JP2006525947A - ステロイドスルファターゼ阻害剤としてのベンゾチオフェンスルファミン酸塩誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Dibbelt L,Biol.Chem,Hoppe−Seyler,1991,372,173−185 Stein C,J.Biol.Chem.,1989,264,13865−13872 Pasqualini JR,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,1999,69,287−292 Purohit A,Mol.Cell.Endocrinol.,2001,171,129−135 Castiglione−Gertsch M,Eur.J.Cancer,1996,32A,393−395 Jonat W,Eur.J.Cancer,1996,32A,404−412 Ahmed S,Curr.Med.Chem.,2002,9,2,263−273 Ahmed S,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,2002,80,429−440 Purohit A,Cancer Res.,2000,60,3394−3396
−R1は水素、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケン、(C3−C12)シクロアルキル基又は(C3−C12)シクロアルケンであり、上記シクロアルキル基及びシクロアルケンは任意に(C1−C4)アルキル基により一置換又は二置換されている;
−R2は水素、(C1−C6)アルキル基又は(C3−C12)シクロアルキル基である;
−R3は水素、(C1−C6)アルコキシ基又はハロゲンである;
−mは0、1、2である;
−nは0、1、2である;
−mが0である場合、R1及びR2は一緒になって、pが3、4又は5である−(CH2)p−基も形成可能である;
−破線は、スルファミン酸塩部(OSO2(NH2))がベンゾチオフェン環の5位又は6位にあることを示す)
により表すことができる。
−R1が水素、(C1−C6)アルキル基、又は、任意に(C1−C4)アルキル基により一置換又は二置換された(C3−C12)シクロアルキル基であり、好ましくはR1が任意に(C1−C4)アルキル基により一置換又は二置換された(C3−C10)シクロアルキル基である;
−mが0又は1である;
−R2が水素である;
−R3が水素である;
−nが0又は2である;
−スルファミン酸塩部がベンゾチオフェン基の6位にある。
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(16.50ml、0.11mol)を、m−メトキシベンゼンチオール(1)(15ml、0.12mol)及びK2CO3(16.60g、0.12mol)をアセトン(150ml)中に混合した混合物に室温で滴下した。この反応混合物を16時間撹拌した後、ろ過した。固体をアセトンで洗浄し、ろ液を合わせて真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、Et2Oで抽出した。0.5MのKOH、水及びブラインで有機相を洗浄し、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、暗黄色油状の化合物(2)27.40gを得た。
1H−NMR(CDCl3):3.85(s,3H),6.98(dd,1H),7.23(s,2H),7.35(d,1H),7.68(d,1H).
N−ブロモスクシンイミド(14.70g、82.59mmol)及びp−トルエンスルホン酸(2.70g、15.68mmol)を、ベンゾチオフェン(3)(15.10g、92.07mmol)を1,2−ジクロロエタン(300ml)中に溶解した溶液に添加した。この混合物を70℃で35分間維持して氷浴中で冷却し、スクシンイミドをろ過によって除去した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、油状物22.00gを得た。ペンタンから結晶化させることによって、白色の固体(16.50g,74%)を得た(mp:62℃)。
臭化物(4)(2.00g、8.23mmol)をEt2O(20ml)中に溶解した溶液を、アルゴンガス下でMg(0.22g、9.05mmol)をEt2O(20ml)中に溶解したものに滴下した。この混合物を2時間還流させ、シクロヘキサノン(1.00ml、9.87mmol)をEt2O(5ml)中に溶解した溶液を添加し、この混合物を2時間還流させた。これを氷冷水中に添加した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、油状物8.00gを得た。ジイソプロピルエーテルから粉砕することによって、白色の粉末状の3−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メトキシベンゾチオフェン(0.90g、65%)を得た。
・シクロペンタノン、
・シクロヘプタノン、
・シクロオクタノン、
・シクロデカノン、
・4−メチルシクロヘキサノン、
・2−メチルシクロヘキサノン、
・2,2−ジメチルシクロペンタノン、
・2−アダマンタノン(2−adamantanone)、
・プロパノン、
・ヘキサノン、
・シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、
・シクロヘプタンカルボキシアルデヒド(J.G.Traynhamらの方法(Tetrahedron,7,1959,165−72)に従って調製)
で置き換える以外は上記と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。
1H−NMR(DMSOd6):1.40−2.20(m,8H),2.72(m,1H),3.80(s,3H),6.94(dd,1H),7.13(s,1H),7.45(d,1H),7.64(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):1.40−2.20(m,12H),3.05(m,1H),3.80(s,3H),6.90(dd,1H),7.00(s,1H),7.41(d,1H),7.57(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):1.20−2.15(m,14H),3.10(m,1H),3.77(s,3H),6.92(dd,1H),7.01(s,1H),7.41(d,1H),7.58(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):1.20−2.15(m,18H),3.12(m,1H),3.75(s,3H),6.92(dd,1H),7.01(s,1H),7.40(d,1H),7.55(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):0.70−2.15(m,12H),2.72(m,0.5H,ジアステレオマー),2.99(m,0.5H,ジアステレオマー),3.76(s,3H),6.92(dd,1H),7.02(s,1H),7.41(d,1H),7.58(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):0.70−2.20(m,12H),2.70(m,0.5H,ジアステレオマー),3.02(m,0.5H,ジアステレオマー),3.75(s,3H),6.92(dd,1H),7.02(s,1H),7.40(d,1H),7.55(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):0.70(s,3H),1.10(s,3H),1.45−2.20(m,6H),2.93(m,1H),3.78(s,3H),7.02(dd,1H),7.04(s,1H),7.43(d,1H),7.60(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):1.40−2.40(m,14H),3.19(br s,1H),3.79(s,3H),6.92(dd,1H),7.08(s,1H),7.43(d,1H),7.60(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):0.95(t,3H),1.68(m,2H),2.78(t,2H),3.79(s,3H),6.92(dd,1H),7.00(s,1H),7.43(d,1H),7.58(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):0.85(t,3H),1.10−1.80(m,8H),2.82(t,2H),3.79(s,3H),6.92(dd,1H),7.01(s,1H),7.45(d,1H),7.58(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):0.75−1.85(m,11H),2.70(d,2H),3.80(s,3H),6.92(dd,1H),7.00(s,1H),7.42(d,1H),7.59(d,1H).
1H−NMR(DMSOd6):1.00−1.90(m,13H),2.71(d,2H),3.80(s,3H),6.93(dd,1H),7.00(s,1H),7.42(d,1H),7.59(d,1H).
3−シクロヘキシル−6−メトキシベンゾチオフェン(4.00g、16.0mmol)をジクロロメタン40ml中に溶解した溶液を、室温で、三臭化ホウ素溶液(24ml、24mmol)に添加する。室温で2時間経過した後、この混合物を飽和NaHCO3水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出して、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空で濃縮して、アルコールを得た(油状で3.60g、97%)。
・3−シクロペンチル−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−シクロヘプチル−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−シクロオクチル−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−シクロデシル−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−(4−メチルシクロヘキシル)−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−(2−メチルシクロヘキシル)−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−(2,2−ジメチルシクロペンチル)−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−(2−アダマンチル)−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−プロピル−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−ヘキシル−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−シクロヘキシルメチル−6−メトキシベンゾチオフェン、
・3−シクロヘプチルメチル−6−メトキシベンゾチオフェン
で置き換える以外は上記と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。
mp:116℃
1H−NMR(DMSOd6):1.45−2.20(m,8H),3.25(m,1H),6.78(dd,1H),6.96(s,1H),7.15(d,1H),7.47(d,1H),9,45(s,1H,OH).
mp:140℃
1H−NMR(DMSOd6):1.35−2.15(m,12H),3.00(m,1H),6.79(dd,1H),6.94(s,1H),7.17(d,1H),7.48(d,1H),9,45(s,1H,OH).
mp:100℃
1H−NMR(DMSOd6):1.35−2.10(m,14H),3.07(m,1H),6.78(dd,1H),6.95(s,1H),7.15(d,1H),7.47(d,1H),9,42(s,1H,OH).
mp:108℃
1H−NMR(DMSOd6):1.30−2.10(m,18H),3.22(m,1H),6.79(dd,1H),6.99(s,1H),7.15(d,1H),7.48(d,1H),9,42(s,1H,OH).
mp:132℃
1H−NMR(DMSOd6):0.70−2.10(m,12H),2.70(m,1H),6.80(dd,1H),6.92(s,1H),7.15(d,1H),7.48(d,1H),9,42(s,1H,OH).
mp:125℃
1H−NMR(DMSOd6):0.60−2.20(m,12H),3.05(m,1H),6.80(dd,1H),6.90(s,1H),7.16(d,1H),7.50(d,1H),9,45(s,1H,OH).
mp:90℃
1H−NMR(DMSOd6):0.70(s,3H),1.09(s,3H),1.45−2.20(m,6H),2.92(dd,1H),6.80(dd,1H),6.99(s,1H),7.17(d,1H),7.51(d,1H),9.45(s,1H,OH).
mp:184℃
1H−NMR(DMSOd6):1.40−2.40(m,14H),3.16(br s,1H),6.80(dd,1H),7.00(s,1H),7.17(d,1H),7.50(d,1H),9,43(s,1H,OH).
mp:56℃
1H−NMR(DMSOd6):0.97(t,3H),1.68(m,2H),2.79(t,2H),6.80(dd,1H),6.96(s,1H),7.17(d,1H),7.50(d,1H),9.46(s,1H,OH).
mp:68℃
1H−NMR(DMSOd6):0.85(t,3H),1.10−1.80(m,8H),2.78(t,2H),6.79(dd,1H),6.95(s,1H),7.16(d,1H),7.48(d,1H),9.45(s,1H,OH).
mp:97℃
1H−NMR(DMSOd6):0.75−1.80(m,11H),2.68(d,2H),6.78(dd,1H),6.91(s,1H),7.16(d,1H),7.49(d,1H),9.45(s,1H,OH).
mp:82℃
1H−NMR(DMSOd6):1.00−1.90(m,13H),2.72(d,2H),6.80(dd,1H),6.92(s,1H),7.18(d,1H),7.49(s,1H),9.48(s,1H,OH).
水素化ナトリウム(0.60g、24.8mmol)を、3−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−6−オール(3.60g、15.50mmol)を乾燥DMF(36ml)中に溶解した溶液に0℃において注意深く添加した。室温で30分間撹拌し、50℃で30分間撹拌した後、この混合物を冷却して(氷/水)、クロロスルホン酸アミド(4.45g、38.00mmol)を添加した。室温で3時間経過した後、この混合物を飽和NH4Cl水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物(油状物4.80g)を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/1,4−ジオキサン:8/2)にかけて透明な油状物を得、これをエタノールから結晶化させて、表題の物質(0.50g、10%、mp:128℃)を得た。
・3−シクロペンチルベンゾチオフェン−6−オール、
・3−シクロヘプチルベンゾチオフェン−6−オール、
・3−シクロオクチルベンゾチオフェン−6−オール、
・3−シクロデシルベンゾチオフェン−6−オール、
・3−(4−メチルシクロヘキシル)−ベンゾチオフェン−6−オール、
・3−(2−メチルシクロヘキシル)−ベンゾチオフェン−6−オール、
・3−(2,2−ジメチルシクロペンチル)−ベンゾチオフェン−6−オール、
・3−(2−アダマンチル)−ベンゾチオフェン−6−オール、
・3−プロピル−ベンゾチオフェン−6−オール、
・3−ヘキシル−ベンゾチオフェン−6−オール、
・3−シクロヘキシルメチル−ベンゾチオフェン−6−オール、
・3−シクロヘプチルメチル−ベンゾチオフェン−6−オール
で置き換える以外は上記と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。
mp:110℃
1H−NMR(DMSOd6):1.50−2.30(m,8H),3.39(m,1H),7.20(s,1H),7.72(dd,1H),7.78(d,1H),7.95(s,2H,NH2).
mp:132℃
1H−NMR(DMSOd6):1.35−2.20(m,12H),3.12(m,1H),7.19(s,1H),7.24(dd,1H),7.75(d,1H),7.80(d,1H),7.95(s,2H,NH2).
mp:126℃
1H−NMR(DMSOd6):0.90−2.20(m,14H),3.18(m,1H),7.17(s,1H),7.23(dd,1H),7.76(d,1H),7.80(d,1H),7.95(s,2H,NH2).
mp:98℃
1H−NMR(DMSOd6):1.30−2.10(m,18H),3.31(m,1H),7.20(s,1H),7.23(dd,1H),7.76(d,1H),7.79(d,1H),7.96(s,2H,NH2).
mp:132℃
1H−NMR(DMSOd6):0.75−2.15(m,12H),2.55(m,1H),7.25(s,1H),7.55(dd,1H),7.60(d,1H),7.70(d,1H),8.25(s,2H,NH2).
mp:110℃
1H−NMR(DMSOd6):0.65−2.30(m,12H),3.15(m,1H),7.05−7.35(m,2H),7.70−7.89(m,2H),7.97(s,2H,NH2).
mp:72℃
1H−NMR(DMSOd6):0.70(s,3H),1.10(s,3H),1.45−2.30(m,6H),3.02(dd,1H),7.20(s,1H),7.23(dd,1H),7.78(d,1H),7.80(s,1H),7.96(s,2H,NH2).
mp:185℃
1H−NMR(DMSOd6):1.50−2.40(m,12H),3.37(br s,1H),7.24(m,2H),7.80(d,1H),7.82(s,1H),7.97(s,2H,NH2).
mp:112℃
1H−NMR(DMSOd6):0.96(t,3H),1.70(m,2H),2.88(t,2H),7.19(s,1H),7.24(dd,1H),7.78(d,1H),7.80(s,1H),7.97(s,2H,NH2).
mp:125℃
1H−NMR(DMSOd6):0.95(t,3H),1.10−1.80(m,8H),2.88(t,2H),7.19(s,1H),7.22(dd,1H),7.77(d,1H),7.79(s,1H),7.96(s,2H,NH2).
mp:115℃
1H−NMR(DMSOd6):0.80−1.80(m,11H),2.78(d,2H),7.16(s,1H),7.24(dd,1H),7.77(d,1H),7.79(s,1H),7.97(s,2H,NH2).
mp:90℃
1H−NMR(DMSOd6):1.00−2.00(m,13H),2.82(d,2H),7.18(s,1H),7.22(dd,1H),7.78(d,1H),7.80(s,1H),7.97(s,2H,NH2).
35%過酸化水素水(0.35ml、3.42mmol、1.05等量)を、3−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル(1.00g、3.21mmol)をジクロロメタン(20ml)及びトリフルオロ酢酸(5ml)中に溶解した溶液に添加した。50℃で2時間経過した後、この混合物を飽和NaHCO3水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/1,4−ジオキサン:6/4)にかけて透明な油状物を得、これをエタノールから結晶化させて、表題の物質(0.25g,24%,mp:110℃)を得た。
mp:146℃
1H−NMR(DMSOd6):1.35−2.10(m,18H),3.12(m,1H),7.15(s,1H),7.45(dd,1H),7.62(d,1H),7.83(d,1H),8.15(s,2H,NH2).
mp:180℃
1H−NMR(DMSOd6):1.15−2.15(m,10H),2.52(m,1H),7.30(s,1H),7.53(dd,1H),7.63(d,1H),7.71(d,1H),8.25(s,2H,NH2).
・3−シクロヘプチル−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル、
・3−シクロオクチル−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル、
・3−シクロデシル−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル、
・3−(4−メチルシクロヘキシル)−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル、
・3−(2−メチルシクロヘキシル)−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル、
・3−(2,2−ジメチルシクロペンチル)−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル、
・3−(2−アダマンチル)−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル、
・3−プロピル−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル、
・3−ヘキシル−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル、
・3−シクロヘキシルメチル−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル、
・3−シクロヘプチルメチル−ベンゾチオフェン−6−イル,スルファミン酸エステル
で置き換える以外は上記と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。
mp:137℃
1H−NMR(DMSOd6):1.35−2.15(m,12H),2.75(m,1H),7.32(s,1H),7.52(dd,1H),7.61(d,1H),7.70(d,1H),8.25(s,2H,NH2).
mp:122℃
1H−NMR(DMSOd6):1.35−2.10(m,14H),2.81(m,1H),7.32(s,1H),7.52(dd,1H),7.61(d,1H),7.70(d,1H),8.22(s,2H,NH2).
mp:102℃
1H−NMR(DMSOd6):1.35−2.10(m,18H),2.97(m,1H),7.38(s,1H),7.52(dd,1H),7.60(d,1H),7.70(d,1H),8.22(s,2H,NH2).
mp:170℃
1H−NMR(DMSOd6):0.75−2.20(m,12H),2.83(m,1H),7.18(s,1H),7.22(dd,1H),7.78(d,1H),7.80(d,1H),7.95(s,2H,NH2).
mp:92℃
1H−NMR(DMSOd6):0.70−2.45(m,12H),2.85(m,1H),7.25(s,1H),7.52(m,3H),8.25(s,2H,NH2).
mp:172℃
1H−NMR(DMSOd6):0.90(s,3H),1.16(s,3H),1.50−2.15(m,6H),2.66(t,1H),7.49(s,1H),7.52(dd,1H),7.61(d,1H),7.70(d,1H),8.24(s,2H,NH2).
mp:230℃
1H−NMR(DMSOd6):1.45−2.45(m,14H),3.04(br s,1H),7.38(s,1H),7.53(d,1H),7.64(d,1H),7.70(d,1H),8.25(s,2H,NH2).
mp:159℃
1H−NMR(DMSOd6):0.99(t,3H),1.70(m,2H),2.49(t,2H),7.29(s,1H),7.52(dd,1H),7.63(d,1H),7.73(d,1H),8.50(s,2H,NH2).
mp:98℃
1H−NMR(DMSOd6):0.85(t,3H),1.10−1.80(m,8H),2.50(t,2H),7.30(s,1H),7.52(dd,1H),7.62(d,1H),7.73(d,1H),8.27(s,2H,NH2).
mp:132℃
1H−NMR(DMSOd6):0.80−1.95(m,11H),2.40(d,2H),7.30(s,1H),7.53(dd,1H),7.62(d,1H),7.72(d,1H),8.25(s,2H,NH2).
mp:135℃
1H−NMR(DMSOd6):1.00−2.15(m,13H),2.45(d,2H),7.29(s,1H),7.53(dd,1H),7.62(d,1H),7.73(d,1H),8.25(s,2H,NH2).
n−ブチルリチウムをヘキサン(5ml、12.16mmol)中に溶解した2.5M溶液を、3−シクロヘプチル−6−メトキシ−ベンゾチオフェン(2.00g、7.69mmol)を乾燥THF(20ml)中に溶解した−70℃の溶液に滴下した。その後、この混合物を10分間かけて−30℃まで加温し、−70℃に冷却して、ヨードメタン(1.0ml、15.38mmol)を添加した。この混合物を一晩かけて室温まで加温した。これを飽和NH4Cl水溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させてろ過し、真空下で濃縮して、油状物2.1gを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル:1/1)にかけて透明な油状物(1.50g,72%)を得、これを更に精製せずに使用した。
1H−NMR (DMSOd6):0.90(t,3H),1.10−2.20(m,16H),2.75(t,2H),3.04(m,1H),3.80(s,3H),7.00(s,1H),7.05(d,1H),7.51(d,1H).
この化合物はOliveira.Mの記載する条件(Tetrahedron,2002,58,1709−18)に従って調製した。
3−シクロヘキシル−6−メトキシベンゾチオフェンを
・3−シクロヘプチル−2−メチル−6−メトキシ−ベンゾチオフェン、
・3−シクロヘプチル−6−メトキシ−2−ブチル−ベンゾチオフェン、
・7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン
で置き換える以外は一置換化合物の場合と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。
mp:96℃
1H−NMR(DMSOd6):1.30−2.15(m,12H),2.44(s,3H),3.01(m,1H),6.87(d,1H),6.97(s,1H),7.34(d,1H),9.31(s,1H,OH).
透明な油状物
1H−NMR(DMSOd6):0.92(t,3H),1.15−2.20(m,16H),2.80(t,2H),3.02(m,1H),6.85(d,1H),6.95(s,1H),7.32(d,1H),9.22(s,1H,OH).
mp:116℃
1H−NMR (CDCl3):1.90(m,4H),2.68(m,2H),2.79(m,2H),4.98(br s,1H,OH),6.88(dd,1H),7.20(d,1H),7.42(d,1H).
3−シクロヘキシル−ベンゾチオフェン−6−オールを
・3−シクロヘプチル−2−メチル−ベンゾチオフェン−6−オール、
・3−シクロヘプチル−2−ブチル−ベンゾチオフェン−6−オール、
・1,2,3,4−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−7−オール
で置き換える以外は一置換化合物の場合と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。
mp:107℃
1H−NMR(DMSOd6):1.40−2.20(m,12H),2.46(s,3H),3.14(m,1H),7.20(s,1H),7.30(dd,1H),7.60(d,1H),8.00(s,2H,NH2).
透明な油状物
1H−NMR(DMSOd6):0.91(t,3H),1.15−2.20(m,16H),2.77(t,2H),3.11(m,1H),7.15(s,1H),7.32(d,1H),7.59(d,1H),8.04(s,2H,NH2).
mp:165℃
1H−NMR (DMSOd6):1.87(m,4H),2.70(m,2H),2.82(m,2H),7.28(dd,1H),7.66(d,1H),7.72(d,1H).
3−シクロヘプチル−ベンゾチオフェン−6−オール,スルファミン酸エステルを
・3−シクロヘプチル−2−メチル−ベンゾチオフェン−6−オール,スルファミン酸エステル、
・3−シクロヘプチル−2−ブチル−ベンゾチオフェン−6−オール,スルファミン酸エステル、
・1,2,3,4−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−7−オール,スルファミン酸エステル
で置き換える以外は一置換化合物の場合と同じ手順で、次の化合物をそれぞれ得た。
mp:90℃
1H−NMR(DMSOd6):1.30−2.20(m,12H),2.48(s,3H),2.76(m,1H),7.28(s,1H),7.41(d,1H),7.52(d,1H),8.27(s,2H,NH2).
透明な油状物
1H−NMR(DMSOd6):0.91(t,3H),1.15−2.15(m,16H),2.75(m,1H),2.90(t,2H),7.25(s,1H),7.40(d,1H),7.56(d,1H),8.31(s,2H,NH2).
mp:229℃
1H−NMR(DMSO6):1.78(m,4H),2.30−2.70(m,4H),7.54(dd,1H),7.61(d,1H),7.74(d,1H).
<<in vitroにおけるステロイドスルファターゼの阻害>>
エストロン硫酸(E1S)は主要な循環血漿エストロゲンであり、酵素ステロイドスルファターゼによってエストロン(E1)に変換された後、酵素的還元によってエストラジオール(E2)に転換される可能性がある。ステロイドスルファターゼ活性は大部分の組織(子宮、肝臓、乳房等)中に見られるが、正常な乳房組織よりも悪性腫瘍において著しく高い。エストロゲンが乳ガンの増殖及び発育の促進と密接に関連しているということは従来から認識されており、従って、ステロイドスルファターゼは、エストロゲンのin situにおける形成を阻害する際の潜在的なターゲットであるようである。
全細胞についての二種のin vitroモデルを使用した。ヒト胎盤の絨毛ガン由来のJEG−3細胞株は、本質的にヒトエストロンスルファターゼを非常に多量に含んでいるため、96ウェルマイクロプレート中で多数の化合物をスクリーニングしてステロイドスルファターゼ阻害剤と推定される化合物をin vitroにおいて評価する際の有用で実用的な生物系である。また、ステロイドスルファターゼ活性はこれよりも低いが、MCF−7細胞も、ステロイドスルファターゼ阻害剤のヒト乳腺ガン細胞に対する効果を試験する際のモデルとして適切である。また、これらの細胞は、ホルモン依存的に誘発された異種移植片のin vivoモデルにおいても使用した。
全細胞アッセイを、Duncanら(Cancer Res.,1993,53:298−303)が当初記載したように完全なMCF−7細胞単層について実施した。対数増殖期の細胞について96ウェル(JEG−3)又は24ウェル(MCF−7)のマイクロプレート上でアッセイを実施した。アッセイの24時間前(JEG−3)又は72時間(MCF−7)前に、何も補足していないウシ胎仔血清(dFCS)補足培地中に細胞を播種した。その後、播種した培地を除去して細胞をPBSで洗浄し、dFCSを完全に除去した。その後、3H−E1Sを添加し、続いて試験化合物を10−12M〜10−5M添加した。処理して4時間後(JEG−3)又は20時間後(MCF−7)に、96深ウェルマイクロプレート(JEG−3)又はプラスチックチューブ(MCF−7)のいずれかに培地を移し、200×gで10分間遠心分離して細胞をペレット状にした後、トルエンで抽出した。培地の分画をトルエンで抽出し、結合している基質と結合していない物質とを分離した。トルエン相中の放射活性を液体シンチレーションカウンター(LSC)によって測定した。最後に、エストロンスルファターゼ活性を、4時間又は20時間でDNA1μg当たりに形成された「(3H−E1)+(3H−E2)」(pmole)で示し、また、エストロンスルファターゼ阻害を阻害剤を使用しないコントロールの活性に対する割合で示した。阻害剤濃度に対する阻害割合%の非線形の適合度分析(GraphPad Prism Software)によって、50%阻害濃度(IC50)を決定できる:IC50が最も小さい阻害剤が最も効果的である(表1)。
<in vivoにおける残留エストロゲン様活性>
思春期前の雌のラットに、1mg/ラット/日の割合で3日間経口投与した。最後に投与した翌日に、子宮を摘出して含水重量を記録した。
Purohitの方法に由来する簡単なモデルを、非エストロゲン様ステロイドスルファターゼ阻害剤をin vivoにおいて評価するために開発した。
E1Sに刺激された子宮重量変化に対する実施例55の活性を、0.03mg/kg/日〜1mg/kg/日の割合で経口投与した標準的な阻害剤6,6,7−COUMATEについて評価した。
エストロンスルファターゼ活性を、Purohitらの記載する方法を少し変えた方法で比較した。簡単に述べると、子宮を解凍して計量し、ホモジナイズした。上清を分取して、デキストランで被覆した炭で処理し、スルファターゼについてアッセイした。基質である5nMの3H−E1S及び20μMの非標識E1Sと共に30分間インキュベートした後に、E1S活性を評価した。放射活性をLSCによって測定した。
E1S及びE2の濃度を、供給元の標準的な分析法によって測定した(DSL、アメリカ合衆国テキサス州ウェブスター)。
ヒト乳腺ガン由来のMCF−7細胞を、卵巣を切除してエストロン硫酸(0.5mg/90日の割合で放出するペレット剤)を投与した胸腺欠損ヌードマウスに皮下注射した。異種移植片の容積を週一回測定した。腫瘍の容積が著しく増加するようになった際に、6,6,7−COUMATE及び実施例55を0.1mg/kg/日の割合で6週間経口投与した。
Claims (17)
- 式(I):
−R1は水素、(C1−C6)アルキル基、(C2−C6)アルケン、(C3−C12)シクロアルキル基又は(C3−C12)シクロアルケンであり、前記シクロアルキル基及びシクロアルケンは任意に(C1−C4)アルキル基により一置換又は二置換されている;
−R2は水素、(C1−C6)アルキル基又は(C3−C12)シクロアルキル基である;
−R3は水素、(C1−C6)アルコキシ基又はハロゲンである;
−mは0、1、2である;
−nは0、1、2である;
−mが0である場合、R1及びR2は一緒になって、pが3、4又は5である−(CH2)p−基も形成可能である;
−破線は、スルファミン酸塩部がベンゾチオフェン環の5位又は6位にあることを示す)の化合物。 - R1が水素、(C1−C6)アルキル基、又は、任意に(C1−C4)アルキル基により一置換又は二置換された(C3−C12)シクロアルキル基である
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - R1が任意に(C1−C4)アルキル基により一置換又は二置換された(C3−C10)シクロアルキル基である
ことを特徴とする請求項2に記載の化合物。 - mが0又は1である
ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R2が水素である
ことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - R3が水素である
ことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - nが0又は2である
ことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - スルファミン酸塩部がベンゾチオフェン基の6位にある
ことを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、及び、医薬品に許容される基材を含む医薬組成物。
- 医薬品として使用される
ことを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - ステロイドスルファターゼ阻害剤として使用される
ことを特徴とする請求項10に記載の化合物。 - エストロゲン依存性の障害を治療又は予防するための薬の製造における請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、
前記化合物を、エストロゲン阻害剤、SERM、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン阻害剤、リアーゼ阻害剤、プロゲスチン、及び、LH−RHアゴニスト又はアンタゴニストからなる群より選択される一種又は数種の性内分泌腺治療薬と任意に併用する
ことを特徴とする使用。 - 生殖機能を制御又は管理するための薬の製造における請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、
前記化合物を、LH−RHアゴニスト又はアンタゴニスト、発情妊娠前避妊薬、プロゲスチン、プロゲスチン阻害剤及びプロスタグランジンからなる群より選択される一種又は数種の別の治療薬と任意に併用する
ことを特徴とする使用。 - 良性又は悪性の乳房、子宮又は卵巣の疾患を治療又は予防するための薬の製造における請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、
前記化合物を、エストロゲン阻害剤、SERM、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン阻害剤、リアーゼ阻害剤、プロゲスチン、及び、LH−RHアゴニスト又はアンタゴニストからなる群より選択される一種又は数種の性内分泌腺治療薬と任意に併用する
ことを特徴とする使用。 - 男性ホルモン依存性疾患、前立腺又は睾丸の良性又は悪性疾患を治療又は予防するための薬の製造における請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、
前記化合物を、アンドロゲン阻害剤、プロゲスチン、リアーゼ阻害剤、及び、LH−RHアゴニスト又はアンタゴニストからなる群より選択される一種又は数種の性内分泌腺治療薬と任意に併用する
ことを特徴とする使用。 - 認知機能障害を治療又は予防するための薬の製造における請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 免疫機能を治療又は予防するための薬の製造における請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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