ES2220149T3 - Composiciones farmaceuticas a base de nicotina que permiten una absorcion transmucosal rapida. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas a base de nicotina que permiten una absorcion transmucosal rapida.Info
- Publication number
- ES2220149T3 ES2220149T3 ES99972537T ES99972537T ES2220149T3 ES 2220149 T3 ES2220149 T3 ES 2220149T3 ES 99972537 T ES99972537 T ES 99972537T ES 99972537 T ES99972537 T ES 99972537T ES 2220149 T3 ES2220149 T3 ES 2220149T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- nicotine
- oil
- composition according
- component
- apolar
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que contiene nicotina para la administración de nicotina que tiene un intervalo de punto de fusión de 25 a 45ºC, preferentemente de 33 a 45ºC y que comprende al menos un componente apolar, al menos un componente polar y al menos un componente de superficie activa y, opcionalmente, excipientes farmacológicamente aceptables.
Description
Composiciones farmacéuticas a base de nicotina
que permiten una absorción transmucosal rápida.
Esta invención se refiere a composiciones que
comprenden nicotina y a métodos para preparar dichas composiciones
que son útiles en la terapia con fármacos, preferentemente la
sustitución de la nicotina, incluyendo la sustitución del tabaco y
el cese de la acción de fumar.
En el pasado ha tenido éxito ya la terapia de
sustitución de la nicotina como una estrategia del cese de la
acción de fumar. Composiciones anteriores que contienen nicotina
destinadas a la finalidad de reducir la dependencia de la nicotina
en sujetos que desean prescindir de los productos de tabaco,
incluyen, por ejemplo, US 3.845.217 que describe composiciones
mascables, US 5.579.858 que describe composiciones de nicotina en
forma de gotas nasales de alta viscosidad, US 5.525.351 que
describe geles que contienen nicotina solubles en la saliva, US
5.656.255 que describe composiciones que contienen nicotina de baja
viscosidad adecuadas para su administración por pulverización
nasal, US 4.920.989 y US 4.953.572 que describen el uso de un
aerosol para inhalación, BP 1.528.391 y BP 2.030.862 que describen
formulaciones líquidas en forma de aerosol adaptadas para
pulverización bucal, y dispositivos para la administración
transdérmica de nicotina.
Un efecto secundario bien conocido de la nicotina
está relacionado con la irritación local que depende de su
concentración. Este efecto adverso es particularmente evidente
cuando las formulaciones de nicotina se aplican de forma tópica,
incluyendo las vías de administración transmucosal, que comprenden
las vías bucal y nasal, y la trans-
dérmica.
dérmica.
La Solicitud de Patente GB 2 230 439 A describe
pastillas de nicotina con una cáscara o revestimiento que contiene
un analgésico local de actuación oral, preferentemente eugenol.
Aunque no se indica de manera explícita cual es la causa del
analgésico local así incluido, en la referida descripción se dice
que alivia sustancialmente la sensación de quemazón en la boca
experimentada con las pastillas de nicotina convencionales.
Similarmente, composiciones de nicotina formuladas en pastillas que
contienen un analgésico local han sido descritas en AU 662877 en
donde se dice que el último agente interfiere temporalmente con los
receptores del sabor lo cual reduce, según se dice, el deseo de
comer.
La concentración de nicotina en varias de la
invenciones antes mencionadas y en los diseños de sus productos,
queda por tanto limitada por los efectos adversos causados por o
relacionados con su irritación local.
El estado de la técnica describe otras cápsulas,
comprimidos y pastillas para la administración oral de nicotina. Por
ejemplo, la WO 88/03803 describe una cápsula mascable rellena con
un líquido que contiene 0,1-10 mg de nicotina,
junto con aditivos para mejorar el aroma y la dispersión. Las
cápsulas se proporcionan en una variedad de valores pH para
permitir que el paciente elija las velocidades de absorción de
nicotina y están destinadas especialmente como una ayuda para dejar
de fumar.
Otra formulación de nicotina en cápsulas es la
descrita por Jarvik et al. (Clin. Pharm. Ther. 1970,
11, 574) para su ingestión como una ayuda para dejar de
fumar. Sin embargo, los sujetos, de acuerdo con la teoría de que la
absorción intestinal de nicotina podría producir importantes niveles
en sangre, han ingerido aparentemente dichas cápsulas enteras. El
estudio demostró un descenso pequeño pero importante en el número
de cigarrillos fumados por los sujetos, pero no se obtuvieron
mediciones cuantitativas de los niveles de nicotina en sangre.
La BE 899 037 describe un comprimido que contiene
de 0,1 a 5 mg de nicotina como una sal ácida soluble en bases o en
agua, como una ayuda para dejar de fumar.
Shaw (por ejemplo en GB 2 142 822 y US 4.806.356)
describe una pastilla de nicotina preparada a partir de una mezcla
de un material de carga inerte, un ligante y nicotina pura o bien
una sustancia que contiene nicotina, mediante comprensión en
frío.
La US 5.512.306 describe un producto de nicotina
para administración oral en forma de un complejo de inclusión de
nicotina y un compuesto de ciclodextrina. También se expone el uso
de varios excipientes y una operación de compresión directa para la
preparación del producto.
La US 5.622.920 describe una pastilla que
comprende nicotina, un excipiente absorbente y un edulcorante no
nutritivo.
La WO 90/03776 describe comprimidos que contienen
nicotina que comprenden más de 75% de PEG. La WHO ha establecido que
la ingesta diaria aceptable (ADI) de PEG es de 10 mg/kg de peso
corporal. El empleo de comprimidos de nicotina de acuerdo con WO
90/03776 en la terapia para dejar de fumar daría lugar, según se
cree, a una ADI de PEG mucho mayor de 10 mg/kg de peso corporal. La
presente invención no contiene PEG en absoluto.
La WO 97/42941 describe una pastilla de nicotina
erosionable lentamente que permite su administración a la mucosa
bucal durante un largo período de tiempo.
La bibliografía al respecto describe también
diferentes diseños de comprimidos para administrar nicotina a la
boca y al sistema digestivo.
Wesnes y Warburton (Psychopharmacology
1984, 82, 147; ibid. 1986, 89, 55) describen
el uso de comprimidos de nicotina que contienen dextrosa e
hidróxido de magnesio. Los sujetos recibieron ordenes para mantener
los comprimidos en la boca durante algunos minutos antes de
ingerirlos, con el fin de lograr el máximo contacto con la mucosa
bucal.
Actualmente se comercializan, a escala
internacional, varios productos basados en las patentes antes
mencionadas. Además, varias pastillas de nicotina son disponibles
como productos comerciales en el Reino Unido. Las pastillas
"Resolution", producidas por Phoenix Pharmaceuticals y
distribuidas por Ernest Jackson, contienen 0,5 mg de nicotina,
junto con las vitaminas anti-oxidantes, A, C y E.
Las pastillas "Stoppers", distribuidas por Charwell
Pharmaceuticals Ltd., contienen 0,5 mg de nicotina y son
disponibles con sabores a chocolate, naranja y menta.
Sin embargo, existen sujetos que pueden tener
ansias de mayores dosis de nicotina que aquellas que son aceptables
en aplicaciones del estado de la técnica y sujetos que pueden no
experimentar un descenso de otros síntomas de la retirada de debido
a una absorción de nicotina insatisfactoria. Por otro lado, hasta
la fecha ha sido difícil suministrar nicotina en un perfil que se
asemeje a los niveles de nicotina en sangre conseguidos a través de
fumar de manera constante, para satisfacer las ansias de nicotina
en personas que están intentando dejar de fumar y, de este modo,
proporcionar una mayor protección contra la recaída que la posible
con las actuales terapias de sustitución de la nicotina. Por tanto,
la absorción de nicotina con el uso de los productos actualmente
comercializados y como se describe en el estado de la técnica de las
terapias de sustitución de la nicotina no se asemeja
satisfactoriamente al uso de productos de tabaco, en particular en
la acción de fumar. Con la terapia de sustitución de la nicotina
por medio de gomas de mascar para dejar de fumar, se alcanzan
niveles pico en sangre de nicotina después de treinta minutos, con
niveles de nicotina en sangre de 1/3 a 2/3 aproximadamente de los
niveles alcanzados cuando se fuma. (Br. Med. J. 1976,
1, 1043). Un fumador alcanzará normalmente niveles pico de
nicotina en sangre transcurridos 5-10 minutos
después de comenzar a fumar. Por tanto, es deseable poder
proporcionar composiciones y métodos mejorados que eviten los
inconvenientes de dichos dispositivos y métodos convencionales para
la aportación de nicotina, proporcionando al mismo tiempo un medio
eficaz para suministrar nicotina para el tratamiento para dejar de
fumar, para reducir la dependencia de la nicotina y para el
tratamiento de otros estados sensibles a la terapia con
nicotina.
La entidad solicitante ha encontrado de manera
sorprendente que se consigue una rápida absorción bucal de nicotina
a través del uso de formulaciones que contienen nicotina basadas en
componentes apolares-polares heterogéneos. Hasta
ahora no se han descrito formulaciones similares. Las presentes
formulaciones no contienen polietilengli-
coles.
coles.
Se proporcionan composiciones para la
administración terapéutica de nicotina. Dichas composiciones que
comprenden nicotina proporcionan una rápida absorción transmucosal
de nicotina. Las composiciones se emplean preferentemente para la
administración terapéutica de nicotina. Las composiciones son
aplicables preferentemente, pero no de forma limitativa, por la vía
de administración bucal.
El significado del término "desintegración "
tal como se emplea en la descripción y en las reivindicaciones
representa fusión, solubilización, erosión o un efecto combinatorio
de estos cambios físicos de la invención.
El significado de la expresión "intervalo de
punto de fusión" tal como se emplea en la descripción y en las
reivindicaciones se refiere al descenso gradual de la cantidad de
material sólido, semisólido o amorfo, de manera opuesta al material
líquido, a medida que se aumenta la temperatura.
El significado de incremento de la
"frecuencia", medida como la frecuencia de latidos del corazón
(ritmo cardiaco), como una medida indirecta de la absorción de
nicotina, se emplea en la descripción y en las reivindicaciones en
la forma detallada por Armitage ("Blood levels of nicotine and
cotinine attained during smoking" en: The Workshop on
Nicotine, Nov. 11-13, 1974, Stockholm, Sweden)
y Schievelbein ("Nicotine, Resorption and Fate" in Intl.
Encyclop. Pharmacol. Therapeut. 1984, 114, 1). Estas
referencias muestran que un incremento rápido de los niveles de
nicotina en plasma está asociado con un incremento de la tensión
arterial y del ritmo cardiaco.
La "adhesividad" es apreciada fácilmente,
por parte de los expertos en la materia, como una consecuencia del
comportamiento de la formulación en cuestión en el entorno del
punto de aplicación con el cual está contendiendo para lograr
uniformidad en el sentido de termodinámica y transporte de masa. La
adhesividad se consigue a través de la fuerza de impulsión para
alcanzar una aposición estrecha causada por el grado de libertad
termodinámica de la formulación seguido por el establecimiento de
una interacción no covalente en la superficie o punto de
aplicación.
La figura 1 muestra la influencia de la
aplicación de un comprimido bucal de acuerdo con el Ejemplo 4 sobre
la frecuencia de latidos del corazón (ritmo cardiaco) de cuatro
individuos (AA, BB, CC y DD) como una función del tiempo. El tiempo
-120 - - 0 representa el tiempo antes de la aplicación de la forma
de dosificación. En el tiempo 0 los individuos se aplicaron el
comprimido bucal de acuerdo con el protocolo de ensayo. Las flechas
indican el tiempo en el cual el comprimido se había desintegrado
tal como informó cada individuo.
La figura 2 muestra la influencia de la
aplicación de un comprimido bucal de acuerdo con el Ejemplo 5 sobre
la frecuencia de latidos del corazón (ritmo cardiaco) de cuatro
individuos (AA, BB, CC y DD) como una función del tiempo. El tiempo
-120 - - 0 representa el tiempo antes de la aplicación de la forma
de dosificación. En el tiempo 0 los individuos se aplicaron el
comprimido bucal de acuerdo con el protocolo de ensayo. Las flechas
indican el tiempo en el cual el comprimido se había desintegrado
tal como informó cada individuo.
La figura 3 muestra la influencia de la
aplicación de goma de mascar Nicorette® 4 mg sobre la frecuencia de
latidos del corazón (ritmo cardiaco) de cuatro individuos (AA, BB,
CC y DD) como una función del tiempo. El tiempo
-120 - - 0 representa el tiempo antes de la aplicación de la forma de dosificación. En el tiempo 0 los individuos se aplicaron el comprimido bucal de acuerdo con el protocolo de ensayo.
-120 - - 0 representa el tiempo antes de la aplicación de la forma de dosificación. En el tiempo 0 los individuos se aplicaron el comprimido bucal de acuerdo con el protocolo de ensayo.
El principal objeto de la presente invención
consiste en proporcionar un suplemento de tabaco o un sustituto del
tabaco para utilizarse, por ejemplo, en terapias para dejar de
fumar y de sustitución de la nicotina y que aporta al usuario una
dosis satisfactoria de nicotina con el fin de reducir los síntomas
de retirada del tabaco sin causar una irritación local inaceptable.
Más concretamente, el objeto de la invención consiste en
proporcionar dicho comprimido que contiene nicotina para
administración transmucosal, preferentemente bucal, el cual se
desintegra y/o se funde a temperatura del cuerpo con o sin la ayuda
de fluido salivar o de erosión mecánica o de una combinación de
ambos, tras lo cual la formulación muestra adhesividad hacia el
tejido del cuerpo en la cavidad oral.
Otros objetos de la invención llegarán a ser
evidentes para el experto en la materia y todavía otros objetos
llegarán a ser evidentes de aquí en adelante.
De acuerdo con la invención, la nicotina se
proporciona en un vehículo apolar-polar que
comprende principalmente grasa, carbohidrato y/o polioles, y una
sustancia de superficie activa.
Los componentes apolares farmacéuticamente
aceptables de acuerdo con la invención incluyen, en el sentido más
amplio de la invención, cualquier lípido (aceite, grasa o cera)
tales como:
- manteca de cacao y alternativas a la manteca de
cacao (incluyendo equivalentes de manteca de cacao (CPE),
sustitutos de la manteca de cacao (CBS), sucedáneos de la manteca
de cacao (CPR), mejoradores de la manteca de cacao (CBI)) como se
definen en Minifie, B. Chocolate, Cacoa and Confectionary: Science
and Technology, 2ª ed., 1980, p 80-88. AVI Publ.
Comp., Inc, Westport, CT, USA y en G. Talbot, Vegetable fats, In
S.T. Beckett (Ed): Industrial Chocolate Manufacture and Use, 2ª
ed., 1994, p 242-257, Chapman & Hall,
London,
- aceite de coco, aceite de almendra y otros
aceites similares caracterizados por estar basados predominantemente
en los ácidos láurico y mirístico,
- aceite de palma, manteca vegetal, manteca
karite, manteca illipe, aceite de mango, grasa del árbol de la India
y otras grasas similares caracterizadas por estar basadas
predominantemente en los ácidos palmítico, oleico y esteárico,
- aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de
girasol híbrido, aceite de soja, aceite de colza, aceite de canola,
aceite de oliva, aceite de arroz, aceite de algodón, aceite de
araquis (cacahuete) y otros aceites caracterizados por estar
basados predominantemente en los ácidos oleico, linoleico y
linolénico e hidrogenados hasta un punto de fusión adecuado,
- aceite de pescado, sebo, manteca de cerdo,
manteca de vaca y otras grasas de origen animal, y
- grasas sintéticas, grasas reesterificadas,
grasas duras obtenidas por reacción química de ácidos grasos con
glicerol sin utilizar catálisis o utilizando catálisis ácida,
alcalina o enzimática.
Las grasas antes mencionadas pueden ser
utilizadas como componentes individuales o mezcladas entre sí;
pueden ser grasas en bruto o grasas refinadas empleando refino
físico o alcalino. Pueden someterse también a tratamiento adicional,
incluyendo hidrogenación catalítica,
inter-esterificación,
trans-esterificación y fraccionamiento.
Preferentemente, dichos componentes apolares
producen, solos o en mezclas con otros componentes de la invención,
una formulación de la invención que exhibe un intervalo de punto de
fusión de alrededor de 25 a 45ºC, con preferencia de alrededor de
33 a 45ºC con o sin la adición de disolvente polar o fluido
corporal tal como fluido salivar.
Especialmente útiles son las grasas vegetales
comestibles y farmacéuticamente aceptables con una composición de
ácidos grasos basada principalmente en C14:0, C16:0, C18:0, C18:1 y
C18:2, siendo las de mayor utilidad aquellas ricas en C16 y C18, y
cualquier combinación de las mismas que tengan un intervalo de punto
de fusión entre 25 y 45ºC aproximadamente, con preferencia entre 30
y 45ºC aproximadamente. Especialmente preferidas son las grasas
vegetales en particular, grasas atemperadas o no atemperadas
incluyendo CBS's, incluyendo CBE's, CBR's, CBS's y CBI's conocidas
por el experto en la materia y que, en formulación con otros
componentes de la invención, exhiben un tiempo de desintegración a
la temperatura del cuerpo, con o sin la adición de disolvente polar
o fluido corporal tal como fluido salivar, que es menor de 45
minutos, preferentemente menor de 10 minutos.
Los carbohidratos farmacéuticamente aceptables
como componentes de acuerdo con la invención incluyen sucrosa,
fructosa, glucosa, galactosa y azúcar invertido.
Los polioles farmacéuticamente aceptables como
componentes de acuerdo con la invención incluyen alcoholes de
azúcares y mezclas de los mismos, por ejemplo xilitol, sorbitol,
maltitol, manitol, isomalta y glicerol. Los expertos en la materia
podrán apreciar fácilmente que los polímeros sintéticos de alcoholes
de azúcares y/o carbohidratos, tal como polidextrosa, pueden
comprender total o parcialmente el componente polar de la
invención.
Los agentes de superficie activa
farmacéuticamente aceptables como componentes de la invención
incluyen surfactantes no iónicos, iónicos, preferentemente
aniónicos, y zwtteriónicos o mezclas, fracciones o derivados de los
mismos.
Compuestos adecuados del grupo de agentes de
superficie activa no iónicos incluyen poloxámeros,
polioxietilenaquiléteres, derivados de
polioxietileno-aceite de ricino, ésteres de ácidos
grasos de polioxietilensorbitán, mono- y diglicéridos y ésteres de
los mismos distintos de los mencionados concretamente, estearatos
de polioxietileno, poliglicerol ésteres de ácidos grasos (incluyendo
ácido poliglicerolpoliricinoleico (PGPR)) y ésteres de ácidos
grasos de sorbitán.
Los agentes de superficie activa aniónicos como
componentes de la invención incluyen ácidos grasos y sus jabones,
lactilatos, especialmente estearoil-lactilato de
sodio y/o calcio, laurilsulfato sódico y latanol.
Compuestos adecuados del grupo de agentes de
superficie activa zwitteriónicos incluyen fosfolípidos
zwitteriónicos, tales como fosfatidilcolina y
fosfatidiletanolamina. Los más preferibles son las mezclas
farmacéuticamente aceptables de agentes de superficie activa tales
como lecitina de soja y/o lecitina de huevo y fracciones o
derivados de las mismas.
Como resultará evidente para los expertos en la
materia, quedan incluidas las combinaciones compatibles de agentes
de superficie activa.
Además, y como podrán apreciar fácilmente los
expertos en la materia, en la invención se pueden incorporar
aditivos para controlar el comportamiento del intervalo de punto de
fusión, la textura, la integridad, la consistencia y las
propiedades de moldeo de la formulación. Los expertos en la materia
apreciarán también fácilmente que en la invención se incorporan
agentes espesantes y agentes añadidos para aumentar la estabilidad
coloidal.
Por otro lado, se pueden añadir los excipientes
farmacéuticos y/o aditivos alimentarios normalmente utilizados,
tales como agentes aromatizantes, agentes tampón, conservantes y
similares.
Además, los expertos en la materia podrán
apreciar que dentro del alcance de la invención se incluyen las
variaciones convencionales de diseños de productos tales como
comprimidos consistentes en artículos sólidos moldeados con relleno
central o con adiciones en el centro, gotas y variaciones revestidas
de tales comprimidos.
Por otro lado, los expertos en la materia
apreciarán que el método de preparación depende principalmente de
la elección de la composición apolar y polar. Por tanto, dentro del
alcance de la invención se incluyen variaciones de métodos de
preparación de la invención y de la instalación utilizada para los
mismos. Tales variaciones incluyen métodos y procedimientos de
tratamiento a la temperatura seleccionada y técnicas para la
reducción del tamaño de partícula.
Las modalidades, práctica y métodos de
preparación de la composiciones de la invención se ilustran
adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitativos:
La influencia de la nicotina sobre el intervalo
de punto de fusión de sucedáneos de manteca de cacao comercialmente
disponibles se determinó empleando calorimetría de barrido
diferencial (DSC Perkin Elmer con velocidad de barrido a 2,5ºC).
Los análisis fueron realizados sobre muestras conteniendo cuatro
CBR's diferentes (Akapol E, Akoprime E (un aceite vegetal
hidrogenado de tipo II NF 18), Akomel S y Akocote RT, todos ellos
de Karlsshamns Sweden AB) con un punto de fusión (p.f. ºC) y con
una composición de ácidos grasos, de acuerdo con el fabricante,
como se indica en la siguiente Tabla 1.
A los CBR's se añadieron cantidades diferentes de
nicotina (0, 1, 2, 4 y 6 mg/g). Se realizaron otros análisis sobre
Akomel S con 12 mg/g de nicotina.
No se obsevó diferencia importante alguna en la
temperatura de inicio y temperatura pico para ninguno de los CBR's
en cualquiera de los niveles de nicotina, en comparación con lo
establecido por el fabricante y en comparación con muestras sin
adición de nicotina. Esto indica que el intervalo de punto de
fusión de los CBR's no resulta influenciando de manera importante
por la adición de nicotina.
El almacenamiento durante una semana a 5ºC, 20ºC
y 30ºC de Akopol E con 2 mg/g nicotina no influencia de manera
importante el intervalo de punto de fusión como indicaron la
temperatura de inicio y temperatura pico determinadas por DSC. Se
obtuvieron resultados similares con Akoprime E con 2 mg/g nicotina,
analizado después de una ciclación de la temperatura (5ºC - 40ºC,
40ºC - 5ºC).
Las formulaciones que contienen 2 mg/g nicotina
en mezclas de 90,7 Akoprime E y 9,1% en peso de lecitina (Epicuron®
200, Lucas Meyer, Germany), no mostraron ninguna diferencia
importante en el intervalo de punto de fusión en comparación con el
nivel de 0 mg/g nicotina. La adición de lecitina causó una variación
significativamente reducida entre las muestras. La adición de 10%
en peso de sucrosa o 10% en peso de xilitol y con concentraciones
de 1 - 6 mg/g nicotina no mostró una diferencia importante en el
intervalo de punto de fusión en comparación con el nivel de 0 mg/g
nicotina.
Se fundieron 50 g de base para supositorios
comercialmente disponible Witepsol® H15 (Hüls AG, Germany) con un
intervalo de punto de fusión en tubo abierto de 33,5 - 35,5ºC. Se
moldearon porciones de 0,5 g en blisters hechos de un copolímero de
acrilonitrilo y acrilato de metilo (Barex®) y se enfrió. A cada
blister se añadieron 2 ó 4 mg de nicotina pura, tras lo cual se
añadió una cantidad adicional de 0,4 g de la base grasa
fundida.
Se fundieron lotes de 20, 30, 35 y 40 g
respectivamente de manteca de cacao y se mantuvieron a 40ºC. A las
masas fundidas se añadieron 10,15, 20 y 30 g respectivamente de
azúcar escarchado, tras lo cual las masas fundidas fueron
homogeneizadas. A continuación, se añadieron a cada lote 0,125 mg de
nicotina pura. Se moldearon en blisters piezas de 0,8 g de las
masas fundidas.
Los siguientes Ejemplos 4 - 17 describen la
preparación de formulaciones de acuerdo con la presente invención.
Los Ejemplos 4 - 9 representan formulaciones con un porcentaje
relativamente alto de lípidos, mientras que los Ejemplos 10 - 17
representan formulaciones con un porcentaje relativamente bajo de
lípidos.
Cuando la preparación de acuerdo con los Ejemplos
4 - 17 se traslada a una producción a gran escala, es necesario
adaptar la preparación empleando tecnología del estado de la
técnica. Para ello, básicamente se emplea el siguiente
procedimiento.
Se funde una parte del lípido, se añaden los
componentes sólidos y se mezcla. Se lleva a cabo una reducción del
tamaño de partícula de los componentes sólidos mediante molienda en
un refinador de cilindros. Si los componentes sólidos tienen ya el
tamaño de partícula requerido, por ejemplo mediante molienda antes
de la mezcla con el lípido, se prescinde del refinado con cilindros.
Después del tratamiento en el refinador con cilindros, la mezcla se
vuelve a fundir y se mezcla con el resto del lípido, el cual está
también fundido. En un mezclador adecuado se efectúa la mezcla de
la masa fundida, lo cual se conoce como batido. Se añade
emulsionante y nicotina. Se preparan a continuación comprimidos u
otras formas de dosificación sólidas empleando técnicas adecuadas,
tales como moldeo, extrusión, congelación, incluyendo formación de
pastillas, o compactación, cuando sea necesario después de un
acondicionamiento previo adecuado.
Se mezclaron los componentes apolar (Akoprime E)
y polar (xilitol) de la invención de acuerdo con la composición de
la siguiente Tabla 2.
Con esta composición se produjeron formas de
dosificación fundiendo Akoprime E a 40ºC hasta obtener una fase de
solución transparente. A 40ºC, se añadió el xilitol en porciones y
bajo homogeneización hasta que se obtuvo un sistema disperso a
simple vista, tras lo cual se añadió la nicotina. A 40ºC, la mezcla
fue homogeneizada adicionalmente, tras lo cual se añadió la lecitina
bajo homogeneización continua. La mezcla así obtenida fue
dispensada y moldeada en blisters y enfriada a temperatura
ambiente, para obtener piezas de 0,8 mg.
Se mezclaron los componentes apolar (Akoprime E)
y polar (xilitol) de la invención de acuerdo con la composición de
la siguiente Tabla 3.
Con esta composición se produjeron formas de
dosificación fundiendo Akoprime E a 40ºC hasta obtener una fase de
solución transparente. A 40ºC se añadieron xilitol y cacao, un
agente aromatizante, en porciones y bajo homogeneización hasta que
se obtuvo un sistema disperso a simple vista, tras lo cual se añadió
la nicotina. A 40ºC, la mezcla fue homogeneizada adicionalmente,
tras lo cual se añadió la lecitina bajo homogeneización continua.
La mezcla así obtenida fue dispensada y moldeada en blisters y
enfriada a temperatura ambiente, para obtener piezas de 0,8 mg.
De la misma manera esencialmente que en los
Ejemplos 4 y 5 se preparó la siguiente composición según la Tabla
4.
De la misma manera esencialmente que en los
Ejemplos 4 y 5 se preparó la siguiente composición según la Tabla
5.
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera esencialmente que en los
Ejemplos 4 y 5 se preparó la siguiente composición según la Tabla
6.
\vskip1.000000\baselineskip
De la misma manera esencialmente que en los
Ejemplos 4 y 5 se preparó la siguiente composición según la Tabla
7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron los componentes apolar (Akosol 37) y
polar (xilitol) de la invención de acuerdo con la composición según
la siguiente Tabla 8. Akosol 37 es un aceite de palma hidrogenado
de Karlshamns Sweden AB.
Se fundió el Akosol 37 a 70ºC y se añadió la
lecitina bajo homogeneización. Se añadió una mezcla de xilitol y
almidón de maíz y se homogeneizó. El papel del almidón de maíz fue
el de actuar como carga. Finalmente, se añadió la nicotina y se
homogeneizó. La mezcla fue moldeada y enfriada. Los moldes tenían un
tamaño de 0,75 g ó 1,29 g.
De la misma manera esencialmente que en el
Ejemplo 10 se preparó la siguiente composición según la Tabla 9.
Se añadió el carbonato sódico junto con la mezcla
de xilitol y almidón de maíz. El papel del carbonato sódico fue de
actuar como un tampón para aumentar la biodisponibilidad.
De la misma manera esencialmente que en el
Ejemplo 10 se preparó la siguiente composición según la Tabla
10.
El complejo de nicotina
\beta-ciclodextrina se añadió después de la
adición de xilitol y almidón de maíz.
De la misma manera esencialmente que en el
Ejemplo 10, se preparó la siguiente composición según la Tabla
11.
El complejo de nicotina
\beta-ciclodextrina se añadió después de la
adición de xilitol, almidón de maíz y carbonato sódico.
De la misma manera esencialmente que en el
Ejemplo 10 se preparó la siguiente composición según la Tabla
12.
El complejo de nicotina-resina se
añadió después de la adición de xilitol y almidón de maíz.
De la misma manera esencialmente que en el
Ejemplo 10 se preparó la siguiente composición según la Tabla
13.
El complejo de nicotina-resina se
añadió después de la adición de xilitol, almidón de maíz y
carbonato sódico.
De la misma manera esencialmente que en el
Ejemplo 10 se preparó la siguiente composición según la Tabla
14.
El hidrógeno tartrato de nicotina se añadió
después de la adición de xilitol y almidón de maíz.
De la misma manera esencialmente que en el
Ejemplo 10, se preparó la siguiente composición según la Tabla
15.
El complejo de nicotina-resina se
añadió después de la adición de xilitol, almidón de maíz y
carbonato sódico.
Se ensayaron comprimidos bucales de acuerdo con
los Ejemplos 4 y 5 en humanos.
Sujetos: voluntarios varones sanos; edades 32 -
35.
Número de sujetos del ensayo: 4.
Identificación del estudio de los sujetos del
ensayo: AA, BB, CC y DD.
Se ensayaron dos formulaciones de la invención
con la composición según los Ejemplos 4 y 5.
Goma de mascar Nicorette® 4 mg comercialmente
disponible (Pharmacia & Upjohn).
Con el fin de controlar el punto de aplicación y
de este modo la desintegración (fusión, erosión, disolución, etc.)
de la forma de dosificación según la invención (Ejemplos 4 y 5),
esta última se aplicó en el interior del carrillo de los sujetos
del ensayo. Se permitió que los sujetos del ensayo cambiaran la
posición de la forma de dosificación en cualquier momento en tanto
en cuanto que el mayor tiempo de residencia estuviera en el
interior del carrillo. También se permitió que los sujetos del
ensayo ingirieran a voluntad. La aplicación y uso de la goma de
mascar Nicorette® 4 mg siguió las recomendaciones del fabricante
(Pharmacia & Upjohn). Para lograr una mayor claridad, se
permitió también que los sujetos del ensayo ingirieran a voluntad
en el estudio del sistema de referencia.
El orden de aplicación de los dos sistemas de
ensayo y del sistema de referencia fue aleatorizado para cada
sujeto del ensayo. Los sujetos del ensayo permanecieron sentados
durante todos los estudios. Se controló la frecuencia de latidos
del corazón de los sujetos del ensayo con lecturas cada 30 segundos,
comenzando en menos (-) 120 segundos antes de la aplicación (tiempo
cero, 0) de la forma de dosificación corriente (frecuencia en
descanso) y continuando después durante 300 segundos. Véase las
figuras 1 - 3. Después de cada aplicación, los sujetos del ensayo
tenían de nuevo que alcanzar la frecuencia en descanso antes de
realizar una nueva aplicación. Sin embargo, fue necesario un mínimo
de 15 minutos de descanso. Cada ensayo fue realizado con una sola
dosis.
La frecuencia en descanso fue expresada como el
valor de la media geométrica de la frecuencia obtenida entre el
tiempo (-) 120 segundos antes de la aplicación y el tiempo (-) 30
segundos antes de la aplicación. El valor de la media geométrica de
la frecuencia obtenida después de la aplicación fue expresado como
la frecuencia media obtenida entre el tiempo 210 - 300 segundos
después de la aplicación. La diferencia entre la frecuencia después
de la aplicación y la frecuencia en descanso expresa un incremento
medio de la frecuencia debido a la aplicación de la
invención.
invención.
Se obtuvieron los resultados de acuerdo con la
siguiente Tabla 16.
La comparación entre la aplicación de los
Ejemplos 4 y 5 y la aplicación de goma de mascar Nicorette® 4 mg,
empleando el incremento medio de la frecuencia de todos los sujetos
del ensayo en cada aplicación, muestra un incremento
significativamente mayor de la frecuencia debido a la aplicación de
los Ejemplos 4 y 5 de la invención en comparación con la aplicación
de la goma de mascar Nicorette® 4 mg. Ninguno de los sujetos del
ensayo registró irritación local alguna más allá de la
experimentada con la goma de mascar Nicorette® 4 mg.
Las composiciones de acuerdo con la presente
invención están destinadas principalmente a constituir una sola
formulación que ha de ser administrada durante la terapia de
sustitución de la nicotina (NRT). De cualquier modo, es totalmente
posible durante la NRT administrar nicotina empleando las presentes
composiciones de forma concomitante o en combinación con la
administración de nicotina a través de otras vías. Una de tales
otras vías adecuadas consiste en un dispositivo para la
administración transdérmica de nicotina, por ejemplo, el Parche de
Nicotina Nicorette®.
Claims (24)
1. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina para la administración de nicotina que tiene un intervalo
de punto de fusión de 25 a 45ºC, preferentemente de 33 a 45ºC y que
comprende al menos un componente apolar, al menos un componente
polar y al menos un componente de superficie activa y,
opcionalmente, excipientes farmacológicamente aceptables.
2. Una composición farmacéutica que contiene
nicotina para la administración de nicotina según la reivindicación
1 que está desprovista de polietilenglicol.
3. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en donde los componentes apolar, polar y de
superficie activa están presentes en cantidades de 5% - 90%, 1% -
70% y 0,01% - 30% en peso, respectivamente, con preferencia en
cantidades de 25% - 85%, 5% - 50% y 0,5% - 15% en peso,
respectivamente.
4. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 3, en donde el componente o los componentes
apolares consisten en grasas vegetales, el componente o los
componentes polares consisten en carbohidratos, polioles o
polímeros de alcoholes de azúcares, y en donde el componente o los
componentes de superficie activa son capaces de dispersar dicho o
dichos componentes polares en dicha grasa o grasas vegetales.
5. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4, en donde el componente o los componentes
apolares consisten en cualquiera de:
- manteca de cacao y alternativas a la manteca de
cacao, incluyendo equivalentes de manteca de cacao (CPE),
sustitutos de la manteca de cacao (CBS), sucedáneos de la manteca
de cacao (CPR), mejoradores de la manteca de cacao (CBI),
- aceite de coco, aceite de almendra y otros
aceites similares caracterizados por estar basados
predominantemente en los ácidos láurico y mirístico,
- aceite de palma, manteca vegetal, manteca
karite, manteca illipe, aceite de mango, grasa del árbol de la India
y otras grasas similares caracterizadas por estar basadas
predominantemente en los ácidos palmítico, oleico y esteárico,
- aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de
girasol híbrido, aceite de soja, aceite de colza, aceite de canola,
aceite de oliva, aceite de arroz, aceite de algodón, aceite de
araquis (cacahuete) y otros aceites caracterizados por estar
basados predominantemente en los ácidos oleico, linoleico y
linolénico e hidrogenados hasta un punto de fusión adecuado,
- aceite de pescado, sebo, manteca de cerdo,
manteca de vaca y otras grasas de origen animal, y
- grasas sintéticas, grasas reesterificadas,
grasas duras obtenidas por reacción química de ácidos grasos con
glicerol sin utilizar catálisis o utilizando catálisis ácida,
alcalina o enzimática,
en donde dicho o dichos componentes apolares se
emplean como un solo componente o mezclados entre sí, encontrándose
bien en estado en bruto o bien en estado refinado empleando refino
físico o alcalino, o bien siendo sometidos a un tratamiento
adicional, incluyendo hidrogenación catalítica,
inter-esterificación,
trans-esterificación y fraccionamiento.
6. Una composición según la reivindicación 5, en
donde el componte apolar es un aceite de palma hidrogenado.
7. Una composición según la reivindicación 5, en
donde el componte apolar es un sucedáneo de manteca de cacao
(CBR).
8. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7, en donde el componte polar sucrosa,
fructosa, glucosa, galactosa, azúcar invertido, un poliol
farmacéuticamente aceptable tal como xilitol, sorbitol, maltitol,
manitol, isomalta y glicerol, o polidextrosa, o cualquier mezcla de
los anteriores.
9. Una composición según la reivindicación 8, en
donde el componte polar es xilitol.
10. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde el agente de superficie activa
es:
- un surfactante no iónico, tal como un
poloxámero, un polioxietilenaquiléter, un derivado de
polioxietileno-aceite de ricino, un éster de ácido
graso de polioxietilensorbitán, un monoglicérido, un diglicérido y
ésteres de los mismos, un estearato de polioxietileno, un
poligliceroléster de ácidos grasos (incluyendo ácido
poliglicerolpoliricinoleico (PGPR)), un éster de ácido graso de
sorbitán,
- un surfactante aniónico, tal como un ácido
graso, un jabón de ácido graso, un lactilato, especialmente
estearoil-lactilato de sodio y/o calcio,
laurilsulfato sódico y latanol,
- un surfactante zwitteriónico tal como un
fosfolípido zwitteriónico, tal como fosfatidilcolina y
fosfatidiletanolamina, lecitina de soja y lecitina de huevo,
o mezclas, fracciones o derivados
de los
anteriores.
11. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde el agente de superficie activa es
lecitina.
12. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, que comprende además una carga y/o un
agente tampón.
13. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 adecuada para la administración
transmucosal de nicotina.
14. Una composición según la reivindicación 13
adecuada para la administración esencialmente bucal de nicotina.
15. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en una forma de dosificación para la
administración de nicotina en la cavidad oral.
16. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde la nicotina está presente como la
base libre, como un complejo con resina, como un complejo con
ciclodextrina o como sal, especialmente hidrogenotartrato, o
mezclas de los anteriores.
17. Una forma de dosificación que contiene
nicotina preparada a partir de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12 y 16, que comprende de 1 a 10 mg de
nicotina.
18. Una forma de dosificación según la
reivindicación 17 adecuada para su desintegración en la cavidad oral
en menos de 45 minutos después de aplicarse en la misma.
19. Una forma de dosificación según la
reivindicación 18 adecuada para su desintegración en la cavidad oral
en menos de 10 minutos después de aplicarse en la misma.
20. Una forma de dosificación según la
reivindicación 17 ó 18 adecuada para administración de nicotina
esencialmente a través de la mucosa bucal.
21. Método de preparación de un medicamento para
la terapia de sustitución de la nicotina, caracterizado
porque se mezcla nicotina con al menos un componente apolar, al
menos un componente polar y al menos un componente de superficie
activa, porque no se utiliza polietilenglicol y porque la mezcla
resultante se formula como una forma de dosificación que tiene un
intervalo de punto de fusión de 25 a 45ºC, con preferencia de 33 a
45ºC, y que es adecuada para la administración de nicotina en la
cavidad oral.
22. Método según la reivindicación 21, en donde
la forma de dosificación se prepara mediante moldeo, extrusión,
congelación, incluyendo formación de pastillas, o compactación,
cuando sea necesario después de un acondicionamiento previo
adecuado.
23. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12 y 16 en la preparación de un medicamento
para la terapia de sustitución de la nicotina (NRT).
24. Uso de una primera composición según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 16 y de una segunda
composición que contiene nicotina en la preparación de un
medicamento para la terapia de sustitución de la nicotina (NRT).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803986A SE9803986D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | New compositions |
| SE9803986 | 1998-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2220149T3 true ES2220149T3 (es) | 2004-12-01 |
Family
ID=20413363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99972537T Expired - Lifetime ES2220149T3 (es) | 1998-11-23 | 1999-11-04 | Composiciones farmaceuticas a base de nicotina que permiten una absorcion transmucosal rapida. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6676959B1 (es) |
| EP (1) | EP1131071B1 (es) |
| JP (1) | JP2002530335A (es) |
| AT (1) | ATE264102T1 (es) |
| AU (1) | AU1434000A (es) |
| DE (1) | DE69916486T2 (es) |
| DK (1) | DK1131071T3 (es) |
| ES (1) | ES2220149T3 (es) |
| HK (1) | HK1040614B (es) |
| PT (1) | PT1131071E (es) |
| SE (1) | SE9803986D0 (es) |
| WO (1) | WO2000030641A1 (es) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0103211D0 (sv) * | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Pharmacia Ab | New formulations and use thereof |
| SE0103210D0 (sv) * | 2001-09-27 | 2001-09-27 | Pharmacia Ab | New formulations and use thereof |
| US20030087937A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-05-08 | Nils-Olof Lindberg | Nicotine and cocoa powder compositions |
| SE0202365D0 (sv) * | 2002-08-05 | 2002-08-05 | Pharmacia Ab | New formulation and use thereof |
| DE10251963A1 (de) * | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transmucosale pharmazeutische Darreichungsform |
| US9358296B2 (en) * | 2003-02-24 | 2016-06-07 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal drug delivery system |
| SE0300831D0 (sv) * | 2003-03-26 | 2003-03-26 | Pharmacia Ab | New formulations and use therof |
| SE0300830D0 (sv) * | 2003-03-26 | 2003-03-26 | Pharmacia Ab | New formulations and use thereof |
| US8627828B2 (en) * | 2003-11-07 | 2014-01-14 | U.S. Smokeless Tobacco Company Llc | Tobacco compositions |
| CN102669810B (zh) | 2003-11-07 | 2014-11-05 | 美国无烟烟草有限责任公司 | 烟草组合物 |
| FR2882656B1 (fr) * | 2005-03-07 | 2007-06-22 | Schwartz Laboratoires Robert S | Composition antitabagique |
| US20070134169A1 (en) * | 2005-12-11 | 2007-06-14 | Rabinoff Michael D | Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation |
| US7946296B2 (en) * | 2006-05-26 | 2011-05-24 | Philip Morris Usa Inc. | Dissolvable tobacco film strips and method of making the same |
| PL2061889T3 (pl) * | 2006-09-13 | 2014-11-28 | 22Nd Century Ltd Llc | Zwiększanie poziomów alkaloidów nikotynowych |
| AU2007328373A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Cima Labs Inc. | Oral transmucosal nicotine dosage form |
| WO2008091592A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Targacept, Inc. | Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs |
| AU2008215771A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Derma-Young Ltd. | Compositions and methods for enhancing transmucosal delivery |
| US8356606B2 (en) * | 2007-06-01 | 2013-01-22 | Philip Morris Usa Inc. | Production of micronized encapsulated tobacco particles for tobacco flavor delivery from an oral pouch |
| US9167835B2 (en) | 2008-12-30 | 2015-10-27 | Philip Morris Usa Inc. | Dissolvable films impregnated with encapsulated tobacco, tea, coffee, botanicals, and flavors for oral products |
| US9167847B2 (en) | 2009-03-16 | 2015-10-27 | Philip Morris Usa Inc. | Production of coated tobacco particles suitable for usage in a smokeless tobacoo product |
| RU2587570C2 (ru) | 2010-04-14 | 2016-06-20 | Алтрия Клаинт Сервисиз Инк. | Отформованный бездымный табачный продукт |
| US20110268809A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Paul Andrew Brinkley | Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions |
| US20110274628A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Borschke August J | Nicotine-containing pharmaceutical compositions |
| US9629392B2 (en) | 2011-09-22 | 2017-04-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
| US20130078307A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Niconovum Usa, Inc. | Nicotine-containing pharmaceutical composition |
| US9474303B2 (en) | 2011-09-22 | 2016-10-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
| US9084439B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-07-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
| US9907748B2 (en) | 2011-10-21 | 2018-03-06 | Niconovum Usa, Inc. | Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions |
| US9763928B2 (en) * | 2012-02-10 | 2017-09-19 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition |
| US9044035B2 (en) | 2012-04-17 | 2015-06-02 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Remelted ingestible products |
| US20140255452A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-11 | Niconovum Usa, Inc. | Method and apparatus for differentiating oral pouch products |
| US10799548B2 (en) * | 2013-03-15 | 2020-10-13 | Altria Client Services Llc | Modifying taste and sensory irritation of smokeless tobacco and non-tobacco products |
| US11503853B2 (en) | 2013-09-09 | 2022-11-22 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco composition incorporating a botanical material |
| US10357054B2 (en) | 2013-10-16 | 2019-07-23 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco pastille |
| US9375033B2 (en) | 2014-02-14 | 2016-06-28 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-containing gel composition |
| EP3871515A1 (en) | 2014-05-27 | 2021-09-01 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes |
| US10881133B2 (en) | 2015-04-16 | 2021-01-05 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived cellulosic sugar |
| US10869497B2 (en) | 2015-09-08 | 2020-12-22 | R.J. Reynolds Tobacco Company | High-pressure cold pasteurization of tobacco material |
| DK3379952T3 (da) | 2015-11-25 | 2024-01-08 | Reynolds Tobacco Co R | Nikotinsalte, co-krystaller og salt-co-krystalkomplekser |
| US10532046B2 (en) | 2015-12-03 | 2020-01-14 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-phase delivery compositions and products incorporating such compositions |
| US20170165252A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Niconovum Usa Inc. | Protein-enriched therapeutic composition |
| US10499684B2 (en) | 2016-01-28 | 2019-12-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Tobacco-derived flavorants |
| US11154087B2 (en) | 2016-02-02 | 2021-10-26 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Method for preparing flavorful compounds isolated from black liquor and products incorporating the flavorful compounds |
| US11091446B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-08-17 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Methods of selectively forming substituted pyrazines |
| WO2019049049A1 (en) | 2017-09-05 | 2019-03-14 | R. J. Reynolds Tobacco Company | SALTS, CO-CRYSTALS, AND CO-CRYSTAL COMPLEXES OF NICOTINE SALTS |
| US20190307082A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Oriental tobacco production methods |
| WO2019239356A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Purification of nicotine |
| WO2021116855A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Nicoventures Trading Limited | Oral compositions and methods of manufacture |
| WO2021116865A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Nicoventures Trading Limited | Agents for oral composition |
| CA3211601A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Jr. Darrell Eugene Holton | Oral products and methods of manufacture |
| US20220354785A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-11-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral lozenge products |
| WO2022234522A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral compositions and related methods for reducing throat irritation |
| WO2023053062A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Nicoventures Trading Limited | Oral product with a basic amine and an ion pairing agent |
| CA3238147A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-19 | Christopher Keller | Products with enhanced sensory characteristics |
| WO2023248187A1 (en) | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Nicoventures Trading Limited | Oral composition comprising a receptor modulator |
| GB202214775D0 (en) | 2022-10-07 | 2022-11-23 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
| WO2024074842A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
| GB202214803D0 (en) | 2022-10-07 | 2022-11-23 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
| WO2024074843A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
| GB202214771D0 (en) | 2022-10-07 | 2022-11-23 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
| WO2024074839A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
| WO2024095163A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral composition comprising encapsulated ph adjusting agent |
| GB202216465D0 (en) | 2022-11-04 | 2022-12-21 | Nicoventures Trading Ltd | Oral product |
| WO2024095011A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Nicoventures Trading Limited | Oral product |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783207A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-21 | University Of Utah Research Foundation | Selectively removable nicotine-containing dosage form for use in the transmucosal delivery of nicotine |
| JPS62175141A (ja) * | 1986-01-29 | 1987-07-31 | Kazuo Takatsu | 複合チヨコレ−ト |
| US5017400A (en) * | 1988-06-10 | 1991-05-21 | Suomen Xyrofin Oy | Non-cariogenic sweetener |
| US5004601A (en) * | 1988-10-14 | 1991-04-02 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
| US5098730A (en) * | 1988-11-14 | 1992-03-24 | Cultor Ltd. | Dietetic sweetening composition |
| US5512306A (en) | 1992-06-19 | 1996-04-30 | Pharmica Ab | Smoking substitute |
| US5549906A (en) * | 1993-07-26 | 1996-08-27 | Pharmacia Ab | Nicotine lozenge and therapeutic method for smoking cessation |
| US5362496A (en) * | 1993-08-04 | 1994-11-08 | Pharmetrix Corporation | Method and therapeutic system for smoking cessation |
| JPH0940564A (ja) * | 1995-07-26 | 1997-02-10 | Taiyo Kagaku Co Ltd | 悪酔予防改善用組成物 |
| JPH0956333A (ja) * | 1995-08-21 | 1997-03-04 | Kozaburo Shiba | 機能性梅チョコレート |
| DE69811378T2 (de) * | 1997-10-03 | 2004-02-12 | Cary Pharmaceuticals Inc. (n.d.Ges.d. Staates Delaware) | Zusammensetzungen zur behandlung von nikotinabhängigkeit, enthaltend mecamylamin und bupropion |
-
1998
- 1998-11-23 SE SE9803986A patent/SE9803986D0/xx unknown
-
1999
- 1999-11-04 EP EP99972537A patent/EP1131071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 AT AT99972537T patent/ATE264102T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 PT PT99972537T patent/PT1131071E/pt unknown
- 1999-11-04 US US09/856,522 patent/US6676959B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-04 JP JP2000583524A patent/JP2002530335A/ja active Pending
- 1999-11-04 ES ES99972537T patent/ES2220149T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-04 DK DK99972537T patent/DK1131071T3/da active
- 1999-11-04 WO PCT/SE1999/001983 patent/WO2000030641A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-04 AU AU14340/00A patent/AU1434000A/en not_active Abandoned
- 1999-11-04 DE DE69916486T patent/DE69916486T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-18 HK HK02101182.4A patent/HK1040614B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1131071A1 (en) | 2001-09-12 |
| DK1131071T3 (da) | 2004-05-10 |
| HK1040614B (zh) | 2004-10-08 |
| AU1434000A (en) | 2000-06-13 |
| DE69916486T2 (de) | 2004-08-26 |
| DE69916486D1 (de) | 2004-05-19 |
| SE9803986D0 (sv) | 1998-11-23 |
| ATE264102T1 (de) | 2004-04-15 |
| WO2000030641A1 (en) | 2000-06-02 |
| JP2002530335A (ja) | 2002-09-17 |
| HK1040614A1 (en) | 2002-06-21 |
| PT1131071E (pt) | 2004-06-30 |
| US6676959B1 (en) | 2004-01-13 |
| EP1131071B1 (en) | 2004-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2220149T3 (es) | Composiciones farmaceuticas a base de nicotina que permiten una absorcion transmucosal rapida. | |
| JP2010006845A (ja) | 新規の配合物及びその使用 | |
| KR100385600B1 (ko) | 중심 충전 당제 | |
| JP2011079841A (ja) | 活性成分及びカカオ粉末を含む製剤、並びにその使用 | |
| AU2002334522A1 (en) | New formulations and use thereof | |
| Maggi et al. | Preparation and evaluation of release characteristics of 3TabGum, a novel chewing device | |
| US20100197742A1 (en) | New formulations and use thereof | |
| Makwana et al. | Chewing gum: A modern approach to oral mucosal drug delivery | |
| ES2325684T3 (es) | Nuevas formulaciones y uso de las mismas. | |
| Khairnar et al. | Medicated chewing gum is an excellent drug delivery system for self medication | |
| AU2002334523A1 (en) | New formulations and use thereof | |
| WO2023062109A1 (en) | Oral formulations comprising nicotine salt | |
| Allen Jr | Formulation of Specialty Tablets for Slow Oral Dissolution |