ES2330759T3 - Tira de ensayo analitico con zona de control. - Google Patents
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Abstract
Una tira de ensayo analítico para la determinación de un analito en una muestra de líquido, comprendiendo la tira de ensayo analítico: una matriz que comprende una membrana y una capa de exploración, incluyendo la matriz: una zona de detección de muestra con una primera composición de reactivo que reacciona con analito en la muestra de líquido para crear una respuesta de muestra, configurándose la zona de detección de muestra para recibir una primera parte de la muestra de líquido; y al menos una zona de control con una segunda composición de reactivo, configurándose la al menos una zona de control para recibir una segunda parte de la muestra de líquido, en la que la segunda composición de reactivo crea una respuesta de control predeterminada cuando se expone a la segunda parte de la muestra de líquido y en la que los componentes de la segunda composición de reactivo están aplicados como recubrimiento sobre la membrana y sobre la capa de exploración.
Description
Tira de ensayo analítico con zona de
control.
La presente invención se refiere, en general, a
dispositivos analíticos y, en particular, a tiras de ensayo
analítico.
Se conoce una diversidad de tiras de ensayo
analítico convencionales para la determinación de un analito en una
muestra de fluido. Por ejemplo, las tiras de ensayo analítico para
la determinación (por ejemplo, detección y/o medición de
concentración) de glucosa en una muestra de sangre completa se
emplean mucho por pacientes y sus asistentes sanitarios (véase, por
ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.304.468).
Las tiras de ensayo analítico convencionales se
emplean típicamente con un medidor asociado que detecta una
respuesta óptica (por ejemplo, una respuesta colorimétrica) o una
respuesta electroquímica creada en la tira de ensayo analítico por
interacción entre el analito y una composición de reactivo presente
en o sobre la tira de ensayo analítico. Desafortunadamente, el
funcionamiento apropiado de tales tiras de ensayo analítico y sus
medidores asociados puede estar sometido a una diversidad de
factores interferentes perjudiciales. Por ejemplo, la composición
de reactivo de tira de ensayo analítico puede degradarse a lo largo
del tiempo conduciendo a un funcionamiento inapropiado de la tira
de ensayo analítico. De forma similar, las partes del medidor pueden
funcionar erróneamente o el medidor puede emplear códigos de
calibrado incorrectos. Además, las propiedades o los constituyentes
de la propia muestra de líquido pueden conducir a una interferencia
perjudicial con el funcionamiento apropiado de una tira de ensayo
analítico y/o medidor asociado. Tales interferencias perjudiciales
de la propia muestra de líquido se conocen como "efectos de
matriz".
Para verificar el funcionamiento apropiado de un
lote de tiras de ensayo y medidor asociado, es común que los
usuarios comprueben una tira de ensayo analítico del lote usando una
solución de control que contiene una cantidad predeterminada de
analito. Sin embargo, tal control no solamente requiere tiempo y es
incómoda sino también antieconómica, ya que la tira de ensayo
analítico empleada para la comprobación se tiene que desechar.
Además, la solución de control usada para una comprobación de este
tipo puede no simular o predecir de forma fiable los efectos de
matriz de la muestra de líquido real que se usará con las tiras de
ensayo analítico.
Por lo tanto, en la técnica todavía se necesita
una tira de ensayo analítico para la que se pueda verificar el
funcionamiento apropiado de un modo rápido y simple. Además, tal
verificación debe tener en cuenta los efectos de matriz de la
muestra de fluido usada con la tira de ensayo analítico.
Las realizaciones de la presente invención
incluyen tiras de ensayo analítico cuyo funcionamiento apropiado se
puede verificar de un modo rápido y simple. Además, tal verificación
tiene en cuenta los efectos de matriz de la muestra de fluido.
Una tira de ensayo analítico para la
determinación de un analito (por ejemplo, glucosa) en una muestra de
líquido (tal como sangre completa) de acuerdo con una realización
ilustrativa de la presente invención incluye una matriz, teniendo
la matriz tanto una zona de detección de muestra como una zona o
zonas de control. La zona de detección de muestra incluye una
primera composición de reactivo que reacciona con el analito en la
muestra de líquido para crear una respuesta de muestra detectable y
se configura para recibir una primera parte de la muestra de
líquido. La zona o las zonas de control incluyen una segunda
composición de reactivo y se configuran para recibir una segunda
parte de la muestra de líquido. Además, la segunda composición de
reactivo crea una respuesta de control predeterminada detectable
cuando se expone a la segunda parte de la muestra de líquido. La
respuesta de control predeterminada, sola o en combinación con la
respuesta de muestra, se puede emplear para verificar el
funcionamiento apropiado de la tira de ensayo analítico y/o el
medidor asociado o para proporcionar un factor de calibrado para la
tira de ensayo analítico.
Ya que las tiras de ensayo analítico de acuerdo
con realizaciones de la presente invención crean tanto una
respuesta de muestra como una respuesta de control predeterminada
después de la aplicación de una única muestra de fluido (por
ejemplo, una muestra sanguínea de un paciente), se elimina el
tiempo, esfuerzo y gasto relacionados con el uso de soluciones de
control separadas. Además, ya que la zona de detección de muestra y
la zona o las zonas de control de tiras de ensayo analítico de
acuerdo con la presente invención están expuestas a partes
respectivas de la misma muestra de fluido, están presentes efectos
de la muestra de fluido (es decir, efectos de "matriz") tanto
en las zonas de detección de muestra como de control y, por tanto,
se pueden tener en cuenta tanto en las respuestas de muestra como
de control predeterminadas. Además, ya que la zona de detección de
muestra y la zona o las zonas de control están integradas en una
única tira de ensayo analítico, se evitan el uso de una tira de
ensayo analítico únicamente con propósitos de verificación y el
gasto asociados.
Se obtendrá una mejor comprensión de las
características y ventajas de la presente invención con referencia
a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones
ilustrativas en las que se utilizan los principios de la invención
y los dibujos adjuntos, de los que:
La Fig. 1 es una vista en perspectiva despiezada
simplificada de una tira de ensayo analítico de acuerdo con una
realización ejemplar de la presente invención;
La Fig. 2 es una representación en perspectiva
simplificada de un proceso basado en cinta para fabricar tiras de
ensayo analítico de acuerdo con diversas realizaciones de la
presente invención;
La Fig. 3 es un gráfico idealizado de la
concentración de analito en una muestra de fluido en el eje x frente
a la respuesta (la respuesta de muestra o la respuesta de control
predeterminada) sobre el eje y;
La Fig. 4 es una vista en perspectiva despiezada
simplificada de una tira de ensayo analítico de acuerdo con otra
realización ejemplar de la presente invención;
Las Fig. 5A y 5B son K/S frente a distancia de
escaneo para tiras analíticas del Ejemplo 1 y K/S frente a
concentración de glucosa para zonas de detección de muestra, zonas
de control y la diferencia entre las mismas, respectivamente; y
Las Fig. 6A y 6B son K/S frente a distancia de
escaneo para tiras analíticas del Ejemplo 2 y K/S frente a
concentración de glucosa para zonas de detección de muestra y zonas
de control, respectivamente.
La Fig. 1 es una vista en perspectiva despiezada
simplificada de una tira de ensayo analítico 100 para la
determinación de un analito (es decir, glucosa) en una muestra de
líquido (es decir, sangre completa) de acuerdo con una realización
ejemplar de la presente invención. Aunque la tira de ensayo
analítico 100 está adaptada para la determinación de glucosa en
sangre completa, el especialista en la técnica, una vez consciente
de la presente descripción, reconocerá que se pueden adaptar las
realizaciones de tiras de ensayo analítico de acuerdo con la
presente invención a la determinación de otros analitos (tales como
calcio, cetonas, medicaciones, etc.) y/o para analitos en otras
muestras del líquido (por ejemplo, una muestra de orina, una muestra
de suero, una muestra de plasma, una muestra de líquido
intersticial, etc.).
La tira de ensayo analítico 100 incluye una capa
de dispersión de muestra de líquido 102, una matriz (por ejemplo,
una capa de membrana) 104, una capa adhesiva sensible a presión 106
y una capa de base 108. En la representación de la Fig. 1, la capa
adhesiva sensible a presión 101 se muestra adherida a la capa de
base 108. La capa de dispersión de muestra de líquido 102 puede ser
cualquier capa de dispersión de muestra de líquido adecuada
conocida por los especialistas en la técnica incluyendo, pero sin
limitación, capas de dispersión de muestra de líquido formadas por
material Porex. Se describen capas de dispersión de muestra de
líquido adecuadas, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos
Nº 6.162.297 y 6.168.957. La capa de dispersión de muestra de
líquido 102 sirve para transferir partes de una muestra de fluido
aplicada sobre la misma de manera uniforme a lo largo de la matriz
104.
La matriz 104 puede estar formada por cualquier
material adecuado incluyendo, pero sin limitación, plásticos,
membranas, tapetes fibrosos, telas tejidas, gelatina, hidrogeles y
combinaciones de los mismos. Algunos ejemplos de matrices adecuadas
(también denominadas "rellenos" o "rellenos de ensayo") se
describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.900.666;
5.304.468; 5.902.731; y 5.968.836.
La capa adhesiva sensible a presión 106 puede
ser cualquier capa adhesiva sensible a presión adecuada conocida
por el especialista en la técnica incluyendo. La capa de base 108
incluye una abertura 108b a través de la cual se expone la matriz
108 y por la que se pueden detectar respuestas de muestra y de
control predeterminadas creadas en la matriz 104.
La matriz 104 incluye una zona de detección de
muestra 104a con una primera composición de reactivo que reacciona
con analito en la muestra de líquido para crear una respuesta de
muestra detectable (por ejemplo, una respuesta colorimétrica). La
respuesta de muestra detectable depende de la concentración de
analito en la muestra de líquido. La zona de detección de muestra
104a está configurada para recibir una primera parte de una muestra
de líquido que se ha aplicado sobre la capa de dispersión de muestra
de líquido 102.
La primera composición de reactivo incluida en
la zona de detección de muestra 104a puede ser cualquier primera
composición de reactivo adecuada conocida por el especialista en la
técnica. Para el caso en el que el analito de interés sea glucosa y
la muestra de líquido sea una muestra de sangre completa, los
reactivos adecuados incluyen, pero sin limitación, un colorante de
tetrazolio, un agente de transferencia de electrones (tal como, por
ejemplo, metosulfato de fenazina) y una enzima. Los reactivos
adecuados también se detallan en los siguientes Ejemplos 1 y 2 y,
por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.935.346,
5.304.468, 6.162.397 y 6.168.957. Además, una vez consciente de la
presente descripción, el especialista en la técnica reconocerá que
los componentes de la primera composición de reactivo empleados en
la zona de detección de muestra de tiras de ensayo analítico de
acuerdo con la presente invención dependerán de la naturaleza del
analito y la muestra de líquido que se está ensayando, así como los
medios que se emplearán para detectar la respuesta de muestra.
La matriz 104 también incluye una zona de
control 104b con una segunda composición de reactivo que crea una
respuesta de control predeterminada detectable (por ejemplo, una
respuesta colorimétrica predeterminada) cuando se expone a una
segunda parte de la muestra de líquido. La zona de control 104b está
configurada para recibir una segunda parte de la muestra de líquido
que se ha aplicado sobre la capa de dispersión de muestra de líquido
102.
Las respuestas de muestra y la respuesta de
control predeterminada se denominan en ocasiones respuestas
"detectables", ya que se considera que estas respuestas se
detectarán por un medidor u otro dispositivo que está asociado con
la tira de ensayo analítico. Para respuestas de muestra y de control
predeterminadas colorimétricas, un medidor de este tipo incluiría
una fuente de luz (tal como un Diodo Emisor de Luz [LED]), un
detector de luz, y una circuitería adecuada para permitir la
detección y el análisis de las respuestas de muestra y de control
predeterminada. Una vez consciente de la presente descripción, el
especialista en la técnica podría modificar de forma sencilla los
medidores convencionales para realizar tales funciones.
La segunda composición de reactivo incluida en
la zona de control 104b puede emplear, por ejemplo, la misma
química general (por ejemplo, el mismo colorante o colorantes,
enzimas, tampones, etc.) que la primera composición de reactivo de
la zona de detección de muestra 104a. Sin embargo, la segunda
composición de reactivo también incluirá típicamente componentes de
reactivo complementarios y/o proporciones modificadas de componentes
de reactivo, de tal forma que se crea una respuesta de control
predeterminada cuando se expone la segunda composición de reactivo
a la segunda parte de la muestra de líquido.
La zona de detección de muestra 104a y la zona
de control 104b se pueden formar sobre la matriz 104 mediante
cualquier técnica adecuada conocida. Por ejemplo, la Fig. 2
representa una técnica basada en cinta para aplicar reactivos a una
matriz 104. En la técnica basada en cinta ilustrada en la Fig. 2, la
matriz 104 es una membrana que se ha impregnado previamente con
componentes de reactivo que son comunes tanto a la zona de detección
de muestra 104a como la zona de control 104b (por ejemplo, enzimas
y componentes de reactivo de tampón). Cuando la matriz 104
impregnada previamente se mueve en la "dirección de cinta" como
se indica en la Fig. 2, se aplican componentes de reactivo
adicionales en la matriz 104 usando un cabezal de recubrimiento por
ranura 200 y boquillas 200a y 200b. Por ejemplo, se puede aplicar
una solución de colorante a través de la boquilla 200a para formar
la zona de detección de muestra 104a, mientras que se pueden aplicar
una solución de colorante y glucosa por la boquilla 200b para
formar la zona de control 104b. En este caso, la solución de
colorante junto con las enzimas impregnadas previamente y los
reactivos de tampón se emplean para formar la primera composición de
reactivo, mientras que el colorante y la solución de glucosa junto
con las enzimas impregnadas previamente y los reactivos de tampón
se emplean para formar la segunda composición de reactivo.
Con referencia de nuevo a la Fig. 1, la
respuesta de control predeterminada de la zona de control 104b puede
ser, por ejemplo, (i) una respuesta predeterminada que es mayor que
la respuesta de muestra; (ii) una respuesta predeterminada que es
menor que la respuesta de muestra; o (iii) una respuesta
predeterminada que es independiente de la concentración de analito
en la muestra de fluido.
Para consignar una respuesta predeterminada que
sea mayor que la respuesta de control, la segunda composición de
reactivo puede ser una combinación de la primera composición de
reactivo (o componentes de la misma) y un componente de reactivo
complementario que sirve para aumentar (es decir, añadirse) a la
respuesta de la zona de control en comparación con la respuesta de
la zona de detección de muestra. Tal componente de reactivo
complementario "aditivo" puede ser, por ejemplo, el analito.
Por ejemplo, si el analito de interés en la muestra de fluido es
glucosa, la segunda composición de reactivo puede ser una
combinación que incluye componentes de la primera composición de
reactivo y glucosa en una cantidad que crea una respuesta de control
predeterminada deseada que es mayor que la respuesta de muestra. El
siguiente Ejemplo 1 incluye un ejemplo de una segunda composición
de reactivo que incluye un componente de reactivo complementario
"aditivo".
Por otro lado, para conseguir una respuesta
predeterminada que sea menor que la respuesta de control, la segunda
composición de reactivo puede ser, por ejemplo, una combinación de
la primera composición de reactivo (o componentes de la misma) y un
componente de reactivo complementario que sirve para reducir (es
decir, restarse de) la respuesta de la zona de control con respecto
a la respuesta de muestra de la zona de detección de muestra. Tales
componentes de reactivo complementarios "sustractivos" pueden
ser, por ejemplo, componentes de reactivo que interaccionan con (i)
el analito, (ii) componentes de la segunda composición de reactivo o
(iii) intermedios (tales como peróxido de hidrógeno) en una
secuencia de reacción que produce la respuesta de control
predeterminada para evitar o disminuir la respuesta de la zona de
control. Para el caso en el que el analito sea glucosa y se empleen
composiciones de reactivo colorimétrico de oxidasa ligada a peróxido
de hidrógeno, se pueden emplear ácido ascórbico u otras especies
químicas reductoras como un componente de reactivo complementario
"sustractivo".
Ya que la segunda composición de reactivo de la
zona de control puede ser, por ejemplo, una combinación de la
primera composición de reactivo de la zona de detección de muestra y
un componente de reactivo complementario, cualquier componente de
reactivo que sea común tanto a las zonas de muestra como de control
puede estar presente a lo largo de la matriz 104.
Finalmente, para obtener una respuesta de
control predeterminada que sea independiente de la concentración de
analito en la muestra de fluido, la segunda composición de reactivo
puede contener, por ejemplo, cada uno de los componentes de la
primera composición de reactivo, incluyendo un colorante o
colorantes, así como el analito. Sin embargo, el colorante o los
colorantes en la segunda composición de reactivo están presentes en
una cantidad con limitación de respuesta, de tal forma de que cuando
se expone la segunda composición de reactivo a la segunda parte de
la muestra de fluido, el analito presente en la segunda composición
de reactivo es suficiente para reaccionar con esencialmente todos
los colorantes en la segunda composición de reactivo para crear la
respuesta de control predeterminada. Ya que la creación de la
respuesta de control predeterminada, por lo tanto, esencialmente es
resultado del colorante o los colorantes y el analito presentes en
la segunda composición de reactivo, la respuesta de control
predeterminada es independiente del analito en la muestra de
fluido. En su lugar, la respuesta de control predeterminada depende
de la cantidad de colorante o colorantes presentes en la segunda
composición de reactivo. Tal segunda composición de reactivo se
denomina una composición de reactivo "limitada por colorante",
ya que la cantidad de colorante o colorantes determina la respuesta
de control predeterminada en presencia de exceso de analito. El
siguiente Ejemplo 2 proporciona un ejemplo de tal segunda
composición de reactivo limitada por colorante.
La Fig. 3 es un gráfico idealizado de la
concentración de analito (mg/l) en una muestra de fluido en el eje
x frente a la respuesta (una respuesta de muestra o una respuesta de
control predeterminada) en el eje y para una tira analítica
representativa de acuerdo con la presente invención donde la segunda
composición de reactivo es una combinación de la primera
composición de reactivo y un componente de reactivo complementario
"aditivo" (por ejemplo, el analito que se está determinando).
La línea continua (línea A) representa la relación esperada entre
la concentración de analito y la respuesta (la respuesta de muestra
o la respuesta de control predeterminada) dado que no existen
factores interferentes (tales como, por ejemplo, componentes de
reactivo degradados dentro de la primera y/o segunda composición de
reactivo o efectos de matriz de la muestra de fluido). La línea
discontinua (línea B) representa una relación teórica observada
entre la concentración del analito y la respuesta para el caso en
el que esté presente un factor o factores interferentes que
disminuyen las respuestas de muestra y de control
predeterminadas.
Suponiendo que la concentración de analito en
una muestra de fluido es "C", la respuesta de muestra esperada
es "D". Se supone además que la respuesta de control
predeterminada para la misma muestra de fluido es "E"
(correspondiéndose a una concentración de analito de "F"). Una
respuesta de control predeterminada de este tipo se podría crear,
por ejemplo, incluyendo analito en la segunda composición de
reactivo equivalente a la diferencia entre "F" y "C". Sin
embargo, en la Fig. 3, la respuesta de muestra observada es "G"
y la respuesta de control predeterminada observada es "H". La
diferencia esperada entre la respuesta de muestra y la respuesta de
control predeterminada es la diferencia entre "D" y "E"
(es decir, la flecha vertical indicada con "dif esperada" en
la Fig. 3), mientras que la diferencia observada es la diferencia
entre "G" y "H" (es decir, la flecha vertical marcada con
"dif obs" en la Fig. 3).
Para el caso de la Fig. 3, se puede emplear una
comparación de la diferencia observada y la diferencia esperada
para determinar si la tira de ensayo analítico y/o el medidor
asociados que detectó esas respuestas están funcionando
apropiadamente o no. En una comparación de este tipo, la diferencia
esperada se conocería a priori basándose en la primera y
segunda composición de reactivo. Si, por ejemplo, la diferencia
observada es igual a la diferencia esperada dentro de una
tolerancia predeterminada, se puede considerar que la tira de
ensayo analítico y el medidor asociado están funcionando
apropiadamente. Sin embargo, si la diferencia observada no es igual
a la diferencia esperada dentro de la tolerancia predeterminada, se
puede considerar que la tira de ensayo analítico y/o el medidor
asociado no están funcionando de manera fiable. De este modo, la
zona de control sirve como un indicador sobre la tira (es decir,
"de a bordo") de la fiabilidad de una determinación realizada
usando la tira de ensayo analítico.
Alternativamente, las diferencias esperada y
observada se pueden usar para ajustar la respuesta de muestra para
que tengan en cuenta interferencias mediante el uso de, por ejemplo,
el siguiente algoritmo:
ASP = SR (1 +
((ED -
OD/ED))
en el
que:
ASP es la respuesta de muestra ajustada;
SR es la respuesta de muestra;
ED es la diferencia esperada; y
OD es la diferencia observada.
En el algoritmo, el factor (1 + ((ED - OD/ED))
sirve esencialmente como un factor de calibrado para la tira de
ensayo analítico.
Una vez consciente de la presente descripción,
el especialista en la técnica reconocerá que el uso de una segunda
composición de reactivo que crea una respuesta de control
predeterminada que es menor que la respuesta de muestra también
dará como resultado una diferencia esperada y una diferencia
observada que se pueden usar para evaluar si una tira de ensayo
analítico y/o medidor asociado están funcionando apropiadamente o
no. Para el caso en el que la segunda composición de reactivo cree
una respuesta de control predeterminada que es independiente de
analito en la muestra de líquido, una respuesta de control observada
se puede comparar con una respuesta de control predeterminada
espera-
da como una medida de si una tira de ensayo analítico y/o medidor asociado están funcionando apropiadamente o no.
da como una medida de si una tira de ensayo analítico y/o medidor asociado están funcionando apropiadamente o no.
La medición de las respuestas de muestra y de
control predeterminadas, el cálculo de una diferencia de respuesta
observada y la comparación de la diferencia de respuesta observada
con una diferencia de respuesta esperada se pueden conseguir usando
cualquier dispositivo o dispositivos adecuados conocidos por el
especialista en la técnica. Por ejemplo, tales mediciones y
comparaciones se pueden conseguir usando medidores manuales y
microprocesadores y/o circuitería lógica conocidos por los
especialistas en la técnica.
Las tiras de ensayo analítico típicas y sus
medidores asociados tienen un intervalo dinámico dado (es decir, el
intervalo a lo largo del cual un aumento en la concentración de
analito proporciona un aumento proporcional en la respuesta de
muestra). Por lo tanto, se puede concebir que el uso de una segunda
composición de reactivo con un componente de reactivo
complementario "aditivo" dará como resultado una respuesta de
control predeterminada que está por encima del límite superior del
intervalo dinámico cuando la muestra de líquido tiene una
concentración de analito relativamente elevada. También se puede
concebir que el uso de una segunda composición de reactivo con un
componente de reactivo complementario "sustractivo" dará como
resultado una respuesta de control predeterminada que está por
debajo del límite inferior del intervalo dinámico (típicamente cero)
cuando la muestra de líquido tiene una concentración de analito
relativamente baja. Maximizar el componente de reactivo
complementario aditivo o el componente de reactivo complementario
sustractivo puede ser deseable, ya que hacer esto también puede
maximizar la proporción de señal a interferencia (S/N) durante la
comparación de respuestas de muestra y de control predeterminadas.
Sin embargo, la maximización del componente de reactivo
complementario aditivo o sustractivo también aumentará la
probabilidad de obtener una respuesta de control predeterminada que
quede fuera del intervalo dinámico.
Para remedir tal aspecto de intervalo dinámico,
las realizaciones de tiras de ensayo analítico de acuerdo con la
presente invención pueden incluir una matriz con una zona de
detección de muestra, una primera zona de control y una segunda
zona de control. La zona de detección de muestra incluye una primera
composición de reactivo que reacciona con analito en la muestra de
líquido para crear una respuesta de muestra y está configurada para
recibir una primera parte de la muestra de líquido. La primera zona
de control incluye una segunda composición de reactivo y está
configurada para recibir una primera fracción de una segunda parte
de la muestra del líquido, mientras que la segunda zona de control
incluye una tercera composición de reactivo y está configurada para
recibir una segunda fracción de la segunda parte de la muestra de
líquido.
En una realización de este tipo, la segunda
composición de reactivo reacciona con la primera fracción para
crear una primera respuesta de control predeterminada, mientras que
la tercera composición de reactivo reacciona con la segunda
fracción para crear una segunda respuesta de control predeterminada.
Además, la primera respuesta de control predeterminada es diferente
de la segunda respuesta de control predeterminada.
Si la segunda composición de reactivo incluye un
componente de reactivo complementario "aditivo" y la tercera
composición de reactivo incluye un componente de reactivo
complementario "sustractivo", la primera y la segunda
respuesta de control predeterminada diferirán entre sí. Además, al
menos una de la primera y segunda respuesta de control
predeterminada puede estar dentro del intervalo dinámico
independientemente de si la concentración de analito en la muestra
de fluido es relativamente alta o relativamente baja.
La Fig. 4 es una vista en perspectiva despiezada
simplificada de una tira de ensayo analítico 300 para la
determinación de un analito (es decir, glucosa) en una muestra de
líquido (es decir, sangre completa) de acuerdo con otra realización
ilustrativa de la presente invención. La tira de ensayo analítico
300 incluye una capa de dispersión de muestra de líquido 302, una
matriz 304, una capa adhesiva sensible a presión 306 y una capa de
base 308. En la representación de la Fig. 4, la capa adhesiva
sensible a presión 306 se muestra adherida a la capa de base
308.
La matriz 304 de la tira de ensayo analítico 300
incluye tanto una capa de membrana 310 como una capa de exploración
312. Además, la matriz 304 incluye una zona de detección de muestra
304a con una primera composición de reactivo que reacciona con
analito en la muestra de líquido para crear una respuesta de muestra
detectable (por ejemplo, una respuesta colorimétrica) que depende
de la concentración de analito en la muestra de líquido. La zona de
detección de muestra 304a está configurada para recibir una primera
parte de una muestra de líquido que se ha aplicado sobre la capa de
dispersión de muestra de líquido 302 e incluye tanto una parte de la
capa de membrana 310 como una parte de la capa de exploración
312.
La matriz 304 también incluye una zona de
control 304b con una segunda composición de reactivo que crea una
respuesta de control predeterminada detectable (por ejemplo, una
respuesta colorimétrica predeterminada) cuando se expone a una
segunda parte de la muestra de líquido. La zona de control 304b está
configurada para recibir una segunda parte de la muestra de líquido
que se ha aplicado sobre la capa de dispersión de muestra de líquido
302.
Se debe señalar que los componentes de las
primeras y segundas composiciones de reactivo pueden estar presentes
antes del uso de la tira de ensayo analítico 300 sobre la capa de
membrana 310 o la capa de exploración 312. Cuando se transfiere una
muestra de líquido de la capa de dispersión de muestra de líquido
302 a la capa de membrana 310 a través de la capa de exploración
312, el primer y segundo componente de reactivo presentes en la
capa de exploración 312 se disuelven en la muestra de líquido y se
transfieren a la capa de membrana 310.
La capa de dispersión de muestra de líquido 302
sirve para dispersar una muestra de líquido a través de la matriz
304 de tal forma que una primera parte de la muestra de líquido se
transfiere a la zona de detección de muestra 304a, mientras que una
segunda parte de la muestra de líquido se transfiere a la zona de
control 304b.
Se prepararon tiras de ensayo analítico para la
determinación de glucosa en una muestra de sangre completa usando
las siguientes soluciones:
Solución A (también denominada
"solución de enzimas, tampones y
estabilizantes")
10 ml de agua
112,8 mg de ácido cítrico, monohidrato
139,2 mg de citrato sódico, dehidrato
100 mg de manitol
8,4 mg de EDTA disódico
45 mg de Gantrez S95
168,3 mg de Crotien SPA
1100 UI de glucosa oxidasa
617 UI de peroxidasa de rábano rusticano
0,5 ml (Carbopol 910 al 11% p/w suspendido en
acetonitrilo)
1,5 ml (citrato 0,1 M, pH 5,0)
\vskip1.000000\baselineskip
Solución B1 (también denominada una
"solución de
colorante")
10 ml (52,5:17,5:30 EtOH:MeOH:H_{2}O)
40,9 mg de
N-[sulfonil-m-sodio
benzenosulfonato]-3-metil-2-benzotiazolinona
hidrazona (MBTH-SBS)
55,6 mg de ácido
8-anilino-1-naftalenosulfónico,
sal de amonio (ANS)
0,48 ml (Maphos 60A al 20% p/v en 52,5:17,5:30
EtOH:MeOH:H_{2}O)
\vskip1.000000\baselineskip
Solución C1 (también denominada
una "solución de colorante y
glucosa")
10 ml de MeOH
36,8 mg de MBTH-SBS
60,8 mg de ANS
32 mg
\beta-d-glucosa
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar las tiras de ensayo analítico, la
Solución A se aplicó como recubrimiento sobre una matriz (a saber,
una membrana de polisulfona BTS30 asimétrica disponible en el
mercado en US Filter) pasando la matriz, con el lado de poro grande
hacia abajo, sobre una depresión que contiene Solución A, de tal
forma que la matriz absorbe la Solución A. El exceso de Solución A
después se retiró de la matriz pasando la matriz sobre una barra de
raspado. Después, la matriz se secó en un secador de ventilación
forzada durante aproximadamente 3 minutos a 79ºC.
\newpage
Posteriormente se aplicó como recubrimiento la
Solución B1 sobre la matriz y se secó del mismo modo que se realizó
para la Solución A. Después de eso, la matriz se cortó en secciones
de 0,635 cm (¼ pulgadas) para proporcionar una matriz impregnada
con Solución A y Solución B1. Se debe señalar que la combinación de
Solución A y Solución B1 sirve como una primera composición de
reactivo que crea una respuesta de muestra colorímetra después de
la reacción con glucosa en una muestra de sangre. El especialista en
la técnica reconocerá la combinación de Solución A y Solución B1
como ejemplar de una composición de reactivo colorimétrico de
oxidasa ligada a peróxido de hidrógeno.
A las secciones de 0,635 cm se aplicó solución C
por un proceso de boquilla de ranura usando un cabezal de
recubrimiento con canales que dirigían el fluido a orificios de
0,127 mm (0,005 pulgadas) de anchura separados 1,524 mm (0,060
pulgadas) perpendicularmente con respecto a la longitud de una
matriz. Para preparar las tiras de ensayo analítico de este
ejemplo, solamente se usó un orificio. Con los orificios orientados
hacia arriba, la matriz, con el lado del poro grande hacia arriba,
se puso sobre el cabezal de recubrimiento a 2,79 cm/s (5,5
pie/minuto). La Solución C1 se alimentó al interior del cabezal de
recubrimiento mediante una bomba de jeringa que funcionaba a 0,8
\mul/minuto mientras que la matriz se secó por una pistola
térmica. Después del secado, la matriz era blanco crema, sin ningún
otro color visible.
Se debe señalar que la combinación de Soluciones
A, B1 y C1 sirve como una segunda composición de reactivo que crea
una respuesta de control predeterminada colorimétrica después de la
exposición a una muestra de sangre. Ya que la reacción entre
glucosa en la Solución C1 y los componentes de las Soluciones A y B1
se tiene que evitar antes de la aplicación de una muestra de sangre
a la tira de ensayo analítico, se empleó metanol (que no activa las
enzimas presentes en la Solución A seca) en la Solución C1 en lugar
de agua.
Después del secado, se fijaron trozos de 0,635
cm (¼ pulgadas) por 0,635 cm (¼ pulgadas) de la matriz sobre trozos
de 0,635 cm (¼ pulgadas) de anchura de una película Melinex 329 de
0,036 cm (0,014 pulgadas) de grosor que funcionaba como una capa de
base que tenía una abertura. Después, un trozo de 2,54 cm (1
pulgada) por 0,635 cm (¼ pulgadas) de material poroso (es decir, un
material de polietileno poroso disponible en Porex, Fairburn GA) se
puso en la parte superior de la membrana para servir como una capa
de dispersión de muestra de líquido y se adhirió a la capa de base
con una capa adhesiva de doble cara. La tira de ensayo analítico
resultante tenía una zona de control con forma de tira que era
perpendicular con respecto a un eje longitudinal de la tira de
ensayo analítico.
Las tiras de ensayo analítico preparadas como se
ha señalado anteriormente se sellaron usando alícuotas de sangre
completa (con un hematocrito del 42%) que se habían ajustado a 51,
81 y 191 mg/dl de glucosa añadiendo d-glucosa
acuosa concentrada. El ensayo se realizó poniendo muestras de sangre
completa directamente sobre la capa de dispersión de muestra de
líquido sobre la matriz. Las muestras de sangre completa
transferidas a la matriz y el exceso de muestra de sangre completa
se absorbieron a la capa de dispersión de muestra del líquido.
Después de un revelado de 45 segundos, las tiras
de ensayo analítico se insertaron en un dispositivo de medición. El
dispositivo de medición incluía un reflectómetro basado en un
detector de código de barras disponible en el mercado Agilent HEDS
1500. El dispositivo de medición incluía circuitería que (i)
accionaba un par de LED/fotodetector en el detector de código de
barras y (ii) comunicó la salida del detector a un ordenador
personal por un conversor A/D. El dispositivo de medición también
incluía un soporte que alineaba las tiras de ensayo analítico en un
ángulo de 15 grados con respecto al detector de código de barras,
coincidiendo el plano de la matriz de las tiras de ensayo analítico
con un punto focal del detector de código de barras.
Cuando cada tira de ensayo analítico se insertó
en el soporte, el detector de código de barras exploró la tira de
ensayo analítico a lo largo del lado inferior (de hecho, poro
pequeño) de la matriz. Al hacer esto, el detector de código de
barras exploró a lo largo de la matriz (que estaba expuesta por una
abertura de la capa de base) y, por tanto, a lo largo de las zonas
de muestra y de control de la matriz. La salida del detector se
convirtió en reflectancia relativa (R) calculando una proporción de
la salida del detector con respecto a una salida del detector
obtenida de la capa de base de las tiras de ensayo analítico.
Después, la reflectancia relativa (R) se convirtió en K/S (una
cantidad conocida en la técnica
por ser proporcional a componentes que absorben luz de un medio de dispersión) de acuerdo con la siguiente relación:
por ser proporcional a componentes que absorben luz de un medio de dispersión) de acuerdo con la siguiente relación:
K/S =
\frac{(l-
R)^{2}}{2R}
El dispositivo de medición registró una
exploración óptica de las tiras de ensayo analítico cuando las tiras
de ensayo analítico pasaron sobre el detector del dispositivo de
medición. Después, los datos explorados se convirtieron en K/S como
se ha descrito anteriormente. La Fig. 5A ilustra exploraciones de
tiras de ensayo analítico individuales a los tres niveles de
glucosa de 51, 81 y 191 mg/dl. En la Fig. 5A, la respuesta a cada
lado del pico central son respuestas de muestra creadas en las zonas
de detección de muestra de la tira de ensayo analítico (es decir,
las zonas de detección de muestra a cada lado de la zona de control
con forma de tira). En la Fig. 5A, la respuesta de zona de control
está entre las respuestas de zona de detección de muestra y se crea
mediante la exposición de la segunda composición de reactivo (es
decir, una combinación de Soluciones A, B1 y C1) con una parte de
la muestra de sangre completa). La Fig. 5B (una representación de
K/S frente a la concentración de glucosa para la zona de detección
de muestra, la zona de control y la diferencia entre las mismas)
demuestra que la diferencia entre la respuesta de control
predeterminada (como se representa por K/S) y la respuesta de
muestra (también como se representa por K/S) esencialmente es
constante a cada uno de los niveles de glucosa ensayados.
Se prepararon tiras de ensayo analítico para la
determinación de glucosa en una muestra de sangre completa usando
las siguientes soluciones:
Solución A (también denominada una
"solución de enzimas, tampones y
estabilizantes")
La composición de la Solución A en el Ejemplo 2
era idéntica a la Solución A en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución B2 (también denominada una
"solución de colorante
B2")
10 ml (52,5:17,5:30 EtOH:MeOH:H_{2}O)
174,6 mg de MBTH-SBS
271 mg de ANS
\vskip1.000000\baselineskip
Solución C2 (también denominada una
"solución de colorante y glucosa
C2")
10 ml de EtOH
300 mg de
\beta-d-glucosa
23,3 mg de MBTH-SBS
39,7 mg de ANS
\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar las tiras de ensayo analítico de
este ejemplo, la Solución A se aplicó como recubrimiento sobre una
membrana BTS-30 (es decir, la matriz) del mismo modo
en el que se aplicó la Solución A en el anterior Ejemplo 1. Las
Soluciones B2 y C2 se separaron sobre el lado de poro grande de la
matriz del mismo modo que la Solución C1 en el Ejemplo 1, excepto
porque las Soluciones B2 y C2 se aplicaron simultáneamente por
orificios separados 0,154 cm (0,060 pulgadas). La aplicación se
realizó a una velocidad de 2,79 cm/s (5,5 pies/min), a un caudal de
1,0 \mul/s y una temperatura de 95ºC. Las tiras de ensayo
analítico después se siguieron preparando del mismo modo que en el
Ejemplo 1. Esta manera de preparación dio como resultado una matriz
que incluía una zona de detección de muestra que incluía un primer
reactivo preparado a partir de las Soluciones A y B2 y una zona de
control que incluía una segunda composición de reactivo preparada a
partir de las Soluciones A, B2 y C2.
Se debe señalar que la combinación de Solución A
y Solución B2 sirve como una primera composición de reactivo que
crea una respuesta de muestra colorimétrica después de la reacción
con glucosa en una muestra de sangre. El especialista en la técnica
reconocerá la combinación de Solución A y Solución B2 como
ilustrativa de una composición de reactivo colorimétrico de oxidasa
ligada a peróxido de hidrógeno.
Después, las tiras de ensayo analítico
preparadas como se ha descrito se ensayaron con alícuotas de sangre
completa (con un nivel de hematocrito del 42%) que se habían
ajustado a concentraciones de glucosa de 54 mg/dl y 363 mg/dl. El
ensayo se realizó por lo demás como se ha descrito anteriormente con
respecto al Ejemplo 1. Las Fig. 6A y 6B ilustran los resultados de
exploraciones a lo largo de la zona de control y la zona de
detección de muestra de tiras de ensayo analítico sometidas a las
alícuotas de sangre completa. Aunque la respuesta de la zona de
detección de muestra es dependiente de la concentración de glucosa
en las alícuotas de sangre completa, la respuesta de control
predeterminada de la zona de control esencialmente es constante e
independiente de la concentración de glucosa en las alícuotas de
sangre completa.
Una vez consciente de la presente descripción,
el especialista en la técnica reconocerá que las tiras de ensayo
analítico de acuerdo con la presente invención pueden ser, por
ejemplo, tiras de ensayo analítico basadas en electroquímica. En
este caso, la respuesta de muestra y las respuestas de control
predeterminadas serían respuestas electroquímicas.
Se considera que la respuesta de control
predeterminada y la respuesta de muestra obtenidas de tiras de
ensayo analítico de acuerdo con la presente invención se podrían
emplear para determinar si la zona de muestra y/o la zona de
control se han llenado adecuadamente o no con muestra de líquido.
Una determinación de este tipo se podría realizar, por ejemplo,
comparando una diferencia observada entre las respuestas de control
predeterminadas y de muestra con una diferencia esperada.
\newpage
Además, la inclusión de (i) una zona de blanco
(es decir, una zona que muestra una respuesta en "blanco"
equivalente a concentración de analito cero en la muestra de
líquido) en combinación con (ii) una zona de control que emplea un
componente de reactivo complementario aditivo en la segunda
composición de reactivo puede permitir que se determine una
pendiente de respuesta y un punto de corte de respuesta. Una
determinación de este tipo estaría basada en la respuesta de blanco
y la respuesta de control predeterminada. Después, la pendiente de
respuesta y el punto de corte de respuesta se podrían usar para
obtener factor o factores de calibrado para la tira de ensayo
analítico y/o para verificar que se está empleando un código de
calibrado correcto por un dispositivo asociado (por ejemplo, un
medidor).
Las realizaciones de tiras de ensayo analítico
de acuerdo con la presente invención se pueden configurar para el
análisis de analitos múltiples en una muestra de líquido empleando
una pluralidad de zonas de muestra y una pluralidad de zonas de
control asociadas. La composición de reactivo en cada una de las
zonas de muestra se adaptaría para crear una respuesta para un
analito específico (por ejemplo, glucosa o cetonas) y la composición
de reactivo de la zona de control asociada se adaptaría para crear
respuestas de control predeterminadas cuando se expone a la muestra
de líquido. En este caso, la fabricación de las tiras de ensayo
analítico se puede simplificar si cualquier componente de reactivo
común a la pluralidad de zonas de muestra y pluralidad de zonas de
muestra asociadas está presente a lo largo de la matriz de la tira
de ensayo analítico.
Las realizaciones de tiras de ensayo analítico
de acuerdo con la presente invención también pueden incluir una
zona de referencia que no esté expuesta a la muestra de líquido. Una
zona de referencia de este tipo se puede usar, por ejemplo, para
proporcionar una respuesta de reflectancia convencional incluso
después de que se haya aplicado una muestra de líquido a la tira de
ensayo analítico. Además, una zona de color blanco que recibe una
parte de la muestra de líquido se puede proporcionar y adaptar de
tal forma que una respuesta de la zona coloreada en blanco sea útil
para evaluar características de la muestra de líquido (por ejemplo,
evaluar el hematocrito de una muestra de sangre).
Las realizaciones de tiras de ensayo analítico
de acuerdo con la presente invención se pueden configurar de tal
forma que la zona de muestra y la zona de control se pueden explorar
para sus respectivas respuestas de un modo lineal y la zona de
muestra y de control se puedan detectar por una técnica de
procesamiento de señal adecuada (por ejemplo, técnicas de
procesamiento de señal de detección de pico). Tal exploración lineal
también puede reducir un registro requerido entre las tiras de
ensayo analítico y un medidor asociado, siendo el registro reducido
beneficioso en términos de minimizar el volumen de muestra de
líquido requerido para emplear de forma exitosa la tira de ensayo
analítico.
Se debe entender que se pueden emplear diversas
alternativas de las realizaciones de la invención descrita en este
documento para practicar la invención. Se pretende que las
siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y
que las estructuras que pertenecen al alcance de estas
reivindicaciones y sus equivalentes queden abarcadas por las
mismas.
Claims (18)
1. Una tira de ensayo analítico para la
determinación de un analito en una muestra de líquido, comprendiendo
la tira de ensayo analítico:
- una matriz que comprende una membrana y una capa de exploración, incluyendo la matriz:
- una zona de detección de muestra con una primera composición de reactivo que reacciona con analito en la muestra de líquido para crear una respuesta de muestra, configurándose la zona de detección de muestra para recibir una primera parte de la muestra de líquido; y al menos una zona de control con una segunda composición de reactivo, configurándose la al menos una zona de control para recibir una segunda parte de la muestra de líquido,
- en la que la segunda composición de reactivo crea una respuesta de control predeterminada cuando se expone a la segunda parte de la muestra de líquido y
- en la que los componentes de la segunda composición de reactivo están aplicados como recubrimiento sobre la membrana y sobre la capa de exploración.
2. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 1, en la que la primera composición de reactivo y la
segunda composición de reactivo se aplican como recubrimiento
directamente sobre la membrana de matriz.
3. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 1, en la que la respuesta de muestra y la respuesta
de control predeterminada son respuestas colorimétricas.
4. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 1, en la que la respuesta de control predeterminada
es mayor que la respuesta de muestra.
5. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 4, en la que la segunda composición de reactivo es
una combinación que incluye componentes de la primera composición
de reactivo y el analito.
6. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 5, en la que la muestra de líquido es sangre completa
y el analito es glucosa.
7. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 6, en la que la respuesta de control predeterminada
es menor que la respuesta de muestra.
8. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 1, en la que la respuesta de control predeterminada
es independiente de la concentración de analito en la muestra de
fluido.
9. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 8, en la que la segunda composición de reactivo
incluye al menos un colorante y la respuesta de control
predeterminada es una respuesta limitada por colorante.
10. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 1, en la que la segunda composición de reactivo
incluye un componente de reactivo complementario aditivo donde el
componente de reactivo complementario aditivo aumenta la respuesta
de la zona de control en comparación con la respuesta de la zona de
detección de muestra.
11. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 10, en la que el analito es glucosa y el componente
de reactivo complementario aditivo es glucosa,
- en la que el componente de reactivo complementario aditivo aumenta la respuesta de la zona de control en comparación con la respuesta de la zona de detección de muestra.
12. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 1, en la que la segunda composición de reactivo
incluye un componente de reactivo complementario sustractivo,
- en el que el componente de reactivo complementario sustractivo disminuye la respuesta de la zona de control en comparación con la respuesta de la zona de detección de muestra.
13. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 12, en la que el analito es glucosa y el componente
de reactivo complementario sustractivo es ácido ascórbico,
- en la que el componente de reactivo complementario sustractivo disminuye la respuesta de la zona de control en comparación con la respuesta de la zona de detección de muestra.
14. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 13, en la que la primera composición de reactivo y la
segunda composición de reactivo son composiciones de reactivo
colorimétrico de oxidasa ligada a peróxido de hidrógeno.
15. Una tira de ensayo analítico para la
determinación de un analito en una muestra de líquido, comprendiendo
la tira de ensayo analítico:
- una matriz que comprende una membrana y una capa de exploración, incluyendo la matriz:
- una zona de detección de muestra con una primera composición de reactivo que reacciona con analito en la muestra de líquido para crear una respuesta de muestra, configurándose la zona de detección de muestra para recibir una primera parte de la muestra de líquido;
- una primera zona de control con una segunda composición de reactivo y configurada para recibir una primera fracción de una segunda parte de la muestra de líquido; y
- una segunda zona de control con una tercera composición de reactivo y configurada para recibir una segunda fracción de la segunda parte de la muestra de líquido,
- donde la segunda composición de reactivo reacciona con la primera fracción de la segunda parte de la muestra de líquido para crear una primera respuesta de control predeterminada,
- donde la tercera composición de reactivo reacciona con la segunda fracción de la segunda parte de la muestra de líquido para crear una segunda respuesta de control predeterminada y
- donde la primera respuesta de control predeterminada es diferente de la segunda respuesta de control predeterminada y
- donde los componentes de la segunda composición de reactivo y la tercera composición de reactivo se aplican como recubrimiento sobre la membrana y sobre la de exploración.
16. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 15, en la que la segunda composición de reactivo
incluye un componente de reactivo complementario aditivo y la
tercera composición de reactivo incluye un componente de reactivo
complementario sustractivo,
- en la que el componente de reactivo complementario sustractivo disminuye la respuesta de la zona de control en comparación con la respuesta de la zona de detección de muestra y
- en la que el componente de reactivo complementario aditivo aumenta la respuesta de la zona de control en comparación con la respuesta de la zona de detección de muestra.
17. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 16, en la que el analito es glucosa, el componente de
reactivo complementario aditivo es glucosa y el componente de
reactivo complementario sustractivo es ácido ascórbico,
- en la que el componente de reactivo complementario sustractivo disminuye la respuesta de la zona de control en comparación con la respuesta de la zona de detección de muestra y
- en la que el componente de reactivo complementario aditivo aumenta la respuesta de la zona de control en comparación con la respuesta de la zona de detección de muestra.
18. La tira de ensayo analítico de la
reivindicación 17, en la que la primera composición de reactivo y la
segunda composición de reactivo son composiciones de reactivo
colorimétrico de oxidasa ligada a peróxido de hidrógeno.
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