ES2329474T3 - Proceso para la preparacion de formas cristalinas del orlistat. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de la Forma I cristalina del orlistat, en el que la Forma I del orlistat es una forma cristalina del orlistat que se puede obtener mediante la recristalización del orlistat con hidrocarburos, tal como se describe en la Patente U.S.A. No. 6.156.911; Tetrahedron letters, 1989, 30, 1833; J. Org. Chem., 1991, 56, 4714; y Helv. Chim. Acta. 1987, 70, 1412, comprendiendo el proceso: a. la obtención de un fundido de orlistat; y b. el secado del fundido para obtener la Forma I del orlistat.
Description
Proceso para la preparación de formas
cristalinas del orlistat.
El sector de la presente invención se refiere a
los procedimientos para la preparación de la Forma I cristalina del
orlistat, que es la tetrahidrolipstatina. La presente invención
también se refiere a la preparación de composiciones farmacéuticas
que incluyen la Forma I cristalina del orlistat.
El orlistat es un útil agente inhibidor de la
lipasa pancreática y se puede utilizar para la prevención y el
tratamiento de la obesidad y la hiperlipemia. Químicamente, es éster
de
N-formil-L-leucina[2S-[2
alfa(R*),3
beta]]-1-[(3-hexil-4-oxo-2-oxetanil)metil]dodecilo
y se conoce a partir de la Patente U.S.A. No. 4.598.089.
Se han dado a conocer diversos procedimientos
para la purificación del orlistat mediante métodos cromatográficos
utilizando tolueno y acetato de etilo por ejemplo, en la Patente
U.S.A. No. 4.983.746; Helv. Chim. Acta. 1987, 70, 1412; J Org.
Chem., 1988, 53, 1218; y 1993, 58, 7768.
La Patente WO 02/98413 da a conocer diversas
composiciones de orlistat.
En J. Chem, Soc. Perkin. Trans. I, 1998, 17,
2679 se da a conocer la utilización de hexano y de acetato de etilo
para la purificación cromatográfica de orlistat para obtener el
producto como un sólido amorfo.
La importancia del polimorfismo en los productos
farmacéuticos está bien documentada. Por ejemplo, Miro R. Caira,
trata este tema detalladamente en el capítulo "Polimorfismo
Cristalino de los Compuestos Orgánicos" ("Crystalline
Polymorphism of Organic Compounds") en Topics in Current
Chemistry (Design of Organic Solids), Ed E. Weber, Springer, Berlín,
Vol 198, 1998, páginas 163-208.
La Patente U.S.A. No. 6.156.911; Tetrahedron
letters, 1989, 30, 1833; J. Org. Chem., 1991, 56, 4714; y Helv.
Chim. Acta. 1987, 70, 1412 dan a conocer una forma cristalina del
orlistat, obtenida mediante la recristalización con hidrocarburos,
tales como hexano, pentano y heptano, y su caracterización mediante
el punto de fusión y espectroscopía infrarroja. En la presente
invención se hará referencia a esta forma cristalina como "Forma
I".
La Patente WO 03/047531 da a conocer diversos
procedimientos para la cristalización de la Forma I y Forma II del
orlistat.
Roche comercializa otra forma cristalina del
orlistat que tiene un patrón de difracción de rayos X diferente,
como cápsulas Zenica®, pero no se ha dado a conocer en la
bibliografía. En la presente invención se hará referencia a la misma
como "Forma II".
Según la presente invención se da a conocer un
procedimiento para la preparación de la Forma I cristalina del
orlistat. El procedimiento incluye la obtención de un fundido del
orlistat; y el secado del fundido para obtener la Forma I del
orlistat.
El secado del fundido puede incluir uno o más de
los procesos de destilación, destilación al vacío, evaporación y
evaporación al vacío.
En un aspecto general, el fundido se puede
enfriar antes del secado para obtener un sólido cristalino.
El procedimiento puede incluir un secado
adicional del producto obtenido.
El fundido se puede obtener calentando cualquier
forma conocida del orlistat, incluyendo el orlistat amorfo. En
particular, se puede utilizar la Forma II cristalina del orlistat
para obtener el fundido.
La Forma II cristalina del orlistat se puede
obtener mediante la preparación de una solución de orlistat en uno o
más éteres; y el aislamiento del orlistat en la Forma II cristalina
a partir de la solución del mismo mediante la eliminación del éter.
Entre los éteres se puede incluir uno o más de los siguientes,
dietil éter, diisopropil éter,
tert-butil-metil éter y
tetrahidrofurano. En particular, el éter puede ser diisopropil éter.
La eliminación del éter puede incluir uno o más procesos de
destilación, destilación al vacío, evaporación, filtración,
filtración al vacío, decantación y centrifugación. Este
procedimiento puede incluir un secado adicional del producto
obtenido y puede producir la Forma II cristalina del orlistat que
tiene el patrón de difracción de rayos X de la figura 4, el
espectro infrarrojo de la figura 5 y el gráfico de calorimetría
diferencial de barrido de la figura 6.
\newpage
El procedimiento para la formación de la Forma I
del orlistat puede incluir la formación posterior del producto de
Forma I del orlistat obtenido de este modo en una forma de
dosificación acabada.
El procedimiento puede producir la Forma I
cristalina del orlistat que tiene el patrón de difracción de rayos X
de la figura 1, el espectro infrarrojo de la figura 2 y el gráfico
de calorimetría diferencial de barrido de la figura 3.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen una
cantidad de la Forma I del orlistat aceptable terapéuticamente,
preparadas según la presente invención, que comprenden uno o más
transportadores, excipientes o diluyentes aceptables
farmacéuticamente, se pueden preparar utilizando técnicas de
formulación convencionales. Dichas composiciones farmacéuticas se
pueden utilizar para el tratamiento o prevención de la obesidad y la
hiperlipemia en un animal de sangre caliente, administrando al
animal de sangre caliente una composición farmacéutica que incluye
la Forma I del orlistat.
En la descripción siguiente se exponen los
detalles de una o más realizaciones. A partir de la descripción y
las reivindicaciones se harán evidentes otras características y
aspectos de la descripción.
La figura 1 es un patrón de difracción de rayos
X de polvo (XRD) de la Forma I del orlistat.
La figura 2 es un espectro infrarrojo de la
Forma I del orlistat.
La figura 3 es un gráfico de calorimetría
diferencial de barrido (DSC) de la Forma I del orlistat.
La figura 4 es un patrón de difracción de rayos
X de polvo (XRD) de la Forma II del orlistat.
La figura 5 es un espectro infrarrojo de la
Forma II del orlistat.
La figura 6 es un gráfico de calorimetría
diferencial de barrido (DSC) de la Forma II del orlistat.
Los presentes inventores también han
desarrollado un procedimiento para la preparación de la Forma I
cristalina del orlistat. El proceso implica la obtención de un
fundido de orlistat y el secado del fundido para la obtención de la
Forma I del orlistat.
En general, el fundido del orlistat se puede
obtener calentando cualquiera de las diferentes formas conocidas en
la técnica, entre las que se incluyen la Forma II, la forma amorfa o
de cera del orlistat. Se puede calentar a una temperatura desde
aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 80ºC, o a una temperatura
de aproximadamente 30ºC hasta aproximadamente 60ºC. En particular,
se puede calentar a una temperatura desde aproximadamente 40ºC hasta
aproximadamente 50ºC. De forma alternativa, dicho fundido también se
puede obtener disolviendo el orlistat en un disolvente adecuado y
eliminando el disolvente mediante cualquiera de las técnicas
convencionales, entre las que se incluyen, por ejemplo, la
destilación, destilación al vacío y evaporación.
La Forma II cristalina del orlistat se puede
preparar a partir de la preparación de una solución de orlistat en
uno o más éteres; y el aislamiento de la Forma II cristalina del
orlistat a partir de la solución del mismo mediante la eliminación
del éter. En general, esta solución de orlistat se puede obtener
disolviendo cualquiera de las diferentes formas conocidas en la
técnica, entre las que se incluyen la Forma I, la forma amorfa o de
cera del orlistat en un éter adecuado. De forma alternativa, una
solución de este tipo se puede obtener directamente a partir de una
reacción en la que se forma orlistat. El orlistat que contiene éter
se puede calentar para obtener una solución.
El éter se puede eliminar de la solución
mediante una técnica que incluye, por ejemplo, destilación,
destilación al vacío, evaporación, filtración, filtración al vacío,
decantación y centrifugación. La solución se puede enfriar antes de
la eliminación del éter para obtener mejores rendimientos de la
Forma II del orlistat. Entre los éteres adecuados se incluyen dietil
éter, diisopropil éter,
tert-butil-metil éter y
tetrahidrofurano. También se contemplan mezclas de todos estos
éteres. En general, la cantidad de éter debería ser suficiente para
disolver el orlistat hasta obtener una solución. En particular, el
volumen de diisopropil éter para disolver el orlistat puede ser
desde aproximadamente 2 hasta 10 veces el peso del orlistat.
La Forma II del orlistat obtenida mediante la
eliminación del éter se puede secar posterior o adicionalmente para
obtener los valores de humedad deseados. Por ejemplo, el producto se
puede secar posterior o adicionalmente en un secador de bandeja, al
vacío y/o en un Secador de Lecho Fluido.
En general, el orlistat de partida se puede
preparar utilizando las reacciones y técnicas conocidas en la
técnica, entre las que se incluyen las descritas en las Patentes
U.S.A. 4.598.089; 4.983.746; 6.156.911; 5.412.110; 2002110873; Helv.
Chim. Acta. 1987, 70, 1412; J. Org. Chem., 1988, 53, 1218; 1993, 58,
7768; 1991, 56, 4714; J. Chem, Soc. Perkin. Trans. I, 1998, 17,
2679; Tetrahedron letters, 1989, 30, 1833; y Chem. Commun. l999, 17,
1743.
El orlistat fundido se puede secar a presión
reducida para obtener la Forma I del orlistat. En general, el
fundido se puede enfriar antes del secado para obtener un buen
sólido cristalino.
La Forma I cristalina del orlistat resultante se
puede formular en formas de dosificación corrientes, tales como, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras, soluciones, etc. En estos
casos, los medicamentos se pueden preparar mediante métodos
convencionales con excipientes farmacéuticos convencionales.
Las composiciones incluyen formas de
dosificación adecuadas para la administración oral, bucal, rectal y
parenteral (que incluye la subcutánea, intramuscular y oftálmica).
Entre las formas de dosificación oral se pueden incluir formas de
dosificación sólidas, tales como polvos, comprimidos, cápsulas,
supositorios, sobres y pastillas, así como suspensiones líquidas,
emulsiones, pastas y elixires. Entre las formas de dosificación
parenteral se pueden incluir las infusiones intravenosas, soluciones
estériles para la administración intramuscular, subcutánea o
intravenosa, polvos secos para ser reconstituidos con agua estéril
para la administración parenteral, y similares.
La Forma I cristalina del orlistat se puede
administrar para el tratamiento y prevención de la obesidad e
hiperlipemia en un animal de sangre caliente. Para el objetivo de la
presente descripción, un animal de sangre caliente es un miembro del
reino animal que posee un mecanismo homeostático e incluye mamíferos
y aves.
La presente invención se ilustra adicionalmente
con los siguientes ejemplos que se dan a conocer para ejemplificar
la presente invención.
Se disolvió la Forma I del orlistat (2,0 g) en
diisopropil éter (10,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente para
obtener una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió
hasta una temperatura de 0 a -5ºC y el producto se precipitó
lentamente con agitación. El producto se filtró y se lavó con
diisopropil éter. A continuación se secó a temperatura ambiente al
vacío para obtener cristales blancos de orlistat.
Rendimiento: 1,7 g
El XRD, espectro IR y espectro DSC fueron
similares a los mostrados en las figuras 4, 5 y 6,
respectivamente.
Se tomaron 2,0 g de forma II del orlistat y la
temperatura se aumentó hasta 42ºC utilizando un baño de agua para
formar un jarabe fundido. El material de tipo jarabe se secó a
presión reducida para obtener orlistat cristalino blanco.
El XRD, espectro IR y espectro DSC fueron
similares a los mostrados en las figuras 1, 2 y 3,
respectivamente.
Claims (11)
1. Proceso para la preparación de la Forma I
cristalina del orlistat, en el que la Forma I del orlistat es una
forma cristalina del orlistat que se puede obtener mediante la
recristalización del orlistat con hidrocarburos, tal como se
describe en la Patente U.S.A. No. 6.156.911; Tetrahedron
letters, 1989, 30, 1833; J. Org. Chem., 1991, 56, 4714; y
Helv. Chim. Acta. 1987, 70, 1412, comprendiendo el
proceso:
a. la obtención de un fundido de orlistat; y
b. el secado del fundido para obtener la Forma I
del orlistat.
2. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
el fundido se obtiene calentando cualquier forma conocida del
orlistat, incluyendo el orlistat amorfo.
3. Proceso, según la reivindicación 2, en el que
la Forma II cristalina del orlistat se utiliza para hacer el
fundido.
4. Proceso, según la reivindicación 3, en el que
dicha Forma II cristalina del orlistat se prepara mediante el
proceso que comprende:
a. la preparación de una solución de orlistat en
uno o más éteres; y b. el aislamiento del orlistat en la Forma II
cristalina a partir de la solución del mismo mediante la eliminación
del éter.
5. Proceso, según la reivindicación 4, en el que
el éter comprende uno o más de los siguientes éteres, dietil éter,
diisopropil éter, tert-butil-metil
éter y tetrahidrofurano.
6. Proceso, según la reivindicación 2, en el que
el calentamiento se lleva a cabo a una temperatura desde
aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 80ºC.
7. Proceso, según la reivindicación 6, en el que
la temperatura de calentamiento es de aproximadamente 40ºC hasta
aproximadamente 50ºC.
8. Proceso, según la reivindicación 1, en el que
el secado se lleva a cabo a presión reducida.
9. Proceso, según la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente el enfriamiento antes del secado del
fundido.
10. Proceso, según la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente la formación con el producto obtenido de
una forma de dosificación acabada.
11. Proceso, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la Forma I del orlistat
obtenida se formula en una composición farmacéutica que comprende la
Forma I del orlistat y uno o más transportadores, excipientes o
diluyentes aceptables farmacéuticamente.
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