KR20060055452A - 스테레오 설파타제 저해제로서 설파메이트 벤조티오펜유도체 - Google Patents

스테레오 설파타제 저해제로서 설파메이트 벤조티오펜유도체 Download PDF

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KR20060055452A
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데니 까르니아또
띠에리 끌레끄
자끄린느 쉬엘
이고르 듀크
에릭 듀랑띠
폴 보네트
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라보라뚜와르 떼라멕스
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Abstract

본 발명은 다음 일반 구조식의 설파메이트 벤조티오펜 화합물에 관한 것으로:
Figure 112005063368443-PCT00006
여기서 R1, R2, R3, m 및 n은 상세한 설명에 기술된 바와 같다.
본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

스테레오 설파타제 저해제로서 설파메이트 벤조티오펜 유도체{Sulfamate benzothiophene derivatives as steroid sulfatase inhibitors}
본 발명은 일반적으로 스테로이드 호르몬류에 관한 것으로, 보다 자세하게는 효소 스테로이드 설파타제의 저해제인 신규한 설파메이트 벤조티오펜 유도체류에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 유도체를 함유하는 약학적 조성물 및 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
효소 스테로이드 설파타제 (E.C. 3.1.6.2., STS)는 에스트론 설페이트를 에스트론으로, 그리고 DHEA 설페이트를 DHEA로의 가수분해를 촉매한다 (Dibbelt L, Biol. Chem, Hoppe-Seyler, 1991, 372, 173-185 및 Stein C, J. Biol. Chem., 1989, 264, 13865-13872).
스테로이드 설파타제 경로는 에스트론 설페이트(estrone sulfate; E1S)의 풍부한 순환 풀(pool)로부터 에스트로겐의 국부적 조직-내 형성에 대해 유방암의 맥락에서 최근의 흥미의 초점이 되고 있다 (Pasqualini JR, J. steroid Biochem. Mol. Biol., 1999, 69, 287-292 and Purohit A, Mol. Cell. Endocrinol., 2001, 171, 129-135).
이 효소의 저해는 유리 에스트론 (E1)을 생산하기 위해 E1S를 막고, 다음으 로 효소적 환원에 의해 에스트라디올 (E2)로 형질전환될 수 있다. 에스트론 설파타제 경로에 부가하여, 현재 다른 잠재 에스트로겐으로, DHEA-S의 가수분해 후 DHEA로부터 얻어진 안드로스텐디올 (adiol)이 호르몬 의존 유방 종양의 성장과 진행의 지지에 있어서 다른 중요한 루트가 될 수 있다고 여겨진다.
인체에서 에스트로겐의 형성은 도 1에 개략적으로 나타나있다.
호르몬-의존성 암을 가지고 있는 환자에 있어, 아로마타제 저해제가 현재 에스트로겐 합성을 방지하기 위하여 사용된다. 그러나, 임상적 실험은 에스트로겐 수용체 양성 종양 환자에게는 효과가 상대적으로 떨어진다는 것을 보여준다 (Castiglione-Gertsch M, Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 393-395 및 Jonat W, Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 404-412). 상설하면, 스테로이드 설파타제 경로는 유방 종양에서 에스트로겐 형성을 위한 다른 중요한 경로일 수 있다.
에스트론-3-설파메이트인 EMATE (Ahmed S, Curr. Med. Chem., 2002, 9, 2, 263-273)은 역사적으로 표준 스테로이드 설파타제 저해제이지만, 그 저해의 메카니즘, 즉: 설파메이트 부분이 효소 불활성화의 과정에서 단리되어, E1S로부터가 아니라 EMATE 그 자체로부터 E1을 방출하는 메카니즘 때문에 에스트로겐으로 되는 주요한 단점을 갖는다 (Ahmed S, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2002, 80, 429-440).
Figure 112005063368443-PCT00001
에스트로겐 특성을 가지지 않는 유도체류를 방출하는 다른 비 스테로이드 설파메이트 화합물이 허용될 수 있는 약물 후보군으로 나타나는데, 특히 문헌으로부터 표준 비-에스트로겐 설파타제 저해제인 6,6,7-COUMATE가 있다.
Figure 112005063368443-PCT00002
따라서, 특히 에스트로겐-의존성 질병 치료의 관점에서 스테로이드 설파타제 저해제에 대한 요구가 있다.
본 발명의 목적은 유력한 스테로이드 설파타제 저해제인 설파메이트 벤조티오펜 유도체류를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기에 언급된 설파메이트 벤조티오펜 유도체를 활성성분으로서 함유하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 각종 질병을 치료하거나 예방하고 그리고 여성 및 남성뿐 아니라 야생 또는 가축의 암컷 및 수컷의 생산 기능을 관리하기 위한 약제의 제조에 설파메이트 벤조티오펜 유도체의 용도를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 설파메이트 벤조티오펜 유도체류는 다음 일반 구조식 (I)로 표현될 수 있다:
Figure 112005063368443-PCT00003
여기서:
- R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄, (C3-C12)시클로알킬 또는 (C3-C12)시클로알켄이고, 상기 시클로알킬 및 시클로알켄은 임의적으로 모노- 또는 (C1-C4)알킬로 2기치환됨;
- R2는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C12)시클로알킬이고;
- R3은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐이고;
- m은 0, 1, 2이고;
- n은 0, 1, 2이고;
- m이 0일 때, R1 및 R2는 또한 함께 p가 3, 4 또는 5인 -(CH2)p- 기를 형성할 수 있고;
- 점선은 설파메이트 기 (OSO2(NH2))가 벤조티오펜 고리의 5- 또는 6- 위치에 있음을 나타낸다.
구조식 (I)의 화합물 중, 다음 조건의 적어도 하나를 따르는 것이 특히 바람직하다:
- R1은 수소, 임의적으로 (C1-C4)알킬로 모노- 또는 2기치환된 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C12)시클로알킬이고, 바람직하기로는 R1은 임의적으로 (C1-C4)알킬로 모노- 또는 2기치환된 (C3-C10)시클로알킬;
- m은 0 또는 1;
- R2는 수소;
- R3은 수소;
- n은 0 또는 2;
- 설파메이트 기는 벤조티오펜 기의 6- 위치에 있는 것.
상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에서, (C1-C4) 또는 (C1-C6)알킬은 각각 1 내지 4 또는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실 라디칼이다.
(C1-C6)알콕시는 R이 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬인 -OR 기를 의미하는 것으로 이해된다.
(C3-C12)시클로알킬은 3 내지 12 탄소 원자를 갖는 포화된 단일- 또는 이환 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. (C3-C12)시클로알킬 라디칼은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 또는 아다만틸 라디칼이다.
할로겐은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드 원자를 를 의미하는 것으로 이해된다.
(C2-C6)알켄은 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. (C2-C6)알켄 라디칼은 예를 들어 에틸렌 또는 프로펜, 부텐, 펜텐 또는 헥센 라디칼이다.
(C3-C12)시클로알켄은 3 내지 12 탄소 원자를 갖는 단일- 또는 이환 불포화 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. (C3-C12)시클로알켄 라디칼은 예를 들어 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로옥텐, 시클로데센 또는 아다만텐 라디칼이다.
스테로이드 설파타제를 저해하고 따라서 아로마타제 저해제와 비교하여 내인성 에스트로겐의 다른 근원을 완전히 제거하는 이들의 능력의 관점에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 항에스트로겐, SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators), 항아로마타제, 항안드로겐, 리아제 저해제, 프로게스틴 또는 LH-RH 어고니스트 또는 안타고니스트와 같은 하나 또는 몇몇의 다른 성 호르몬 치료제와 조합하여 에스트로겐-의존 질환 또는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 단독으로 또는 LH-RH 어고니스트 또는 안타고니스트, 에스트로프로게스테이트 피임약, 프로게스틴, 항프로게스틴 또는 프로스타글란딘과 같은 하나 또는 몇몇의 다른 치료제와 조합하여, 인간뿐 아니라 야생 또는 가축 동물 종에서 웅성 또는 자성 생식, 임신, 유산 또는 분만과 같은 에스트로겐 제어 생산성 기능의 조절 및 관리에 사용될 수 있다.
유방은 에스트로겐-자극 증식 및/또는 분화의 민감성 타겟으로, 본 발명의 화합물은 여성의 양성 유방질환, 남성의 유방비대 및 남성과 여성의 양자에서 또는 숫컷 또는 암컷의 가축에서 전이를 하거나 하지 않는 양성 또는 악성 유방 종양에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 자궁 또는 난소의 양성 또는 악성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 각각의 경우에, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 또는 몇몇의 상기에서 언급된 것과 같은 성 호르몬 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
효소 스테로이드 설파타제는 DHEA 설페이트를 활성 안드로겐의 전구체 (테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론)인 DHEA로 전환하기 때문에, 본 발명의 화합물은 안드로겐성 탈모증 (남성징 상실) (Hoffman R et al., J. Invest. Dermatol., 2001, 117, 1342-1348) 또는 여드름 (Billich A et al., 1999, WO 9952890), 전립선 또는 정낭의 양성 또는 악성 질환 (Reed MJ, Rev. Endocr. Relat. Cancer, 1993, 45, 51-62)과 같은 안드로겐-의존 질환의 치료 또는 예방에, 단독으로 또는 항안드로겐, 항에스트로겐, SERMs, 항아로마타제, 프로게스틴, 리아제 저해제, 또는 LH-RH 어고니스트 또는 안타고니스트와 같은 하나 또는 몇몇의 다른 성 호르몬 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
스테로이드 설파타제의 저해제는 또한 지각력 기능이상의 치료에 잠재적으로 포함될 수 있는데, 이는 이들이 랫트에서 공간 기억과 학습을 앙양할 수 있기 때문이다 (Johnson DA, Brain Res, 2000, 865, 286-290). 뉴로스테로이드로서 DHEA 설페이트는 아세틸콜린, 글루타메이트 및 GABA를 함유하는 것을 포함하는 다수의 신경전달물질계에 영향을 미쳐, 증가된 신경단위의 민감성을 가져온다 (Wolf OT, Brain Res. Rev, 1999, 30, 264-288).
부가하여, 에스트로겐은 Th1 및 Th2 우수한 면역 기능 사이의 밸런스의 제어에 포함되고, 따라서 루푸스, 복합 경변, 류마티즘성 관절염 등과 같은 성-의존성 자가-면역 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다 (Daynes RA, J. Exp. Med, 1990, 171, 979-996). 스테로이드 설파타제 저해는 설치류에 있어서 콜라겐-유도 관절염 및 접촉 알러지의 모델에서 보호적인 것으로 나타났다 (Suitters AJ, Immunology, 1997, 91, 314-321).
2-MeOEMATE를 사용한 연구는 스테로이드 설파타제 저해제가 유력한 에스트라디올-비의존성 성장-저해 효과를 가진다는 것을 보여주고 있다 (MacCARTHY-MOOROGH L, Cancer Research, 2000, 60, 5441-5450). 낮은 종양 스테로이드 설파타제 저해로, 본 발명의 화합물로 종양 부피의 감소가 현저한 것으로 관찰되었다. 이러한 관점에서, 본 발명의 화합물은 유방, 자궁내막, 자궁, 전립선, 고환 또는 전이를 포함하는 어떠한 조직으로부터 발생되든 간에, 암 세포 내에 미세관 네트워크와 이러한 신규 화합물 사이의 큰 상호 작용 때문에 세포 분화에서의 감소로 이끌 수 있다. 본 발명의 화합물은 따라서 비-에스트로겐-의존성 암의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 상기에 언급된 질병 또는 질환, 특히 에스트로겐-의존성 질병 또는 질환, 예를 들어 에스트로겐-유도 또는 에스트로겐-자극 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다 (GOLOB T, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3941-3953). 이 방법은 구조식 (I)의 화합물을 그 필요에 따라 치료적으로 유효한 양을 대상물(인간 또는 동물)에 투여하는 것을 포함한다.
활성성분을 포함하는 약학적 조성물은 경구용으로 적절한 형태, 예를 들어 타블렛, 트로키, 약용 드롭스, 수성 또는 유상 현탁액, 분산성 분말 또는 그래뉼, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서제일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조에 대한 기술에 있어서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약학적 품위와 먹기 좋은 제형을 제공하기 위해 감미제, 향제, 착색제 및 보존제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 포함할 수 있다. 타블렛은 타블렛의 제조에 적절한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함한다. 이들 부형제는, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 소디움 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소디움 포스페이트와 같은 비활성 희석제; 예를 들어 콘 스타치 또는 알긴 산 같은 그래뉼화 및 붕해제; 예를 들어 스타치, 젤라틴 또는 아카시아 같은 결합제; 및 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 또는 탈크 같은 윤활제일 수 있다. 타블렛은 코팅되지 않거나 또는 이들은 위장 관 내에서 붕괴 및 흡수를 지연하기 위해 공지된 기술로 코팅될 수 있고, 이에 의해 보다 긴 시간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연물질이 사용될 수 있다. 타블렛은 또한 방출을 조절하기 위한 삼투성 치료 타블렛을 형성하기 위해 미국 특허 4,256,108; 4,166,452 또는 4,265,874에 기술된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성성분이 예를 들어 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린 같은 비활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐이나, 활성성분이 예를 들어 피넛트 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일 같은 오일 또는 수 배지와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적절한 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제는 예를 들어, 하이드록시-프로필메틸셀루로스, 소디움 알긴에이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸드 및 검 아카시아 같은 현탁제; 예를 들어 렉시틴 같은 자연 발생 인지질, 또는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 같은 지방산과 알킬렌 산화물의 축합물, 또는 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀 같은 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 산화물과의 축합물, 또는 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트같은 헥시톨 및 지방산으로부터 유래된 부분적 에스테르와 에틸렌 산화물과의 축합물 또는 예를 들어 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트 같은 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유래된 부분적 에스테르와 에틸렌 산화물과의 축합물 같은 분산 또는 습윤제이다. 수성 현탁제는 또한 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트 같은 하나 또는 그 이상의 보존제, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 향제 및 슈크로스, 사카린 또는 아스파르탐과 같은 하나 또는 그 이상의 감미제를 포함할 수 있다.
유상 현탁액은 활성 성분을, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 같은 식물성 오일, 또는 액체 파리핀과 같은 광물 오일에 현탁함에 의해 제조될 수 있다. 유상 현탁액은 예를 들어, 비즈왁스, 경화 파라핀 또는 세틸 알코올 같은 농화제를 포함할 수 있다. 상술한 바와 같은 감미제 및 향제가 먹기 좋은 경구 제형을 제공하기 위해 부가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 부가에 의해 보존될 수 있다.
물의 부가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산할 수 있는 분말 및 그래뉼은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 이상의 보존제와 혼합한 활성성분을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 언급된 것으로 예시된다. 예를 들어, 감미제, 향제 및 착색제 같은 부가적인 부형제가 또한 있을 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀젼의 형태로 될 수 있다. 오일 상은 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일 같은 식물성 오일 또는 예를 들어 액체 파라핀 같은 광물 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 에멀젼화 제제는 예를 들어, 콩, 렉시틴, 및 예를 들어 솔비탄 모노올레이트 같은 헥시톨 무수물과 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르 같은 자연적으로 발생한 인지질 및 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트 같은 에틸렌 산화물과 상기 부분적 에스테르와의 축합물일 수 있다. 또한 에멀젼은 감미제 및 향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 멸균의 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급되어진 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사제형은 또한, 예를 들어 용액으로서 1,3-부탄 디올 같이 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 도는 용액일 수 있다. 채용될 수 있는 허용가능한 담체 및 용매 중에서, 물, 링거 용액 및 등장의 염화나트륨 용액이 언급될 수 있다. 부가하여, 멸균의 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 배지로 통상적으로 채용되어 진다. 이 목적을 위해, 통상의 비휘발성 오일이 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 채용될 수 있다. 부가하여, 올레이산과 같은 지방산이 주사 제형에서 사용된다.
본 발명의 화합물은 상기에 언급된 질환 또는 질병의 치료에 있어서, 일(日) 당 체중의 약 0.0001mg 내지 약 10mg/kg, 또는 대안적으로 일당 환자당 약 0.01mg 내지 약 100mg 정도의 복용 수준으로 사용될 수 있다.
단일 복용 형태를 생산하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주와 투여의 특정 방식에 따라 변할 것이다.
그러나, 어떤 특정의 환자에 대한 특정 복용 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성, 식이, 투여 기간, 투여 경로, 배출율, 약물 조합 및 치료중인 특정 질병의 심각성을 포함한 각종의 인자에 의존할 것이라고 이해되어 진다.
구조식 (I)의 설파메이트 벤조티오펜 유도체류는 다음의 일반적인 개략도 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005063368443-PCT00004
개략도 1에 따르면, 3-메톡시티오페놀(1)은 2-브로모-1,1-디에톡시에탄과 축합되고, 티오-화합물 중간체(2)는 다른 산: 폴리인산 (Bioor. Med. Chem. Lett, 1999, 9, 759-64) 또는 메탄술폰산과 고리화되어 6-메톡시-벤조티오펜 (3)을 제공한다. 이 화합물은 또한 S. Graham (J. Med. Chem, 1989, 32, 2548-54)에 기술된 조건을 사용하여 화합물 (2)과 루이스산, 트리플루오로보란의 반응에 의해 제조되어 질 수 있다. 6-메톡시-벤조티오펜 (3)은 N-브로모석신이미드 및 APTS로 Y. Fort (Tetrahedron. 1994, 50, 11893-902)에 기술된 조건을 사용하여 브로모 유도체 (4)로 전환된다. (4)는 오르가노마그네슘 브로마이드(organomagnesium bromide)로 전환되고, 그리고 나서 케톤 또는 알데하이드로 축합되어 표준 조건을 사용하여 단일 치환된 벤조티오펜 (5)를 제공한다.
2기치환된 벤조티오펜 (9)는 Kano. S (Heterocycles, 1982, 19, 6, 1033-37)에 기술된 조건을 사용하여 단일치환된 화합물 (5)의 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
R1 및 R2가 함께 -(CH2)p- 기를 형성하는, 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로디벤조티오펜 (p = 4)과 같은 화합물은 Oliveira. M (Tetrahedron, 2002, 58, 1709-18)에 기술된 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
트리브로모보란으로 단일치환된 (5) 또는 이기치환된메톡시벤조티오펜 (9)의 탈보호는 McOmie. J.F.W (Tetrahedron, 1968, 24, 2289-92)에 기술된 조건을 사용하여 제조된 하이드록시 화합물 (6) 및 (10)을 제공한다. 이들 화합물은 수산화 나트륨으로 처리, 아미도클로로술폰산으로 처리 (Nussbaumer. P, J Med Chem, 2002, 45, 4310-20), 또는 디메틸아세트아미드 (DMAc) 내에서 술파모일 클로라이드와의 반응 (Makoto. O, Tetrahedron letters, 2000, 41, 7047-51)에 의해 상응하는 설파메이트 (7) 및 (11)로 전환된다.
GRIVAS S. 및 RONNE E. (Acta Chemica Scandinavia, 1995, 49, 225-229)에 기술된 조건에 따라, 트리플루오로아세트산에서 과산화수소에 의한 (7) 및 (11)의 산화반응으로 최종 벤조티오펜 (8) 및 (12)를 얻는다.
설파메이트 기가 벤조티오펜 고리의 5- 위치에 있는 구조식 (I)의 화합물은 4-메톡시티오페놀로부터 출발하는 것을 제외하고는 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
도 1은 인체에서 에스트로겐의 형성을 개략적으로 나타낸 도이다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니라, 본 발명을 보다자세히 설명하기 위해 예시되는 것이다.
3- 브로모 -6- 메톡시벤조티오펜 (4)의 제조
실시예 1: 6- 메톡시벤조티오펜 (3)
브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈 (16.50 ml, 0.11 mol)이 아세톤 (150 ml) 내의 m-메톡시벤젠티올 (1) (15 ml, 0.12 mol)과 K2CO3 (16.60 g, 0.12 mol)의 혼합물에 실온에서 점적 부가된다. 이 반응 혼합물은 16시간 동안 교반되고 그리고 나서 여과된다. 고체는 아세톤으로 수세되고, 혼합된 여액은 진공하에서 농축된다. 잔사는 물로 희석되고 Et2O로 추출된다. 유기상은 0.5 M KOH, 물, 그리고 염수로 수세되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 농축되어 27.40g의 화합물 (2)를 암황색 오일로 얻는다.
1H-NMR　(CDCl3)　: 1.18 (t, 6H), 3.13 (d, 2H), 3.43-3.73 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.67 (t, 1 H), 6.60-7.27 (m, 4H).
CH2Cl2 (100 ml) 내에 (2) (13.00 g, 0.051 mol)의 용액이 질소 분위기하의 실온에서 CH2Cl2 (1000 ml) 내의 BF3.Et2O (6.70 ml, 0.054 mol)의 용액에 점적 부가된다. 가수 분해 후, 이 반응 혼합물은 두 개의 상이 명료해질 때까지 교반된다. CH2Cl2 층은 분리되고, 수층은 CH2Cl2로 추출된다. 혼합된 유기상은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 그리고 진공하에서 농축되어 8.68g의 4 및 6-메톡시벤조티오펜 (3)의 1:10 혼합물이 암갈색 오일로 수득된다. 조(crude) 산물이 정제없이 사용된다.
주요 이성체 (3) 1H-NMR　(CDCl3)　: 3.85 (s, 3H), 6.98 (dd, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.68 (d, 1 H).
실시예 2: 3-브로모-6-메톡시 벤조티오펜 (4)
N-브로모석신이미드 (14.70 g, 82.59 mmol) 및 p-톨루엔술폰 산 (2.70 g, 15.68 mmol)이 1,2-디클로로에탄 (300 ml) 내의 벤조티오펜 (3) (15.10 g, 92.07 mmol)의 용액에 부가된다. 이 혼합물은35분 동안 70℃로 유지되고, 아이스 배쓰에서 냉각되고, 석신이미드가 여과에 의해 제거된다. 이 용액은 포화 소디움 비카보네이트 용액으로 추출되고 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 그리고 진공하에서 농축되어 22.00g이 오일로 수득된다. 펜탄으로부터 결정화로 백색 고체 (16.50 g, 74 %), mp 62℃를 얻는다.
1H-NMR　(CDCl3)　: 3.85 (s, 3H), 6.9 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (d, 1H)
단일치환된 벤조티오펜 (5)의 제조
실시예 3: 3-시클로 헥실 -6-메톡시 벤조티오펜
Et2O (20 ml) 내에 아르곤 하에서 Mg (0.22 g, 9.05 mmol)에 Et2O (20 ml) 내에 브로마이드 (4) (2.00 g, 8.23 mmol)의 용액이 점적 부가된다. 이 혼합물은 2시간 동안 환류되고, Et2O (5 ml) 내의 시클로헥사논 (1.00 ml, 9.87 mmol)의 용액이 부가되고, 혼합물은 2시간 동안 환류된다. 이것은 냉수에 부어진다. 이 용액은 에틸 아세테이트로 추출되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 그리고 진공하에서 농축되어 8.00g이 오일로 수득된다. 펜탄으로부터 결정화로 백색 고체 (16.50 g, 74 %), mp 62℃를 얻는다. 디이소프로필 에테르로부터 저작하여 3-(1-하이드록시 시클로헥실)-6-메톡시벤조티오펜을 백색 분말로 얻는다(0.90 g, 65 %).
1H-NMR　(DMSOd6)　: 1.20-2.00 (m, 10H), 3.80 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.10 (s,1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H).
디클로로메탄 (10 ml) 내에 아르곤 하에서 3-(1-하이드록시시클로헥실)-6-메톡시벤조티오펜 (0.30 g, 1.14 mmol)에 트리에틸실란 (0.22 ml, 1.37 mmol)이 점적 부가된다. 그리고 나서, 이 용액은 0℃에서 교반되고, 트리플루오로아세트산 (5.00 ml, 67.31 mmol)이 부가된다. 실온에서 2시간 후, 이 혼합물은 포화 수성 NaHCO3 및 아이스에 부어지고, 에틸 아세테이트로 추출되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 그리고 진공하에서 농축되어 0.30g이 오일로 수득된다(100%). 디이소프로필 에테르로부터 결정화로 백색 결정 (0.20 g, 70 %)을 얻는다.
1H-NMR　(DMSOd6)　: 1.00-2.20 (m, 11H), 2.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
시클로헥사논을 다음의 것:
- 시클로펜타논
- 시클로헵타논
- 시클로옥타논
- 시클로데카논
- 4-메틸시클로헥사논
- 2-메틸시클로헥사논
- 2,2-디메틸시클로펜타논
- 2-아다만타논
-프로파논
- 헥사논
- 시클로헥산카르복스알데하이드
- 시클로헵탄카르복스알데하이드 (J. G. Traynham 등의, Tetrahedron, 7, 1959, 165-72에 따라 제조됨),
으로 대체하는 것 외에는 동일한 과정을 사용하여 다음의 화합물이 각각 수득되었다:
실시예 4: 3- 시클로펜틸 -6- 메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 1.40-2.20 (m, 8H), 2.72 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.94 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.64 (d, 1H).
실시예 5: 3- 시클로헵틸 -6- 메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 1.40-2.20 (m, 12H), 3.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
실시예 6: 3- 시클로옥틸 -6- 메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 1.20-2.15 (m, 14H), 3.10 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
실시예 7: 3- 시클로데실 -6- 메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 1.20-2.15 (m, 18H), 3.12 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
실시예 8: 3-(4-메틸시클로 헥실 )-6-메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 0.70-2.15 (m, 12H), 2.72 (m, 0.5H, diastereoisomer), 2.99 (m, 0.5H, diastereoisomer), 3.76 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
실시예 9: 3-(2-메틸시클로 헥실 )-6-메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 0.70-2.20 (m, 12H), 2.70 (m, 0.5H, diastereoisomer), 3.02 (m, 0.5H, diastereoisomer), 3.75 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
실시예 10: 3-(2,2- di메틸시클로펜틸 )-6- 메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 0.70 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.45-2.20 (m, 6H), 2.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 7.02 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (d, 1H).
실시예 11: 3-(2- 아다만틸 )-6- 메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 1.40-2.40 (m, 14H), 3.19 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.60 (d, 1H).
실시예 12: 3-프로필-6- 메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 0.95 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
실시예 13: 3- 헥실 -6- 메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 0.85 (t, 3H), 1.10-1.80 (m, 8H), 2.82 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
실시예 14: 3- 시클로헥실메틸 -6- 메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 0.75-1.85 (m, 11H), 2.70 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.59 (d, 1H).
실시예 15: 3- 시클로헵틸메틸 -6- 메톡시벤조티오펜
1H-NMR (DMSOd6): 1.00-1.90 (m, 13H), 2.71 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.59 (d, 1H).
단일치환된 벤조티오페놀의 조제 (6)
실시예 16: 3- 시클로헥실 - 벤조티오펜 -6-올
40 ml의 디클로로메탄 내에 3-시클로헥실-6-메톡시벤조티오펜 (4.00 g, 16.0 mmol)의 용액이 보론 트리브로마이드 (24 ml, 24 mmol)의 용액에 실온에서 부가된다. 실온에서 2시간 후, 이 혼합물은 포화 수성 NaHCO3로 가수분해되고 디클로로메탄으로 추출되고, Na2SO4 상에서 여과되고, 진공에서 농축되어 알코올 (오일로 3.60g, 97%)이 수득된다.
1H-NMR　(CDCl3)　: 1.10-2.10 (m, 10H), 2.80 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 9.42 (s, 1H, OH).
3-시클로헥실-6-메톡시벤조티오펜을 다음의 것:
- 3-시클로펜틸-6-메톡시벤조티오펜
- 3-시클로헵틸-6-메톡시벤조티오펜
- 3-시클로옥틸-6-메톡시벤조티오펜
- 3-시클로데실-6-메톡시벤조티오펜
- 3-(4-메틸시클로헥실)-6-메톡시벤조티오펜
- 3-(2-메틸시클로헥실)-6-메톡시벤조티오펜
- 3-(2,2-디메틸시클로펜틸)-6-메톡시벤조티오펜
- 3-(2-아다만틸)-6-메톡시벤조티오펜
- 3-프로필-6-메톡시벤조티오펜
- 3-헥실-6-메톡시벤조티오펜
- 3-시클로헥실메틸-6-메톡시벤조티오펜
- 3-시클로헵틸메틸-6-메톡시벤조티오펜,
으로 대체하는 외에는 동일한 과정을 사용하여 각각 다음의 화합물이 수득되었다:
실시예 17: 3- 시클로펜틸 - 벤조티오펜 -6-올
mp 116℃
1H-NMR　(DMSOd6)　: 1.45-2.20 (m, 8H), 3.25 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 9,45 (s, 1H, OH).
실시예 18: 3- 시클로헵틸 - 벤조티오펜 -6-올
mp 140℃
1H-NMR　(DMSOd6)　: 1.35-2.15 (m, 12H), 3.00 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 9,45 (s, 1H, OH).
실시예 19: 3- 시클로옥틸 - 벤조티오펜 -6-올
mp 100℃
1H-NMR　(DMSOd6)　: 1.35-2.10 (m, 14H), 3.07 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 9,42 (s, 1H, OH).
실시예 20: 3-시클로데실-벤조티오펜-6- 올
mp 108℃
1H-NMR　(DMSOd6)　: 1.30-2.10 (m, 18H), 3.22 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 9,42 (s, 1H, OH).
실시예 21: 3-(4- 메틸시클로헥실 )- 벤조티오펜 -6-올
mp 132℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.70-2.10 (m, 12H), 2.70 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 9,42 (s, 1H, OH).
실시예 22: 3-(2- 메틸시클로헥실 )- 벤조티오펜 -6-올
mp 125℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.60-2.20 (m, 12H), 3.05 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 9,45 (s, 1H, OH).
실시예 23: 3-(2,2- 디메틸시클로펜틸 )- 벤조티오펜 -6-올
mp 90℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.70 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.45-2.20 (m, 6H), 2.92 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 9.45 (s, 1H, OH).
실시예 24: 3-(2- 아다만틸 )- 벤조티오펜 -6-올
mp 184℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.40-2.40 (m, 14H), 3.16 (br s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 9,43 (s, 1H, OH).
실시예 25: 3-프로필- 벤조티오펜 -6-올
mp 56℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.97 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 9.46 (s, 1H, OH).
실시예 26: 3- 헥실 - 벤조티오펜 -6-올
mp 68℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.85 (t, 3H), 1.10-1.80 (m, 8H), 2.78 (t, 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 9.45 (s, 1H, OH).
실시예 27: 3-시클로 헥실메틸 -벤조티오펜-6- 올
mp 97℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.75-1.80 (m, 11H), 2.68 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 9.45 (s, 1H, OH).
실시예 28: 3- 시클로헵틸메틸 - 벤조티오펜 -6-올
mp 82℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.00-1.90 (m, 13H), 2.72 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 9.48 (s, 1H, OH).
설팜 산 단일치환된 벤조티오페닐 에스테르의 조제 (7)
실시예 29: 설팜 산, 3- 시클로헥실 - 벤조티오펜 -6-일 에스테르
수산화 나트륨 (0.60 g, 24.8 mmol)이 드라이 DMF (36 ml) 내에 3-시클로헥실-벤조티오펜-6-올 (3.60 g, 15.50 mmol)의 용액에 0℃에서 부가된다. 실온에서 30분 동안 그리고 50℃에서 30분 동안 교반되고 나서, 이 혼합물은 냉각(얼음/물)되고 그리고 아미도클로로술폰산 (4.45 g, 38.00 mmol)이 부가된다. 실온에서 3시간 후, 이 혼합물은 포화 수성 NH4Cl로 가수분해되고, 에틸 아세테이트로 추출되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 농축되어, 조 산물이 수득된다(오일로 4.80g). 실리카 겔 (톨루엔/1,4-디옥산: 8/2) 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 투명한 오일을 얻어 에탄올로부터 결정화되어 표제 화합물을 얻는다 (0.50g, 10%, mp 128℃).
1H-NMR　(CDCl3)　: 1.15-2.20 (m, 10H), 2.90 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.98 (s, 2H, NH2).
3-시클로헥실벤조티오펜-6-올을 다음의 것:
- 3-시클로펜틸-벤조티오펜-6-올
- 3-시클로헵틸-벤조티오펜-6-올
- 3-시클로옥틸-벤조티오펜-6-올
- 3-시클로데실-벤조티오펜-6-올
- 3-(4-메틸시클로헥실)-벤조티오펜-6-올
- 3-(2-메틸시클로헥실)-벤조티오펜-6-올
- 3-(2,2-디메틸시클로펜틸)-벤조티오펜-6-올
- 3-(2-아다만틸)-벤조티오펜-6-올
- 3-프로필-벤조티오펜-6-올
- 3-헥실-벤조티오펜-6-올
- 3-시클로헥실메틸-벤조티오펜-6-올
- 3-시클로헵틸메틸-벤조티오펜-6-올
로 대체하는 외에는 동일한 과정을 사용하여 각각 다음의 화합물이 수득되었다:
실시예 30: 설팜 산, 3- 시클로펜틸 - 벤조티오펜 -6-일 에스테르
mp 110℃
1H-NMR　(DMSOd6)　: 1.50-2.30 (m, 8H), 3.39 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.95 (s, 2H, NH2).
실시예 31: 설팜 산, 3-시클로헵틸-벤조티오펜-6- 일 에스테르
mp 132℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.35-2.20 (m, 12H), 3.12 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95 (s, 2H, NH2).
실시예 32: 설팜 산, 3- 시클로옥틸 - 벤조티오펜 -6-일 에스테르
mp 126℃
1H-NMR　(DMSOd6)　: 0.90-2.20 (m, 14H), 3.18 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95 (s, 2H, NH2).
실시예 33: 설팜 산, 3- 시클로데실 - 벤조티오펜 -6-일 에스테르
mp 98℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.30-2.10 (m, 18H), 3.31 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.96 (s, 2H, NH2).
실시예 34: 설팜 산, 3-(4- 메틸시클로헥실 )- 벤조티오펜 -6-일 에스테르
mp 132℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.75-2.15 (m, 12H), 2.55 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.25 (s, 2H, NH2).
실시예 35: 설팜 산, 3-(2- 메틸시클로헥실 )- 벤조티오펜 -6-일 에스테르
mp 110℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.65-2.30 (m, 12H), 3.15 (m, 1H), 7.05-7.35 (m, 2H), 7.70-7.89 (m, 2H), 7.97 (s, 2H, NH2).
실시예 36: 설팜 산, 3-(2,2- 디메틸시클로펜틸 )- 벤조티오펜 -6-일 에스테르
mp 72℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.70 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.45-2.30 (m, 6H), 3.02 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.96 (s, 2H, NH2).
실시예 37: 설팜 산, 3-(2- 아다만틸 )- 벤조티오펜 -6-일 에스테르
mp 185℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.50-2.40 (m, 12H), 3.37 (br s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.97 (s, 2H, NH2).
실시예 38: 설팜 산, 3-프로필- 벤조티오펜 -6-일 에스테르
mp 112℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.96 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.97 (s, 2H, NH2).
실시예 39: 설팜 산, 3- 헥실 - 벤조티오펜 -6-일 에스테르
Mp 125℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.95 (t, 3H), 1.10-1.80 (m, 8H), 2.88 (t, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.96 (s, 2H, NH2).
실시예 40: 설팜 산, 3- 시클로헥실메틸 - 벤조티오펜 -6-일 에스테르
Mp 115℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.80-1.80 (m, 11H), 2.78 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.97 (s, 2H, NH2).
실시예 41: 설팜 산, 3- 시클로헵틸메틸 - 벤조티오펜 -6-일 에스테르
mp 90℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.00-2.00 (m, 13H), 2.82 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.97 (s, 2H, NH2).
단일 또는 이중-산화 단일치환된 화합물의 조제 (8)
실시예 42: 설팜 산, 3- 시클로헥실 - 벤조티오펜 -6-일-1-옥사이드 에스테르
디클로로메탄 (20 ml) 및 트리플루오로아세트산 (5 ml) 내의 설팜 산, 3-시클로헥실-벤조티오펜-6-일 에스테르 (1.00 g, 3.21 mmol)의 용액에 35% 과산화수소수 (0.35 ml, 3.42 mmol, 1.05 당량)가 부가된다. 50℃에서 2시간 후, 이 혼합물은 포화 수성 NaHCO3로 가수분해되고 디클로로메탄으로 추출되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 농축되어, 조 산물이 수득된다. 실리카 겔 (톨루엔/1,4-디옥산: 6/4) 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 투명한 오일을 얻어 에탄올로부터 결정화되어 표제 화합물을 얻는다 (0.25 g, 24%, mp 110℃).
1H-NMR　(DMSOd6)　: 1.10-2.15 (m, 10H), 2.72 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.16 (s, 2H, NH2).
설팜 산, 3-시클로헥실-벤조티오펜-6-일 에스테르 대신에 다음의:
- 설팜 산, 3-시클로데실-벤조티오펜-6-일 에스테르
를 사용하는 외에는 동일한 과정을 사용하여 다음의 화합물이 수득되었다:
실시예 43: 설팜 산, 3- 시클로데실 - 벤조티오펜 -6-일-1- 옥사이드 에스테르
mp 146℃
1H-NMR　(DMSOd6)　: 1.35-2.10 (m, 18H), 3.12 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.83 (d,1H), 8.15 (s, 2H, NH2).
2.2 당량의 과산화 수소를 사용하여 실시예 42의 과정을 사용하여 다음의 화합물이 수득되었다:
실시예 44: 설팜 산, 3- 시클로헥실 - 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 180℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.15-2.15 (m, 10H), 2.52 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.25 (s, 2 H, NH2).
설팜 산, 3-시클로헥실-벤조티오펜-6-일 에스테르를 다음의 것:
- 설팜 산, 3-시클로헵틸-벤조티오펜-6-일 에스테르
- 설팜 산, 3-시클로옥틸-벤조티오펜-6-일 에스테르
- 설팜 산, 3-시클로데실-벤조티오펜-6-일 에스테르
- 설팜 산, 3-(4-메틸시클로헥실)-벤조티오펜-6-일 에스테르
- 설팜 산, 3-(2-메틸시클로헥실)-벤조티오펜-6-일 에스테르
- 설팜 산, 3-(2,2-디메틸시클로펜틸)-벤조티오펜-6-일 에스테르
- 설팜 산, 3-(2-아다만틸)-벤조티오펜-6-일 에스테르
- 설팜 산, 3-프로필-벤조티오펜-6-일 에스테르
- 설팜 산, 3-헥실-벤조티오펜-6-일 에스테르
- 설팜 산, 3-시클로헥실메틸-벤조티오펜-6-일 에스테르
- 설팜 산, 3-시클로헵틸메틸-벤조티오펜-6-일 에스테르,
으로 대체하는 외에는 동일한 과정을 사용하여 다음의 화합물이 각각 수득되었다:
실시예 45: 설팜 산, 3- 시클로헵틸 - 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 137℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.35-2.15 (m, 12H), 2.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.25 (s, 2H, NH2).
실시예 46: 설팜 산, 3- 시클로옥틸 - 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 122℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.35-2.10 (m, 14H), 2.81 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.22 (s, 2 H, NH2).
실시예 47: 설팜 산, 3-시클로데실-벤조티오펜-6- 일 -1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 102℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.35-2.10 (m, 18H), 2.97 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.22 (s, 2 H, NH2).
실시예 48: 설팜 산, 3-(4- 메틸시클로헥실 )- 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 170℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.75-2.20 (m, 12H), 2.83 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95 (s, 2 H, NH2).
실시예 49: 설팜 산, 3-(2- 메틸시클로헥실 )- 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 92℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.70-2.45 (m, 12H), 2.85 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 8.25 (s, 2 H, NH2).
실시예 50: 설팜 산, 3-(2,2- 디메틸시클로펜틸 )- 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 172℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.90 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.50-2.15 (m, 6H), 2.66 (t, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.24 (s, 2 H, NH2).
실시예 51: 설팜 산, 3-(2- 아다만틸 )- 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 230℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.45-2.45 (m, 14H), 3.04 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.25 (s, 2 H, NH2).
실시예 52: 설팜 산, 3-프로필- 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 159℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.99 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.50 (s, 2H, NH2).
실시예 53: 설팜 산, 3- 헥실 - 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 98℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.85 (t, 3H), 1.10-1.80 (m, 8H), 2.50 (t, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.27 (s, 2H, NH2).
실시예 54: 설팜 산, 3- 시클로헥실메틸 - 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 132℃
1H-NMR (DMSOd6): 0.80-1.95 (m, 11H), 2.40 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.25 (s, 2H, NH2).
실시예 55: 설팜 산, 3- 시클로헵틸메틸 - 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 135℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.00-2.15 (m, 13H), 2.45 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.25 (s, 2H, NH2).
2기치환된 6- 메톡시 - 벤조티오펜의 조제 (9)
실시예 56: 3- 시클로헵틸 -6- 메톡시 -2- 메틸 - 벤조티오펜
-70℃에서 건조 THF (20 ml) 내 3-시클로헵틸-6-메톡시-벤조티오펜 (2.00g, 7.69 mmol)의 용액에 헥산 (5 ml, 12.16 mmol) 내의 n-부틸 리튬의 2.5 M 용액이 점적 부가된다. 그런 다음 이 혼합물은 10분 동안 -30℃로 가열되고, 요오드메탄 (1.0 ml, 15.38 mmol)의 부가를 위해 -70℃로 냉각된다. 이 혼합물은 밤세워 실온으로 데워진다. 이것은 포화 수성 NH4Cl로 가수분해되고 에틸 아세테이트로 추출되고, 건조(Na2SO4)되고, 여과되고, 진공하에서 농축되어, 2.1의 오일이 수득된다. 실리카 겔 (헵탄/에틸 아세테이트: 1/1) 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 투명한 오일을 얻어 (1.50 g, 72 %) 추가적인 정제없이 사용된다.
1H-NMR　(DMSOd6): 1.35-2.15 (m, 12H), 2.29 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.00 (s, 1 H), 7.04 (d, 1H), 7.49 (d, 1H).
요오도메탄을 다음의:
- 브로모부탄
으로 대체하는 것 외에는 동일한 과정을 사용하여 다음의 화합물이 수득된다:
실시예 57: 3- 시클로헵틸 -6- 메톡시 -2-부틸- 벤조티오펜
1H-NMR　(DMSOd6): 0.90 (t, 3H), 1.10-2.20 (m, 16H), 2.75 (t, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.00 (s, 1 H), 7.05 (d, 1H), 7.51 (d, 1H).
실시예 58: 7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 디벤조티오펜
이 화합물은 Oliveira. M (Tetrahedron, 2002, 58, 1709-18)에 의해 기술된 조건을 사용하여 조제된다.
1H-NMR　(CDCl3): 1.92 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.97 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1H), 7.47 (d, 1H).
2기치환된 벤조티오펜 -올의 조제 (10)
3-시클로헥실-6-메톡시-벤조티오펜을 다음의 것:
- 3-시클로헵틸-2-메틸-6-메톡시-벤조티오펜
- 3-시클로헵틸-6-메톡시-2-부틸-벤조티오펜
- 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-디벤조티오펜,
으로 대체하는 외에는 단일치환된 화합물에 대해 사용된 과정에 따라 다음의 화합물이 각각 수득되었다:
실시예 59: 3- 시클로헵틸 -2- 메틸 - 벤조티오펜 -6-올
mp 96℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.30-2.15 (m, 12H), 2.44 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 9.31 (s, 1H, OH).
실시예 60: 3- 시클로헵틸 -2-부틸- 벤조티오펜 -6-올
투명한 오일
1H-NMR (DMSOd6): 0.92 (t, 3H), 1.15-2.20 (m, 16H), 2.80 (t, 2H), 3.02 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 9.22 (s, 1H, OH).
실시예 61: 1,2,3,4- 테트라하이드로 - 디벤조티오펜 -7-올
mp 116℃
1H-NMR　(CDCl3): 1.90 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 4.98 (br s, 1H, OH), 6.88 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
설팜 산 2기치환된 벤조티오페닐 에스테르의 조제 (11)
3-시클로헥실-벤조티오펜-6-올을 다음의 것:
- 3-시클로헵틸-2-메틸-벤조티오펜-6-올
- 3-시클로헵틸-2-부틸-벤조티오펜-6-올
- 1,2,3,4-테트라하이드로-디벤조티오펜-7-올,
으로 대체하는 외에는 단일치환된 화합물에 대해 사용된 과정에 따라 다음의 화합물이 각각 수득되었다:
실시예 62: 설팜 산, 3- 시클로헵틸 -2- 메틸 - 벤조티오펜 -6-일 에스테르
mp 107℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.40-2.20 (m, 12H), 2.46 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.00 (s, 2H, NH2).
실시예 63: 설팜 산, 3- 시클로헵틸 -2-부틸- 벤조티오펜 -6-일 에스테르
투명한 오일
1H-NMR (DMSOd6): 0.91 (t, 3H), 1.15-2.20 (m, 16H), 2.77 (t, 2H), 3.11 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.04 (s, 2H, NH2).
실시예 64: 설팜 산, 1,2,3,4- 테트라하이드로 - 디벤조티오펜 -7-일 에스테르
mp 165℃
1H-NMR　(DMSOd6): 1.87 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 7.28 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1H), 7.72 (d, 1H).
이중산화 2기치환된 화합물의 조제 (12)
설팜 산, 3-시클로헵틸-벤조티오펜-6-올 에스테르를 다음의 것:
- 설팜 산, 3-시클로헵틸-2-메틸-벤조티오펜-6-올 에스테르
- 설팜 산, 3-시클로헵틸-2-부틸-벤조티오펜-6-올 에스테르
- 설팜 산, 1,2,3,4-테트라하이드로-디벤조티오펜-7-올 에스테르,
으로 대체하는 외에는 단일치환된 화합물에 대해 사용된 과정에 따라 다음의 화합물이 각각 수득되었다:
실시예 65: 설팜 산, 3- 시클로헵틸 -2- 메틸 - 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
mp 90℃
1H-NMR (DMSOd6): 1.30-2.20 (m, 12H), 2.48 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.27 (s, 2H, NH2).
실시예 66: 설팜 산, 3- 시클로헵틸 -2-부틸- 벤조티오펜 -6-일-1,1- 디옥사이드 에스테르
투명한 오일
1H-NMR (DMSOd6): 0.91 (t, 3H), 1.15-2.15 (m, 16H), 2.75 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.31 (s, 2H, NH2).
실시예 67: 설팜 산, 1,2,3,4- 테트라하이드로 - 디벤조티오펜 -7-일-1,1- 디옥사 이드 에스테르
mp 229℃
1H-NMR　(DMSO6): 1.78 (m, 4H), 2.30-2.70 (m, 4H), 7.54 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1H), 7.74 (d, 1H).
생물학적 실험 결과
생체외에서 스테로이드 설파타제의 저해
에스트론 설페이트 (E1S)는 스테로이드 설파타제 효소에 의해 에스트론 (E1)으로 전환되고, 효소적인 환원에 의해 에스트라디올 (E2)로 차례로 변형되는 주요한 순환하는 플라스마 에스트로겐이다. 스테로이드 설파타제 활성은 대부분의 조직(자 궁, 간, 가슴 등)에 존재하고, 정상의 유방조직에서 보다 악성에서 유의적으로 높다. 에스트로겐과 유방암의 성장 및 전개의 증진과의 밀접한 연관은 오랜 동안 인식되어 왔고, 따라서 스테로이드 설파타제가 에스트로겐의 형성을 그 자체로 저해하기 위한 유력한 타겟으로 된다.
스테로이드 설파타제의 비가역적인 저해에 포함되어지는 것으로 여겨지는 설파메이트 부분을 포함하는 이 효소의 유력한 저해제가 합성되어 왔다. 현재까지 가장 활성인 화합물은 에스트론-3-설파메이트인 EMATE이지만, 그 에스트로겐 활성은 이 화합물을 호르몬-의존성-종양의 치료에 사용하기에는 부적절하게 한다. 스테로이드 설파타제의 다수의 구조적으로 분화된 저해제가 보고되었고 이들 중 6,6,7-COUMATE가 에스트로겐 특성을 결여한 표준 비-스테로이드성 저해제로 나타났다.
생체외 결과
전체 세포에 대해 두 개의 생체외 모델이 사용되었다. 인간의 태반 융모막암종으로부터 유래된 JEG-3 세포 라인은 인간 에스트론 설파타제에 자연발생적으로 매우 풍부하고 따라서, 96-웰 마이크로플레이트에서 스크린하기 위한 유용한 실질적인 생물계가 다수의 화합물을 구성하여 생체외에서 추정 스테로이드 설파타제 저해제를 평가한다. 낮은 스테로이드 설파타제 활성에도 불구하고, MCF-7 세포는 인간의 유방 선암 세포 상에 스테로이드 설파타제 저해제를 시험하기 위한 또 다른 적당한 모델을 구성한다. 더욱이, 이들 세포는 호르몬-의존성 유발 이종이식의 생체내 모델에 사용된다.
세포 상에서 에스트론 설파타제 어세이
전-세포(Whole-cell) 분석이 비접촉 MCF-7 세포 단일층 상에서 Duncan 등 (Cancer Res., 1993, 53: 298-303)에 의해 원래 기술된 것 같이 수행되었다. 분석은 96-웰 (JEG-3) 또는 24-웰 (MCF-7) 마이크로플레이트 상에서 대수성장기의 세포로 수행되었다. 연구 24시간 (JEG-3) 또는 72시간 (MCF-7) 전, 세포는 배지 추가 비보충 태아 송아지 혈청 (dFCS)에 심어진다. 그런 다음 접종 배지는 제거되고, 세포는 PBS로 세척되어 잔여 dFCS를 완전히 제거한다. 그런 다음, 3H-E1S가 부가되고, 10-12 M 내지 10-5 M 범위의 시험 화합물이 부가된다. 처리 4 h (JEG-3) 또는 20 h (MCF-7) 후, 배지는 96-딥-웰 마이크로플레이트 (JEG-3) 또는 플라스틱 튜브 (MCF-7)로 옮겨지고 10분 동안 200 x g에서 원심분리되어 톨루엔 추출 전에 세포를 펠렛화한다. 컨쥬게이트된 기질과 비-컨쥬게이트된 생산물을 분리하기 위하여 톨루엔 추출물에 대해 배지의 분획화가 사용된다. 톨루엔 상에서 방사능활성은 리퀴드 신틸레이션 카운팅 (liquid scintillation counting; LSC)에 의해 측정된다. 마지막으로, 에스트론 설파타제 활성은 4 또는 20 당 그리고 ㎍ DNA 당 형성된 3H-E1 + 3H-E2의 pmoles로 그리고 저해제 없는 대조활성의 에스트론 설파타제 저해의 백분율로 표현된다. % 저해 대 저해제 농도의 비 선형 피트 분석 (GraphPad Prism Software)으로 50% 저해 농도(IC50)를 결정할 수 있다: 최저의 IC50는 가장 유력한 저해제이다(표 1).
표 1
전세포 분석에 대한 에스트론 설파타제의 저해
JEG -3 세포 MCF -7 세포
화합물 IC 50 ( nM ) ±S.E.M. n IC 50 ( nM ) ±S.E.M. n
EMATE 3.2 ±0.2 4 0.06 ±0.01 18
6,6,7-COUMATE 4.5 ±0.6 37 0.33 ±0.06 24
실시예 30 78.8 ±9.8 5
실시예 31 101.8 ±58.0 5
실시예 32 433.7 ±94.8 5
실시예 33 743.8 ±39.6 5
실시예 34 317.7 ±42.9 5
실시예 35 146.8 ±16.3 4
실시예 36 128.5 ±14.2 4
실시예 37 92.4 ±15.6 5
실시예 42 7.0 ±1.2 5 0.16 ±0.03 4
실시예 44 10.9 ±2.6 5 0.24 ±0.05 4
실시예 47 52.1 ±4.4 5 0.08 ±0.01 4
실시예 48 7.6 ±1.3 5 0.09 ±0.02 4
실시예 49 2.6 ±0.4 4
실시예 50 2.5 ±0.5 4
실시예 52 24.7 ±5.0 5
실시예 53 12.5 ±3.3 5
실시예 54 10.0 ±1.2 4 0.10 ±0.03 4
실시예 55 7.7 ±0.4 4 0.05 ±0.01 6
실시예 64 565.8 ±129.6 5
실시예 65 31.7 ±9.9 4
시험화합물 중, 실시예 42, 실시예 44, 실시예 48, 실시예 49, 실시예 50, 실시예 54 및 실시예 55는 JEG-3 세포에서 인간 에스트론 설파타제 활성의 강력한 저해를 보였다 (약 10nM의 IC50). 이들 화합물은 미성숙의 암컷 랫트에 경구를 통한 투여 3일 후 고전적인 자궁영양 분석으로 생체 내에서의 잔여 에스트로겐 활성에 대해 체크되었다.
생체 내에서 스테로이드 설파타제의 저해
생체 내에서 잔여 에스트로겐 활성
미성숙 암컷 랫트가 3일 동안 1 mg/rat/day의 용량으로 경구로 처리된다. 마 지막 처리 다음날에, 자궁이 제거되고 웨트 중량이 기록된다.
그 결과는 대조군과 비교하여 자궁 중량의 자극 %로 표현된다.
표 2
잔존 에스트로겐 활성
화합물 % 자극 동물 수
6,6,7 COUMATE 3% 16
실시예 42 0% 8
실시예 44 0% 8
실시예 47 4% 8
실시예 48 3% 8
실시예 49 8% 8
실시예 50 24% 8
실시예 54 6% 8
실시예 55 3% 8
항자궁영양 ( Antiuterotrophic ) / 항설파타제 활성
Purohit's 방법으로부터 유래된 쇼트 모델 (short model)이 비에스트로겐성 스테로이드 설파타제 저해제의 생체 내 평가를 위해 전개되었다.
위스타르(Wistar) 암컷 랫트가 난소 절개되고 4주 동안 요양된다. 처리에 앞서, 월경주기의 부재가 질의 스미어에 의해 검사된다.
동물은 50 ㎍/kg/day s.c.,로 에스트론 설페이트 (E1S) 단독 또는 1 mg/kg/day로 유력한 설파타제 저해제의 경구 투여와 조합하여 4일 동안 보충된다. 자궁이 제거되고, 조직 부근이 자유롭게 되어 웨트가 계량된다.
그 결과는 E1S 유도 자극의 저해 %로 표현된다.
표 3
항자궁영양 활성
화합물 % 저해 동물의 수
6,6,7 COUMATE 86% 48
실시예 42 38% 8
실시예 44 70% 8
실시예 47 62% 8
실시예 48 60% 8
실시예 54 49% 8
실시예 55 81% 16
실시예 55는 에스트로겐성의 결여와 E1S 자극 자궁 중량의 유의적인 저해로 인해 스테로이드 설파타제 활성의 유력한 저해제로 선정되었다. 이들 생체 내의 결과는 JEG-3 및 MCF-7 전세포 분석에서 얻어진 생체외 결과에 아주 잘 따른다.
실시예 55의 역가의 평가
E1S 자극 자궁 중량에 대한 실시예 55의 활성도는 표준 저해제 6,6,7 COUMATE 0.03 mg/kg/day부터 1 mg/kg/day p.o.까지에 대한 관계에서 평가되었다. 이 연구에서, 마지막 투여는 E1S 및 E2 혈청 준위 분석에 대한 부검 전 24시간에 실행되었다. 자궁이 제거되고, 조직 부근이 자유롭게 되고 웨트가 계량되고, 바로 설파타제 활성의 결정 전까지 확고히 동결된다.
ㆍ E 1 S 자극 자궁 중량의 저해
표 4
복용량 mg / kg / day 6,6,7 COUMATE 실시예 55
0.03 0% 0%
0.1 13% 0%
0.3 52% 36%
1 84% 72%
ㆍ 자궁에서 에스트론 설파타제 활성의 측정
에스트론 설파타제 활성은 어느 정도 수정한 Purohit 등에 기술된 방법에 따라 측정되었다. 간단하게는, 자궁이 해동되고, 계량되고 균질화된다. 동량의 상등액은 덱스트란-피막된 목탄으로 처리되고 설파타제에 대해 분석된다. E1S 활성도는 기질로 5 nM의 3H-E1S 및 20 μM의 비표지 E1S로 30분 동안의 배양 후에 분석된다. 방사성활성도가 LSC에 의해 측정된다.
에스트론 설파타제 활성도가 pmol/h/mg 단백질로 표현되고 E1S에 대한 저해의 백분율로 보고된다.
표 5
복용량 mg / kg / day 6,6,7 COUMATE 실시예 55
0.03 36% 19%
0.1 78% 64%
0.3 96% 96%
1 97% 97%
ㆍ 혈청 에스트로겐 준위
E1S 및 E2 준위는 공급자의 표준 방법에 따라 결정되었다(DSL,Webster,TX,USA).
표 6
E 1 S 준위 ( ng / ml )
복용량 mg / kg / day 6,6,7 COUMATE 실시예 55
0 6.3 ±0.3
0.03 24 ±3.1 17 ±2.5
0.1 26 ±2.6 21 ±2.4
0.3 59 ±6.4 69 ±5.9
1 80 ±5.7 83 ±2.5
표 7
E 2 준위 ( pg / ml )
복용량 mg / kg / day 6,6,7 COUMATE 실시예 55
0 7.8 ±0.7
0.03 33 ±5.8 31 ±2.8
0.1 28 ±2.5 28 ±1.3
0.3 18 ±1.1 22 ±1.2
1 16 ±1.5 15 ±0.9
호르몬-의존성 유도 이종이식
인간의 유방 선암으로 부터 유래된 MCF-7 세포가 에스트론 설페이트로 보충된 (펠렛 0.5mg/90일 방출) 난소절개 아딤 누드(athymic nude) 마우스에 피하로 주입된다. 이종이식 부피는 주에 한번 씩 결정된다. 종양 부피가 유의적인 증가에 도달할 때, 6,6,7 COUMATE 및 실시예 55가 경구로 6주 동안 0.1mg/kg/day로 투여된다. 이종이식이 측정되고, 제거되고, 계량되고, 스테로이드 설파타제 활성의 결정까지 확실하게 동결된다.
표 8
이종이식 부피 ( mm 3 )
처리 처리 6주 후 이종이식 부피
대조 플라시보 71 ±8.2
E1S 펠렛 (0.5mg/90일 방출) 1816 ±337
E1S + 6,6,7 COUMATE 0.1mg/kg/day 1854 ±243
E1S + 실시예 55 0.1mg/kg/day 1488 ±233
6,6,7 COUMATE는 0.1mg/kg/day로 6주 경구 투여 후에 E1S 유도 자극을 저해하지 않는다. 대비에 의하여 18% 저해가 동일한 복용 준위로 실시예 55로 얻어졌다.
표 9
이종이식 중량 ( mg )
처리 처리 6주 후 이종이식 부피
대조 플라시보 31 ±3.8
E1S 펠렛 (0.5mg/90일 방출) 1350 ±277
E1S + 6,6,7 COUMATE 0.1mg/kg/day 1467 ±191
E1S + 실시예 55 0.1mg/kg/day 877 ±185
6,6,7 COUMATE는 이종이식 중량을 저해하지 않지만 35% 저해가 실시예 55에서 얻어졌다.
표 10
이종이식 스테로이드 설파타제 활성 ( pmol /h/ mg 단백질)
처리 설파타제 활성
E1S 펠렛 (0.5mg/90일 방출) 1653 ±101
E1S + 6,6,7 COUMATE 0.1mg/kg/day 540 ±54
E1S + 실시예 55 0.1mg/kg/day 263 ±17
내종양의 스테로이드 설파타제 활성의 저해는 실시예 55 (84%)가 6,6,7 COUMATE (67%)보다 높았다.

Claims (17)

  1. 다음 구조식 (I)의 화합물:
    Figure 112005063368443-PCT00005
    여기서:
    - R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄, (C3-C12)시클로알킬 또는 (C3-C12)시클로알켄이고, 상기 시클로알킬 및 시클로알켄은 임의적으로 모노- 또는 (C1-C4)알킬로 2기치환됨;
    - R2는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C12)시클로알킬이고;
    - R3은 수소, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐이고;
    - m은 0, 1, 2이고;
    - n은 0, 1, 2이고;
    - m이 0일 때, R1 및 R2는 또한 함께 p가 3, 4 또는 5인 -(CH2)p- 기를 형성할 수 있고;
    - 점선은 설파메이트 기가 벤조티오펜 고리의 5- 또는 6- 위치에 있음을 나타냄.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 수소, 임의적으로 (C1-C4)알킬로 모노- 또는 2기치환된 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C12)시클로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1은 수소, 임의적으로 (C1-C4)알킬로 모노- 또는 2기치환된 (C3-C10)시클로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0 또는 1임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 2임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 설파메이트 기는 벤조티오펜 링의 6- 위치에 있음을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1 내지 8의 어느 하나에 따른 화합물 및 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  10. 약학적으로 사용하기 위한 청구항 1 내지 8의 어느 하나에 따른 화합물.
  11. 스테로이드 설파타제의 저해제로 사용하기 위한 청구항 1 내지 8의 어느 하나에 따른 화합물.
  12. 에스트로겐-의존성 질환의 예방 또는 치료를 위한 치료제의 제조에 있어서 항에스트로겐, SERMs, 항아로마타제, 항안드로겐, 리아제 저해제, 프로게스틴 및 LH-RH 어고니스트 또는 안타고니스트로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 몇 개의 성 호르몬 치료제와 임의적으로 조합한 청구항 1 내지 8의 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
  13. 생산 기능의 조정 또는 관리를 위한 치료제의 제조에 있어서 LH-RH 어고니스트 또는 안타고니스트, 에스트로프로게스테이트 피임약, 프로게스틴, 항프로게스틴 및 프로스타글란딘으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 몇 개의 다른 치료제와 임의적으로 조합한 청구항 1 내지 8의 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
  14. 유방, 자궁 또는 난소의 양성 또는 악성 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료제의 제조에 있어서 항에스트로겐, SERMs, 항아로마타제, 항안드로겐, 리아제 저해 제, 프로게스틴 및 LH-RH 어고니스트 또는 안타고니스트로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 몇 개의 성 호르몬 치료제와 임의적으로 조합한 청구항 1 내지 8의 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
  15. 안드로겐-의존성 질환, 전립선 또는 고환의 양성 또는 악성 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료제의 제조에 있어서 항안드로겐, 프로게스틴, 리아제 저해제 및 LH-RH 어고니스트 또는 안타고니스트로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 몇 개의 성 호르몬 치료제와 임의적으로 조합한 청구항 1 내지 8의 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
  16. 임신 기능이상의 치료 또는 예방을 위한 치료제의 제조에 있어서 청구항 1 내지 8의 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
  17. 면역 기능의 치료 또는 예방을 위한 치료제의 제조에 있어서 청구항 1 내지 8의 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
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