ES2330728T3 - Medicamento para proteccion en radioterapia. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto mimético de un agente de barrido enzimático de especies con oxígeno reactivo para uso en la protección de tejido normal de un mamífero de los efectos tóxicos asociados con la radioterapia, teniendo dicho compuesto mimético la fórmula ** ver fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable o forma de la misma unida a metal en la que: R 1, R 2, R 3 y R 4 son en la que las X son iguales o diferentes y son alquilo.
Description
Medicamento para protección en radioterapia.
La presente invención se refiere, en general, al
uso de un compuesto mimético de un agente de barrido enzimático de
especies con oxígeno reactivo (por ejemplo, compuestos miméticos de
superóxido dismutasa (SOD)) como quimio- y/o radio- protector.
Se producen oxidantes como parte del metabolismo
normal de todas las células, pero también son un componente
importante de las patogénesis de procesos de muchas enfermedades.
Especies con oxígeno reactivo, por ejemplo, son elementos críticos
de las patogénesis de enfermedades del pulmón, el sistema
cardiovascular, el sistema gastrointestinal, el sistema nervioso
central y el músculo-esquelético. Los radicales
libres de oxígeno también desempeñan un papel en la modulación de
los efectos del óxido nítrico (NO\cdot). En este contexto,
contribuyen a la patogénesis de trastornos vasculares, enfermedades
inflamatorias y procesos de envejecimiento.
Se requiere un equilibrio crítico de enzimas
defensivas frente a oxidantes para mantener una función normal de
célula y órgano. Las superóxido dismutasas (SOD) son una familia de
metaloenzimas que catalizan la conversión intra- y extra- celular
de O_{2}\cdot\cdot en H_{2}O_{2} más O_{2} y representan
la primera línea de defensa frente a los efectos perjudiciales de
radicales superóxido. Los mamíferos producen tres SOD distintas.
Una es una enzima dímera que contiene cobre y cinc (CuZn SOD) que se
encuentra en el citosol de todas las células. Una segunda es una
SOD tetrámera que contiene manganeso (Mn SOD) que se encuentra
dentro de mitocondrias, y la tercera es una enzima tetrámera,
glicosilada, que contiene cobre y cinc (EC-SOD) que
se encuentra en los fluidos extracelulares y que se une a la matriz
extracelular. Se sabe que existen varias enzimas antioxidantes
importantes más dentro de las células, que incluyen catalasa y
glutatión peroxidasa. Aun cuando los fluidos extracelulares y la
matriz extracelular contienen solamente pequeñas cantidades de estas
enzimas, también se sabe que están presentes otros antioxidantes
extracelulares, que incluyen agentes de barrido de radicales e
inhibidores de peroxidación de lípidos, tales como ácido ascórbico,
ácido úrico, y \alpha-tocoferol (Halliwell y
col., Arch. Biochem. Biophys. 280:1 (1990)).
La presente invención se refiere a un compuesto
mimético de un agente de barrido enzimático de especies con oxígeno
reactivo para uso en la protección de tejido normal de un mamífero
de los efectos tóxicos asociados con la radioterapia, teniendo
dicho compuesto mimético la fórmula (I)
- o sal farmacéuticamente aceptable o forma unida a metal de la misma en la que:
- R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son
2
- en la que las X son iguales o diferentes y son alquilo.
La invención se refiere además al uso de un
compuesto mimético de un agente de barrido enzimático de especies
con oxígeno reactivo de fórmula (I) anterior en la preparación de un
medicamento para la protección de tejido normal de un mamífero de
los efectos tóxicos asociados con la radioterapia.
La invención proporciona además un compuesto
mimético de un agente de barrido enzimático de especies con oxígeno
reactivo de fórmula (I) anterior para uso en el alivio de la lesión
de tejido normal inducida por la radiación en un mamífero.
La invención se refiere además al uso de un
compuesto mimético de un agente de barrido enzimático de especies
con oxígeno reactivo de fórmula (I) anterior en la preparación de un
medicamento para el alivio de la lesión de tejido normal inducida
por la radiación en un mamífero.
Las Figuras 1A y 1B muestran las estructuras de
ciertas definiciones genéricas y específicas de compuestos
miméticos adecuados para uso en la invención que incluyen compuestos
10123, 10150 y 10158. Con referencia a Fig. 1H, las actividades de
SOD de algunos de los compuestos representados se muestran en la
Tabla 1 (según se miden por el método de citocromo C):
Figura 2. Inhibición de crecimiento tumoral
usando análisis de retraso de crecimiento tumoral en ratas Fisher
344 después de administración intraperitoneal de 6 mg/kg de tres
compuestos diferentes.
Figura 3. Se trataron previamente los animales
con diferentes compuestos miméticos de SOD (6 mg/kg i.p.) 24 horas
antes de implantación de 2,5 mill./mg de células de adenocarcinoma
mamario R3230 en cámaras-Z. Se observó inhibición
significativa (p<0,01) de desarrollo tumoral en animales tratados
con compuestos 10113 (manganeso(III)-
tetraquis(N-etilpiridinio-2-il)porfirina)
y 10150
(manga-neso(III)tetraquis(N-dietilimidazolio-2,5-il)porfirina).
Figura 4. Antiangiogénesis: Se trataron
previamente los animales con diferentes compuestos miméticos de SOD
(6 mg/kg i.p.) 24 horas antes de implantación de 2,5 mill./mg de
células de adenocarcinoma mamario R3230 en
cámaras-Z. Se observó inhibición significativa de
angiogénesis tumoral en animales tratados con compuesto 10113.
Figura 5. Distribución de puntuaciones de
mucositis a lo largo del tiempo.
Figura 6. Efecto de compuesto mimético de SOD en
el porcentaje de días con puntuaciones de mucositis \geq3.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos miméticos particulares de agentes de barrido de especies
con oxígeno reactivo como quimio- y/o radio- protectores.
Compuestos miméticos de agentes de barrido de
especies con oxígeno reactivo apropiados para uso en la invención
incluyen los que se definen en la reivindicación 1. La invención
puede incluir el uso de porfinas tanto exentas de metal como unidas
a metal. En el caso de porfinas unidas a metal, se prefieren
derivadas mangánicas. Sin embargo, también se pueden usar metales
distintos de manganeso tales como hierro (II y III), cobre (I y II),
cobalto (II y III), o níquel (I y II). Se apreciará que el metal
seleccionado puede tener diversos estados de valencia, por ejemplo,
se puede usar manganeso II, III, IV o V. También se puede usar Zn
(II) aun cuando no experimenta cambio de valencia y por lo tanto no
barrerá superóxido directamente. La elección de metal puede afectar
selectivamente a las especies con oxígeno que se someten a barrido.
En la Figura 1 se muestran ejemplos de compuestos miméticos de este
tipo y se describen en los documentos USP 5.994.339, USP 6.127.356
y USP 6.103.714 y en los N^{os} de solicitudes de patentes U.S.
09/184.982 y 09/880.124, 09/296.615, 09/490.537 y 09/880.075
(60/211.857). En estas patentes y solicitudes de patentes se
describen procedimientos de síntesis apropiados.
Pueden ser tratados pacientes con cierto número
de tipos de cáncer, que incluyen leucemias, mielomas, y tumores
sólidos tales como melanomas, linfomas, sarcomas, y tumores de
pulmón, mama, próstata y colon.
Los compuestos que se describen en este
documento pueden ser usados solos o en combinación con otros agentes
quimioterápicos, tales como bleomicina, cisplatino, adriamicina, y
camptotecina. Los compuestos pueden tanto aumentar la eficacia de
la terapia de radiación como servir para proteger tejido normal de
los efectos del tratamiento de radiación. Los compuestos miméticos
son útiles para reducir la toxicidad en tejido normal previniendo
el daño (por ejemplo, inflamación) que resulta de la generación de
radicales libres. Una amplia diversidad de tejidos normales puede
ser protegida por medio del uso de compuestos miméticos de la
presente invención, que incluyen tejido pulmonar, mucosas, tejido
del tracto gastrointestinal, leucocitos, folículos pilosos, piel y
médula ósea.
Los compuestos anteriormente descritos, formas
unidas a metal y exentas de metal, se pueden formular en
composiciones farmacéuticas. Composiciones de este tipo incluyen
agente activo (compuesto mimético) junto con un vehículo,
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición
puede estar presente en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo,
pastillas, cápsulas o supositorios. La composición también puede
estar en forma de una solución estéril adecuada para inyección (por
ejemplo, subcutánea, i.p. o i.v.) o nebulización. Las composiciones
también pueden estar en una forma adecuada para uso oftálmico. La
invención también incluye composiciones formuladas para
administración tópica, teniendo las composiciones de este tipo la
forma, por ejemplo, de loción, crema, gel, o ungüento. La
concentración de agente activo que se ha de incluir en la
composición se puede seleccionar sobre la base de la naturaleza del
agente, el régimen de dosificación y el resultado buscado. Los
compuestos también pueden ser encapsulados en lisosomas y dirigidos
de este modo para potenciar la liberación a tumores.
La dosificación de la composición que se ha de
administrar se puede determinar sin experimentación indebida y
dependerá de diversos factores que incluyen la naturaleza del agente
activo (que incluye si está unido a metal o exento de metal), la
ruta de administración, el paciente, y el resultado buscado que se
ha de alcanzar. Una dosificación adecuada de compuesto mimético que
se ha de administrar por vía i.v. o tópicamente se puede esperar
que esté en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg/día,
preferiblemente, 0,1 a 10 mg/kg/día, más preferiblemente 0,1 a 6
mg/kg/día. Para administración en aerosol, se espera que las dosis
estarán en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 5,0 mg/kg/día,
preferiblemente, 0,01 a 1 mg/kg/día. Las dosis adecuadas variarán,
por ejemplo, con el compuesto y con el resultado buscado.
Ciertos aspectos de la presente invención se
describirán con mayor detalle en los Ejemplos no limitativos que
siguen.
Los experimentos se realizaron con ratas de
Fisher-344 hembras. Todos los animales se alojaron a
4 por jaula y se mantuvieron bajo idénticas condiciones de
laboratorio normalizadas durante las cuales se les suministró
comida y agua ad libitum. Las ratas, que pesaban
150-170 g, fueron anestesiadas antes del trasplante
de tumor o cámara mediante una inyección intraperitoneal de
cetamina (67,5 mg/kg) y xilacina (4,5 mg/kg).
Se trasplantó adenocarcinoma mamario R3230 AC a
la pata trasera derecha. Cuando los tumores alcanzaron
0,8-1 cm de diámetro, las ratas se distribuyeron
aleatoriamente en 4 grupos para recibir: 1) Solución salina
(control); 2) Fármaco 10150 (de la invención); 3) Fármaco 10113
(comparativo); 4) Fármaco 10201 (comparativo). Los fármacos se
dieron diariamente en dosis de 6 mg/g i.p. Se midió el tamaño del
tumor dos veces por semana (Fig. 2).
Estas cámaras se construyen de anillos de
plexiglás hechos a medida con diámetro interno de 10 mm y tienen un
poro en el lateral. Las dos superficies abiertas se cubren mediante
malla de nailon (tamaño de poro 180 micrómetros, Millipore, MA) y
se pegan a los anillos. Se prepara fibrinógeno (fibrinógeno humano,
empobrecido en plasminógeno, CalBiochem) en DMEM (Gibco BRL) y se
utiliza una concentración de 4-5 mg/ml para los
estudios. Aunque las ratas de Fisher usadas en el estudio están
inmunitariamente sanas, se ha comprobado que este lote purificado
de fibrinógeno se va a conservar muy bien a través de las líneas de
especies. También se ha mostrado que la respuesta angiogénica
temprana a fibrinógeno humano es muy similar a la de fibrinógeno de
rata en cámaras de gel de fibrina. Los dos tipos de fibrinógeno
diferentes también han sido probados en las cámaras Z y no se ha
encontrado diferencia en respuesta angiogénica y cicatrizante. Se
usó fibrinógeno humano.
Las cámaras Z de fibrina tienen solución de
fibrinógeno que se vierte dentro de la cámara a través del poro
seguida por 2 unidades de trombina. Para las cámaras Z tumorales, en
primer lugar se recolectaron mediante procedimientos normalizados
células de carcinoma mamario de rata R3239 AC que habían crecido en
cultivo tisular y el aglomerado resultante se lavó tres veces con
DMEM. Se añadió solución de fibrinógeno al aglomerado para llegar a
la concentración final de células de aproximadamente 2,5 millones de
células/ml. Se añadió esta solución de células
tumorales/fibrinógeno a las cámaras a través del poro y otra vez fue
seguida por 2 unidades de trombina. Después de la adición de
trombina, se dejó que la fibrina se gelificara dentro de las cámaras
durante 15 minutos antes de implantación en animales. Se
anestesiaron ratas de Fisher 344, se retiró el pelo usando
maquinilla corta-pelo y se preparó la superficie
quirúrgicamente. Se hicieron dos pequeñas incisiones en el dorso a
lo largo de la línea media separadas entre sí aproximadamente 4 cm.
Se diseccionó con decisión la fascia y se crearon pequeños
bolsillos a ambos lados a lo largo de las incisiones de la línea
media. Cuatro cámaras Z fueron implantadas con éxito en estos
bolsillos por cada animal. Hay poca diferencia de respuesta
(cantidad de granulación o tejido tumoral generado) entre las 4
cámaras/animal y entre las cámaras/animales en un grupo. Además, no
se ha observado diferencia de respuesta si se implantan 1 ó 4
cámaras (cámaras Z de fibrina o tumor) por animal en estudios
iniciales con este sistema de modelo.
Se recolectaron las cámaras Z el día 1 ó el 12
tras la operación quirúrgica. Se cortaron los tejidos de la cámara
y se conservaron en formalina al 10% para incrustación en parafina.
Para evaluación de las cámaras Z, se tomaron imágenes a 10X de las
secciones de cada muestra teñida con hematoxilina y eosina. Se
tomaron imágenes a la máxima profundidad de tejido observado en la
sección. Se midió la profundidad tanto del tejido tumoral
(crecimiento tumoral) como del tejido de granulación (cicatrización
de herida) con calibres sobre la impresión de 10,2 x 15,2
centímetros. Con esta manera de medición, se ha dado
intencionadamente un sesgo hacia el tejido tratado puesto que en
muchas muestras tratadas el tejido nunca llena homogéneamente la
cámara a esta profundidad. Todas las mediciones se hicieron en modo
ciego. (Fig. 3).
Se llevaron a cabo técnicas de
inmunohistoquímica usando procedimientos descritos por Hsu y col.
(Hsu y col., Histochem. Cytochem. 29:577-580
(1981)). En resumen, se seccionaron tejidos incrustados en parafina
(5 micrómetros) y se llevó a cabo la recuperación de antígenos
usando tampón de citrato de Biogenex (San Ramon, CA). Se trataron
tejidos con anticuerpo primario frente a transglutaminasa tisular
(TG100, 1:10, marcador de células endoteliales, no reactivo al
Factor XIIIa)(Neomarkers, CA) durante 1 hora a 37ºC. Se incubaron
anticuerpo secundario (Jackson ImmunoResearch, PA) y anticuerpos
terciarios (Vector, CA) durante 25 minutos a 37ºC y se visualizó la
posición de la reacción con tetrahidrocloruro de
3,3,-diaminobencidina Sigma (St. Louis MO). Se sometieron
portaobjetos a tinción de contraste con hematoxilina y se ajustaron
con cubreobjetos. Se trataron controles para la inmunohistoquímica
con IgG de ratón en lugar de anticuerpo primario y fueron negativas
en cualquier reactividad. Se llevaron a cabo Hematoxilina &
Eosina y tricromo de Masson (MT) según se describe por Sheehan
(Sheehan y col., en: Theory and Practice of Histotechnology,
Battelle Press, Columbus, OH (1980)) para evaluar colágeno (color
verde) sobre las secciones de cámara Z de fibrina. Se calculó
densidad de microvasos según se describe por Weidner y col.
(Weidner y col., J. New Engl. J. Med.
324:1-8(1991)). En resumen, se seleccionaron
seis puntos o áreas calientes con los vasos más densos marcados por
el marcador de vasos en un campo de alta potencia (400X) por
sección de muestra y se contó el número de vasos sanguíneos. A
continuación se agruparon los datos para los tejidos de control y
tratados para llegar a los valores medios de cada grupo. Todas las
mediciones se hicieron por dos patólogos independientes en modo
ciego. (Fig. 4).
La mucositis ulcerativa oral es una toxicidad
común, dolorosa, que limita la dosis de la terapia de fármacos y
radiación contra el cáncer. El trastorno se caracteriza por rotura
de la mucosa oral que da como resultado la formación de lesiones
ulcerosas. En pacientes granulocitopénicos, las ulceraciones que
acompañan a la mucositis son portales de entrada frecuentes para
bacterias orales locales autóctonas que conducen a menudo a sepsis
o bacteremia. Se produce mucositis en alguna medida en más de un
tercio de los pacientes que reciben terapia de fármaco
antineoplástico. La frecuencia y severidad son significativamente
mayores entre pacientes que son tratados con terapia de inducción
para leucemia o con muchos de los regímenes de acondicionamiento
para trasplante de médula ósea. Entre estos individuos, no es
inhabitual mucositis moderada a severa en más de tres cuartos de
los pacientes. Se produce mucositis moderada a severa casi en todos
los pacientes que reciben terapia de radiación para tumores de la
cabeza y el cuello y típicamente comienza con exposiciones
acumulativas de 15 Gy y luego empeora cuando se alcanzan dosis
totales de 60 Gy o más.
La mucositis progresa clínicamente a través de
tres niveles:
Inflamación acompañada de eritema doloroso de la
mucosa, que puede responder a anestésico locales.
Ulceración dolorosa con formación de
pseudomembrana y, en el caso de tratamiento mielosupresor, sepsis
con peligro de muerte, que requiere terapia antimicrobiana. El
dolor es a menudo de tal intensidad que requiere analgesia
narcótica parenteral.
Cicatrización espontánea, que se produce
2-3 semanas después del cese de la terapia
antineoplástica.
La terapia estándar para mucositis es
predominantemente paliativa, incluyendo aplicación de analgésicos
tópicos tales como lidocaína y/o administración sistémica de
narcóticos y antibióticos. Actualmente, no hay tratamiento aprobado
para mucositis.
La complejidad de la mucositis como proceso
biológico solamente se ha apreciado recientemente. Se ha sugerido
que la dolencia representa una interacción secuencial de células y
tejidos de la mucosa oral, citoquinas
pro-inflamatorias y factores locales tales como
saliva y la microbiota oral. Aun cuando la degeneración epitelial y
la rotura dan como resultado finalmente la ulceración mucosa,
parece que los cambios tempranos asociados con la toxicidad en la
mucosa inducida por radiación se producen dentro del endotelio y
tejido conjuntivo de la submucosa. La evaluación mediante
microscopio electrónico de la mucosa dentro de 1 semana de radiación
muestra daños tanto al endotelio como al tejido conjuntivo, pero no
al epitelio. Este tipo de lesión está probablemente intermediada
por formación de radicales libres. Parece que el mecanismo global
para el desarrollo de mucositis es similar para ambas, radiación y
quimioterapia. (Eldor y col., Semin. Thromb. Hemost.
15:215-225 (1989)).
La implicación de especies reactivas en la
iniciación de mucositis oral hace razonable plantear la hipótesis
de que los antioxidantes pueden ser eficaces para prevenir o aliviar
los síntomas de esta consecuencia adversa de la terapia de cáncer.
En realidad, existe bibliografía que sugiere que se pueden usar
eficazmente antioxidantes para tratar mucositis oral. Son
coherentes con estos descubrimientos numerosos estudios que muestran
atenuación del daño en la piel inducido por radiación o
carcinogénesis intermediada por oxidantes mediante ciertos
antioxidantes. (Plevova, Oral Oncol 35:453-470
(1999)).
Los estudios que investigan el uso de
antioxidantes en mucositis oral están justificados, como tales,
particularmente a la luz de la ausencia de tratamientos estándar
eficaces coherentemente. Sin embargo, los antioxidantes probados
hasta ahora tienen agentes de barrido no específicos de especies
reactivas. No se han examinado antioxidantes catalíticos ni se ha
propuesto que tengan efecto en el curso de mucositis inducida por
terapia de cáncer.
El objetivo del estudio que se describe a
continuación fue evaluar el efecto de dos dosis de un antioxidante
catalítico propio, administrado tópicamente y mediante inyección,
sobre la frecuencia, severidad y duración de la mucositis oral
inducida por radiación aguda.
Se dio a cuarenta hámsteres una dosis de
radiación aguda dirigida a su mucosa oral. Se aplicarán materiales
de prueba por inyección o tópicamente (tres veces al día) comenzando
el día antes de la radiación y continuando hasta el día 20. Se
evaluaron las mucositis en días alternos comenzando el día 6 (día de
radiación = día 0) y continuando hasta la conclusión del
experimento el día 28.
Se usaron cuarenta hámsteres (40). Los hámsteres
se distribuyeron aleatoriamente en cinco (5) grupos de ocho (8)
animales cada uno. Se asignó a cada grupo un tratamiento diferente
de 0,2 ml tid (tres veces al día) como sigue:
Los parámetros medidos incluyeron la puntuación
de mucositis, cambio de peso y supervivencia. Para la evaluación de
mucositis, los animales fueron anestesiados con anestésicos de
inhalación (fenobarbital o halotano), y la bolsa izquierda fue
vuelta hacia afuera. Se puntuó mucositis tanto clínicamente durante
la porción de estudio de laboratorio como de manera en ciego (a la
conclusión del estudio). La puntuación clínica se realizó mediante
comparación visual con una escala fotográfica validada, que oscila
desde 0 para normal, hasta 5 para ulceración severa.
\vskip1.000000\baselineskip
En términos descriptivos, esta escala se define
como sigue:
- Puntuación:
- Descripción:
- 0
- Bolsa completamente sana. Sin eritema ni vasodilatación
- 1
- Eritema y vasodilatación ligeros a severos. Sin erosión de mucosa
- 2
- Eritema y vasodilatación severos. Erosión de aspectos superficiales de mucosa que dejan áreas desnudas. Descenso del punteado de mucosa.
- 3
- Formación de úlceras color hueso en uno o más lugares. Las úlceras pueden tener un color amarillo/gris debido a pseudomembrana. El tamaño acumulado de las úlceras debería ser igual a aproximadamente ¼ de la bolsa. Eritema y vasodilatación severos.
- 4
- El tamaño acumulado de las úlceras debería ser igual a aproximadamente ½ de la bolsa. Pérdida de capacidad de plegado. Eritema y vasodilatación severos.
- 5
- Casi toda la bolsa está ulcerada. Pérdida de capacidad de plegado (la bolsa solamente se puede extraer parcialmente de la boca).
Se considera que una puntuación de
1-2 representa un nivel suave de la enfermedad,
mientras que una puntuación de 3-5 se considera que
indica mucositis moderada a severa.
\vskip1.000000\baselineskip
10150 administrado por vía ip (0,2 ml de
solución de 0,25 mg/ml, tid, 1,5 mg/kg/día) redujo
significativamente la incidencia de mucositis severa según se pone
en evidencia por la reducción de un 59% del porcentaje de días con
puntuaciones de mucositis \geq 3 según se muestra en la Tabla 3.
Se observó una disminución similar en el grupo ip de dosis más
alta, pero no en ningún otro grupo tratado mediante dosificación
tópica a estas concentraciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de chi cuadrado del número total de
días que pasaron los animales de cada grupo con una puntuación de 3
ó más. Este estadístico es una medida de la severidad de la
ulceración, un resultado importante clínicamente. Las eficacias
significativas se indican en negrita.
\newpage
Estudios repetidos dieron los resultados que se
exponen en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 5 ilustra la distribución de puntuaciones a
lo largo del tiempo en el experimento. Con estos datos parece que
el efecto de 10150 se produce en la iniciación de la mucositis,
reduciendo la incidencia de úlceras en el momento pico,
aproximadamente el día 14. Fig. 6 expone el efecto de 10150 sobre el
porcentaje de días con puntuaciones \geq 3 (esto es mucositis
severa).
Estos descubrimientos indicaron que 10150 reduce
notablemente la severidad de la mucositis asociada con la terapia
de radiación según se usa en la terapia del cáncer. Este efecto tuvo
la mayor evidencia en grupos tratados con administración ip. Sin
embargo, como se puede ver en la Fig. 6, aunque no significativo
estadísticamente, el tratamiento tópico de dosis alta tendía a
reducir también la severidad de la mucositis, sugiriendo que
concentraciones más altas usadas tópicamente, con concentraciones
tisulares más altas correspondientemente, podrían dar como
resultado efectos similares a los que se ven con administración
ip.
Claims (12)
1. Un compuesto mimético de un agente de barrido
enzimático de especies con oxígeno reactivo para uso en la
protección de tejido normal de un mamífero de los efectos tóxicos
asociados con la radioterapia, teniendo dicho compuesto mimético la
fórmula
- o sal farmacéuticamente aceptable o forma de la misma unida a metal en la que:
- R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son
8
- en la que las X son iguales o diferentes y son alquilo.
2. Uso de un compuesto mimético de un agente de
barrido enzimático de especies con oxígeno reactivo en la
preparación de un medicamento para la protección de tejido normal de
un mamífero de los efectos tóxicos asociados con la radioterapia,
teniendo dicho compuesto mimético la fórmula
- o sal farmacéuticamente aceptable o forma de la misma unida a metal en la que:
- R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son
10
- en la que las X son iguales o diferentes y son alquilo.
\newpage
3. El compuesto mimético o uso según la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto mimético tiene la
fórmula
4. El compuesto mimético o uso según la
reivindicación 3, en el que dicho compuesto mimético está unido a
un metal.
5. El compuesto mimético o uso según la
reivindicación 4, en el que el metal se elige entre manganeso,
hierro, cobalto, cobre, níquel y cinc.
6. El compuesto mimético o uso según la
reivindicación 5, en el que el metal es manganeso.
7. Un compuesto mimético de un agente de barrido
enzimático de especies con oxígeno reactivo para uso en el alivio
de la lesión de tejido normal inducida por radiación en un mamífero,
teniendo dicho compuesto mimético la fórmula
- o sal farmacéuticamente aceptable o forma de la misma unida a metal en la que:
- R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son
13
- en la que las X son iguales o diferentes y son alquilo.
8. Uso de un compuesto mimético de un agente de
barrido enzimático de especies con oxígeno reactivo en la
preparación de un medicamento para alivio de la lesión de tejido
normal inducida por radiación en un mamífero, teniendo dicho
compuesto mimético la fórmula
- o sal farmacéuticamente aceptable o forma de la misma unida a metal en la que:
- R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son
15
- en la que las X son iguales o diferentes y son alquilo.
9. El compuesto mimético o uso según la
reivindicación 7 u 8, en el que dicho compuesto mimético tiene la
fórmula
10. El compuesto mimético o uso según la
reivindicación 7 u 8, en el que dicho compuesto mimético está unido
a un metal.
11. El compuesto mimético o uso según la
reivindicación 10, en el que dicho metal se elige entre manganeso,
hierro, cobalto, cobre, níquel y cinc.
12. El compuesto mimético o uso según la
reivindicación 11, en el que el metal es manganeso.
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