MXPA04002876A - Nuevas formulaciones y uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

Composiciones farmaceuticas que contienen nicotina las cuales comprenden chocolate, procedimientos para la elaboracion de las composiciones y uso de las composiciones en diferentes terapias, tales como la terapia de reemplazo de nicotina.

Description

NUEVAS FORMULACIONES Y USO DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas de nicotina y al uso de las mismas. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden nicotina y chocolate, a métodos para preparar dichas composiciones y a métodos para usar dichas composiciones en la terapia de reemplazo de nicotina (NRT), incluyendo la sustitución de tabaco y le cese de fumar.

ANTECEDENTES Y TECNICA ANTERIOR La terapia de reemplazo de nicotina como estrategia para el cese de fumar ha sido satisfactoria en tiempos pasados. Las composiciones previas que contienen nicotina dirigidas hacia el propósito de reducir las ansias nicotina para sujetos que desean suspender su uso de productos de tabaco incluyen por ejemplo los documentos US 3,845,217 que expone composiciones masticables, US 4,579,858 que expone composiciones de viscosidad alta de nicotina en gotas para la nariz, US 5,525,351 que expone un gel soluble en la saliva que contiene nicotina, US 5,656,255 que expone composiciones de viscosidad baja que contiene nicotina, adecuadas para su administración nasal por aspersión, US 4,920,989 y US 4,953,572 que exponen el uso de aerosol para inhalación, BP 1 , 528,391 y BP 2,030,862 que exponen formulaciones líquidas en aerosol adaptadas como aspersores bucales y dispositivos para el suministro transdérmico de nicotina. Un efecto secundario bien conocido de la nicotina está relacionado con su irritación local dependiente de la concentración. Este efecto adverso es particularmente notable cuando se aplican tópicamente formulaciones de nicotina, incluyendo las vías de administración transmucosa, que comprende la bucal y la nasal, y transdérmica. La solicitud de patente del Reino Unido GB 2 230 439 A describe rótulas de nicotina con una capa o recubrimiento que contiene un analgésico local que actúa oralmente, preferiblemente eugenol. Aunque no se ha establecido explícitamente que sea la causa del analgésico local así incluido, se dice que la exposición mencionada anteriormente alivia sustancialmente la sensación de ardor en la boca experimentado con las rótulas convencionales de nicotina. Similarmente, se han descubierto composiciones de nicotina formuladas en rótulas que contienen analgésico local en el documento AU 662877 en el cual se dice que el último agente interfiere temporalmente como receptores del gusto, lo cual se dice que reduce el deseo de comer. La concentración de nicotina en varias de las invenciones mencionadas anteriormente, y los diseños de producto de las mismas, está limitada por consiguiente con los efectos adversos causados por su irritación local o relacionados con la misma.

La técnica anterior describe otras cápsulas, tabletas y rótulas para el suministro oral de nicotina. Por ejemplo, el documento WO 88/03803 expone una cápsula masticable llenada con un líquido que contiene 0.1-10.0 mg de nicotina, junto con aditivos para mejorar el sabor y la dispersión. Las cápsulas están provistas en una variedad de valores de pH para permitir al paciente una selección de las velocidades de absorción de nicotina y están limpiadas especialmente como una ayuda para dejar de fumar. Otra formulación en cápsulas de nicotina es expuesta por Jarvik et al. (Clinical Pharmacology and Therapeutics 1970; 11 :574) para ingestión como ayuda para el cese de fumar. Los sujetos, de acuerdo con la teoría de absorción intestinal de nicotina, podrían producir niveles sanguíneos significantes; sin embargo, deglutieron aparentemente estas cápsulas por completo. El estudio mostró una disminución pequeña pero significante del número de cigarrillos fumados por los sujetos, pero no se obtuvieron mediciones cuantitativas de los niveles sanguíneos de nicotina. El documento BE 899037 expone una tableta que contiene de 0.1 a 5 mg de nicotina como base o sal de ácido soluble en agua como ayuda para dejar de fumar. Shaw (por ejemplo en los documentos GB 2 142 822 y US 4,806,356) describe una rótula de nicotina preparada a partir de una mezcla de material llenador inerte, un aglutinante y ya sea nicotina pura o una sustancia que contiene nicotina, por compresión en frío.

El documento US 5,512,306 expone un producto de nicotina para suministro oral en forma de un complejo de inclusión de nicotina y un compuesto de ciclodextrina. Discute también el uso de varios excipientes y la compresión directa para la elaboración del producto. El documento US 5,662,920 expone una rótula de nicotina que puede contener saborizantes con sabor a caramelo, tales como chocolate, naranja, vainilla, así como otros saborizantes. No se sugiere sin embargo su uso también para enmascarar el sabor. Además, no se exponen cantidades de estos saborizantes que sean suficientes para lograr el efecto enmascarador de sabor. El documento WO 97/42941 expone una rótula de nicotina lentamente desgastable que permite el suministro a la mucosa bucal durante un período prolongado. El documento GB 2 147 501 A expone una forma de dosificación oral que comprende un principio activo microencápsulado en una matriz apetitosa dulce suave. Esta matriz puede ser de chocolate. No se sugiere la nicotina como principio activo. La literatura describe diferentes diseños de tabletas para suministrar nicotina a la boca y al sistema digestivo. Wesnes y Warburton (Psychopharmacoloy 1984; 82:147; en la misma, 1986;89:55) discuten el uso de tabletas de dextrosa y óxido de magnesio que contienen nicotina. Se instruyó a los sujetos que mantuvieran las tabletas en la boca durante algunos minutos antes de deglutir, a fin de aumentar al máximo el contacto con la mucosa bucal. Se comercializan ahora varios productos, basados en las patentes mencionadas anteriormente, a escala internacional. Además, varias rótulas de nicotina son obtenibles como productos de adquisición libre en el Reino Unido. Las rótulas de resolución, elaboradas por Phoenix Pharmaceuticals y distribuidas por Emest Jackson, contienen 0.5 mg de nicotina, junto con las vitaminas antioxidantes A, C, y E. Las rótulas Stoppers, distribuidas por Charwell Pharmaceuticals Ltd., contienen 0.5 mg de nicotina y son obtenibles en los sabores a chocolate, naranja y menta. Hay sin embargo sujetos que pueden sentir ansias de dosis más altas de nicotina que las aceptables en solicitudes de la técnica anterior y sujetos que no experimenten posiblemente una disminución de otros síntomas de abstención a causa de la absorción más satisfactoria de nicotina. Además, ha sido difícil hasta la fecha suministrar nicotina en un perfil que imite los niveles sanguíneos de nicotina logrados para el fumar conveniente, para satisfacer las ansias de nicotina en personas que están intentando dejar de fumar y es posible proveer así, con lo conocido hasta ahora, mayor protección contra la recaída que las terapias de reemplazo de nicotina. Así, la absorción de nicotina en el uso de los productos comercializados actualmente y como se exponen en la técnica anterior de las terapias de reemplazo de nicotina no se está asemejando satisfactoriamente al uso de productos de tabaco, en particular al fumar. Con la terapia de reemplazo de nicotina con goma de mascar para el cese de fumar, se alcanzan los niveles máximos sanguíneos de nicotina después de 30 minutos con niveles de nicotina en la sangre venosa de aproximadamente 1/3 a 2/3 de los niveles logrados cuando se fuma (British Medical Journal 1976; 1 :1043). Un fumador alcanzará usualmente los niveles sanguíneos máximos de nicotina 5-10 minutos después de comenzar a fumar. Es conveniente por lo tanto proveer composiciones y métodos mejorados que eviten las desventajas de estos dispositivos y métodos convencionales para el suministro de nicotina, a la vez que se provea un medio eficaz para suministrar nicotina para el tratamiento del cese de fumar, para reducir la expansión de nicotina y para tratar otras condiciones que respondan a terapia de nicotina. Un intento por resolver los problemas indicados se hace con una composición que contiene nicotina, preferiblemente para absorción bucal, de acuerdo con el documento WO 00/30641. En éste se expone una composición que contiene nicotina, por lo menos un componente apolar, por lo menos un componente polar y por lo menos un componente tensioactivo. Se sugieren muchos componentes apolares, incluyendo lípidos tales como manteca de cacao y alternativas de manteca de cacao, incluyendo equivalentes de manteca de cacao (CBE), sustitutos de manteca de cacao (CBS), reemplazadores de manteca de cacao (CBR) y mejoradores de manteca de cacao (CBI). De cualquier manera, la composición de acuerdo con el documento WO 00/30641 tiene la desventaja de enmascaramiento suficiente de sabor de nicotina y de los agentes reguladores de pH y el inconveniente de causar náusea con algunos usuarios. El documento WO 00/30641 no expone chocolate como ingrediente. Se ha descubierto ahora sorprendentemente que una porción bucal rápida de nicotina conjuntamente con el enmascaramiento suficiente de sabor de ingredientes que sepan mal, tales como agentes reguladores de pH y nicotina, se logra mediante el uso de formulaciones que contienen nicotina, que comprenden chocolate como vehículo. No se han expuesto hasta ahora formulaciones similares. Se ha usado escasamente el chocolate como vehículo para productos farmacéuticos humanos, aunque existen productos farmacéuticos similares a chocolates de varios tipos de laxantes. Existen también productos veterinarios del tipo de chocolate. ExLax®, que son piezas laxantes con chocolate comercializadas por Novartis y que comprenden senósidos, está formulado con un vehículo similar a chocolate. En la década de 1950 se comercializó Purex, un laxante en que la fenoftaleína estaba formulada con chocolate. Las rótulas Stoppers mencionadas anteriormente no comprenden chocolate, sino solamente sabores a chocolate. Tales sabores a chocolate no son útiles para los objetivos de la presente invención. No se ha expuesto el uso de chocolate como vehículo para la nicotina.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proveen composiciones para el suministro terapéutico de nicotina. Tales composiciones que comprenden nicotina proveen absorción transmucosa rápida de nicotina. Se usan preferiblemente las composiciones para la administración terapéutica de nicotina. El significado de "desintegración", como se usa en la descripción en las reivindicaciones, denota disolución, solubilización, erosión o un efecto combinatorio de estos cambios físicos de la invención. En ausencia de declaraciones explícitas a lo contrario, como se usan en la presente, no se entenderá que expresiones como "que comprende", "que incluye", "que tiene", "con" y terminología similar estén restringidas exclusivamente a los elementos citados, sino se entenderá que se permite la presencia de elementos adicionales también y se entenderá que cubren cualesquiera elementos en formas integrales, subdivididas o agregadas, y que implican la inclusión de un número entero o paso establecido o un grupo de números enteros o pasos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o paso o grupo de enteros o pasos. Un objeto de la invención es proveer nuevas composiciones farmacéuticas de nicotina para absorción bucal, especialmente tales composiciones que comprenden un porcentaje grande de chocolate. Por "bucal" en la presente solicitud se da a entender "absorción bucal o por otra mucosa en la cavidad oral".

Un segundo objeto de la invención es proveer métodos para preparar dichas composiciones. Un tercer objeto de la invención son métodos para usar dichas formulaciones en la terapia de reemplazo de nicotina (NRT), incluyendo la substitución de tabaco y el cese de fumar. Otros objetos de la invención se harán evidentes para un experto en la técnica e incluso otros objetos se harán evidentes en los sucesivo por la memoria descriptiva y las reivindicaciones.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Es el objeto principal de la presente invención proveer un suplemento de tabaco o un sustituto de tabaco, para su uso en las terapias por ejemplo de cese de fumar y de reemplazo de nicotina, que provean al usuario una dosis satisfactoria de nicotina a fin de reducir los síntomas de abstención de tabaco sin causar efectos adversos inaceptables. Más específicamente, el objeto de la invención es proveer tal tableta que contenga nicotina, para suministro transmucoso, preferiblemente bucal, que se desintegre y/o disuelva a la temperatura del cuerpo con o sin ayuda del fluido salival o desgaste mecánico, o una combinación de los mismos, después de lo cual la formulación muestra preferiblemente adhesividad hacia los tejidos en la cavidad oral.

La nicotina puede estar presente en cualquier forma adecuada, por ejemplo como base libre, como sal o complejo. No hay necesidad de usar nicotina en forma microencapsulada. La formulación preferida es una tableta que se disuelve en la boca, que pesa aproximadamente 400 mg, que tiene las siguientes composiciones preferidas: nicotina (como base o tartrato ácido) - 1-6 mg, medida como base, carbonato de sodio - aproximadamente 15 mg, chocolate oscuro - cuanto baste; ó 2) nicotina (como base o tartrato ácido) - 1-6 mg, medida como base, carbonato de sodio - aproximadamente 15 mg, chocolate blanco - cuanto baste; ina (como base o tartrato ácido) - 1-6 mg, medida base, carbonato de sodio - aproximadamente 15 mg, chocolate con leche - cuanto baste.

De acuerdo con Industrial Chocolate Manufacture and Use, S.T. Bechett, ed., 2a edición, Blackier Academic & Professional, Londres, 1994, p.382, se define el chocolate como un producto obtenido de granos de cacao, polvo de masa de cacao y sucrosa con o sin manteca de cacao añadida, que tiene un contenido mínimo de sólidos secos de cacao del 35%, por lo menos 14% de sólidos secos no grasos de cacao y 18% de manteca de cacao. El chocolate tiene dos características distintivas principales: su sabor y su textura. Una particularidad principal de la textura es que el chocolate debe ser sólido a una temperatura de 20-25°C y no obstante disolverse rápidamente en la boca a 37°C, transfiriéndose así a un líquido que parece suave a la lengua. El procesamiento del chocolate está relacionado con la obtención de estos dos criterios (en la misma obra, página 2). Mientras mayor sea el contenido de sólidos secos de cacao en el chocolate, mejor es el efecto enmascarador de sabor del chocolate en la presente invención. Se puede definir también el chocolate de acuerdo con diferentes guías nacionales, tales como European Council Directive 2000/36/EC del 23 de junio del 2000, la antigua Council Directive 73/241/EEC del 24 de julio de 1973 (revocada a partir del 3 de agosto del 2003) y la US Directive 21 CFR CH 1 (edición 4-1-00), parte 163 productos de cacao.

EJEMPLO 1 Preparación de una modalidad preferida Se prepara una tableta que pesa aproximadamente 400 mg, que tiene la siguiente composición preferida (p/p): sustancia activa: nicotina (como base o sal, preferiblemente tartrato ácido) 1-6 mg medida como base, pudiendo estar presente también la nicotina en un complejo, por ejemplo con una resina de intercambio de cationes o con ciclodextrina; agente regulador de pH: carbonato de sodio, aproximadamente 15 mg; vehículo: chocolate, cuanto baste; de la siguiente manera: Se funde una parte del chocolate. Se añaden y mezclan los componentes sólidos, es decir nicotina, si está en forma de sal, y carbonato de sodio. Se realiza una reducción del tamaño de partícula de los componentes sólidos, moliendo en un refinador con rodillos. Si los componentes sólidos han adquirido ya el tamaño requerido de partícula, por ejemplo moliendo antes de mezclar con el chocolate, se prescinde de la refinación con rodillos. Después del tratamiento en el refinador con rodillos, se revuelve la mezcla con el resto del chocolate fundido o se vuelve a fundir (si está solidificado) y se revuelve con el resto del chocolate fundido. Se puede usar chocolate como material de partida. Se puede producir también chocolate en relación con la producción de la modalidad. Se realiza un mezclado de la masa fundida en un mezclador adecuado. Se añade el componente líquido, es decir nicotina, si está en forma de base líquida. Cuando se usa chocolate como material de partida, está incluido ya cierto porcentaje de lecitina (normalmente alrededor de 0.3%). Se hacen subsiguientemente tabletas u otras formas sólidas de dosificación usando procedimientos adecuados, tales como moldeo, extrusión o congelación, incluyendo formación de pastillas, si es necesario, después del acondicionamiento previo adecuado. Se pueden usar también otros métodos adecuados de elaboración.

EJEMPLO 2 Modalidades adicionales Se obtienen modalidades útiles, intercambiando algunos de los excipientes mencionados anteriormente para compuestos alternativos que funcionan equivalentemente. Se puede intercambiar el regulador pH carbonato de sodio por ejemplo por carbonates, bicarbonatos, fosfatos, glicinatos, acetatos, gluconatos o glicerofosfatos de sodio, potasio o amonio, o mezclas de los mismos. La mayoría de los fosfatos son sin embargo menos adecuados, porque su sabor es usualmente desagradable y difícil de enmascarar. En el ejemplo 1 está expuesta una modalidad preferida. De cualquier manera, se pueden conseguir modalidades útiles dentro de ciertos intervalos de concentración para los respectivos componentes de la formulación por dosis unitaria, como sigue: sustancia activa: nicotina, (como base o sal, preferiblemente tartrato ácido) de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 mg medida como base; agente regulador de pH: de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg; vehículo: chocolate, cuanto baste. Se pueden añadir opcionalmente agentes saborizantes, tales como menta, café, naranja, vainilla y dulce de azúcar con mantequilla y leche. Se puede administrar la presente composición que contiene nicotina en combinación con una segunda formulación para la terapia de reemplazo de nicotina. Esta segunda formulación puede ser un medio para la administración transdérmica de nicotina, un aspersor para absorción nasal, bucal o pulmonar, una goma de mascar o una forma de dosificación para uso oral o peroral o cualquier dispositivo de administración en tabaco. Se puede usar también la presente invención en el cese, la reducción y la abstinencia temporal de tabaco y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la colitis ulcerosa y/o el síndrome de Tourette; y/o la terapia para el control de peso.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica que contiene nicotina, caracterizada porque comprende chocolate como vehículo.

2. - La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes reguladores de pH.

3. - La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque se escogen uno o más reguladores de pH entre carbonates, bicarbonatos, fosfatos, glicinatos, acetatos, gluconatos o glicerfosfatos de sodio, potasio o amonio, o mezclas de los mismos.

4. - La composición farmacéutica que contiene nicotina, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes saborizantes, tales como menta, café, naranja, vainilla y dulce de azúcar con mantequilla y leche.

5. - La composición farmacéutica que contiene nicotina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque la dosis unitaria de la misma comprende: nicotina - de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 mg medida como base, agente regulados de pH - de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, vehículo de chocolate - cuanto baste.

6. - La composición farmacéuticamente que contiene nicotina de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la dosis unitaria de la misma comprende 1-6 mg de nicotina medida como base, aproximadamente 95% (p/p) de chocolate y aproximadamente 15 mg de carbonato de sodio.

7. - La composición farmacéuticamente que contiene nicotina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque está formulada como una forma de dosificación oral y provee el suministro de nicotina esencialmente a través de la mucosa bucal.

8. - El uso de una composición farmacéutica que contiene nicotina como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la elaboración de un medicamento para la terapia de reemplazo de nicotina (NRT), el cese, la reducción y la abstinencia temporal de tabaco, y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la colitis ulcerosa y/o el síndrome de Tourette; y/o la terapia para el control de peso. 9.- El uso de una composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en combinación con una segunda formulación para la terapia de reemplazo de nicotina (NRT), el cese, la reducción y la abstinencia temporal de tabaco, y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la colitis ulcerosa y/o el síndrome de Tourette; y/o la terapia para el control de peso, en la elaboración de un medicamento para la terapia de reemplazo de nicotina (NRT), el cese, la reducción y la abstinencia temporal de tabaco, y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la colitis ulcerosa y/o el síndrome de Tourette; y/o la terapia para el control de peso. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en que dicha segunda formulación es un medio para la administración transdérmica de nicotina, un aspersor para absorción nasal, bucal o pulmonar, una goma de mascar, o una forma de dosificación para uso oral o peroral o cualquier medio para la administración de tabaco. 11. - El uso de una composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la elaboración de un medicamento para tratar la dependencia de tabaco, el cese, la reducción y la abstinencia temporal de tabaco. 12. - El uso de una composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en combinación con una segunda formulación para la terapia de reemplazo de nicotina, en la elaboración de un medicamento para tratar la dependencia de tabaco, el cese, la reducción y la abstinencia temporal de tabaco, y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la colitis ulcerosa y/o el síndrome de Tourette; y/o la terapia para el control de peso. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en que dicha segunda formulación es un medio para la administración transdérmica de nicotina.