ES2325684T3 - Nuevas formulaciones y uso de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que contiene nicotina, que se formula como una forma de dosificación oral y que es adecuada para el suministro de nicotina a través de la mucosa bucal, caracterizada por que una dosis unitaria de la misma, que pesa 400 mg, comprende Nicotina: de 1 mg a 6 mg, medida como base, Agente o agentes de tamponamiento: 15 mg de carbonato sódico, Vehículo de chocolate negro: 95% (p/p).
Description
Nuevas formulaciones y uso de las mismas.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas novedosas de nicotina y al uso de las mismas. Más
particularmente, la presente invención se refiere a composiciones
que comprenden nicotina y chocolate, a métodos para preparar dichas
composiciones y a métodos para usar dichas composiciones en terapia
de reemplazo de nicotina (NRT), incluyendo sustitución de tabaco y
abandono del tabaquismo.
La terapia de reemplazo de nicotina como una
estrategia para el abandono del tabaquismo ha sido exitosa en el
pasado. Las composiciones previas que contienen nicotina con el fin
de reducir las ansias de nicotina de sujetos que desean detener su
uso de productos de tabaco incluyen, por ejemplo, el documento US
3.845.217 que describe composiciones masticables, el documento US
4.579.858 que describe composiciones de gotas nasales de nicotina
altamente viscosas, el documento US 5.525.351 que describe geles
solubles en saliva que contienen nicotina, el documento US
5.656.255 que describe composiciones que contienen nicotina poco
viscosas adecuadas para administración por pulverizador nasal, el
documento US 4.920.989 y el documento US 4.953.572 que describe el
uso de aerosol para inhalación, el documento BP 1.528.391 y BP
2.030.862 que describe formulaciones de aerosol líquido adaptadas
como pulverizadores orales y dispositivos para el suministro
transdérmico de nicotina.
Un efecto secundario bien conocido de la
nicotina está relacionado con su irritación local dependiente de la
concentración. Este efecto adverso es particularmente evidente
cuando se aplican por vía tópica formulaciones de nicotina, que
incluyen las vías de administración a través de la mucosa, que
comprenden bucal y nasal, y transdérmica.
La solicitud de Patente del Reino Unido GB 2 230
439 A describe grageas de nicotina con una carcasa o cubierta que
contiene un analgésico local que actúa oralmente, preferiblemente
eugenol. Aunque no se indica explícitamente que sea a causa del
analgésico local incluido de este modo, se dice que la descripción
que se ha mencionado anteriormente mitiga sustancialmente la
sensación de quemazón en la boca experimentada con grageas
convencionales de nicotina. De forma similar, las composiciones de
nicotina formuladas en grageas que contienen analgésico local se
han descrito en el documento AU 662877 en el que se dice que el
último agente interfiere temporalmente con los receptores
gustativos, lo que se dice que reduce el deseo de comer.
La concentración de nicotina en varias de las
invenciones que se han mencionado anteriormente y los diseños de
productos de las mismas, por lo tanto, está limitada por los efectos
adversos causados por o relacionados con su irritación local.
La técnica anterior describe otras cápsulas,
comprimidos y grageas para suministro oral de nicotina. Por ejemplo,
el documento WO 88/03803 describe una cápsula masticable llena con
un líquido que contiene 0,1-10,0 mg de nicotina,
junto con aditivos para mejorar el sabor y la dispersión. Las
cápsulas se proporcionan en una diversidad de valores de pH para
permitir al paciente una elección de velocidades de absorción de
nicotina y tienen por objeto especialmente ser una ayuda para dejar
de fumar.
Otra formulación de cápsula de nicotina se
describe por Jarvik et al. (Clinical Pharmacology and
Therapeutics 1970; 11: 574) para ingestión como una ayuda para el
abandono del tabaquismo. Los sujetos, de acuerdo con la teoría de
que la absorción intestinal de nicotina podría producir niveles
sanguíneos significativos, sin embargo, aparentemente tragaron
estas cápsulas enteras. El estudio mostró una disminución pequeña
pero significativa en el número de cigarrillos fumados por los
sujetos, pero no se obtuvieron mediciones cuantitativas de niveles
sanguíneos de
nicotina.
nicotina.
El documento BE 899037 describe un comprimido
que contiene de 0,1 a 5 mg de nicotina como una base o sal de ácido
soluble en agua como una ayuda para dejar de fumar.
Shaw (por ejemplo, en el documento GB 2 142 822
y el documento US 4.806.356) describe una gragea de nicotina
preparada a partir de una mezcla de material de carga inerte, un
aglutinante y nicotina pura o una sustancia que contiene nicotina
por compresión en frío.
El documento US 5.512.306 describe un producto
de nicotina para suministro oral en forma de un complejo de
inclusión de nicotina y un compuesto de ciclodextrina. También
analiza el uso de diversos excipientes y la compresión directa para
fabricación del producto.
El documento US 5.662.920 describe una gragea de
nicotina que puede contener saborizantes de sabor dulce, tales como
chocolate, naranja, vainilla, así como otros saborizantes. Sin
embargo, no se sugiere su uso también para enmascaramiento del
sabor. Además, no se describen cantidades de estos saborizantes que
sean suficientes para conseguir un efecto de enmascaramiento de
sabor.
El documento WO 97/42941 describe una gragea de
nicotina que se degrada lentamente que permite el suministro a la
mucosa bucal a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.
El documento GB 2 147 501 A describe una forma
de dosificación oral que comprende un principio activo
microencapsulado incluido en una matriz sabrosa dulce blanda. Esta
matriz puede ser chocolate. La nicotina no se sugiere como un
principio activo.
La bibliografía describe diferentes diseños de
comprimidos para suministrar nicotina a la boca y al sistema
digestivo.
Wesnes y Warburton (Psychopharmacology 1984; 82:
147; ibid. 1986; 89: 55) analizan el uso de nicotina que
contiene dextrosa y comprimidos de hidróxido de magnesio. Se dieron
instrucciones a los sujetos para mantener los comprimidos en la
boca durante algunos minutos antes de la deglución, para maximizar
el contacto con la mucosa oral.
Ahora están comercializados varios productos
basados en las patentes que se han mencionado anteriormente a una
escala internacional. Además, varias grageas de nicotina están
disponibles como productos sin receta en las grageas UK Resolution,
fabricadas por Phoenix Pharmaceuticals y distribuidas por Ernest
Jackson, que contienen 0,5 mg de nicotina, junto con las vitaminas
antioxidantes A, C y E. Las grageas Stoppers distribuidas por
Charwell Pharmaceuticals Ltd., contienen 0,5 mg de nicotina y están
disponibles en los sabores chocolate, naranja y menta.
Sin embargo, existen sujetos que pueden tener
ansias de mayores dosis de nicotina que las aceptables en
solicitudes de la técnica anterior y sujetos que pueden no
experimentar una disminución en otros síntomas de retirada debido a
absorción insatisfactoria de nicotina. Además, hasta la fecha ha
sido difícil suministrar nicotina en un perfil que imite los
niveles sanguíneos de nicotina conseguidos por el tabaquismo
continuo, para satisfacer las ansias de nicotina en personas que
están intentando dejar de fumar y, por tanto, para proporcionar una
mayor protección contra recaídas de lo que es posible hasta ahora
con las terapias de reemplazo de nicotina. Por tanto, la absorción
de nicotina en el uso de productos comercializados actualmente y
como se describe en la técnica anterior de terapias de reemplazo de
nicotina no se parece satisfactoriamente al uso de productos de
tabaco, en particular, al fumar. Con la terapia de reemplazo de
nicotina con chicle para el abandono del tabaquismo se alcanza
niveles máximos en sangre de nicotina después de 30 minutos con
niveles de nicotina en sangre venosa aproximadamente 1/3 a 2/3 de
los niveles conseguidos cuando se fuma (British Medical Journal
1976; 1: 1043). Un fumador alcanzará habitualmente niveles
sanguíneos máximos de nicotina 5-10 minutos después
de comenzar a fumar. Por lo tanto, es deseable proporcionar
composiciones mejoradas que eviten las desventajas de estos
dispositivos de suministro de nicotina convencionales mientras que
se proporciona un medio eficaz para suministrar nicotina para el
tratamiento de abandono del tabaquismo, para reducir el ansia de
nicotina y para tratar otras afecciones sensibles a la terapia con
nicotina.
Un intento para solucionar los problemas
indicados se realiza con una composición que contiene nicotina,
preferiblemente para captación bucal, de acuerdo con el documento
WO 00/30641. En este documento se describe una composición que
comprende nicotina, al menos un componente apolar, al menos un
componente polar y al menos un componente con actividad
superficial. Se sugieren muchos componentes apolares, incluyendo
lípidos tales como manteca de cacao y alternativas a manteca de
cacao, incluyendo equivalentes de manteca de cacao (CBE), sustitutos
de manteca de cacao (CBS), reemplazos de manteca de cacao (CBR) y
mejoradores de manteca de cacao (CBI). De cualquier modo, la
composición de acuerdo con el documento WO 00/30641 tiene la
desventaja de un enmascaramiento de sabor insuficiente de nicotina
y agentes de tamponamiento y el inconveniente de provocar náuseas en
algunos usuarios. El documento WO 00/30641 no describe chocolate
como un ingrediente.
Ahora se ha observado sorprendentemente que una
absorción bucal rápida de nicotina de forma concomitante con un
enmascaramiento suficiente de sabor de ingredientes con mal sabor,
tales como agentes de tamponamiento y nicotina, se consigue
mediante el uso de formulaciones que contienen nicotina que
comprenden chocolate como vehículo. Hasta ahora no se habían
descrito formulaciones similares.
El chocolate se ha usado poco como un vehículo
para productos farmacéuticos humanos, aunque existen productos
farmacéuticos similares a chocolate del tipo laxante. También
existen productos veterinarios de tipo chocolate.
Ex-Lax®, que son piezas laxantes chocolateadas
comercializadas por Novartis que comprenden senósidos, se formulan
con un vehículo similar a chocolate. En los años 50 se comercializó
Purex, un laxante en el que se formuló fenolftaleína con chocolate.
Las grageas Stoppers que se han mencionado anteriormente no
comprenden chocolate, sino solamente sabores de chocolate. Tales
sabores de chocolate no son útiles para los objetivos de la presente
invención. No se ha descrito el uso del chocolate como un vehículo
para nicotina.
Se proporcionan composiciones para el suministro
terapéutico de nicotina. Dichas composiciones que comprenden
nicotina proporcionan absorción rápida a través de la mucosa de
nicotina. Las composiciones se usan preferiblemente para la
administración terapéutica de nicotina.
El significado de "desintegración" como se
usa en la descripción y en las reivindicaciones indica fusión,
solubilización, erosión o un efecto combinatorio de estos cambios
físicos de la invención.
En ausencia de indicaciones explícitas de lo
contrario, como se usan en este documento, expresiones como
"comprende", "incluye", "que tiene", "con" y
terminología similar no se debe entender como restringida
exclusivamente al elemento o los elementos enumerados, sino que se
debe entender que permite asimismo la presencia de elementos
adicionales y se debe entender que abarca cualquier elemento o
elementos en forma integral, subdividida o agregada, así como que
implica la inclusión de un numero entero o etapa indicada o grupo de
números enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro
número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Un objeto de la invención es proporcionar nuevas
composiciones farmacéuticas de nicotina para captación bucal,
especialmente tales composiciones que comprenden un gran porcentaje
de chocolate. Con "bucal" en la presente solicitud se quiere
decir "para captación por vía bucal o por otra mucosa en la
cavidad oral".
Un segundo objeto de la invención es un uso de
dichas formulaciones en la fabricación de un medicamento para
terapia de reemplazo de nicotina (NRT), incluyendo sustitución de
tabaco y abandono del tabaquismo.
Es el objeto principal de la presente invención
proporcionar un suplemento de tabaco o un sustituto de tabaco, para
el uso, por ejemplo, en el abandono del tabaquismo y terapias de
reemplazo de nicotina, que proporcionen al usuario una dosis
satisfactoria de nicotina para reducir los síntomas de retirada de
tabaco sin causar efectos adversos inaceptables. Más
específicamente, es el objeto de la invención proporcionar un
comprimido que contiene nicotina de este tipo para suministro a
través de la mucosa, preferiblemente bucal, que se desintegre y/o
funda a temperatura corporal con o sin la ayuda de fluido salival o
erosión mecánica o una combinación de los mismos, después de lo
cual, la formulación muestra preferiblemente adhesividad con
respecto a los tejidos en la cavidad oral.
La nicotina puede estar presente en cualquier
forma adecuada, por ejemplo, como una base libre, como una sal o
como un complejo. No existe ninguna necesidad de usar nicotina en
una forma microencapsulada.
La formulación es un comprimido que se funde en
la boca, que pesa 400 mg, que tiene la siguiente composición
preferida.
Nicotina (como base o tartrato de hidrógeno)
1-6 mg medida como base,
Carbonato sódico 15 mg,
Chocolate negro al 95% (p/p)
De acuerdo con Industrial Chocolate Manufacture
and Use, S. T. Beckett, 2ª edición, Blackier Academic &
Professional, London, 1994, pág. 382, el chocolate se define como
un producto obtenido a partir de grano de cacao, polvo de masa de
cacao y sacarosa con o sin manteca de cacao añadida, que tiene un
contenido de sólidos de cacao seco mínimo del 35%, al menos el 14%
de sólidos de cacao no grasos secos y manteca de cacao al 18%. El
chocolate tiene dos características distintivas principales: su
sabor y su textura. Una característica principal de la textura es
que el chocolate tiene que ser sólido a una temperatura de
20-25ºC y aún así fundirse rápidamente en la boca a
37ºC transformándose de este modo en un líquido, que es suave para
la lengua. El procesamiento de chocolate está relacionado con la
obtención de estos dos criterios (ibid. p2). Cuanto mayor es
el contenido de sólidos de cacao secos en el chocolate, mejor es el
efecto de enmascaramiento del sabor del chocolate en la presente
invención. El chocolate también se puede definir de acuerdo con
diferentes directivas nacionales, tales como la Directiva del
Consejo Europeo 2000/36/EC, 23 de junio de 2000, la Directiva del
antiguo Consejo 73/241/EEC, del 24 de julio de 1973 (a derogar el 3
de agosto del 2003) y la directiva de Estados Unidos 21 CFR CH 1
(edición 4-1-00), parte 163
productos de Cacao.
Se prepara un comprimido, que pesa 400 mg, que
tiene la siguiente composición preferida (p/p):
- Activo:
- nicotina (como base o sal, preferiblemente tartrato de hidrógeno) 1-6 mg medida como una base. La nicotina también puede estar presente en un complejo, por ejemplo, con una resina de intercambio catiónico o con ciclidextrina.
- Agente de tamponamiento:
- carbonato sódico 15 mg
- Vehículo:
- chocolate negro al 95% (p/presión)
del siguiente
modo:
Una parte del chocolate se funde. Los
componentes sólidos, es decir, nicotina, si están en forma de sal y
el carbonato sódico se añaden y se mezclan. Se realiza una reducción
del tamaño de partícula de los componentes sólidos por molienda en
una refinadora de rodillos. Si los componentes sólidos ya han
adquirido el tamaño de partícula requerido, por ejemplo, por
molienda antes de la mezcla con el chocolate, se prescinde del
refinado con rodillos. Después del tratamiento en la refinadora de
rodillos, la mezcla se mezcla con el resto del chocolate fundido o
se vuelve a fundir (si ha solidificado) y mezclar con el resto del
chocolate fundido. El chocolate se puede usar como un material en
bruto. El chocolate también se puede producir junto con la
producción de la realización. Se realiza una mezcla de la fusión en
una mezcladora adecuada. El componente líquido, es decir, nicotina,
si está en una forma de base líquida, se añade. Cuando se usa
chocolate como un material en bruto ya se un incluye un cierto
porcentaje de lecitina (normalmente aproximadamente el 0,3%).
Posteriormente se preparan comprimidos u otras formas de
dosificación sólidas usando técnicas adecuadas, tales como moldeo,
extrusión o coagulación, incluyendo formación de pastillas, si es
necesario, después de preacondicionamiento adecuado. También se
pueden usar otros métodos de fabricación adecuados.
Se pueden añadir opcionalmente agentes
saborizantes, tales como menta, café, naranja, vainilla y caramelo
de mantequilla con leche.
La presente composición que contiene nicotina se
puede administrar en combinación con una segunda formulación para
terapia de reemplazo de nicotina. Esta segunda formulación puede ser
un dispositivo para administración transdérmica de nicotina, un
pulverizador para captación nasal, bucal o pulmonar, un chicle o una
forma de dosificación para uso oral o peroral o cualquier
dispositivo para administración de tabaco.
La presente invención también se puede usar en
el abandono, la finalización, reducción y abstinencia temporal de
tabaco y para tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, colitis ulcerosa y/o síndrome de Tourette; y/o terapia de
control de peso.
Claims (3)
1. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina, que se formula como una forma de dosificación oral y que
es adecuada para el suministro de nicotina a través de la mucosa
bucal, caracterizada por que una dosis unitaria de la misma,
que pesa 400 mg, comprende
- Nicotina:
- de 1 mg a 6 mg, medida como base,
- Agente o agentes de tamponamiento:
- 15 mg de carbonato sódico,
- Vehículo de chocolate negro:
- 95% (p/p).
2. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada
por que comprende adicionalmente uno o más agentes saborizantes,
tales como menta, café, naranja, vainilla y caramelo de mantequilla
con leche.
3. Uso de una composición farmacéutica que
contiene nicotina de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento
para terapia de reemplazo de nicotina (NRT), abandono, reducción y
abstinencia temporal de tabaco y para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa
y/o síndrome de Tourette; y/o para terapia de control de peso.
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