ES2329241T3 - Derivados de sufamato de benzotiofeno como inhibidores de sulfatasa esteroidea. - Google Patents
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Abstract
Derivado de sulfamato de benzotiofeno obtenible mediante el proceso que comprende las etapas de: 1) convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3): **(Ver figura)** en el cual R 3 es hidrógeno, un alcoxi (C 1-C 6) o un halógeno o el 5-metoxi-benzotiofeno correspondiente para el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico en 1,2-dicloroetano usando condiciones convencionales; 2) transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio y después condensarlo con una cetona o un aldehído seleccionado del grupo que consiste en ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona, ciclooctanona, ciclodecanona, 4-metilciclohexanona, 2-metilciclohexanona, 2,2-dimetil-ciclopentanona, 2-adamantanona, propanal, hexanal, ciclohexano-carboxaldehído, cicloheptanocarboxaldehído para producir, después del tratamiento con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano, el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente usando condiciones convencionales; 3) opcionalmente alquilar el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente usando condiciones convencionales en THF con yodometano o bromobutano en presencia de n-butilitio, para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente; 4) desproteger el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 2) o en la etapa 3) con tribromoborano en condiciones convencionales; 5) transformar el compuesto hidroxi resultante en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio, con ácido amidoclorosulfónico o mediante reacción con cloruro de sulfamoilo en dimetilacetamida; y 6) opcionalmente oxidar el compuesto resultante mediante peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético usando condiciones convencionales.
Description
Derivados de sulfamato de benzotiofeno como
inhibidores de sulfatasa esteroidea.
La presente invención en general se refiere a
hormonas esteroideas y más específicamente se refiere a nuevos
derivados de sulfamato de benzotiofeno los cuales son inhibidores
de la enzima sulfatasa esteroidea. La invención también se refiere
a composiciones farmacéuticas que contienen estos derivados y a
métodos para utilizarlos.
La enzima sulfatasa esteroidea (E.C.3,1,6,2,
STS) cataliza la hidrólisis del sulfato de estrona a estrona y de
sulfato de DHEA a DHEA (Dibbelt L, Biol. Chem,
Hoppe-Seyler, 1991, 372, 173-185 y
Stein C, J. Biol. Chem., 1989, 264,
13865-13872).
La ruta de la sulfatasa esteroidea ha sido el
foco de interés reciente en el contexto de cáncer mamario, con
respecto a la formación intratisular local de estrógenos de la
reserva circulante abundante de sulfato de estrona (E_{1}S)
(Pasqualini JR, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1999, 69,
287-292 y Purohit A, Mol. Cell. Endocrinol., 2001,
171, 129-135).
La inhibición de esta enzima evitaría que
E_{1}S produjera estrona libre (E_{1}), la cual a su vez se
puede transformar en estradiol (E_{2}) por reducción enzimática.
Además de la ruta de la sulfatasa de estrona, ahora se cree que
otro estrógeno potente, androstenediol (adiol) obtenido de DHEA
después de la hidrólisis de DHEA-S, podría ser otra
vía importante, en el soporte del crecimiento y desarrollo de
tumores mamarios dependientes de hormona.
La formación de estrógenos en seres humanos se
representa esquemáticamente en la figura 1.
En pacientes con cánceres dependientes de
hormona, los inhibidores de aromatasa actualmente se utilizan para
prevenir la síntesis de estrógeno. Sin embargo, pruebas clínicas
demostraron una falta relativa de eficacia para pacientes con
tumores positivos a receptores de estrógeno
(Castiglione-Gertsch M, Eur. J. Cancer, 1996, 32A,
393-395 y Jonat W, Eur. J. Cancer, 1996, 32A,
404-412). Como una explicación, la ruta de la
sulfatasa esteroidea puede ser otra vía importante para la
formación de estrógeno en tumores mamarios.
EMATE (Ahmed S, Curr. Med. Chem., 2002, 9, 2,
263-273),
estrona-3-sulfamato, es el inhibidor
de sulfatasa esteroidea convencional histórico pero con la
principal desventaja de ser estrogénico debido a su mecanismo de
inhibición: el resto de sulfamato se escinde durante el proceso de
inactivación enzimática, lo cual libera E_{1}, no del E_{1}S
sino del mismo EMATE (Ahmed S, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2002,
80, 429-440).
Otros compuestos de sulfamato no esteroideo los
cuales liberan derivados sin propiedades estrogénicas se presentan
como candidatos de fármaco aceptables, en particular
6,6,7-COUMATE, un inhibidor de sulfatasa no
estrogénico convencional de la bibliografía (Purohit A, Cancer
Res., 2000, 60, 3394-3396).
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Por consiguiente, existe una necesidad de
inhibidores de sulfatasa esteroidea con el objetivo de tratar, en
particular, enfermedades dependientes de estrógeno.
La solicitud de patente de Estados Unidos
2003/008862 se refiere a compuestos para el tratamiento de
enfermedades dependientes de estrógeno, en particular a compuestos
de fórmula (4) (véase en la página 4) en los que Z puede ser un
átomo de azufre y los restos en las posiciones 2 y 3 del anillo de
benzotiofeno comprenden anillos de fenilo.
Un objeto de esta invención es proporcionar
derivados de sulfamato de benzotiofeno los cuales son inhibidores
de sulfatasa esteroidea potentes.
Otro objeto de esta invención es proporcionar
una composición farmacéutica que contenga, como ingrediente activo,
un derivado de sulfamato de benzotiofeno como se ha mencionado
anteriormente.
Un objeto adicional de esta invención es
proporcionar el uso de un derivado de sulfamato de benzotiofeno en
la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir diversas
enfermedades y para manejar las funciones reproductoras en mujeres,
en hombres así como en animales domésticos o silvestres hembras y
machos.
Los derivados de sulfamato de benzotiofeno de
esta invención se pueden representar por la siguiente fórmula
general (I):
donde:
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es hidrógeno, un
alquilo(C_{1}-C_{6}) o un
cicloalquilo(C_{3}-C_{12});
- R_{3} es hidrógeno, un
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o un halógeno;
- m es 0;
- n es 0, 1, 2;
- R_{1} y R_{2} también pueden formar juntos
un grupo -(CH_{2})_{p}- en el cual p es 3, 4 ó 5;
- la línea de puntos indica que el grupo
sulfamato (OSO_{2}(NH_{2})) está en posición 5- o 6- del
anillo de benzotiofeno.
Entre los compuestos de fórmula (I), se
prefieren particularmente, aquellos que cumplen al menos una de las
siguientes condiciones:
- R_{2} es hidrógeno;
- R_{3} es hidrógeno;
- n es 0 ó 2;
- el grupo sulfamato está en posición 6- del
grupo benzotiofeno.
La invención también se refiere a los derivados
de sulfamato de benzotiofeno como se indica en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 32.
En la descripción y reivindicaciones adjuntas,
un alquilo (C_{1}-C_{4}) o
(C_{1}-C_{6}) se entiende que se refiere a una
cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada que tiene 1 a 4
o, respectivamente, 1 a 6 átomos de carbono. Un radical alquilo de
este tipo es por ejemplo un radical metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo o hexilo.
Un
alcoxi(C_{1}-C_{6}) se entiende que se
refiere a un grupo -OR en el cual R es un
alquilo(C_{1}-C_{6}) como se ha definido
anteriormente.
Un
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}) se entiende
que se refiere a un hidrocarburo mono- o bicíclico saturado que
tiene 3 a 12 átomos de carbono. Un radical
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}) es por ejemplo
un radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo o adamantilo.
Un halógeno se entiende que se refiere a un
átomo de cloro, bromo, flúor o yodo.
Un
alqueno(C_{2}-C_{6}) se entiende que se
refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado lineal o ramificada
que tiene 2 a 6 átomos de carbono. Un radical
alqueno(C_{2}-C_{6}) es por ejemplo un
etileno o un radical propeno, buteno, penteno o hexeno.
Un
cicloalqueno(C_{3}-C_{12}) se entiende
que se refiere a un hidrocarburo mono o bicíclico insaturado que
tiene 3 a 12 átomos de carbono. Un radical
cicloalqueno(C_{3}-C_{12}) es por ejemplo
un radical ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno,
cicloocteno, ciclodeceno o adamanteno.
Considerando su capacidad para inhibir la
sulfatasa esteroidea y, de ese modo, agotar otras fuentes de
estrógenos endógenos en comparación con los inhibidores de
aromatasa, los compuestos de la presente invención se pueden usar
solos o en combinación con uno o varios agentes terapéuticos
endocrinos sexuales diferentes tales como antiestrógenos, SERM
(Moduladores de Receptor de Estrógeno Selectivo), antiaromatasas,
antiandrógenos, inhibidores de liasa, progestinas o agonistas o
antagonistas de LH-RH, en el tratamiento o
prevención de enfermedades o trastornos dependientes de estrógeno.
Los compuestos de la invención también se pueden usar para el
control o manejo de funciones reproductoras reguladas por estrógeno
tales como fertilidad masculina o femenina, gestación, aborto o
parto en seres humanos así como en especies animales domésticas o
silvestres, solos o en combinación con uno o varios agentes
terapéuticos diferentes tales como agonistas o antagonistas de
LH-RH, contraceptivos estroprogestativos,
progestinas, antiprogestinas o prostaglandinas.
Siendo los pechos dianas sensibles de
proliferación y/o diferenciación estimulada por estrógeno, los
compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento o
prevención de enfermedades mamarias benignas en mujeres,
ginecomastia en hombres y en tumores mamarios benignos o malignos
con o sin metástasis tanto en hombres como en mujeres o en animales
domésticos macho o hembra. Los compuestos de la invención también
se pueden usar en el tratamiento o prevención de enfermedades
benignas o malignas del útero o el ovario. En cada caso, los
compuestos de la invención se pueden usar solos o en combinación con
uno o varios agentes terapéuticos endocrinos sexuales diferentes
tales como los que se han mencionado anteriormente.
Ya que la enzima sulfatasa esteroidea transforma
sulfato de DHEA en DHEA, un precursor de andrógenos activos
(testosterona y dihidrotestosterona), los compuestos de la invención
se pueden usar en el tratamiento o prevención de enfermedades
dependientes de andrógeno tales como alopecia andrógena (pérdida de
patrón masculino) (Hoffman R et al., J. Invest. Dermatol.,
2001, 117, 1342-1348) o acné (Billich A et
al., 1999, el documento WO 9952890), enfermedades benignas o
malignas de la próstata o el testículo (Reed MJ, Rev. Endocr. Relat.
Cancer, 1993, 45, 51-62), solos o en combinación
con uno o varios agentes terapéuticos endocrinos sexuales
diferentes, tales como antiandrógenos, antiestrógenos, SERM,
antiaromatasa, progestinas, inhibidores de liasa o agonistas o
antagonistas de LH-RH.
Los inhibidores de sulfatasa esteroidea también
están implicados de manera potencial en el tratamiento de
disfunción cognitiva, debido a que son capaces de mejorar el
aprendizaje y la memoria espacial en la rata (Johnson DA, Brain
Res. 2000, 865, 286-290). El sulfato de DHEA como
un neuroesteroide afecta a varios sistemas neurotransmisores,
incluyendo los que implican acetilcolina, glutamato y GABA, dando
como resultado excitabilidad neuronal aumentada (Wolf OT, Brain
Res. Rev, 1999, 30, 264-288).
Además, los estrógenos están implicados en la
regulación del equilibrio entre funciones predominantes inmunes de
Th_{1} y Th_{2} y, por lo tanto, pueden ser útiles en el
tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes dependientes
de género tales como lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide
y similares (Daynes RA, J. Exp. Med, 1990, 171,
979-996). La inhibición de sulfatasa esteroidea
demostró ser protectora en modelos de alergia por contacto y
artritis inducida por colágeno en roedores (Suitters AJ, Immunology,
1997, 91, 314-321).
Los estudios que utilizan
2-MeoOEMATE han demostrado que los inhibidores de
sulfatasa esteroidea tienen un efecto potente inhibidor de
crecimiento independiente de estradiol (MacCARTHY MOOROGH L, Cancer
Research, 2000, 60, 5441-5450). Se observó una
disminución sorprendente en volumen de tumor con los compuestos de
la invención, con inhibición baja de sulfatasa esteroidea de tumor.
Considerando esto, los compuestos de la invención podrían conducir
a una disminución en división celular debido a la gran interacción
entre tales entidades químicas nuevas y la red microtubular dentro
de la célula cancerígena, independientemente del tejido del cual se
generaron, incluyendo el pecho, endometrio, úteros, próstata,
testículo o metástasis. Por lo tanto, los compuestos de la
invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer no
dependiente de estrógeno.
Por consiguiente, es otro objeto de la invención
proporcionar un método para tratar las enfermedades o trastornos
mencionados anteriormente, en particular trastornos o enfermedades
dependientes de estrógeno, es decir, enfermedades o trastornos
inducidos por estrógeno o estimulados por estrógeno (GOLOB T,
Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3941-3953). El método
comprende administrar a un sujeto (ser humano o animal) que necesita
el mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I).
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Las composiciones farmacéuticas que contienen el
ingrediente o los ingredientes activos pueden estar en una forma
adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos,
grageas, suspensiones oleosas o acuosas, polvos o gránulos
dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o
elixires. Las composiciones que tienen por objeto uso oral se
pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la
técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre
el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saporíferos,
agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar
preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los
comprimidos contienen el ingrediente o los ingredientes activos en
mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los
cuales son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos
excipientes pueden, ser por ejemplo, disolventes inertes, tales
como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de
calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes,
por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, por
ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes,
por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los
comprimidos pueden no estar revestidos o se pueden revestir por
técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el
tracto gastrointestinal y proporcionar, de ese modo, una acción
sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede
emplear un material de retardo del tiempo tal como monoestearato de
glicerilo o distearato de glicerilo. Los comprimidos también se
pueden revestir por la técnica descrita en las Patentes de EE.UU.
4.256.108; 4.166.452 ó 4.265.874 para formar comprimidos
terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también se
pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en las que el
ingrediente o los ingredientes activos se mezclan con un disolvente
sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio
o caolín o como cápsulas de gelatina blandas en las que el
ingrediente o los ingredientes activos se mezclan con agua o un
medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o
aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el
ingrediente o los ingredientes activos en mezcla con excipientes
adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales
excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo,
carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes
dispersantes o humectantes tales como un fosfátido de origen
natural, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un
óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de
polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo,
heptadecaetilenooxicetanol o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales obtenidos de ácidos grasos y un
hexitol tales como monooleato sorbitol polioxietileno o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales obtenidos de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de
sorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o
más conservantes, por ejemplo etilo o n-propilo,
p-hidroxibenzoato o uno o más agentes colorantes,
uno o más agentes saporíferos y uno o más agentes edulcorantes,
tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo el ingrediente o los ingredientes activos en un aceite
vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de
sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina
líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente
espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol
cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los que
se han mencionado anteriormente y agentes saporíferos para
proporcionar una preparación oral apetitosa. Estas composiciones
se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como
ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el ingrediente o los ingredientes activos en
mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de
suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o
humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran por los
que se han mencionado anteriormente. También pueden estar presentes
excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes,
saporíferos y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la
invención también pueden estar en forma de una emulsión de
aceite-en-agua. La fase oleosa
puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite
de cacahuete o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o
mezclas de los mismos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden
ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina y
ésteres o ésteres parciales obtenidos de ácidos grasos y anhídridos
de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano y productos de
condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por
ejemplo monooleato polioxietileno de sorbitano. Las emulsiones
también pueden contener agentes edulcorantes y saporíferos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa
inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo
con métodos conocidos usando los agentes dispersantes o humectantes
y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado
anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser
una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como
una solución en 1,3-butanediol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear, se puede
mencionar agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro
de sodio. Además, se emplean de manera convencional aceites no
volátiles, estériles como medio disolvente o de suspensión. Para
este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil blando
incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos
tales como ácido oléico encuentran uso en la preparación de
inyectables.
Los compuestos de la invención se pueden usar en
el tratamiento de las enfermedades o trastornos indicados
anteriormente en niveles de dosis del orden de aproximadamente
0,0001 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día o
como alternativa, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100
mg por paciente por día.
La cantidad de ingrediente o ingredientes
activos que se puede combinar con los materiales del vehículo para
producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del
hospedador tratado y el modo particular de administración.
Sin embargo, se apreciará que el nivel de dosis
específico para cualquier paciente particular dependerá de una
diversidad de factores que incluyen la edad, el peso corporal, la
salud general, el sexo, la dieta, la hora de administración, la vía
de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos
y la gravedad de la enfermedad particular que experimenta la
terapia.
Los derivados de sulfamato de benzotiofeno de
fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema
general 1.
Esquema
1
De acuerdo con el esquema 1 el
3-metoxitiofenol (I) se condensa con
2-bromo-1,1-dietoxietano
y el compuesto tio intermediario (2) se cicla con diferentes
ácidos: ácido polifosfórico (Bioor. Med. Chem. Lett, 1999, 9,
759-64) o ácido metanosulfónico para producir el
6-metoxi-benzotiofeno (3). Este
compuesto también se puede preparar por reacción de un ácido de
Lewis, trifluoroborano, con compuesto (2) usando las condiciones
descritas por S. Graham (J. Med. Chem, 1989, 32,
2548-54).
El
6-metoxi-benzotiofeno (3) se
convierte en el derivado de bromo con
N-bromosuccinimida y APTS usando las condiciones
descritas por Y. Fort (Tetrahedron. 1994, 50,
11893-902). El derivado de bromo se transforma en
un bromuro de órganomagnesio y después se condensa con una cetona o
un aldehído para producir el benzotiofeno monosustituido usando
condiciones convencionales.
El benzotiofeno disustituido (9) se puede
preparar por alquilación de dicho benzotiofeno monosustituido usando
las condiciones descritas por Kano. S (Heterocycles, 1982, 19, 6,
1033-37).
Los compuestos donde R_{1} y R_{2} forman
juntos un grupo -(CH_{2})_{p}, tal como el
7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrodibenzo-
tiofeno (p=4), se pueden preparar usando las condiciones descritas por Oliveira. M (Tetrahedron, 2002, 58, 1709-18).
tiofeno (p=4), se pueden preparar usando las condiciones descritas por Oliveira. M (Tetrahedron, 2002, 58, 1709-18).
La desprotección de dicho metoxibenzotiofeno
monosustituido o metoxibenzotiofeno disustituido (9) con
tribromoborano dio respectivamente los compuestos de hidroxi
correspondientes preparados usando las condiciones descritas por
McOmie. J.F.W (Tetrahedron, 1968, 24, 2289-92).
Estos compuestos se transformaron respectivamente en los sulfamatos
correspondientes mediante tratamiento con hidruro de sodio, con
ácido amidoclorosulfónico (Nussbaumer. P, J Med Chem, 2002, 45,
4310-20) o mediante reacción con cloruro de
sulfamoil en dimetilacetamida (DMAc) (Makoto. O, Tetrahedron
letters, 2000, 41, 7047-51).
La oxidación de dichos sulfamatos mediante
peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético, siguiendo las
condiciones descritas por GRIVAS S. y RONNE E. (Acta Chemica
Scandinavia, 1995, 49, 225-229), produjo los
benzotiofenos finales (8) y (12).
Los compuestos de fórmula (I) donde el grupo
sulfamato está en posición 5- del anillo de benzotiofeno se pueden
preparar del mismo modo pero comenzando a partir de
4-metoxitiofenol.
Los siguientes ejemplos tienen por objeto
ilustrar y no limitar el alcance de la invención.
Bromoacetaldehído dietil acetal (16,50 ml, 0,11
mol) se añadió gota a gota a una mezcla de
m-metoxibencenotiol (1) (15 ml, 0,12 mol) y K_{2}CO_{3}
(16,60 g, 0,12 mol) en acetona (150 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agitó durante 16 h y después se filtró. El
sólido se lavó con acetona y los filtrados combinados se
concentraron al vacío. El residuo se diluyo con agua y se extrajo
con Et_{2}O. La fase orgánica se lavó con KOH 0,5 M, agua y
salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 27,40 g de compuesto (2) como un aceite
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 27,40 g de compuesto (2) como un aceite
\hbox{amarillo oscuro.}
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,18
(t, 6H), 3,13 (d, 2H), 3,43-3,73 (m, 4H), 3,77 (s,
3H), 4,67 (t, 1H), 6,60-7,27 (m, 4H).
Una solución de (2) (13,00 g, 0,051 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió gota a gota a una solución de
BF_{3},Et_{2}O (6,70 ml, 0,054 mol) en CH_{2}Cl_{2} (1000
ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de
la hidrólisis, la mezcla de reacción se agitó hasta que ambas fases
se volvieron transparentes. La capa de CH_{2}Cl_{2} se separó
y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se concentraron al vacío para dar 8,68 g de una mezcla 1:10 de 4
y 6-metoxibenzotiofeno (3) como un aceite marrón
oscuro. El producto crudo se usó sin purificación.
Isómero principal (3)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 3,85 (s, 3H), 6,98 (dd,
1H), 7,23 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
N-bromosuccinimida (14,70 g,
82,59 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (2,70 g,
15,68 mmol) se añadieron a una solución de benzotiofeno (3) (15,10
g, 92,07 mmol) en 1,2-dicloroetano (300 ml). La
mezcla se mantuvo a 70ºC durante 35 min, se enfrió en un baño de
hielo y la succinimida se retiró por filtración. La solución se
extrajo con solución de bicarbonato de sodio saturada, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar
22,00 g como un aceite. La cristalización a partir de pentano
produjo un sólido blanco (16,50 g, 74%), mp 62ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 3,85
(s, 3H), 6,9 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,65 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A Mg (0,22 g, 9,05 mmol) en atmósfera de argón
en Et_{2}O (20 ml) se añadió gota a gota una solución de bromuro
(4) (2,00 g, 8,23 mmol) en Et_{2}O (20 ml). La mezcla se calentó
a reflujo durante 2 h, se añadió una solución de ciclohexanona
(1,00 ml, 9,87 mmol) en Et_{2}O (5 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 2 h. Ésta se vertió en agua helada. La solución
se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar 8,00 g como un aceite. La
trituración de éter de diisopropilo produjo un polvo blanco (0,90
g, 65%).
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,20-2,00 (m 10H), 3,80 (s, 3H), 5,30 (s, 1H), 6,93
(dd, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
Al compuesto obtenido anteriormente (0,30 g,
1,14 mmol) en atmósfera de argón en diclorometano (10 ml) se añadió
gota a gota trietilsilano (0,22 ml, 1,37 mmol). Después, la
solución se agitó a 0ºC y se añadió ácido trifluoroacético (5,00
ml, 67,31 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla se
vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado y hielo, se extrajo con
acetato de etilo, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para dar 0,30 g como un aceite (100%). La
cristalización del éter de diisopropilo produjo un cristal blanco
(0,20 g, 70%).
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,00-2,20 (m, 11H), 2,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,93
(dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
Usando el mismo procedimiento pero reemplazando
ciclohexanona por:
- -
- ciclopentanona
- -
- cicloheptanona
- -
- ciclooctanona
- -
- ciclodecanona
- -
- 4-metilciclohexanona
- -
- 2-metilciclohexanona
- -
- 2,2-dimetilciclopentanona
- -
- 2-adamantanona
- -
- propanal
- -
- hexanal
- -
- ciclohexanocarboxaldehído
- -
- cicloheptanocarboxaldehído (preparado siguiendo J. G. Traynham et al, Tetrahedron, 7, 1959, 165-72).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron los siguientes compuestos
respectivamente:
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,40-2,20 (m, 8H), 2,72 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,94
(dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,64 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,40-2,20 (m, 12H), 3,05 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,90
(dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,57 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,20-2,15 (m, 14H), 3,10 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,92
(dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,20-2,15 (m, 18H), 3,12 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,92
(dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,70-2,15 (m, 12H), 2,72 (m, 0,5H,
diastereoisómero), 2,99 (m, 0,5H, diastereoisómero), 3,76 (s, 3H),
6,92 (dd, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,70-2,20 (m, 12H), 2,70 (m, 0,5H,
diastereoisómero), 3,02 (m, 0,5H, diastereoisómero), 3,75 (s, 3H),
6,92 (dd, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,70
(s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,45-2,20 (m, 6H), 2,93 (m,
1H), 3,78 (s, 3H), 7,02 (dd, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,60
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,40-2,40 (m, 14H), 3,19 (br s, 1H), 3,79 (s, 3H),
6,92 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMOSd_{6}): 0,95
(t, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,92 (dd, 1H),
7,00 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,85
(t, 3H), 1,10-1,80 (m, 8H), 2,82 (t, 2H), 3,79 (s,
3H), 6,92 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,58 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,75-1,85 (m, 11H), 2,70 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,92
(dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,00-1,90 (m, 13H), 2,71 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,93
(dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto del ejemplo 3 (4,00
g, 16,0 mmol) en 40 ml de diclorometano se agrega a temperatura
ambiente a una solución de tribromuro de boro (24 ml, 24 mmol).
Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla se hidrolizó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrajo con diclorometano, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar
el alcohol (3,60 g como un aceite, 97%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,10-2,10 (m, 10H), 2,80 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H),
6,94 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 9,42 (s, 1H, OH).
\newpage
Usando el mismo procedimiento pero reemplazando
el compuesto del ejemplo 3 por el compuesto de los ejemplos
4-15 se obtuvieron los siguientes compuestos
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
mp 116ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,45-2,20 (m, 8H), 3,25 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,96
(s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,45 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 140ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,35-2,15 (m, 12H), 3,00 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H),
6,94 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 9,45 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 100ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,35-2,10 (m, 14H), 3,07 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H),
6,95 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,42 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 108ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,30-2,10 (m, 18H), 3,22 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H),
6,99 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 9,42 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 132ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,70-2,10 (m, 12H), 2,70 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H),
6,92 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 9,42 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 125ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,60-2,20 (m, 12H), 3,05 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H),
6,90 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,45 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 90ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,70
(s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,45-2,20 (m, 6H), 2,92 (dd,
1H), 6,80 (dd, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 9,45
(s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 184ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,40-2,40 (m, 14H), 3,16 (br s, 1H), 6,80 (dd, 1H),
7,00 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,43 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 56ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,97
(t, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H),
7,17 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,46 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 68ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,85
(t, 3H), 1,10-1,80 (m, 8H), 2,78 (t, 2H), 6,79 (dd,
1H), 6,95 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 9,45 (s, 1H,
OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 97ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,75-1,80 (m, 11H), 2,68 (d, 2H), 6,78 (dd, 1H),
6,91 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,45 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 82ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,00,1,90 (m, 13H), 2,72 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,18
(d, 1H), 7,49 (s, 1H), 9,48 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Hidruro de sodio (0,60 g, 24,8 mmol) se añadió
cuidadosamente a una solución del compuesto del ejemplo 1b (3,60 g,
15,50 mmol) en DMF seco (36 ml) a 0ºC. Después de haberse agitado
durante 30 min a temperatura ambiente y 30 min a 50ºC, la mezcla se
enfrió (hielo/agua) y se añadió ácido amidoclorosulfónico (4,45 g,
38,00 mmol). Después de 3 h a temperatura ambiente la mezcla se
hidrolizó con NH_{4}Cl acuoso saturado, se extrajo con acetato de
etilo, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío para dar el producto crudo (4,80 g como aceite). La
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(tolueno/1,4-dioxano: 8/2) produjo un aceite
límpido el cual se cristalizó a partir de etanol para producir el
producto del título (0,50 g, 10%, mp 128ºC).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,15-2,20 (m, 10H), 2,90 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,24
(dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,98 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo procedimiento pero reemplazando
el compuesto del ejemplo 16 por el compuesto de los ejemplos
17-28, se obtuvieron los siguientes compuestos
respectivamente:
mp 110ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,50-2,30 (m, 8H), 3,39 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,72
(dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,95 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 132ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,35-2,20 (m, 12H), 3,12 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,24
(dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (d,1H), 7,95 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.960000\baselineskip
mp 126ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,90-2,20 (m, 14H), 3,18 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,23
(dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 98ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,30-2,10 (m, 18H), 3,31 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,23
(dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,96 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 132ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,75-2,15 (m, 12H), 2,55 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,55
(dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,25 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 110ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,65-2,30 (m, 12H), 3,15 (m, 1H),
7,05-7,35 (m, 2H), 7,70-7,89 (m,
2H), 7,97 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 72ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,70
(s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,45-2,30 (m, 6H), 3,02 (dd,
1H), 7,20 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,96
(s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 185ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,50-2,40 (m, 12H), 3,37 (br s, 1H), 7,24 (m, 2H),
7,80 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,97 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 112ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,96
(t, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H),
7,78 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,97 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Mp 125ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,95
(t, 3H), 1,10-1,80 (m, 8H), 2,88 (t, 2H), 7,19 (s,
1H), 7,22 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (s, 2H,
NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Mp 115ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,80-1,80 (m, 11H), 2,78 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,24
(dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
mp 90ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,00-2,00 (m, 13H), 2,82 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,22
(dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,97 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del ejemplo 29
(1,00 g, 3,21 mmol) en diclorometano (20 ml) y ácido
trifluoroacético (5 ml) se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al
35% (0,35 ml, 3,42 mmol, 1,45 equivalente). Después de 2 h a 50ºC
la mezcla se hidrolizó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrajo
con diclorometano, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para dar el producto crudo. La cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice
(tolueno/1,4-dioxano: 6/4) produjo un aceite límpido
el cual se cristalizó a partir del etanol para dar el producto del
título (0,25 g, 24%, mp 110ºC).
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,10-2,15 (m, 10H), 2,72 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,45
(dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,16 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo procedimiento pero reemplazando
el compuesto del ejemplo 29 por el compuesto del ejemplo 33, se
obtuvo el siguiente compuesto:
mp 146ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,35-2,10 (m, 18H), 3,12 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,45
(dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,15 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el procedimiento del ejemplo 42 pero con
2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno, se obtuvo el siguiente
compuesto:
mp 180ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,15-2,15 (m, 10H), 2,52 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,53
(dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,25 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo procedimiento pero reemplazando
el compuesto del ejemplo 29 por el compuesto de los ejemplos 31 a
41, se obtuvieron los siguientes compuestos respectivamente:
mp 137ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,35-2,15 (m, 12H), 2,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52
(dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,25 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 122ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,35-2,10 (m, 14H), 2,81 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52
(dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,22 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 102ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,35-2,10 (m, 18H), 2,97 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,52
(dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,22 (s, 2H, NH_{2}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mp 170ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,75-2,20 (m, 12H), 2,83 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22
(dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 92ºC
^{1}H-MNR (DMSOd_{6}):
0,70-2,45 (m, 12H), 2,85 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,52
(m, 3H), 8,25 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 172ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,90
(s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,50-2,15 (m, 6H), 2,66 (t,
1H), 7,49 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,24
(s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 230ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,45-2,45 (m, 14H), 3,04 (br s, 1H), 7,38 (s, 1H),
7,53 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,25 (s, 2H,
NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 159ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,99
(t, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H),
7,63 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,50 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 98ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,85
(t, 3H), 1,10-1,80 (m, 8H), 2,50 (t, 2H), 7,30 (s,
1H), 7,52 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,27 (s, 2H,
NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 132ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
0,80-1,95 (m, 11H), 2,40 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,53
(dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,25 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 135ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,00-2,15 (m, 13H), 2,45 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,53
(dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,25 (s, 2H, NH_{2}).
\newpage
A una solución del compuesto del ejemplo 5 (2,00
g, 7,69 mmol) en THF seco (20 ml) a -70ºC se añadió gota a gota una
solución de n-butil litio 2,5 M en hexano (5 ml,
12,16 mmol). Después, la mezcla se calentó a -30ºC durante 10 min
y se enfrió a -70ºC para la adición de yodometano (1,0 ml, 15,38
mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante una
noche. Se hidrolizó con NH_{4}Cl acuoso saturado, se extrajo con
acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío para dar 2,1 g de un aceite. La cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo: 1/1)
produjo un aceite límpido (1,50 g, 72%) el cual se utilizó sin
purificación adicional.
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,35-2,15 (m, 12H), 2,29 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,80
(s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,49 (d, 1H).
Usando el mismo procedimiento pero reemplazando
yodometano por:
- -
- bromobutano,
se obtuvo el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,90
(t, 3H), 1,10-2,20 (m, 16H), 2,75 (t, 2H), 3,04 (m,
1H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,51 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando las condiciones
descritas por Oliveira. M (Tetrahedron, 2002, 58,
1709-18).
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 1,92
(m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,97 (dd, 1H),
7,30 (d, 1H), 7,47 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento usado para los
compuestos monosustituidos, pero reemplazando el compuesto del
ejemplo 3 por el compuesto de los ejemplos 56 a 58,
se obtuvieron los siguientes compuestos
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
mp 96ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,30-2,15 (m, 12H), 2,44 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 6,87
(d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 9,31 (s, 1H, OH).
\vskip1.000000\baselineskip
aceite límpido
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,92
(t, 3H), 1,15-2,20 (m, 16H), 2,80 (t, 2H), 3,02 (m,
1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 9,22 (s, 1H,
OH).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 116ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,90
(m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 4,98 (br s, 1H, OH), 6,88 (dd,
1H), 7,20 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento usado para los
compuestos monosustituidos pero reemplazando el compuesto del
ejemplo 16 por el compuesto de los ejemplos 59 a 61,
se obtuvieron los siguientes compuestos
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
mp 107ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,40-2,20 (m, 12H), 2,46 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 7,20
(s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,00 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
aceite límpido
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,91
(t, 3H), 1,15-2,20 (m, 16H), 2,77 (t, 2H), 3,11 (m,
1H), 7,15 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,04 (s, 2H,
NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 165ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 1,87
(m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H),
7,72 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento usado para los
compuestos monosustituidos pero reemplazando el compuesto del
ejemplo 31 por el compuesto de los ejemplos 62 a 64,
se obtuvieron los siguientes compuestos
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
mp 90ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}):
1,30-2,20 (m, 12H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 7,28
(s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,27 (s, 2H, NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
aceite límpido
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 0,91
(t, 3H), 1,15-2,15 (m, 16H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (t,
2H), 7,25 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,31 (s, 2H,
NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
mp 229ºC
^{1}H-NMR (DMSOd_{6}): 1,78
(m, 4H), 2,30-2,70 (m, 4H), 7,54 (dd, 1H), 7,61 (d,
1H), 7,74 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfato de estrona (E_{1}S) es un estrógeno
de plasma circulante importante que se convierte por la enzima
sulfatasa esteroidea en estrona (E_{1}), el cual a su vez se puede
transformar en estradiol (E_{2}) mediante reducción enzimática.
La actividad de la sulfatasa esteroidea está presente en la mayoría
de los tejidos (útero, hígado, pecho, etc.) y es significativamente
más alta en tejido mamario maligno que en normal. La asociación
cercana de estrógenos con la promoción del crecimiento y desarrollo
de cáncer mamario se ha reconocido desde hace mucho tiempo, por lo
tanto, la sulfatasa esteroidea se presenta como una diana potencial
para inhibir la formación in situ de estrógenos.
Se han sintetizado inhibidores potentes de esta
enzima, que contienen un resto de sulfamato que se cree que está
implicado en la inhibición irreversible de sulfatasa esteroidea.
Hasta la fecha, el compuesto más activo es EMATE,
estrona-3-sulfamato, pero su
actividad estrogénica ha vuelto a este compuesto inadecuado para uso
en el tratamiento de tumores dependientes de hormona. Se han
presentado numerosos inhibidores estructuralmente diversificados de
sulfatasa esteroidea entre los cuales 6,6,7-COUMATE
surgió como un inhibidor no esteroideo convencional que carece de
propiedades estrogénicas.
Se usaron dos modelos in vitro en
células completas. La línea de células JEG-3,
obtenida de un coriocarcinoma placentario humano, tiene de forma
espontánea contenido alto de sulfatasa de estrona humana y por lo
tanto, es un sistema biológico práctico útil para explorar en un
formato de microplaca de 96 pocillos un gran número de compuestos y
evaluar los inhibidores de sulfatasa esteroidea putativos in
vitro. A pesar de un contenido más bajo en actividad de
sulfatasa esteroidea, las células MCF-7 constituyen
otro modelo adecuado para ensayar los inhibidores de sulfatasa
esteroidea en células de adenocarcinoma mamario humano. Además,
estas células se usaron en el modelo in vivo de xenoinjertos
inducidos dependientes de hormona.
Se realizaron ensayos de células completas como
se describe originalmente por Duncan et al. (Cancer Res.
1993, 53: 298-303) en monocapas de células
MCF-7 intactas. Los ensayos se realizaron con
células en fase de crecimiento logarítmico, en microplacas de 96
pocillos (JEG-3) o de 24 pocillos
(MCF-7). Veinticuatro horas
(JEG-3) o 72 h (MCF-7) antes de los
estudios, las células se sembraron en medio complementado con suero
fetal bovino descomplementado (dFCS). Después, el medio de siembra
se retiró y las células se enjuagaron con PBS para eliminar
cualquier rastro de dFCS. Después, se añadió
^{3}H-E_{1}S, seguido por compuestos de ensayo
que variaban de 10^{-12} M a 10^{-5} M. Después de 4 h
(JEG-3) o 20 h (MCF-7) de
tratamiento, el medio se transfirió a microplacas de 96 pocillos
profundos (JEG-3) o tubos de plástico
(MCF-7) y se centrifugó a 200 x g durante 10 min
sedimentar las células antes de la extracción de tolueno. Una parte
del medio se utilizó para la extracción de tolueno para separar el
sustrato conjugado y los productos no conjugados. La radiactividad
en la fase de tolueno se midió mediante recuento de centelleo
líquido (LSC). Finalmente, la actividad de sulfatasa de estrona
se expresó en pmoles de ^{3}H-E_{1} +
^{3}H-E_{2} formados por 4 ó 200 horas y por
\mug de ADN y la inhibición de sulfatasa de estrona en porcentaje
de actividad de control sin inhibidor. Un análisis de ajuste no
lineal (GraphPad Prism Software) del % de inhibición frente a
concentraciones de inhibidor permitió la determinación de la
concentración inhibidora del 50% (CI_{50}): la CI_{50} más baja
corresponde a los inhibidores más potentes
(Tabla 1).
(Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos ensayados, Ej 42, Ej 44, Ej
48, Ej 49, Ej 50, Ej 54 y Ej 55 mostraron una inhibición marcada
(CI_{50} de aproximadamente 10 nM) de actividad de sulfatasa de
estrona humana en células JEG-3. Estos compuestos
se comprobaron para actividad estrogénica residual in vivo en
el ensayo uterotrófico clásico después de administración de 3 días
por vía oral en ratas hembras prepubescentes.
Ratas hembras prepubescentes se trataron por vía
oral a 1 mg/rata/día durante 3 días. En el día después del último
tratamiento, los úteros se retiraron y se registraron los pesos
húmedos.
Los resultados se expresan como % de
estimulación de peso de útero en comparación con los controles.
Se desarrolló un modelo corto, obtenido del
método de Purohit, para la evaluación in vivo de inhibidores
de sulfatasa esteroidea no estrogénicos.
Ratas hembra Wistar se ovariectomizaron y
dejaron reposar durante 4 semanas. Antes del tratamiento se
comprobó la ausencia de ciclicidad a través de frotis
vaginales.
Los animales se complementaron con sulfato de
estrona (E_{1}S) a 50 \mug/kg/día s.c., solo o combinado con
administración oral de inhibidores de sulfatasa potenciales, a 1
mg/kg/día durante 4 días. Los úteros se retiraron, se liberaron de
tejido adyacente y se registró el peso húmedo. Los resultados se
expresan como % de inhibición de la estimulación inducida por
E_{1}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Se eligió el Ej 55 como inhibidor potencial de
actividad de sulfatasa esteroidea debido a la carencia de
estrogenicidad e inhibición significativa de peso de útero
estimulado por E_{1}S. Estos resultados in vivo estuvieron
en buena concordancia con los resultados in vitro obtenidos
en ensayos de célula completa de JEG-3 y
MCF-7.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de Ej 55 en peso de útero
estimulado por E_{1}S se evaluó en relación con el inhibidor
convencional 6,6,7 COUMATE de 0,03 mg/kg/día a 1 mg/kg/día p.o.
En este estudio, una última administración se
realizó 24 horas antes de la necropsia para ensayos de niveles en
suero de E_{1}S y E_{2}. Los úteros se retiraron, se liberaron
de tejido adyacente, se registró el peso húmedo e inmediatamente se
ultracongelaron hasta la determinación de actividad de
sulfatasa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de sulfatasa de estrona se medió de
acuerdo con el método descrito por Purohit et al., con
ligeras modificaciones. En resumen, los úteros se descongelaron,
se pesaron y se homogeneizaron. Alícuotas del sobrenadante se
trataron con carbón vegetal revestido con dextrano y se ensayaron
para determinar sulfatasa. La actividad de E_{1}S se ensayó
después de 30 min de incubación con ^{3}H-E_{1}S
5 nM y E_{1}S 20 \muM no marcado como sustrato. La
radiactividad se midió por LSC.
La actividad de sulfatasa de estrona se expresó
como pmol/h/mg de proteína y se presentó como porcentaje de
inhibición frente a E_{1}S.
Se determinaron niveles de E_{1}S y E_{2} de
acuerdo con el método convencional del distribuidor (DSL, Webster,
TX, EE.UU.).
\vskip1.000000\baselineskip
Células MCF-7, obtenidas de
adenocarcinoma mamario humano, se inyectaron por vía subcutánea en
ratones desnudos atímicos ovariectomizados complementados con
sulfato de estrona (gránulos de 0,5 mg/liberación de 90 días). Los
volúmenes de xenoinjerto se determinaron una vez por semana. Cuando
los volúmenes de tumor alcanzaron un aumento significativo, 6,6,7
COUMATE y Ej 55 se administraron por vía oral a 0,1 mg/kg/día
durante 6 semanas.
Los xenoinjertos se midieron, retiraron, pesaron
y ultracongelaron hasta la determinación de actividad de sulfatasa
esteroidea.
6,6,7 COUMATE no inhibió la estimulación
inducida por E_{1}S después de 6 semanas de administración oral a
0,1 mg/kg/día. Por el contrario, se obtuvo una inhibición del 18%
con Ej 55 en el mismo nivel de dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6,6,7 COUMATE no inhibió el peso del xenoinjerto
mientras que se obtuvo una inhibición del 35% con Ej 55.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de la actividad de sulfatasa
esteroidea intratumoral fue más alta con Ej 55 (84%) que con 6,6,7
COUMATE (67%).
Claims (47)
1. Derivado de sulfamato de benzotiofeno
obtenible mediante el proceso que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el cual R_{3} es hidrógeno, un alcoxi (C_{1}-C_{6}) o un halógeno o el 5-metoxi-benzotiofeno correspondiente para el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico en 1,2-dicloroetano usando condiciones convencionales;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio y después condensarlo con una cetona o un aldehído seleccionado del grupo que consiste en ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona, ciclooctanona, ciclodecanona, 4-metilciclohexanona, 2-metilciclohexanona, 2,2-dimetil-ciclopentanona, 2-adamantanona, propanal, hexanal, ciclohexano-carboxaldehído, cicloheptanocarboxaldehído para producir, después del tratamiento con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano, el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- opcionalmente alquilar el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente usando condiciones convencionales en THF con yodometano o bromobutano en presencia de n-butilitio, para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- desproteger el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 2) o en la etapa 3) con tribromoborano en condiciones convencionales;
- 5)
- transformar el compuesto hidroxi resultante en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio, con ácido amidoclorosulfónico o mediante reacción con cloruro de sulfamoilo en dimetilacetamida; y
- 6)
- opcionalmente oxidar el compuesto resultante mediante peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético usando condiciones convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
128ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclohexanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
110ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclohexanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 1,05 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
4. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
98ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclodecanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
5. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
146ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclodecanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 1,05 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
6. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
180ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclohexanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
7. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
132ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con cicloheptanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
8. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
137ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con cicloheptanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
9. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
126ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclooctanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
\newpage
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
10. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
122ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclooctanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
11. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
102ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclodecanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
12. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
132ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con 4-metilciclohexanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
\newpage
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
13. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
170ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con 4-metilciclohexanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
14. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
110ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con 2-metilciclohexanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
15. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
92ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con 2-metilciclohexanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
\newpage
16. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
72ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con 2,2-dimetilciclopentanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
17. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
172ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con 2,2-dimetilciclopentanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
18. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
185ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con 2-adamantanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
19. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
230ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
\newpage
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con 2-adamantanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
20. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
112ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con propanal en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
21. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
159ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con propanal en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
22. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
125ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con hexanal en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
23. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
98ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con hexanal en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
24. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
115ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclohexanocarboxaldehído en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
25. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
132ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclohexanocarboxaldehído en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
\newpage
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
26. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
90ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con cicloheptanocarboxaldehído en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
27. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
135ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con cicloheptanocarboxaldehído en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 6)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
28. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
107ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con cicloheptanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- alquilar el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente añadiendo yodometano a una mezcla de dicho metoxibenzotiofeno monosustituido en una solución de n-butil litio en hexano para producir el metoxibenzotiofeno correspondiente;
- 5)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 4) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 6)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
90ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con cicloheptanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- alquilar el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente añadiendo yodometano a una mezcla de dicho metoxibenzotiofeno monosustituido en una solución de n-butil litio en hexano para producir el metoxibenzotiofeno correspondiente;
- 5)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 4) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 6)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 7)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de un aceite
límpido y que es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con cicloheptanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- alquilar el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente añadiendo bromobutano a una mezcla de dicho metoxibenzotiofeno monosustituido en una solución de n-butil litio en hexano para producir el metoxibenzotiofeno correspondiente;
- 5)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 4) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 6)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de un aceite
límpido y que es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con cicloheptanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- alquilar el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente añadiendo bromobutano a una mezcla de dicho metoxibenzotiofeno monosustituido en una solución de n-butil litio en hexano para producir el metoxibenzotiofeno correspondiente;
- 5)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 4) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 6)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico;
- 7)
- oxidar el compuesto resultante mediante 2,2 equivalentes de peróxido de hidrógeno en ácido trifluoroacético y diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Derivado de sulfamato de benzotiofeno de
acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión de
110ºC y es obtenible mediante el proceso indicado en la
reivindicación 1 que comprende las etapas de:
- 1)
- convertir el 6-metoxi-benzotiofeno (3) en el derivado de monobromo correspondiente con N-bromosuccinimida y ácido p-toluenosulfónico;
- 2)
- transformar dicho derivado de monobromo en un bromuro de órganomagnesio con Mg en atmósfera de argón en Et_{2}O y después condensarlo con ciclopentanona en Et_{2}O para producir el metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi correspondiente usando condiciones convencionales;
- 3)
- tratar dicho metoxibenzotiofeno sustituido con hidroxi con trietilsilano en atmósfera de argón en diclorometano para producir el metoxibenzotiofeno sustituido correspondiente;
- 4)
- añadir el metoxibenzotiofeno sustituido obtenido en la etapa 3) en solución en diclorometano a una solución de tribromuro de boro para producir el hidroxi benzotiofeno correspondiente;
- 5)
- transformar dicho compuesto hidroxi en el sulfamato correspondiente mediante tratamiento con hidruro de sodio y ácido amidoclorosulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- R_{1} es hidrógeno,
- -
- R_{2} es hidrógeno, un alquilo(C_{1}-C_{6}) o un cicloalquilo(C_{3}-C_{12});
- -
- R_{3} es hidrógeno, un alcoxi(C_{1}-C_{6}) o un halógeno;
- -
- m es 0;
- -
- n es 0, 1, 2;
- -
- la línea de puntos indica que el grupo sulfamato se encuentra en la posición 5- o 6- del anillo de benzotiofeno.
\newpage
34. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo -(CH_{2})_{p} en el cual p es 3, 4 ó 5;
- -
- R_{3} es hidrógeno, un alcoxi(C_{1}-C_{6}) o un halógeno;
- -
- n es 0, 1, 2;
- -
- m es 0;
- -
- la línea de puntos indica que el grupo sulfamato se encuentra en la posición 5- o 6- del anillo de benzotiofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
35. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 33 ó 34, en el que R_{3} es hidrógeno.
36. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 33 a 35, en el que el grupo sulfamato se
encuentra en la posición 6 del anillo de benzotiofeno.
37. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 34 que es el ácido sulfámico, éster
1,2,3,4-tetrahidro-dibenzotiofeno-7-ilo.
38. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 34 que es el ácido sulfámico, éster
1,2,3,4-tetrahidro-dibenzotiofeno-7-il-1,1-dióxido.
39. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
38 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
40. Un compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 38 para uso como un farmacéutico.
41. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 40 para uso como un inhibidor de sulfatasa
esteroidea.
42. Uso de un compuesto de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 38 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de trastornos dependientes de
estrógeno, donde dicho compuesto se combina de manera opcional con
uno o varios agentes terapéuticos endocrinos sexuales seleccionados
del grupo que consiste en antiestrógenos, SERM, antiaromatasas,
antiandrógenos, inhibidores de liasa, progestinas y agonistas o
antagonistas de LH-RH.
43. Uso de un compuesto de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 38 en la fabricación de un medicamento
para el control o tratamiento de funciones reproductoras, donde
dicho compuesto se combina de manera opcional con uno o varios
agentes terapéuticos diferentes seleccionados del grupo que consiste
en agonistas o antagonistas de LH-RH,
contraceptivos estropogestativos, progestinas, antiprogestinas y
prostaglandinas.
44. Uso de un compuesto de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 38 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de enfermedades benignas o malignas
del pecho, el útero o el ovario, donde dicho compuesto se combina
de manera opcional con uno o varios agentes terapéuticos endocrinos
sexuales seleccionados del grupo que consiste en antiestrógenos,
SERM, antiaromatasas, antiandrógenos, inhibidores de liasa,
progestinas y agonistas o antagonistas de
LH-RH.
45. Uso de un compuesto de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 38 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de
andrógeno, enfermedades benignas o malignas de la próstata o el
testículo, donde dicho compuesto se combina de manera opcional con
uno o varios agentes terapéuticos endocrinos sexuales seleccionados
del grupo que consiste en antiandrógenos, progestinas, inhibidores
de liasa y agonistas o antagonistas de LH-RH.
46. Uso de un compuesto de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 38 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de disfunción cognitiva.
47. Uso de un compuesto de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 38 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de funciones inmunes.
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