ES2325616T3 - Nuevos derivados antagonistas del receptor de la vitronectina, su procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticvas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) ** ver fórmula** en todas las formas isómeras, solas o en mezcla, así como sus sales de adición fisiológicamente aceptables y así como sus solvatos, en la que - G representa: R 7 R 8 N-C(=NR 6 )-NH-CO-; Het-NH-CO-; Het-NH-CH 2-; Het-; Het representa un sistema monocíclico o policíclico, estando cada ciclo constituido por 4 a 10 eslabones aromáticos o no aromáticos, teniendo el ciclo, o al menos uno de los ciclos, de 1 a 4 átomos de nitrógeno, sustituido o no sustituido con uno o más grupos R9; - R 1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo arilo(C 5-C 14); aril(C 5-C 14)-alquilo(C 1-C 4); un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo y/o un radical acilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono; - R 2 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo nitro; un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo y/o un radical acilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo -(CH2)0-2-CO2R 5 ; o un grupo -(CH2)0-2-OR 5 ; - R 3 representa - un átomo de hidrógeno, - un radical -CO2R 5 , - un radical -SO 2R 5 o - un sistema monocíclico o policíclico, estando constituido cada ciclo por 4 a 10 eslabones aromáticos o no aromáticos, conteniendo el ciclo, o al menos uno de los ciclos, de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre N, O ó S, sustituido o no sustituido con uno o más radicales R 9; - R 4 representa OH; alcoxi(C1-C8); aril(C5-C14)-alquiloxi(C1-C4); ariloxi(C5-C14); cicloalquiloxi(C3-C12); cicloalquil(C3-C12)-alquiloxi(C1-C4);alquilcarboniloxi(C1-C8)-alquiloxi(C1-C4);aril(C5-C14)-alquilcarboniloxi(C1-C4)-alquiloxi(C 1-C 4); dialquilaminocarbonilmetiloxi(C 1-C 8); aril(C 5-C 14)-dialquilaminocarbonilmetiloxi(C 1-C 4); un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo(C 1-C 4) y/o arilo(C 5-C 14) y/o aril(C 5-C 14)alquilo(C1-C4) y/o un radical acilo(C1-C5); o bien el resto de un aminoácido D o L; - R 5 representa alquilo(C1-C8); arilo(C5-C14); aril(C5-C14)-alquilo(C1-C4); cicloalquilo(C3-C12) o cicloalquil(C3- C 12)-alquilo(C 1-C 4), bicicloalquil-alquilo(C 1-C 4), triciclo-alquilalquilo(C 1-C 4), estando dichos radicales arilo, alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo sustituidos o no sustituidos con uno o más grupos elegidos de R 9 ; - R 6 representa un átomo de hidrógeno; un grupo hidroxilo; nitro; alquil(C1-C6)-O-CO-; o alquil(C1-C6)-O-CO-O-; - R 7 y R 8 , independientemente entre sí representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C 1-C 6) no sustituido o sustituido con R 9 ; - R 9 representa halógeno; amino; nitro; hidroxilo, alquiloxi(C1-C4); alquiltio(C1-C4); carboxi; alquiloxicarbonilo (C1-C4); alquilo(C1-C8) no sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno, arilo(C5-C14), aril(C5-C14)alquilo(C1-C4), entendiéndose que los radicales arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más radicales idénticos o diferentes elegido entre alquilo (C1-C8), en particular alquilo (C1-C4), hidroxilo, alquiloxi(C1-C8), alquiltio(C1- C8), halógeno elegido entre flúor, cloro y bromo, nitro, amino, alquilamino(C1-C4), dialquilamino(C1-C4), trifluorometilo, metilendioxi, ciano, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo(C 1-C 4), dialquilaminocarbonilo(C 1-C 4), carboxi, alcoxicarbonilo(C 1-C 4), fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi o - G representa 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo. - R 1 representa metilo. - R 2 representa metilo. - R 3 representa fenilmetoxicarbonilo y - R 4 representa OH o t.butoxi
Description
Nuevos derivados antagonistas del receptor de la
vitronectina, su procedimiento de preparación, su aplicación como
medicamentos y las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
La presente invención tiene por objeto nuevos
derivados antagonistas del receptor de la vitronectina, su
procedimiento de preparación, su aplicación como medicamentos, y las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La invención tiene por objeto los compuestos de
la fórmula (I):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y G tienen los significados indicados más abajo así
como sus sales fisiológicamente aceptables. Los compuestos de la
fórmula (I) son compuestos que tienen una actividad farmacológica,
y son por tanto utilizables como medicamentos. Son antagonistas del
receptor de la vitronectina, e inhibidores de la adhesión célular,
e inhiben la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Son por
tanto útiles para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
enfermedades que están provocadas, al menos en parte, por un
aumento no deseado de la resorción ósea, por ejemplo la
osteoporosis. La invención tiene además por objeto los
procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula (I),
sus aplicaciones, en particular como medicamentos, y las
composiciones farmacéuticas que los
contienen.
contienen.
El hueso está constantemente en un proceso
dinámico que incluye la resorción ósea y la formación ósea. Estos
procesos están mediados vía células especializadas. La formación
ósea es el resultado del depósito de una matriz mineral por los
osteoblastos, y la resorción ósea es el resultado de la disolución
de esta matriz ósea por los osteoclastos. La mayoría de los
trastornos al nivel del hueso se basan en una perturbación del
equilibrio entre la formación ósea y la resorción ósea. La
osteoporosis se caracteriza por una pérdida seca de esta matriz
ósea. Un osteoclasto maduro activado reabsorbe el hueso después de
la adhesión a la matriz ósea vía la secreción de enzima
proteolítica, y de protones en el interior de la zona de adhesión,
dando como resultado depresiones o cavidades de la superficie del
hueso que aparecen en el momento en el que el osteoclasto se despega
del hueso.
Los estudios han demostrado que la fijación del
osteoclasto en el hueso está mediada por receptores: las integrinas.
Las integrinas son una superfamilia de receptores que median los
procesos de adhesión célula/célula y más particularmente
célula/matriz, incluyendo especialmente
\alpha_{IIb}\beta_{3} como receptor de las plaquetas
sanguíneas (fibrinógeno) y \alpha_{v}\beta_{3} como receptor
de la vitronectina. Los péptidos que contienen el motivo RGD, así
como los anticuerpos
anti-\alpha_{v}\beta_{3}, son conocidos por
sus capacidades de inhibición de la resorción de la dentina y del
impedimento de la adhesión de los osteoclastos sobre las matrices
mineralizadas (Horton y al. Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368). El
péptido equistatina, aislado del veneno de la serpiente, que
contiene igualmente un motivo RGD, y que se describe como inhibidor
de la adhesión de los osteoclastos al hueso, es un inhibidor potente
de la resorción ósea en los tejidos en cultivo in vitro
(Sato et al. J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713) y in
vivo en la rata (Fisher et al. Endocrinology (1993), 132,
1411).
El receptor \alpha_{v}\beta_{3} es una
glicoproteína transmembranal que se expresa en un gran número de
células que incluyen las células endoteliales, las células del
músculo liso, los osteoclastos y las células cancerosas, lo que
lleva así a una pluripotencialidad de los compuestos de la fórmula
(I) según la invención.
En efecto, los receptores
\alpha_{v}\beta_{3}, expresados al nivel de la membrana de
los osteoclastos, son la base del proceso de adhesión/resorción,
que contribuyen a la organización del citoesqueleto celular, y
están implicados en la osteoporosis. Los receptores
\alpha_{v}\beta_{3} expresados al nivel de las células del
músculo liso de la aorta, estimulan su migración hacia la neoíntima,
lo que conduce a la formación de la arteriosclerosis y la aparición
de restenosis post-angioplástica (Brown et
al., Cardiovascular Res. (1994), 28, 1815). Las células
endoteliales segregan factores de crecimiento que son mitógenos para
el endotelio, y pueden contribuir a la formación de nuevos vasos
sanguíneos (angiogénesis).
Los antagonistas de la integrina
\alpha_{v}\beta_{3} pueden así llevar a una regresión de los
tumores cancerosos induciendo la apoptosis de los vasos sanguíneos
angiogénicos. (Brook et al. Cell (1994) 79, 1157).
Cheresh et al (Science 1995, 270, 1500)
describe anticuerpos
anti-\alpha_{v}\beta_{3,} o antagonistas del
receptor \alpha_{v}\beta_{3,} que inhiben el proceso de
angiogénesis inducido por bFGF en el ojo de la rata, una propiedad
que puede ser utilizada para el tratamiento de retinopatías,
especialmente del diabético.
La solicitud de patente
WO-A-94/12181 describe sistemas
aromáticos o no aromáticos sustituidos, y el documento
WO-A-94/08577 describe heterociclos
sustituidos, como antagonistas del receptor de fibrinógeno e
inhibidores de la agregación plaquetaria. En los documentos
EP-A-528586 y
EP-A-528587 se describen derivados
de la fenilalanina, sustituidos con un aminoalquilo o un
heterociclo, y el documento
WO-A-95/32710 describe derivados
arílicos como inhibidores de la resorción ósea por los
osteoclastos. El documento
WO-A-96/00574 describe
benzodiazepinas y el documento
WO-A-96/00730 describe compuestos
inhibidores del receptor de fibrinógeno, en particular
benzodiazepinas que están enlazadas a un ciclo de 5 eslabones
nitrogenado, como antagonistas del receptor de la vitronectina. Los
documentos W09800395, W099/32457 y W099/37621 describen antagonistas
del receptor de la vitronectina derivados de la tirosina. El
documento EP0820991 reivindica derivados de cicloalquilo como
antagonistas del receptor de la vitronectina.
Otras investigaciones han permitido mostrar que
los derivados de la fórmula (I) presentan una fuerte actividad como
antagonistas del receptor de la vitronectina y de la resorción ósea
mediada vía los osteoclastos.
La invención tiene por objeto los compuestos de
la fórmula (I):
en todas sus formas isómeras, solas
o en mezcla, así como sus sales de adición fisiológicamente
aceptables, en la
que:
- G representa
- R^{7}R^{8}N-C(=NR^{6})-NH-CO-
- Het-NH-CO-;
- Het-NH-CH_{2}-,
- Het-,
- Het representa un sistema monocíclico o policíclico, estando cada ciclo constituido por 4 a 10 eslabones aromáticos o no aromáticos, teniendo el ciclo, o al menos uno de los ciclos, de 1 a 4 átomos de nitrógeno, sustituido o no sustituido con uno o más grupos R_{9}
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo arilo(C_{5}-C_{14});
arilo(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4});
un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido con
un radical alquilo y/o un radical acilo que contienen de 1 a 4
átomos de carbono;
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo nitro; un radical alquilo que contiene
de 1 a 4 átomos de carbono; un radical amino no sustituido o
monosustituido o disustituido con un radical alquilo y/o un radical
acilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo
-(CH_{2})_{0-2}-CO_{2}R^{5};
o un grupo
-(CH_{2})_{0-2}-OR^{5};
- R^{3} representa
- -
- un átomo de hidrógeno,
- -
- un radical -CO_{2}R^{5},
- -
- un radical -SO_{2}R^{5} o
- -
- un sistema monocíclico o policíclico, estando constituido cada ciclo por 4 a 10 eslabones aromáticos o no aromáticos, conteniendo el ciclo o al menos uno de los ciclos, de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre N, O ó S, sustituido ó no sustituido con uno ó más radicales R_{9},
- R^{4} representa OH;
alcoxi(C_{1}-C_{8});
aril(C_{5}-C_{14})-alquiloxi(C_{1}-C_{4});
ariloxi(C_{5}-C_{14});
cicloalquiloxi(C_{3}-C_{12});
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquiloxi(C_{1}-C_{4});
alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})-alquiloxi(C_{1}-C_{4});
aril
(C_{5}-C_{14})-alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{4})-alquiloxi(C_{1}-C_{4});
dialquilaminocarbonilmetiloxi(C_{1}-C_{8});
aril(C_{5}-C_{14})-dialquilaminocarbonilmetiloxi(C_{1}-C_{4});
un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido con
un radical alquilo(C_{1}-C_{4}) y/o
arilo(C_{5}-C_{14}) y/o
aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})
y/o un radical acilo(C_{1}-C_{5}); o
bien el resto de un aminoácido D o L;
- R^{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{8});
arilo(C_{5}-C_{14});
aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4});
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}) o
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{4)},
bicicloalquil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
tricicloalquil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
estando dichos radicales arilo, alquilo, cicloalquilo,
bicicloalquilo y tricicloalquilo sustituidos o no sustituidos con
uno o más grupos elegido de R^{9};
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo hidroxilo; nitro;
alquil(C_{1}-C_{6})-O-CO-;
o
alquil(C_{1}-C_{6})-O-CO-O-;
- R_{7} y R_{8}, independientemente entre sí
representan un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{6})- no sustituido o
sustituido con R^{9};
- R^{9} representa halógeno; amino; nitro;
hidroxilo, alquiloxi(C_{1}-C_{4});
alquiltio(C_{1}-C_{4}); carboxi;
alquiloxicarbonilo(C_{1}-C_{4});
alquilo(C_{1}-C_{8}) no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno,
arilo(C_{5}-C_{14}),
aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los radicales que se pueden encontrar
varias veces en los compuestos de la fórmula (I), como por ejemplo
el radical R^{9}, son independiente entre sí y pueden ser
idénticos o diferentes.
Los radicales alquilo pueden ser lineales o
ramificados. Esto se aplica igualmente cuando contienen un
sustituyente o cuando se incluyen en grupos tales como por ejemplo
alcoxi, alcoxicarbonilo o aralquilo.
Por
alquilo(C_{1}-C_{8}), se entiende los
radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo,
octilo, nonilo, los n-isómeros de estos radicales,
isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo,
3-metilpentilo,
2,3,4-trimetilhexilo, sec-butilo,
terc-butilo, terc-pentilo. Entre los
radicales preferidos se pueden citar los grupos
alquilo(C_{1}-C_{4}) tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, y terc-butilo.
Preferentemente, alquilo representa metilo o etilo.
Los radicales cicloalquilo pueden ser
monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Se trata por ejemplo de
radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo,
ciclododecilo, ciclotetradecilo o ciclooctadecilo, que llegado el
caso pueden ser sustituidos con, por ejemplo, un alquilo que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono. Como radicales cicloalquilo sustituidos,
se puede citar 4-meticiclohexilo y
2,3-dimetilciclohexilo.
Los radicales bicicloalquilo y tricicloalquilo
pueden estar sustituidos o no sustituidos en cualquier posición,
por ejemplo con uno o más grupos OXO y/o uno o más grupos alquilo
idénticos o diferentes tales como metilo o isopropilo y
preferentemente metilo. El enlace de unión del radical bi o
tricíclico se puede situar en cualquier posición de la molécula. El
enlace se puede situar en el átomo de carbono puente o en uno de los
otros átomos de carbono. Este enlace se puede presentar igualmente
en cualquier posición desde el punto de vista de la estereoquímica,
por ejemplo exo o endo. Como ejemplo de radicales bicicloalquilo o
tricicloalquilo, se puede citar canfanilo, bornilo, adamantilo tal
como 1-adamantilo o 2-adamantilo,
caranilo, episobornilo, epibornilo, norbornilo o norpinanilo.
Por halógeno se entiende flúor, cloro, bromo o
yodo.
Por el término
arilo(C_{5}-C_{14}), se entiende:
- o bien los radicales
arilo(C_{5}-C_{14}) heterocíclicos (=
heteroarilo(C_{5}-C_{14})), en los cuales
uno o más átomos de carbono del ciclo se sustituyen por un
heteroátomo tal como nitrógeno, oxigeno o azufre,
- o bien los radicales
arilo(C_{6}-C_{14}) carbocíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los radicales
arilo(C_{6}-C_{14}) carbocíclicos, se
puede citar fenilo, naftilo, bifenililo, antrilo o fluorenilo y
particularmente 1-naftilo, 2-naftilo
y fenilo.
Excepto que se indique de otro modo, los
radicales arilo, en particular fenilo, pueden estar no sustituidos
o sustituidos con uno o más radicales idénticos o diferentes
elegidos entre alquilo(C_{1}-C_{8}), en
particular alquilo(C_{1}-C_{4}),
hidroxilo, alquiloxi(C_{1}-C_{8}),
alquiltio(C_{1}-C_{8}), halógeno tal
como flúor, cloro y bromo, nitro, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{4}),
dialquilamino(C_{1}-C_{4}),
trifluorometilo, metilendioxi, ciano, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo(C_{1}-C_{4}),
dialquilaminocarbonilo(C_{1}-C_{4}),
carboxi, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}),
fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi.
En el caso de fenilo monosustituido, el
sustituyente se puede situar en posición 2, 3 ó 4, y preferentemente
en posición 3 ó 4. En el caso en el que el fenilo esté
disustituido, los sustituyentes pueden estar en posición 2,3 ó 2,4
ó 2,5 ó 2,6 ó 3,4 ó 3,5. Preferentemente, en los fenilos
disustituidos, los dos sustituyentes están en posición 3,4. Cuando
este fenilo está trisustituido, las posiciones son las siguientes:
2,3,4 ó 2,3,5 ó 2,3,6 ó 2,4,5 ó 2,4,6 ó 3,4,5. De la misma manera,
los radicales naftilo u otros radicales arilo pueden estar
sustituidos en cualquier posiciones, por ejemplo el radical
1-naftilo en posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 8, y el
radical 2-naftilo en posición 1, 3, 4, 5, 6, y
7.
El grupo
arilo(C_{5}-C_{14}) puede representar
igualmente un sistema aromático monocíclico o policíclico en el que
1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono del ciclo están sustituidos por
heteroátomos, en particular idénticos o diferentes del grupo
constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Entre los grupos
arilo(C_{5}-C_{14}) heterocíclicos
(=heteroarilo(C_{5}-C_{14})) se pueden
citar los grupos 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo,
furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo,
quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo,
\beta-carbolinilo, o también derivados
benzocondensados, ciclopenta-, ciclohexa-, o cicloheptacondensados
de estos radicales. El sistema heterocíclico puede estar sustituido
con los mismos sustituyentes citados anteriormente para el sistema
carbocíclico.
Los átomos de carbono ópticamente activos
contenidos en los compuestos de la fórmula (I) pueden presentar
independientemente entre sí la configuración R o la configuración
S.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar en
forma de enantiómeros puros o de diastereoisómeros puros o en forma
de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo en forma de racematos o
de mezclas de diastereoisómeros.
La presente invención tiene entonces por objeto
los enantiómeros puros, las mezclas de estos enantiómeros, los
diastereoisómeros puros y las mezclas de estos
diastereoisómeros.
La invención comprende las mezclas de dos o más
de dos estereoisómeros de la fórmula (I) y todas las relaciones de
estos estereoisómeros en el seno de dichas mezclas.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden, llegado
el caso, estar presentes en forma de isómeros E o de isómeros Z. La
invención tiene entonces por objeto los isómeros E puros, los
isómeros Z puros y las mezclas E/Z según una relación
cualquiera.
La invención comprende igualmente todas la
formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo
en lo que se refiere a la forma representada por la fórmula (I), con
G =
R_{7}R_{8}N-C(=NR_{6})-NH-CO-
se considera la forma en la que la acilguanidina está presente en
forma de un grupo
-CO-N=C(NR_{6})-NR_{7}R_{8,}
y todas las otras formas que difieran por la posición diferente del
átomo de hidrógeno.
Los diastereoisómeros, incluyendo los isómeros
E/Z, se pueden separar en isómeros individuales, por ejemplo por
cromatografía. Los racematos se pueden separar en dos enantiómeros
por métodos corrientes tales como la cromatografía en fase quiral o
por métodos de resolución.
Las sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (I) son en particular sales
farmacéuticamente utilizables o no tóxicas o fisiológicamente
utilizables.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) tienen
un grupo ácido tal como ácido carboxílico, se trata, por ejemplo,
de sales de metales alcalinos o alcalino-térreos
tales como las sales de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio,
e igualmente las sales formadas con iones de amonio cuaternarios
fisiológicamente aceptables y las sales de adición con ácidos tal
como amoníaco y aminas orgánicas fisiológicamente aceptables tales
como por ejemplo, trietilamina, etanolamina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Cuando los compuestos de la fórmula (I)
contienen un grupo básico, pueden formar una sal de adición con
ácidos, por ejemplo, con ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o con ácidos orgánicos
carboxílicos tales como ácido acético, trifluoroacético, cítrico,
benzoico, maleico, fumárico, tartárico, metanosulfónico o
para-toluenosulfónico.
Los compuesto de la fórmula (I) que tienen un
grupo básico y un grupo ácido, tal como, por ejemplo, guanidino y
carboxílico, pueden estar presentes en forma de iones bipolares
(betaínas), que igualmente están incluidos en la presente
invención.
Llegado el caso, un anión Q^{-}
fisiológicamente aceptable puede estar contenido en los compuestos
de la fórmula (I) que tienen un grupo amonio cargado. Se trata
preferentemente, de un anión monovalente o de un equivalente de
anión polivalente de un ácido orgánico o inorgánico no tóxico,
fisiológicamente aceptable y, particularmente, farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, el anión o un equivalente de anión de uno de
los ácidos citados más arriba útiles para la formación de las sales
de adición. Q^{-} puede ser, por ejemplo, uno de los aniones (o
equivalente de anión) de un grupo elegido entre cloro, sulfato,
fosfato, acetato, trifluoroacetato, citrato, benzoato, maleato,
fumarato, tartrato, metanosulfonato y
para-toluensulfonato.
Las sales de los compuestos de la fórmula (I) se
pueden obtener por los métodos normales conocidos por el experto en
la técnica, por ejemplo combinando un compuesto de la fórmula (I)
con un ácido orgánico o inorgánico o una base en un disolvente o un
dispersante o a partir de otra sal por intercambio de catión o de
anión.
La invención incluye igualmente todas las sales
de los compuestos de la fórmula (I) que, por culpa de su baja
aceptabilidad fisiológica, no son utilizables directamente como
medicamentos, pero son utilizables como productos intermedios para
realizar modificaciones químicas posteriores a nivel de los
compuestos de la fórmula (I), o como productos de partida para la
preparación de sales fisiológicamente aceptables.
\newpage
La presente invención incluye igualmente todos
los solvatos de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo los
hidratos, los solvatos formados con los alcoholes, y todos los
derivados de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo los
ésteres, profármacos y otros derivados fisiológicamente aceptables,
así como los metabolitos de los compuestos de la fórmula (I).
La invención tiene más particularmente por
objeto los compuestos de la fórmula (I) en la que G representa un
grupo Het, Het-NHCO-, o
Het-NH-CH_{2}- en los que Het
representa:
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\newpage
La invención tiene más particularmente por
objeto los compuestos de la fórmula (I) tales como se definen más
arriba, en la que R^{3} es
- un heterociclo elegido entre
así como sus sales de adición
farmacéuticamente
aceptables.
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La invención tiene más particularmente por
objeto los compuestos de la fórmula (I) tales como se definen más
arriba en la cual R^{3} es un grupo benciloxicarbonilo, así que
sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene más particularmente por
objeto los compuestos de la fórmula (I) tales como se definen más
arriba en la cual R^{2} es un hidrógeno, un radical alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbonos, y particularmente metilo y etilo,
o un átomo de flúor así como sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables.
La invención tiene más particularmente por
objeto los compuestos de la fórmula (I) tales como se definen más
arriba en la que:
- G representa
así como sus sales de adición
farmacéuticamente
aceptables.
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La invención tiene más particularmente por
objeto los compuesto de la fórmula (I) tales como se definen más
arriba en la que
- G representa
R^{1} representa un átomo de hidrógeno,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de flúor, un radical metilo o un radical etilo,
R^{3} representa un grupo
benciloxicarbonilo,
R^{4} representa un grupo hidroxi o
alquiloxi(C_{1}-C_{4}),
Así como las sales de adición farmacéuticamente
aceptables.
La invención tiene particularmente por objeto
los compuestos de la fórmula (I) con los siguientes nombres:
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbo-
nil]alanina
nil]alanina
3-[[5-etil-6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahidro-2-pirimidinil)iminocarbonil]-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenil-
metoxi)carbonil]alanina
metoxi)carbonil]alanina
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alanina
3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahidro-2-pirimidinil)iminocarbonil]-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fe-
nilmetoxi)carbonil]alanina
nilmetoxi)carbonil]alanina
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbo-
nil]alaninato de etilo
nil]alaninato de etilo
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de isopropilo
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbo-
nil]alaninato de (1,1-dimetiletilo)
nil]alaninato de (1,1-dimetiletilo)
3-[[5-metil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo)
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-(1-naftalensulfonil)
alaninato de (1,1-dimetiletilo)
alaninato de (1,1-dimetiletilo)
en la configuración (R) o la configuración (S) o
sus mezclas, así como sus sales de adición.
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La presente invención tiene igualmente por
objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de la
fórmula (I). Los compuestos se pueden preparar generalmente, por
ejemplo, durante una síntesis convergente por acoplamiento de dos o
más fragmentos que pueden derivar por retrosíntesis de los
compuestos de la fórmula (I). A fin de evitar que los grupos
funcionales puedan conducir a reacciones indeseables o segundarias
en el transcurso de cada etapa de síntesis, puede ser ventajoso o
necesario en el transcurso de la síntesis de los compuestos de la
fórmula (I), introducir los grupos funcionales en forma de
precursores que se convertirán después en grupos funcionales
deseados o bloquear temporalmente estos grupos funcionales
realizando una estrategia de grupo protector apropiada para la
síntesis que es conocida por el experto en la técnica (Greene, Wuts
protective Group in Organic Synthesis, Wiley 1991).
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Así, los compuestos de la fórmula (I) se pueden
preparar según el esquema siguiente:
La invención tiene entonces por objeto un
procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) en
la que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se define
anteriormente,
- a)
- con un compuesto de la fórmula (III)
en la que G es como se define
anteriormente, en presencia de una base o un reactivo de
acoplamiento de metal de
transición
- b)
- después, el compuesto de la fórmula (I) se somete eventualmente a ruptura de la función R^{3}-HN- para regenerar la amina libre, seguido de la condensación de radicales R^{3} de estructura -CO_{2}-R^{5} o -SO_{2}-R_{5}, y/o llegado el caso, a la hidrólisis y eventualmente a la esterificación o a la amidificación y/o a la salificación.
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A título de variante, la invención tiene
igualmente por objeto un procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I) en la que
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente con un compuesto de la fórmula (IIIa):
a fin de obtener el compuesto
intermedio de la fórmula
(IV):
- b)
- después, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula Het-NH_{2}, a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), representando G un grupo Het-NHCO-,
- c)
- después, el compuesto de la fórmula (I) obtenido se somete eventualmente a ruptura de la función R^{3}-NH- para regenerar la amina libre, seguido de la condensación de radicales R^{3} de estructura -CO_{2}-R^{5} o -SO_{2}R^{5}, y/o llegado el caso a la esterificación o a la amidificación y/o a la salificación.
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El acoplamiento de un compuesto de la fórmula
(II) con un derivado de piperidina de la fórmula (III) o (IIIa) se
puede efectuar en presencia de una base fuerte impedida a reflujo.
Particularmente se utiliza la diisopropiletilamina. La reacción
puede variar de 4 a 12 horas a reflujo.
Al nivel del compuesto de la fórmula (IV),
cuando OR es hidroxilo, si una guanidina de la fórmula
(Het-NH_{2}) reacciona con un ácido carboxílico de
la fórmula (IV), entonces, se activa primero el ácido
carboxílico.
La activación se puede efectuar, por ejemplo,
con un diciclohexilcarbodiimida (DCCI) o con tetrafluoroborato de
O-((ciano(etoxicarbonil)metilen)amino)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TOTU; König et al, Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990
(Eds Giralt, Andreu, Escom, Leiden 1991, p. 243) u otros agentes
activantes corrientes en síntesis peptídica.
Además de las guanidinas libres de la fórmula
(Het-NH_{2}), las sales de guanidina se pueden
igualmente utilizar en la reacción con los compuestos de la fórmula
(IV), siendo formadas las guanidinas libres in situ o por una
etapa separada por medio de una base.
La reacción de un derivado activado de un ácido
carboxílico de la fórmula (IV) con la guanidina (o derivado) de la
fórmula (Het-NH_{2}) se efectúa preferentemente de
una manera conocida en sí en un disolvente orgánico prótico o
aprótico, pero inerte. En este caso se utilizan disolventes tales
como metanol, isopropanol, terc-butanol,
dimetilformamida, diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas de
0ºC hasta la temperatura de reflujo de estos disolventes,
especialmente durante la reacción de esteres metílicos o etílicos
(OR es un metoxi o un etoxi) con las guanidinas.
Las reacciones de los compuestos de la fórmula
(IV) con las guanidinas libres se realizan ventajosamente en un
disolvente aprótico inerte tal como dimetilformamida, diclorometano,
tetrahidrofurano, dimetoxietano o dioxano, llegado el caso
añadiendo una base tal como, por ejemplo,
terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio o una
base orgánica tal como N-metilmorfolina. Sin
embargo, igualmente se puede utilizar el agua como disolvente en
las reacciones de los compuestos de la fórmula (IV) con las
guanidinas de la fórmula (Het-NH_{2}), por ejemplo
utilizando una base tal como el hidróxido de sodio.
La mezcla de reacción se trata después y, si se
desea, el producto de reacción se purifica según los métodos
conocidos por el experto en la técnica.
Los grupos protectores eventualmente presentes
en los compuestos de la fórmula (I) obtenidos a partir de los
compuestos de la fórmula (IV) con las aminas o guanidinas de la
fórmula Het-NH_{2}, o a partir de compuestos de
la fórmula (II) con los compuestos de la fórmula (III),se eliminan
después por procedimientos clásicos; por ejemplo, los grupos éster
terc-butílico se convierten en ácido carboxílico por
tratamiento con ácido trifluoroacético, los grupos bencilo se
eliminan por hidrogenación o también los grupos
fluorenilmetoxicarbonilo se eliminan en presencia de amina
secundaria, y se utilizan otras reacciones por procedimientos
estándares, por ejemplo, por reacciones de acilación.
Las reacciones de hidrólisis a fin de obtener un
derivado de ácido (COR^{4} = CO_{2}H), de esterificación a fin
de obtener un éster o un profármaco (especialmente COR^{4} =
alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo a partir del ácido
correspondiente), o de amidificación (COR^{4} = aminocarbonilo
mono- o disustituido a partir del ácido correspondiente), se
efectúan según los métodos usuales conocidos por el experto en la
técnica.
Especialmente, la hidrólisis se efectúa en medio
ácido por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético, en un
disolvente orgánico halogenado como por ejemplo diclorometano.
Si es necesario, la conversión en sales
fisiológicamente aceptables se efectúa por los procedimientos
conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de partida de la fórmula (II) se
pueden preparar según procedimientos descritos en la bibliografía o
también son accesibles por analogía. La preparación de los
compuestos de la fórmula (II) se ilustra en el esquema descrito más
arriba, entendiéndose que la presente invención no está restringida
a estas síntesis o estos productos de partida. No hay mayor
dificultad para el experto en la técnica para prever las
modificaciones de las síntesis descritas en está solicitud para la
preparación de otros compuestos de la fórmula (II) según la
invención.
La invención tiene entonces por objeto el
procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (II)
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
(V)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definen anteriormente, y X representa un halógeno,
preferentemente cloro, con un compuesto de la fórmula
(VI)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} y R^{4} son
tales como se definen anteriormente, en presencia de una base
fuerte.
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente, se utiliza una base fuerte
impedida, tal como diisopropiletilamina en condiciones de reacción
conocidas por el experto en la técnica en la utilización de
sustitución nucleófila. Preferentemente, se trabaja en presencia de
dimetilformamida y a la temperatura de reflujo. Por otra parte, el
grupo COR4 representará preferentemente un grupo éster impedido tal
como el grupo terc-butiloxicarbonilo.
\newpage
Según otra variante de la invención, los
productos de la fórmula (I) se pueden preparar igualmente según el
esquema siguiente:
Según la invención, el procedimiento de
preparación de los productos de la fórmula (I) consiste en
- a)
- la reacción de un producto de la fórmula (IIa)
en la que R^{1}, R^{2}, G y X
son como se definen
anteriormente,
con un producto de la fórmula (VI)
en la que R^{3} y R^{4} son
como se definen anteriormente, bien en presencia de una base fuerte,
o bien por catálisis con
paladio,
- b)
- después el producto de la fórmula (I) se somete eventualmente a ruptura de la función R^{3}-NH- para regenerar la amina libre, seguido de la condensación del radicales R^{3} de estructura -CO_{2}-R^{5} o -SO_{2}-R^{5}, y/o llegado el caso, a la hidrólisis y eventualmente a la esterificación o a la amidificación y/o a la salificación.
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La reacción de la pirimidina de la fórmula (IIa)
con la amina de la fórmula general (VI) se efectúa en condiciones
análogas a las condiciones descritas anteriormente para la reacción
de una pirimidina de la fórmula (V) con la amina de la fórmula
general (VI). Especialmente, es posible trabajar en la
diisopropiletilamina en un disolvente orgánico tal como una amida
(por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilformamida), a una temperatura
en el intervalo de 90ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción. Igualmente es posible trabajar por catálisis al paladio
(por ejemplo,
tris(dibenciliden-acetona)dipaladio)
en presencia de fluoruro de cesio, a la temperatura de reflujo de
la mezcla de reacción. Se entiende que las funciones que pueden
interferir con la reacción se protegerán. La protección y la
liberación de estas funciones se efectúa según los métodos
habituales que no alteran el resto de la molécula.
La condensación de radicales R^{3} de
estructura -CO_{2}-R^{5} o
SO_{2}-R^{5} con la amina libre, y la
hidrólisis, se efectúan como se describe anteriormente.
Los derivados de pirimidina de la fórmula (IIa)
se pueden preparar por acción de un producto de la fórmula (III)
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en la que G se define como
anteriormente, sobre un derivado dihalogenado de la pirimidina de la
fórmula
(V)
en la que R1, R2 y X se definen
como
anteriormente.
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La reacción se efectúa ventajosamente en
presencia de una base fuerte impedida, a la temperatura de reflujo
de la mezcla de reacción. Se trabaja en las condiciones descritas
más abajo en los ejemplos, y especialmente en presencia de una
amina impedida como la diisopropiletilamina, en una amida como por
ejemplo la dimetilacetamida. Se entiende que las funciones que
puedan interferir con la reacción se protegerán. La protección y la
liberación de estas funciones se efectúa según los métodos
habituales que no alteran el resto de la molécula.
Los compuestos de la fórmula (I) son compuestos
que tienen una actividad farmacológica y se pueden así utilizar como
medicamentos, especialmente en el tratamiento o la prevención de
enfermedades óseas, enfermedades tumorales así como trastornos
cardiovasculares.
La presente invención tiene por tanto por objeto
los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables como medicamentos.
Los compuestos de la fórmula (I) así como sus
sales fisiológicamente aceptables y sus profármaco se pueden
administrar a animales, preferentemente a los mamíferos y
particularmente al los seres humanos, como medicamentos terapéutico
o profiláctico.
Se pueden administrar tal cuales o en mezcla con
uno o más compuestos de la fórmula (I), o también en forma de una
preparación farmacéutica (composición farmacéutica), que permita una
administración enteral o parenteral, y que contiene como compuesto
activo una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I)
y/o sus sales fisiológicamente aceptables así como vehículos y/o
aditivos normales y farmacéuticamente inertes.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención, permiten una administración enteral o parenteral que
contiene como compuesto activo una dosis eficaz de al menos un
compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables así como uno ó más vehículos farmacéuticamente inertes,
y/o uno ó más aditivos habituales.
La invención tiene por tanto por objeto las
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula
(I) tal como se define anteriormente así como uno o más
excipientes.
Los medicamentos se pueden administrar
oralmente, por ejemplo en forma de pastillas, comprimidos,
comprimidos revestidos, películas, gránulos, cápsulas y cápsulas
blandas, disoluciones, jarabes, emulsión, suspensión o mezcla de
aerosol.
La administración se puede efectuar sin embargo
por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorio, por vía
parenteral, por ejemplo en forma de disoluciones inyectables o de
infusiones, microcápsulas o implantes, por vía percutánea, por
ejemplo en forma de pomada, disoluciones, pigmentos o colorantes,
por vía transdérmica en forma de parches o por otras vías tales
como en forma de aerosol o de pulverización nasal.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se preparan según métodos conocidos por sí mismos, en
vehículos orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, siendo
añadidos a los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales
fisiológicamente aceptables.
Para la producción de pastillas, comprimidos,
comprimidos recubiertos y cápsulas de gelatina dura, es posible
utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados,
talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los vehículos adecuados
para la cápsulas en gelatina blanda o para los supositorios son, por
ejemplo, grasas, ceras, polioles semi-sólidos o
líquidos, aceites naturales o modificados, etc. Los vehículos
apropiados para la preparación de disoluciones, por ejemplo, las
disoluciones inyectables, las emulsiones o los jarabes son, por
ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcares
invertidos, glucosa, aceites vegetales, etc. Los vehículos
adecuados para las microcápsulas o los implantes son, por ejemplo,
los copolímeros de ácido glioxílico y de ácido láctico. Las
preparaciones farmacéuticas contienen normalmente de 0,5% a 90% en
peso de compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables.
Además de los principios activos y de los
vehículos, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos
tales como, por ejemplo, diluyentes, disgregantes, ligantes,
lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes,
conservantes, agentes edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes
o aromatizantes, espesantes, agentes tamponantes, y también
disolventes o solubilizantes o agentes para obtener un efecto
retardante e igualmente sales para modificar la presión osmótica,
agentes de revestimiento o antioxidantes.
Igualmente pueden contener dos o más compuestos
de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables.
Adicionalmente, además del al menos uno o más compuestos de la
fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables, pueden
contener al menos uno o más principios activos utilizables a título
terapéutico o profiláctico.
Las preparaciones farmacéuticas (composiciones
farmacéuticas) contienen normalmente de 0,2 a 500 mg,
preferentemente de 1 a 200 mg de compuesto de la fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos.
Los compuestos de la fórmula (I) son
particularmente antagonistas de los receptores de la vitronectina y,
por ejemplo son capaces así de inhibir la adhesión de osteoclastos
sobre la superficie de los huesos, y así mismo la resorción ósea por
los osteoclastos.
La acción de los compuestos de la fórmula (I) se
puede demostrar, por ejemplo en un ensayo en el que se determina la
inhibición de la unión de la vitronectina a las células que
contienen el receptor de la vitronectina. Los detalles sobre este
ensayo se dan más abajo. Como antagonistas del receptor de la
vitronectina, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables, son adecuados en general para el
tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con
interacciones entre los receptores de la vitronectina y sus
ligandos, en los procesos de interacción célula/ célula o de
célula/matriz, o que pueden estar influidos por la inhibición de
interacciones de este tipo, para aliviar o curar cuando se desee una
inhibición de las interacciones de este tipo. Como se explica al
principio, tal interacción juega un papel importante en la resorción
ósea, en la angiogénesis o en la proliferación de células del
músculo vascular liso.
Las enfermedades óseas cuyo tratamiento o
prevención necesitan el empleo de compuestos de la fórmula (I), son
especialmente la osteoporosis, hipercalcemia, osteopenia, por
ejemplo causada por las metástasis óseas, los trastornos dentales
por ejemplo las parodontitis, hiperparatiroidismo, las erosiones
periarticulares en la artritis reumatoide, y la enfermedad de
Paget. Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar
para aliviar, impedir o tratar los trastornos óseos que son
provocados por los tratamientos, por los glucocorticoides, las
terapias unidas a la ingesta de esteroides o de corticosteroides o
por las deficiencias de hormonas sexuales masculinas o
femeninas.
Todos estos trastornos se caracterizan por una
pérdida ósea, que se basa en una falta de equilibrio entre la
formación ósea y la destrucción ósea, y que puede estar influida
favorablemente por la inhibición de la resorción ósea por los
osteoclastos. Conjuntamente a esta utilización como inhibidor de la
resorción ósea mediada vía los osteoclastos, los compuestos de la
fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables se utilizan
como inhibidores del crecimiento tumoral o de las metástasis
cancerosas, en el tratamiento de trastornos inflamatorios, para el
tratamiento o prevención de los trastornos cardiovasculares, tales
como arteriosclerosis o la restenosis, o el tratamiento o
prevención de nefropatía o retinopatía tal como, por ejemplo, la
retinopatía diabética.
Los compuestos según la invención pueden tener
igualmente una actividad frente a otras integrinas que interaccionan
con su ligando vía la secuencia tripeptídica RGD
(\alpha_{v}\beta_{1}, \alpha_{v}\beta_{5},
\alpha_{IIB}\beta_{3}), confiriendo las propiedades
farmacológicas utilizables para tratar las patologías asociadas a
estos receptores.
Esta actividad frente a integrinas hace así a
los compuestos de la fórmula (I) utilizables en la prevención o el
tratamiento de numerosas enfermedades tales como las mencionadas más
arriba, o en la revista de Dermot Cox DN\NAKP 8(4) mayo
1995, 197-205, cuyo contenido se incorpora en la
presente solicitud.
La presente invención tiene entonces más
particularmente por objeto un compuesto de la fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables tales como se definen más arriba,
como medicamento que tiene una actividad antagonista del receptor de
la vitronectina.
La presente invención tiene entonces más
particularmente por objeto un compuesto de la fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos tales como se
definen más arriba, como medicamento que tiene una actividad
inhibidora de la resorción ósea o para el tratamiento o prevención
de osteoporosis.
La presente invención tiene entonces más
particularmente por objeto un compuesto de la fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables tales como se definen más arriba,
como medicamento que tiene una actividad inhibidora del crecimiento
tumoral o de las metástasis cancerosas.
La presente invención tiene entonces más
particularmente por objeto un compuesto de la fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables tales como se definen más arriba,
como medicamento que tiene una actividad
anti-inflamatoria o para el tratamiento o la
prevención de los trastornos cardiovasculares, restenosis,
arteriosclerosis, nefropatías o retinopatías.
La presente invención tiene igualmente por
objeto por objeto la utilización de compuestos de la fórmula (I) y/o
sus sales fisiológicamente aceptables tales como se definen más
arriba para la preparación de medicamentos destinados a la
prevención o al tratamiento de la osteoporosis.
La presente invención tiene igualmente por
objeto por objeto la utilización de los compuestos de la fórmula (I)
y/o sus sales fisiológicamente aceptables tales como se definen más
arriba para la preparación de medicamentos destinados a inhibir el
crecimiento tumoral o las metástasis cancerosas.
La presente invención tiene igualmente por
objeto la utilización de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables tales como se definen más arriba
para la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al
tratamiento de los trastornos cardiovasculares, de la restenosis, de
la arteriosclerosis, de nefropatías o de retinopatías.
Cuando se utilizan los compuestos de la fórmula
(I), las dosis pueden variar dentro de límites grandes y deben ser
fijadas en función de la persona a tratar. Esto depende, por
ejemplo, del compuesto empleado o de la naturaleza y de la gravedad
de la enfermedad a tratar, y si se encuentra en condiciones graves o
crónicas, o si se utiliza un tratamiento profiláctico.
En el caso de una administración por vía oral,
la dosis diaria varía generalmente de 0,01 a 100 mg/kg y
preferentemente de 0,1 a 50 mg/kg, particularmente de 0,1 a 5 mg/kg.
Por ejemplo, para un adulto de 75 Kg se puede prever una dosis
diaria que varía de 0,3 a 0,5 mg/Kg.
En el caso de una administración por vía
intravenosa, la dosis diaria varía aproximadamente de 0,01 a 100
mg/Kg, y preferentemente de 0,05 a 10 mg/kg.
La dosis diaria se puede dividir, en particular
en el caso de la administración de grandes cantidades de principio
activo, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4 partes. Llegado el caso, en
función del comportamiento individual, puede ser necesario
administrar las diferentes dosis de manera creciente o decreciente.
Además de la utilización de los compuestos de la fórmula (I) como
medicamentos, se puede prever igualmente su utilización como
vehículo o soporte de compuestos activos a fin de llevar estos
compuestos activos de manera específica hacia un sitio de acción
(Dirección de fármacos, véase Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano,
Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G. V. R.
et al, Springer Verlag). Los compuestos activos que pueden
ser llevados son en particular los utilizados para el tratamiento o
la prevención de las enfermedades citadas más arriba.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales se
pueden emplear igualmente como agente de diagnostico, por ejemplo
para métodos in vitro, o como auxiliares en estudios
bioquímicos en los que se desee bloquear el receptor de la
vitronectina o influir las interacciones células/células o
células/matrices. Además se pueden utilizar como intermedio para la
preparación de otros compuestos, particularmente otros agentes
activos, que son accesibles a partir de los compuestos de la
fórmula (I), por ejemplo por modificación o introducción de
radicales o de grupos funcionales.
Los productos se han identificados por espectro
de masas (MS), infrarrojos (IR) y/o espectro de RMN. Los compuestos,
que han sido purificados por cromatografía utilizando un eluyente
que contiene, por ejemplo, ácido acético o trifluoroacético, y que
después se secan, o en los que durante la última etapa de síntesis,
por ejemplo del ácido trifluoroacético, han sido utilizados para
eliminar un grupo protector terc-butilo, contienen a
veces, en función de la manera en la que el producto se seca, ácido
que proviene del eluyente o de la última etapa de síntesis y que
entonces se encuentran parcial o completamente en forma de sal del
ácido utilizado, por ejemplo en forma de una sal de ácido acético o
trifluoroacético. Igualmente pueden estar más o menos
hidratados.
AcOEt: acetato de etilo; EDCl: clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida;
DMF: dimetilformamida; DIPEA: Diisopropiletilamina; MeOH metanol;
TEA: trietilamina; TFA: ácido trifluoroacético; THF:
tetrahidrofurano; MCPBA: ácido
meta-cloroperoxibenzoico; DBU:
1,8-diazabiciclo[5.4.0]
undec-7-eno; APTS: ácido
paratoluensulfónico; DPPA: difenilfosforilazida; DMSO:
dimetilsulfóxido; Pd/C Paladio sobre carbón; Boc:
terc-butoxicarbonilo; CBz benciloxicarbonilo; DCC:
1,3-diciclohexilcarbodiimida; TMSBr:
bromotrimetilsilano; TMSI: yoduro de trimetilsilano.
IR: Infrarrojo; RMN: Resonancia Magnética
Nuclear;
SM: Espectro de Masa; ESP Electropulverización
en modo positivo; ep.: hombro; F: fuerte; s: singlete; d: doblete;
t: triplete; q: cuadruplete; quint: quintuplete; l: ancho; m:
multiplete o másico; J: constante de acoplamiento; Rf: factor de
retención (cromatografía).
Se entiende que en los ejemplos que siguen, los
productos de los ejemplos 1 a 5 están en forma racémica, los
productos de los ejemplos 6 a 9, 11, y 13 a 41, así como sus ésteres
precursores, están en forma (s) sobre el centro asimétrico de la
3-amino alanina, y los ejemplos 10 y 12 y llegado el
caso sus ésteres precursores están en forma (R) sobre el centro
asimétrico de la 3-amino alanina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Una mezcla de 5 g (35,7 mmoles) de
5-etil-4,6-dihidroxipirimidina
(comercializada por Aldrich) en 30 ml de oxicloruro de fósforo se
lleva a reflujo durante 1 hora. Después de volver a temperatura
ambiente, se añade gota a gota una mezcla de 4 ml de
N,N-dietilanilina en 10 ml de oxicloruro de fósforo,
y todo se lleva a reflujo durante 4 horas. Después de volver a
temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte sobre una
mezcla de hielo y agua. Se extrae en acetato de etilo, se lavan las
fases orgánicas con ácido clorhídrico 2N, se secan sobre sulfato de
magnesio y se evaporan hasta sequedad a vacío. Se obtienen 6 g (Rdto
= 95%) de un aceite marrón de producto esperado utilizado tal cual a
continuación.
CCM: Rf = 0,5 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol 90-10)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una una mezcla de 3,8 g (21 mmoles) de
4,6-dicloro-5-etil-pirimidina
y 4,4 g (15 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) (preparado según J. Med.
Chem. (2001), 44(8), 1158-1176) en 50 ml de
dimetilformamida, se añaden 10 ml de diisopropiletilamina, después
se calienta esta mezcla a 120ºC durante 6 horas. Se elimina
entonces la dimetilformamida a vacío, y el residuo se recoge en una
mezcla de acetato de etilo, agua y una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, y después se seca
sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se elimina por
evaporación a vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de heptano 100% hasta
heptano-acetato de etilo 50-50. Se
obtienen 4,7 g (Rdto = 70%) de producto esperado en forma de un
aceite.
CCM: Rf = 0,2 (gel de sílice, eluyente:
heptano-acetato de etilo 70-30)
IR (CHCl_{3}): 3411 (NH); 1718 (C=O);
1571;1498 cm-1 (Heterociclo+Aromático+Amido)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,02 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,30 (s, 9H, tBu); 2,57 (q, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 3,74 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,29 (ql, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,00 y 5,06 (sist. AB,
2H, O-CH_{2}-Ph); 7,22 (tl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,34 (m,
5H, Ph); 7,64 (dl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 8,16 ppm
(s, 1H, N=CH-N)
HPLC/SM: (tr=26 min): 435 (MH+); 379
(MH-tBu+).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
b)
Una mezcla de 1,68 g (3 mmoles) de
tris(trifluoroacetato) de
1,2,3,4-tetrahidro-7-(4-piperidinil)-1,8-naftiridina,
(preparado según las patentes EP1065207 o WO 0078317) y 7,5 g (14,1
mmoles equivalentes base) de poliestireno aminometílico (Polymer
Labs, 1,88 mmoles/g), en 200 ml de disolución de
diclorometano-metanol 50-50, se
agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra,
la resina se lava con metanol y diclorometano, y el filtrado se
concentra hasta sequedad a vacío dando 630 mg de amina libre. Se
añaden a este residuo 651 mg (1,5 mmoles) de
3-[(6-cloro-5-etil-4-pirimidinil)amino]-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) y 2 ml de
diisopropiletilamina, y se lleva a reflujo durante 8 horas. El medio
de reacción se evapora hasta sequedad a vacío, y el residuo se
recoge en acetato de etilo, agua y una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a vacío. El residuo
se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo sucesivamente con
diclorometano puro, una mezcla de
diclorometano-metanol 90-10, después
una mezcla de
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético 90-10-1-1.
Se obtienen 115 mg (Rdto = 12%) de un producto esperado en forma de
aceite. Se recuperan igualmente 280 mg (43%) de compuesto clorado de
partida.
CCM: Rf = 0,55 (alúmina, eluyente:
heptano-acetato de etilo 50-50).
IR (CHCl_{3}): 3438 (NH 1717 (C=O); 1583; 1500
cm-1 (Heterociclo+Aromático+Amido).
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,06 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,31 (s, 9H, tBu); 1,77 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 1,78 (m, 4H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,43 (q, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,51 (m, 1H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,61 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,82 y 3,44 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2});
3,23 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,72 (m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,23 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,03 (dl, 2H,
CH_{2}-Ph); 6,22 (m, 1H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,30 y 7,05 (2m, 2H, H naftiridina); 6,35 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,34 (m,
5H, Ph); 7,60 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 8,11 ppm
(N=CH-N).
HPLC/SM: (tr=14 min): 616 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Se agitan 110 mg (0,18 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 5 ml de diclorometano con
1 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice,
eluyente:
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y el medio de reacción se evapora hasta sequedad a
vacío. El residuo se solubiliza en la cantidad mínima de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte sobre un
éter diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 108 mg
(Rdto = 76%) de producto esperado en forma de un sólido amorfo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
CCM: Rf = 0,33 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
IR (CHCl_{3}): 1677 (C=O); 1626; 1586; 1500
cm-1 (Heterociclo+Aromático+Amido).
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,07 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,77 y 1,94 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-); 1,84 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 2,45 (q, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,75 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-);
2,85 (t, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-);
2,98 y 3,53 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-); 3,43 (m, 2H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 3,61 y 3,85
(2m, 2H, NH CH_{2}-CH-NH); 4,32 (q, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH,); 4,99 y 5,04 (sist. AB,
2H, O-CH_{2}-Ph); 6,67 (d, 1H, H naftiridina); 7,22 (sl,
1H, NH-CH_{2}-CH-NH); 7,35
(m, 5H, Ph); 7,60 (d, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,64 (d,
1H, H naftiridina), 8,26 (s, 1H, N=CH-N); 8,29 ppm (sl, 1H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).
HPLC/SM: (tr=8,0 min): 560 (MH+); 427
(MH-Naftiridina+); 280 (M+2H++)
Microanálisis:
Teoría C=51,84%; H=4,99%; N=12,45%;
Encontrado C=52,0%; H=5,2%; N=12,4%;
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta entre 110 y 120ºC una mezcla de 1,2
g (2,8 mmoles) de
3-[(6-cloro-5etil-4pirimidinil)amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo), 5 ml de
4-piperidinilcarboxilato de metilo y 1 ml de
diisopropiletilamina, durante 4 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el medio de reacción se recoge en acetato de
etilo, agua y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se
separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, y
después se concentra hasta sequedad a vacío. El residuo se
cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de heptano puro
hasta acetato de etilo puro. Se obtienen 260 mg (Rdto = 17%) de
producto esperado en forma de un aceite.
CCM: Rf = 0,36 (gel de sílice, eluyente:
heptano-acetato de etilo 50-50).
IR (CHCl_{3}): 3422 (NH); 1725 (C=O); 1582;
1499 cm-1 (Heterociclo+Aromático+Amido)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,05 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,30 (s, 9H, tBu); 1,67 y 1,88 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 2,40 (q, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,50 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 2,81
y 3,33 (2m, 4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 3,62
(s, 3H;,O-CH_{3}); 3,71 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,22 (q, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,02 (s, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,36 (t, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,34 (m,
5H, Ph); 7,64 (d, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 8,10 ppm
(s, 1H, N=CH-N).
HPLC/SM: (tr=12 min): 564 (MNa+); 542 (MH+); 486
(MH-tBu+).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
b)
Se agita una mezcla de 250 mg (0,46 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(metoxicarbonil)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) y 200 mg (2,0 mmoles) de
2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina
(preparado según R. F. Evans J. Chem. Soc. 1964,
2450-2455) en 15 ml de diclorometano durante 24
horas a temperatura ambiente. Después de evaporar hasta sequedad a
vacío, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
un gradiente de
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético 85-15-2-2.
Después de la evaporación del disolvente de las fracciones
interesantes, el residuo se recoge en la cantidad mínima de una
mezcla de metanol-diclorometano
50-50, y el ácido se precipita por adición de éter
etílico. Después de filtrar y secar a vacío, se obtienen 18 mg (Rdto
= 7%) de producto esperado en forma de un sólido amorfo.
CCM: Rf = 0,5 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-ácido acético
70-20-10)
IR (CHCl_{3}): 3287 (OH/NH); 1700; 1600 (C=O);
1582; 1499 cm-1 (Heterociclo+Aromático+Amido).
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,05 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,67 y 1,86 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-); 1,80 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,26 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-);
2,38 (m, 2H, CH_{2}-CH_{3}); 2,78 y 3,33 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-); 3,24 (m, 4H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,42 y 3,75 (2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,08
(m, 1H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,95 y 5,00
(sist. AB, 2H, O-CH_{2}-Ph); 6,10 (tl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,74 (sl,
1H, NH-CH_{2}-CH-NH); 7,30
(m, 5H, Ph); 8,05 (s, 1H, N=CH-N); 8,55 ppm (sl, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH).
HPLC/SM; (tr=6min): 553 (MH+); 364
(MH-tBu-PhCH2+); 320
(MH-tBu-Z+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Se calienta a 120ºC una mezcla de 325 mg (2
mmoles) de
4,6-dicloro-5-metil-pirimidina
(comercializado por SPECS), 600 mg (2 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) (preparado según J. Med.
Chem. (2001), 44(8), 1158-1176) en 3ml de
dimetilformamida y 3 ml de diisopropiletilamina durante una noche.
El medio de reacción se concentra hasta sequedad a vacío, y el
residuo se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y una
disolución de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se
separa y la fase acuosa se reextraen con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio,
después el disolvente se evapora a vacío. El residuo se
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
heptano (100%) hasta una mezcla de heptano-acetato
de etilo (50-50). Se obtienen 450 mg (Rdto = 53%) de
producto esperado en forma de un aceite.
CCM: Rf = 0,5 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo-heptano 25-75)
1H-RMH (CDCl3): \delta 1,48
(s, 9H, tBu); 2,08 (s, 3H, CH_{3}); 3,80 y 3,97 (2m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,50 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,08 y 5,15 (sist. AB,
2H, O-CH_{2}-Ph); 5,86 (dl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,12 (sl,
1H, NH-CH_{2}-CH-NH); 7,35
(m, 5H, Ph); 8,30 ppm (s, 1H, N=CH-N).
SM (FAB): 421 (MH+); 365
(MH-tBu).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
Se calienta a 120ºC una mezcla de 370 mg (0,88
mmoles) de
3-[(6-cloro-5-metil-4-pirimidinil)amino]-N-[(fenil-
metoxi)carbonil]alaninato de (1,1-dimetiletilo) y 1,0 g (1,79 mmoles) de tris (trifluoroacetato) de 1,2,3,4-tetrahidro-7-(4-piperidinil)-1,8-naftiridina (preparada según las patentes EP1065207 o WO 0078317) en 1 ml de diisopropiletilamina durante 2 horas. Se añaden entonces 10 ml de xileno, y el medio se lleva a reflujo durante 4 horas. El medio de reacción se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se reextrae con un acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad a vacío, y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo 100% hasta una mezcla de acetato de etilo-metanol-trietilamina-diclorometano 50-10-10-50. Se obtienen 32 mg (Rdto = 6%) de producto esperado, y se recuperan 200 mg (54%) de producto clorado de partida.
metoxi)carbonil]alaninato de (1,1-dimetiletilo) y 1,0 g (1,79 mmoles) de tris (trifluoroacetato) de 1,2,3,4-tetrahidro-7-(4-piperidinil)-1,8-naftiridina (preparada según las patentes EP1065207 o WO 0078317) en 1 ml de diisopropiletilamina durante 2 horas. Se añaden entonces 10 ml de xileno, y el medio se lleva a reflujo durante 4 horas. El medio de reacción se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se reextrae con un acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad a vacío, y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo 100% hasta una mezcla de acetato de etilo-metanol-trietilamina-diclorometano 50-10-10-50. Se obtienen 32 mg (Rdto = 6%) de producto esperado, y se recuperan 200 mg (54%) de producto clorado de partida.
CCM: Rf=0,6 (gel de sílice, eluyente: acetato de
etilo diclorometano-metanol
50-40-10)
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,49 (s, 9H, tBu); 1,97 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 2,01 (s, 3H,
CH_{3}); 2,18 (m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 2,79 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,98 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 3,39
y 3,89 (2m, 4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 3,52
(m, 2H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,77
y 4,09 (2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,47 (m,
1H, NH-CH_{2}-CH-NH); 5,13 (sl, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 5,92 (sl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,47 (dl,
1H, H naftiridina); 7,37 (m, 5H, Ph); 7,38 (m, 1H, H naftiridina);
8,41; 8,68 y 14,80 ppm (3sl, 3H, N=CH-N y móviles).
SM: 602 (MH+); 546
(MH-tBu+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
Se agita a temperatura ambiente una mezcla de 38
mg (0,06 mmoles) de
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]-amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) y 2 ml de ácido
trifluoroacético en 10 ml de diclorometano durante 3 horas. Se
añaden entonces 5 ml de tolueno, y la mezcla se evapora hasta
sequedad. Se obtienen 26 mg (Rdto = 76%) de producto esperado en
forma de un sólido amorfo.
CCM: Rf=0,8 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1).
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,84 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 1,92 (s, 3H,
CH_{3}); 1,75 y 1,91 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 2,74 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,84 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 2,92
y 3,67 (2m, 4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 3,44
(m, 2H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,63
y 3,82 (2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,29 (m,
1H, NH-CH_{2}-CH-NH); 5,02 (sl, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,68 (d, 1H, H naftiridina); 7,20 a 7,40 (m,
5H, Ph); 7,64 (dl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,65 (d,
1H, H naftiridina); 7,82 y 8,21 ppm (2sl, 3H, N=CH-N y
móviles).
HPLC/SM: (tr=7min) 546 (MH+); 273 (M+2H++).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 80 mg (0,19
mmoles) de
3-[(6-cloro-5-metil-4-pirimidinil)-amino]-N-[(fenil-
metoxi)carbonil]alaninato de (1,1-dimetiletilo) y 3 ml de 4-piperidinilcarboxilato de metilo durante 3 horas. El medio de reacción se recoge, después de enfriar, en agua, acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se reextrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, y después el disolvente se elimina a vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano (100%) hasta heptano-acetato de etilo (50-50). Se obtienen 25 mg (Rdto = 25%) del producto esperado en forma de aceite.
metoxi)carbonil]alaninato de (1,1-dimetiletilo) y 3 ml de 4-piperidinilcarboxilato de metilo durante 3 horas. El medio de reacción se recoge, después de enfriar, en agua, acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se reextrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, y después el disolvente se elimina a vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano (100%) hasta heptano-acetato de etilo (50-50). Se obtienen 25 mg (Rdto = 25%) del producto esperado en forma de aceite.
CCM: Rf=0,3 (gel de sílice, eluyente: acetato de
etilo-heptano 50-50)
IR (CHCl_{3}): 3421(NH);
1724(C=O); 1585; 1501 cm-1(C=C,
C=N)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,31 (s, 9H, tBu); 1,68 (ql, 2H,
CH_{2}-CH(C=O)); 1,87 (m, 2H,
CH_{2}-CH(C=O)), 1,87 (s, 3H, CH_{3}-C=);
2,51 (enmascarado, 1H, -CH_{2}-CH-CH_{2}-); 2,80 (tl, 2H,
-N-(CH_{2})2-(CH_{2})2-); 3,44 (dl, 2H,
-N-(CH_{2})2-(CH_{2})2-); 3,62 (s, 3H,
CH_{3}-O); 3,71 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH-); 4,22 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH-); 5,03 (sl, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,35 sl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH-); 7,34 (m,
5H, Ph); 7,63 (dl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH-); 8,08 ppm
(s, 1H, N=CH-N).
HPLC/SM: (tr=17min) 528 (MH+); 472
(MH-tBu+)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente una mezcla de
100 mg (0,19 mmoles) de
3-[[6-[4-(metoxicarbonil)-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-alaninato
de (1,1-dimetiletilo) y 150 mg (1,5 mmoles) de
2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidina
(preparada según R. F. Evans J. Chem. Soc. 1964,
2450-2455) en 10 ml de diclorometano durante 5
horas. El medio de reacción se evapora hasta sequedad a vacío, y el
residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano-metanol-agua-ácido
acético 85-15-2-2.
Se obtienen 10 mg (Rdto = 10%) de producto esperado en forma de un
sólido amorfo.
CCM: Rf=0,4 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,64 y 1,74 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 1,77 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
1,85 (s, 3H, CH_{3}); 2,11 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 3,17
(m, 4H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,68 y 3,42
(2m, 4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 3,30 y 3,62
(2m, 2H, HN-CH_{2}-CH-NH); 3,73 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH-NH); 5,00 (m, 2H,
O-CH_{2}-Ph), 6,54 (dl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,77 (sl,
1H, NH-CH_{2}-CH-NH); 7,33
(m, 5H, Ph); 8,04 ppm (s, 1H, N=CH-N).
HPLC/SM: (tr=1,9min) 1077 (2MH+); 539 (MH+); 440
(MH-aminotetrahidropirimidina+)
\vskip1.000000\baselineskip
A 4 ml de etanol enfriado a -12ºC en átmosfera
de nitrógeno se añaden 160 \mul (2,19 mmoles) de cloruro de
tionilo, y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se añade entonces
una disolución de 354 mg (0,45 mmoles) de
bis(trifluoroacetato) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-l,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alanina
en 13 ml de etanol. La mezcla se agita durante 30 minutos a -12ºC,
después se deja volver hasta temperatura ambiente, y finalmente se
calienta hasta 40ºC durante 4 horas en nitrógeno. El medio de
reacción se evapora hasta sequedad a vacío y el residuo se
cristaliza en una mezcla de éter diisopropílico y pentano, y el
sólido se filtra. Se obtienen 284 mg (Rdto = 95%) de producto
esperado en forma de un sólido beige amorfo.
CCM: Rf=0,4 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
IR (CHCl_{3}):
3400-3000(OH, NH); 1719(C=O); 1654;
1623; 1580 1504 cm-1(C=C, C=N, aromático)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,09 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,14 (t, 3H,
O-CH_{2}-CH_{3}); 1,85 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 1,85 y 2,00
(2m, 4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 2,48 (m,
2H, CH_{2}-CH_{3}); 2,75 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,92 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 3,03
y 3,57 (2m, 4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 3,44
(t, 2H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,76 y
3,87 (2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,07 (q,
2H, O-CH_{2}-CH_{3}); 4,39 (q, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH), 5,03 (s, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,62 (d, 1H, H naftiridina); 6,86 (sl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,30 (m,
5H, Ph); 7,33 (s1, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,58 (d,
1H, H naftiridina); 8,20 ppm (s, 1H, N=CH-N).
HPLC/SM: (tr=6,2min) 588 (MH+); 454
(MH-COOCH_{2}Ph+); 437
(MH-NHCOOCH_{2}Ph+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 7,5 g (94 mmoles) de
clorohidrato de formamidina en 250 ml de etanol enfriado a 0ºC se
añaden 102 ml (282 mmoles) de una disolución de etilato de sodio al
21% en etanol, y la mezcla se agita durante 30 minutos, se añade
entonces una disolución de 13 ml (94 mmoles) de metilmalonato de
dietilo en 50 ml de etanol, y se agita una noche en temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa), y el residuo se recoge en acetato de etilo, agua y
ácido acético para llevar el pH a 6. El precipitado se filtra,
después se lava sucesivamente con agua, isopropanol, éter dietílico
y finalmente pentano. Se obtienen 7 g (Rdto = 60%) de producto
esperado en forma de un sólido beige.
CCM: Rf=0,20 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo-diclorometano-metanol
50-40-10)
1H-RMN (DMSO d6): \delta ppm
1,73 (s, 3H, C-CH_{3}); 7,88 (s, N=CH-N).
SM: 127 (MH+); 125 (M-H-).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 6 g (47,6 mmoles) de
5-metil-4,6-dihidroxi-pirimidina
en 18 g de oxibromuro de fósforo se lleva hasta 200ºC durante 3
horas. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se recoge con una mezcla de agua helada y bicarbonato de
sodio, y se extrae en acetato de etilo, las fases orgánicas se
lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan
hasta sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 9 g (Rdto =
75%) de un sólido beige.
CCM: Rf=0,27 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-pentano 50-50)
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
ppm 2,58(s, 3H, C-CH_{3}); 8,51 (s,
N=CH-N).
SM: 253-255 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, que contiene 8 g (36,8 mmoles) de
4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidina
libre de sales, se añaden 70 ml de dimetilacetamida, 7,56 g (30
mmoles) de
4,6-dibromo-5-metil-pirimidina
en disolución en 40 ml de dimetilacetamida, y 14 ml de
diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 140ºC durante 4
horas, después se concentra hasta sequedad a presión reducida (2
kPa). El residuo obtenido se recoge con una mezcla de agua, acetato
de etilo y una disolución de bicarbonato de sodio saturado. La fase
orgánica se separa, y la fase acuosa se reextrae con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de
magnesio, después el disolvente se evapora a presión reducida (2
kPa). El sólido obtenido se lava varias veces con éter
diisopropílico, después con pentano, y se obtienen 7,7 g del
producto esperado en forma de un polvo marrón claro. El filtrado se
concentra hasta sequedad, después se cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (100%) y
después de acetato de etilo-metanol
(95-5). Se obtienen 533 mg de producto esperado en
forma de un polvo amarillo. (Rdto global = 70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se desplazan 22 g de naftiridina de su sal con 6
equivalentes másicos de resina básica Amberlist A21 (resina del tipo
R-NMe_{2}) en una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOEt 1/1/1 con agitación durante 30 minutos.
Se lava anteriormente la resina y se deja hinchar 20 minutos en esta
mezcla de disolvente. Esta operación debe repetirse 3 veces para que
el desplazamiento de la sal sea total. Después de la filtración de
la resina, y evaporación de los disolventes, se obtienen 8 g (36,8
mmoles) de naftiridina libre.
CCM: Rf=0,33 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo (100%)).
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,7 a 1,85 (m, 6H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,23
(s, 3H, CH_{3}-); 2,60 (m, 3H, CH_{2}-CH-CH_{2},
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,23 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,97 y 3,92 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 6,3 y 7,05
(2d, 2H, CH=CH naftiridina); 8,28 (s, 1H,
N=CH-N).
SM (FAB): 388(M); 389(MH+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 620 mg (1,6
mmoles) de
4-bromo-5-metil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-pirimidina,
565 mg (1,92 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) (preparado según J. Med.
Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 340 mg (2,25
mmoles) de fluoruro de cesio, 73 mg (0,08 mmoles)de
tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0), y 100 mg (0,16
mmoles) de
S(-)2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
en 50 ml de dioxano durante 5 horas. Se enfría, y después se añaden
de nuevo 280 mg (0,96 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo), 340 mg (2,25 mmoles) de
fluoruro de cesio, 73 mg (0,08 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y 100 mg
(0,16 mmoles) de
S(-)2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo,
y se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se
evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se
recoge en acetato de etilo, agua y una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida
(2 kPa). El residuo se cromatografía una primera vez sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de acetato de
etilo-cloruro de
metileno-trietilamina-metanol de
50-50-0-0 a
50-50-2-2. El
producto obtenido se cromatografía una segunda vez sobre alúmina
eluyendo con una mezcla de heptano-cloruro de
metileno 50-50, después acetato de etilo-éter
diisopropílico 50-50. Se obtienen 360 mg (Rdto =
37%) de producto esperado en forma de sólido amorfo blanco.
CCM: Rf= 0,20 (gel de sílice, eluyente: cloruro
de metileno-metanol 95-5).
IR (CHCl_{3}): 3435 (NH); 1717 (C=O);
1583,1555,1501 cm-1
(Heterociclo+Aromático+Amido).
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,47
(s, 9H, tBu); 1,94 (s, 3H, C-CH_{3}); 1,75 a 2,05(m,
6H, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH y
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,60 a 2,77 (m, 3H,
CH_{2}-CH-CH_{2} y
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,93 y 3,90 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,42 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,66 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,45 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,95, 5,25 y 6,20 (3m,
3H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH,
NH-CH_{2}-CH-NH,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,12 (s,
2H, CH_{2}-Ph); 7,35 (m, 5H, Ph); 8,29 ppm (s,
N=CH-N).
SM: 602 (MH+); 546 (MH-tBu+);
412 (MH-COOCH_{2}Ph+).
[\alpha_{D}] (0,625% EtOH): -4,5º
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 350 mg (0,58 mmoles) de
3-[[5-metil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 15 ml de diclorometano con
3 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyendo
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en un mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte sobre éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 330 mg (Rdto =
73% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado en forma
de un sólido blanco.
CCM: Rf=0,44 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,96
(s, 3H, C-CH_{3}); 1,80 a 2,05 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH y
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,76 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-);
2,96 (t, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-) 3,21
y 3,83 (2m, 4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH-);
3,50 (m, 2H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-);
3,83, y 4,05 (2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH);
4,54 (q, 1H, NH-CH_{2}-CH-NH);5,50 (s, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,40 (d, 1H, H naftiridina); 6,55 (dl, 1H,
NH); 7,28 (m, 5H, Ph); 7,45 (ml, 1H, NH); 8,22 (d, 1H, H
naftiridina), 8,22 (s, 1H, N=CH-N); 9,62 ppm (sl, 1H).
SM: 546 (MH+); 412
(MH-COOCH_{2}Ph+); 544- (M-H-);
436- (544-OCH_{2}Ph-); 1089-
(2M-H-)
[\alpha_{D}] (0,60% MeOH): -14,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desplazan 22 g de naftiridina de su sal por 6
equivalentes másicos de resina básica Amberlist A21 (resina del
tipo R-NMe_{2}) en una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOEt 1/1/1 con agitación durante 30 minutos.
Se lava anteriormente la resina, y se deja hinchar 20 minutos en
esta mezcla de disolvente. Esta operación debe repetirse 3 veces
para que el desplazamiento de la sal sea total. Después de la
filtración de la resina, y evaporación de los disolventes, se
obtienen 8 g (36,8 mmoles) de naftiridina libre.
CCM: Rf=0,33 [gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo (100%)]
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,7 a 1,85 (m, 6H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,23
(s, 3H, CH_{3}-); 2,60 (m, 3H, CH_{2}-CH-CH_{2},
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,23 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,97 y 3,92 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 6,3 y 7,05
(2d, 2H, CH=CH naftiridina); 8,28 (s, 1H,
N=CH-N).
SM (FAB): (tr=0,50 min y 2,80 min):
388(M); 389 (MH+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, que contiene 26 ml de etanol
absoluto, se añaden gota a gota y a 0ºC 12 ml (168 mmoles) de
cloruro de tionilo. Esta mezcla se agita durante veinte minutos a
TA, después se añade, en pequeñas cantidades, 2 g (8,4 mmoles) de
ácido
N-(alfa)-Z-L,2-3-diamino-propiónico,
apareciendo una turbidez blanca.
Entonces, la mezcla de reacción se lleva a
reflujo (78ºC) durante 2 horas (después de algunos minutos de
calefacción, la disolución se vuelve clara).
Después de enfriar, la disolución se concentra
hasta sequedad, se obtiene un líquido amarillo al cual se añade
éter isopropílico. El producto esperado se espesa, se elimina
entonces el sobrenadante, y el residuo se recoge en una mezcla de
agua, acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio
saturado. La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae de
nuevo en acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de magnesio, después el disolvente se evapora a
vacío. Se obtienen 1,4 g de un aceite amarillo pálido, que es el
éster en forma de amina libre (rendimiento = 63%).
CCM: Rf = 0,41 [Gel de sílice, eluyente: cloruro
de metileno-metanol (85-15) y 2% de
agua-ácido acético(1-1)].
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,33
(t, 3H, CH_{3}-CH_{2}-O); 2,53 (m, 2H,
NH_{2}-CH_{2}-CH) 3,15 (m, 2H,
NH_{2}-CH_{2}-CH); 4,22 (q, 2H,
CH_{3}-CH_{2}-O); 4,42 (m, 1H,
NH_{2}-CH_{2}-CH-NH); 5,85 (m,1H,
CH-NH-CO); 5,15 (s, 2H, O-CH_{2}-Ph); 7,35 (m, 5H,
Ph)
SM (FAB): (tr = 0,51 min y 1,2 min):
267(MH+); 533(2MH+)
[\alpha]_{D} (CHC13) = +6,336
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,9 g (4,9 mmoles) de
6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-bromo-pirimidina
y 1,62 g (6,08 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de etilo, en presencia de 1,06 g (6,86 mmoles) de fluoruro de
cesio, 310 mg (490 \mumoles) de
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 230 mg (245 \mumoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) en 40 ml
de 1,2-dimetoxietano, se calienta a reflujo durante
4 horas. La mezcla de reacción, después, se deja volver hasta
temperatura ambiente para añadir 230 mg (245 \mumoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), y
después se lleva de nuevo a reflujo durante 16 horas.
Después de enfriar, la disolución se concentra
hasta sequedad, después se recoge en una mezcla de agua, acetato de
etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se decanta, y la fase acuosa se extrae en acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de
magnesio, y se evapora hasta sequedad a vacío. El residuo se
cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo 100%. Se
obtienen 1,15 g del producto esperado en forma de aceite amarillo
pálido (rendimiento = 40%).
CCM: Rf= 0,16 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo 100%)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,25
(t, 3H, CH_{3}-CH_{2}-O); 1,80 a 2,05 (m,
9H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2},
CH_{3}-C=C-); 2,72 (m, 3H, CH_{2}-CH-CH_{2},
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,95 y 3,93 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,45 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,68 (d, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH) 4,23 (t, 2H,
CH_{3}-CH_{2}-O), 4,45 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,10 y 5,17 (sist. AB,
2H, O-CH_{2}-Ph); -6,41 y 7,18 (2d, 2H, CH=CH
naftiridina); 7,35 (m, 5H, Ph); 8,27 (s, 1H, N=CH-N).
HPLC/SM: (tr = 0,48 min y 2,9 min): 574 (MH+);
440 [MH - Z+]; 287 [MH - (tBu - Z+)]
[\alpha]_{D} (CHCl_{3}) = +
0,788
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizan 1,15 g de
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de elito en un mínimo de cloruro de metileno. Esta disolución se
vierte sobre un éter etílico, (la disolución debe quedar
transparente). Se añade después, gota a gota, con agitación, 2,65 ml
de HCl 2N diluido en un poco de éter etílico. El clorhidrato se
espesa, se elimina el sobrenadante, después el residuo se cristaliza
en éter isopropílico. Se obtiene entonces un sólido que se filtra,
se aclara con éter, después con pentano. Después de secar, se
obtienen 890 mg de un polvo amarillo pálido (rendimiento = 73%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se desplazan 22 g de naftiridina de su sal
mediante 6 equivalentes másicos de resina básica Amberlist A21
(resina del tipo R-NMe_{2}) en una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOEt 1/1/1 con agitación durante 30 minutos.
Se lava anteriormente la resina, y se deja hinchar 20 minutos en
esta mezcla de disolvente. Esta operación debe repetirse 3 veces
para que el desplazamiento de la sal sea total. Después de filtrar
la resina, y evaporar los disolventes, se obtienen 8 g (36,8 mmoles)
de naftiridina libre.
CCM: Rf=0,33 [gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo (100%)]
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,7 a 1,85 (m, 6H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,23
(s, 3H, CH_{3}-); 2,60 (m, 3H, CH_{2}-CH-CH_{2},
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,23 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,97 y 3,92 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-,CH_{2}); 6,3 y 7,05
(2d, 2H, CH=CH naftiridina); 8,28 (s, 1H,
N=CH-N).
SM (FAB): (tr = 0,50 min y 2,80 min): 388 (M);
389 (MH+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, que contiene 125 ml de
isopropanol, se añaden gota a gota y a 0ºC 46 ml (840 mmoles) de
cloruro de tionilo. Esta mezcla se agita durante 20 minutos a TA,
después se añaden en pequenas cantidades 10 g (42 mmoles) de ácido
N-(alfa)-Z-L,2-3-diaminopropiónico,
apareciendo una turbidez blanca.
La mezcla de reacción se lleva a reflujo (78ºC)
durante 2 horas (después algunos minutos de calentamiento, la
disolución se vuelve transparente).
Después de enfriar, la disolución se concentra
hasta sequedad, se obtiene un líquido amarillo al cual se añade
éter isopropílico. El producto esperado se espesa, se elimina
entonces el sobrenadante, y el residuo se recoge en una mezcla de
agua, acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio
saturado. La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae de
nuevo en acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan
sobre sulfato de magnesio, después el disolvente se evapora a
vacío. Se obtienen 7,4 g de un polvo blanco, que es el éster en
forma de amina libre (rendimiento = 42%).
CCM: Rf = 0,5 [Gel de sílice, eluyente: cloruro
de metileno-metanol (85-15) y 2% de
agua-ácido acético(1-1)].
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,25
(d, 6H, CH_{3}-CH-CH_{3}); 1,60 (m, 2H,
NH_{2}-CH_{2}-CH) 3,10 (m, 2H,
NH_{2}-CH_{2}-CH); 4,35 (m, 1H,
NH_{2}-CH_{2}-CH-NH) 5,10 (m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}); 5,15 (s, 2H, O-CH_{2}-Ph);5,2
(m,1H, CH-NH-CO), 7,37 (m, 5H, Ph).
SM (FAB): (tr = 0,52 min y 2,09 min): 281 (MH+);
239(MH-ipr+)
[\alpha]_{D} (CHCl_{3}) =
+15,02
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,5 g (3,86 mmoles) de
6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-bromo-pirimidina
y 1,30 g (4,63 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de isopropilo, en presencia de 825 mg (5,41 mmoles) de fluoruro de
cesio, 241 mg (386 \mumoles) de
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 180 mg (193 \mumoles) de
tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0)
en 40 ml de 1,2-dimetoxietano, se calienta a
reflujo durante 5 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se
devuelve hasta temperatura para añadir 180 mg (245 \mumoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), y
después se lleva de nuevo a reflujo durante 16 horas.
Al día siguiente, se calienta otras 9 horas
después de haber añadido 180 mg (193 \mumoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). Después
de enfriar, la disolución se concentra hasta sequedad, después se
recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y disolución
saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, y la
fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, y se evaporan hasta
sequedad a vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice con
acetato de etilo 100%. Se obtienen 1,52 g de producto esperado en
forma de cristales amarillo pálido (rendimiento = 50%).
CCM: Rf = 0,18 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo 100%)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,27
(d, 6H, CH_{3}-CH-CH_{3}); 1,83 a 2,05 (m, 9H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2},
CH_{3}-C=C-); 2,72 (m, 3H, CH_{2}-CH-CH_{2},
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,95 y 3,93 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,45 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,68 (d, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH), 4,50 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,07 (m, 1H,
CH_{3}-CH-CH_{3}); 5,12 (s, 2H, O-CH_{2}-Ph);
6,42 y 7,18 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 7,35 (m, 5H,
Ph); 8,28 (s, 1H, N=CH-N).
HPLC/SM: (tr = 0,48 min y 3,03 min): 588 (MH+);
454 [MH - Z+]; 412 [MH - (ipr - Z)+]
[\alpha]_{D} (CHCl_{3}) = +
0,7655
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizan 3,8 g de
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-l,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de isopropilo en 20 ml de cloruro de metileno. Esta disolución se
vierte sobre éter etílico (la disolución debe quedar transparente).
Se añaden después, gota a gota con agitación, 3,23 ml de HCl 2N
diluido en un poco de éter etílico. El clorhidrato se espesa, se
elimina el sobrenadante, después el residuo se cristaliza en éter
isopropílico. Se obtiene entonces un sólido que se filtra, se aclara
con éter y después con pentano. Después de secar, se obtienen 3,44 g
de un polvo blanco. (rendimiento = 85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,8 g (20 mmoles) de
5-etil-4,6-dihidroxi-pirimidina
(comercializada por Aldrich) y 8,85 g (31 mmoles) de oxibromuro de
fósforo se lleva a 160ºC durante 1 hora. Después de volver a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una
mezcla de hielo, disolución saturada de bicarbonato de sodio y
acetato de etilo. Se decanta, se lava la fase orgánica con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato
de magnesio, y el disolvente se elimina por evaporación a presión
reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de heptano 100% hasta
heptano-acetato de etilo 50-50. Se
obtienen 3,92 g (Rdto = 74%) de un sólido marrón claro del producto
esperado que se utiliza tal cual a continuación.
CCM: Rf = 0,5 (gel de sílice, eluyente:
heptano-acetato de etilo 90-10)
IR (CHCl_{3}): 1538;1503 (C=C, C=N)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,16 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,86 (q, 2H, CH_{2}-CH_{3});
8,63 ppm (s, 1H, N=CH-N)
SM: 266 (MH+); 249
(MH-CH_{3}+); 184 (MH-HBr+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de 3,67 g (6,45 mmoles) de
tris(trifluoroacetato) de
1,2,3,4-tetrahidro-7-(4-piperidinil)-1,8-naftiridina
(preparado según las patentes EP1065207 o WO 0078317) y 25 g de
resina Amberlist A-21 (de Fluka 06424, lavada
previamente con disolución de diclorometano-acetato
de etilo-metanol
1-1-1) en 150 ml de disolución de
diclorometano-acetato de
etilo-metanol 1-1-1
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra, la
resina se lava con la disolución ternaria. El filtrado obtenido se
agita a temperatura ambiente durante 1 hora en presencia de 25 g de
resina Amberlist A-21 tratada como antes; esta
operación se repite una tercera vez. El filtrado así obtenido se
concentra hasta sequedad a presión reducida (2 kPa) dando 1,4 g de
amina libre. Se añaden a este residuo 2,06 g (7,74 mmoles) de
4,6-dibromo-5-etil-pirimidina,
200 ml de dimetilacetamida y 5 ml de diisopropiletilamina, y se
lleva a 100ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se evapora
hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se recoge
en acetato de etilo, agua y una disolución saturada de bicarbonato
de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de
magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El
residuo se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente
de heptano 100% hasta heptano-acetato de etilo
50-50. Se obtienen 1,5 g (Rdto = 58%) de producto
esperado en forma de un sólido beige.
CCM: Rf = 0,5 (alúmina, eluyente:
heptano-acetato de etilo 50-50)
IR (CHCl_{3}): 3440 (NH); 1596, 1586, 1547,
1508, 1480 cm-1 (Heterociclo+Aromático)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,23 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,75 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,67 (m, 5H,
CH_{2}-CH_{3}, CH_{2}-CH-CH_{2},
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,02 (t, 2H, CH_{2}-CH_{2}-N); 3,23 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,90 (d, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-N); 6,20 (s, 1H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,30 y 7,04 (2d, 2H, H naftiridina); 8,27 ppm (s,N=CH-N).
SM: 403 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 317 mg (0,79
mmoles) de
4-bromo-5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-pirimidina,
279 mg (0,95 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) (preparado según J. Med.
Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 168 mg (1,11
mmoles) de fluoruro de cesio, 36 mg (0,04 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0), 49 mg (0,08 mmoles)
de
S(-)2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
en 11 ml de dioxano, durante 21 horas. Se enfría y después se
añaden de nuevo 140 mg (0,48 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo), 168 mg (1,11 mmoles) de
fluoruro de cesio, 36 mg (0,04 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y 49 mg (0,08
mmoles) de
S(-)2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
en 2 ml de dioxano, y se calienta a reflujo durante 3,5 horas. La
mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida (2
kPa), y el residuo se recoge en acetato de etilo, agua y una
disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se
separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora
a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía en gel de
sílice eluyendo con un gradiente de heptano-acetato
de etilo-metanol
50-50-0,
25-75-0,
0-100-0 y finalmente
0-100-3. Se obtienen 400 mg (Rdto =
83%) de producto esperado en forma de aceite.
CCM: Rf = 0,55 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo-metanol-trietilamina
95-2-2).
IR (CHCl_{3}): 3435 (NH); 1717 (C=O);
1583,1555,1501 cm-1
(Heterociclo+Aromático+Amido).
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,06 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,31 (s, 9H, tBu); 1,75 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 1,77 (m, 4H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,46 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,53 (m, 1H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,62 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,83 y 3,44 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2});
3,24 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,72 (m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,23 (q, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,02 (s, 2H,
CH_{2}-Ph); 6,24 (s, 1H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,30 y 7,06 (2d, 2H, H naftiridina); 6,36 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,34 (m,
5H, Ph), 7,62 (d, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 8,11 ppm
(s, N=CH-N).
SM: 616 (MH+); 560 (MH-tBu+);
426 (MH-COOCH_{2}F+).
[\alpha_{D}] (1% CHC13):+2,4º
[\alpha_{D}] (1,05% EtOH):-6,1º
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 475 mg (0,77 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 15 ml de diclorometano con
3,5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice,
eluyente:
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y se evapora la mezcla de reacción hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte en éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 368 mg (Rdto
= 61% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado en
forma de un sólido amorfo.
CCM: Rf=0,33 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
IR (CHCl_{3}): 1677 (C=O); 1625; 1587; 1492
cm-1 (Sistema conjugado+Aromático).
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,04 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,77 y 1,90 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-); 1,81 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 2,45 (q, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,73 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-);
2,78 (t, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-);
2,87 y 3,48 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-); 3,23 (m, 2H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 3,58 y 3,83
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,28 (q, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,01 (sist. AB, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,65 (d, 1H, H naftiridina); 6,55 (sl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,33 (m,
5H, Ph); 7,68 (d, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,58 (d,
1H, H naftiridina); 8,15 (s, 1H, N=CH-N); 6,24 ppm (sl, 1H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-).
SM: 560 (MH+); 426
(MH-COOCH_{2}Ph+); 558- (M-H-);
450- (558-OCH_{2}Ph-); 1117-
(2M-H-)
[\alpha_{D}] (1% CHC13):+2,4º
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade, a 480 mg (2 mmoles) de ácido
N-[(fenilmetoxi)carbonil]alánico, en 15 ml de acetato
de tercbutilo, gota a gota, 1 ml de ácido perclórico. La mezcla
bifásica se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se recoge en acetato de etilo, agua y una disolución saturada
de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida
(2 kPa). El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de heptano-acetato de
etilo-metanol
100-0-0,
0-100-0 y finalmente
0-95-05. Se obtienen 50 mg (Rdto =
10%) de producto esperado en forma de aceite.
CCM: Rf=0,20 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
[\alpha_{D}] (1,25% CHCl_{3}):-9,0º
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 200 mg (0,5
mmoles) de
4-bromo-5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-pirimidina,
50 mg (0,17 mmoles) de (D)
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo), 40 mg (0,26 mmoles) de
fluoruro de cesio, 15 mg (0,016 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0), 20 mg (0,032
mmoles) de
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
en 20 ml de dioxano, durante 5 horas. Se enfría, y después se
añaden de nuevo 15 mg (0,16 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y se
calienta a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se
evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se
recoge en acetato de etilo, agua y una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida
(2 kPa). El residuo se cromatografía una primera vez sobre alúmina
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-éter
diisopropílico-cloruro de metileno
50-50-50,
10-50-50, y finalmente
10-20-70, después sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo. Se obtienen 40 mg (Rdto = 38%)
de producto esperado en forma de aceite.
CCM: Rf= 0,25 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo).
SM: 616 (MH+); 560
(MH-tBu+).
[\alpha_{D}] (1,0% CHCl_{3}):-2,4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 40 mg (0,77 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 10 ml de diclorometano con
1 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía en gel de
sílice eluyendo con una mezcla
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1. Se
obtienen 25 mg (Rdto = 48% expresado como ditrifluoroacetato) de
producto esperado en forma de un sólido amorfo.
CCM: Rf = 0,10 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
SM: 560 (MH+); 426
(MH-COOCH_{2}Ph+); 558- (M-H-);
450- (558 OCH_{2}Ph-); 1117- (2M-H-)
[\alpha_{D}] (1,75% CHCl_{3}):-6,0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden, a 5 ml de etanol enfriado a -12ºC en
atmósfera de nitrógeno, 160 \mul (2,19 mmoles) de cloruro de
tionilo, y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se añade entonces
una disolución de 354 mg (0,45 mmoles) de
bis(trifluoroacetato) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alanina
en 13 ml de etanol. La mezcla se agita durante 30 minutos a -12ºC,
y después se deja volver a temperatura ambiente, y finalmente se
calienta a 40ºC durante 4 horas en nitrógeno. La mezcla de reacción
se evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo
se cristaliza en una mezcla de éter diisopropílico y pentano, y se
filtra el sólido. Se obtienen 284 mg (Rdto = 95%) de producto
esperado en forma de un sólido beige amorfo.
CCM: Rf=0,4 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
IR (CHCl_{3}): 3400-3000 (OH,
NH); 1719 (C=O); 1654; 1623; 1580; 1504
cm-1(C=C, C=N, aromático)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,09 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,14 (t, 3H,
O-CH_{2}-CH_{3}); 1,85 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 1,85 y 2,00
(2m, 4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 2,48 (m,
2H, CH_{2}-CH_{3}); 2,75 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,92 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 3,03
y 3,57 (2m, 4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH); 3,44
(t, 2H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,76 y
3,87 (2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,07 (q,
2H, O-CH_{2}-CH_{3}); 4,39 (q, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,03 (s, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,62 (d, 1H, H naftiridina); 6,86 (sl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,30 (m,
5H, Ph); 7,33 (sl, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,58 (d,
1H, H naftiridina); 8,20 ppm (s, 1H, N=CH-N).
SM: 588 (MH+); 454
(MH-COOCH_{2}Ph+); 426
(454-C_{2}H_{4}+). [\alpha_{D}] (1%
CHCl_{3}):+4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden, a 12 ml de etanol enfriado a 0ºC en
una atmósfera de nitrógeno, 6 ml (63 mmoles) de cloruro de tionilo,
y la mezcla se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se
añade entonces una disolución de 950 mg (4 mmoles) de ácido
N-[(fenilmetoxi)carbonil]alánico en 5 ml de etanol. La
mezcla se agita a reflujo durante 1 hora en nitrógeno. La mezcla de
reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el
residuo se cristaliza en una mezcla de éter diisopropílico y
pentano, y se filtra el sólido. El sólido obtenido se recoge en
acetato de etilo, agua y una disolución saturada de bicarbonato de
sodio. Se obtienen 535 mg (Rdto = 50%) de producto esperado en forma
de un aceite incoloro.
CCM: Rf=0,4 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
HPLC/SM: (tr = 0,5 y 1,4min) 267 (MH+).
[\alpha_{D}] (1,0% CHCl_{3}):-11,2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 320 mg (0,8
mmoles) de
4-bromo-5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-pirimidina,
215 mg (1,04 mmoles) de (D)
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]a-laninato
de etilo, 190 mg (1,25 mmoles) de fluoruro de cesio, 37 mg (0,04
mmoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), 50 mg
(0,08 mmoles) de
S(-)2,2'-bi(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
en 15 ml de dioxano, durante 5 horas. Se enfría, y después se
añaden de nuevo 37 mg (0,04 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), y se
calienta a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se evapora
hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se recoge
en acetato de etilo, agua y una disolución saturada de bicarbonato
de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de
magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El
residuo se cromatografía sobre alúmina, eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo-éter diisopropílico-cloruro de
metileno 50-50-50,
10-50-50 y finalmente
10-20-70. Se obtienen 260 mg (Rdto =
55%) de producto esperado en forma de aceite.
CCM: Rf = 0,25 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo).
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,16
(t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,27 (t, 3H,
O-CH_{2}-CH_{3}); 1,85 a 2,00 (m, 6H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH y
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 2,46 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,75 (t, 3H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}
y N-CH_{2}-CH_{2}-CH);
3,89 (t, 2H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,47 y 3,61 (2m, 4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH);
3,00 y 3,98 (2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,22
(m, 2H, O-CH_{2}-CH_{3}); 4,54 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,13 (s, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,43 (d, 1H, H naftiridina); 7,22 (d, 1H, H
naftiridina); 7,35 (m, 5H, Ph); 8,27 ppm (s, 1H,
N=CH-N).
SM: 588 (MH+); 454
(MH-COOCH_{2}Ph+).
[\alpha_{D}] (1,3% CHCl_{3}):-6,0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, que contiene 12,5 g (57,5 mmoles)
de
4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidina
libre de su sal, se añaden 80 ml de dimetilacetamida, 11,8 g (30
mmoles) de
4,6-dicloro-5-etil-pirimidina
en disolución en 40 ml de dimetilacetamida y 24 ml de
diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 140ºC durante 5
horas, después se concentra hasta sequedad a vacío. El residuo
obtenido se recoge en una mezcla de agua, acetato etilo y una
disolución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se
separa, y la fase acuosa se reextrae en acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, y después el
disolvente se evapora a vacío para dar 15,5 g de un aceite
anaranjado. Este aceite se solubiliza en un mínimo de cloruro de
metileno y se precipita en éter isopropílico; se obtienen 9 g de
producto esperado en forma de un polvo beige. El filtrado se
concentra hasta sequedad, y después se cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con un gradiente de ciclohexano (100%), acetato de
etilo-ciclohexano (50-50), y después
acetato de etil-ciclohexano
(70-30).
Se obtienen 3 g de producto esperado en forma de
un polvo amarillo pálido. (Rdto = 58%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se desplazan 28,5 g de naftiridina de su sal por
6 equivalentes másicos de resina básica Amberlist A21 (resina del
tipo R-NMe_{2}) en una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOEt 1/1/1 con agitación durante 30 minutos.
Se lava anteriormente la resina, y se deja hinchar 20 minutos en
esta mezcla de disolvente.
Esta operación debe repetirse 3 veces para que
el desplazamiento de la sal sea total.
Después de filtrar la resina y evaporar los
disolventes, se obtienen 12,5 g (57,5 mmoles) de naftiridina
libre.
CCM Rf = 0,32 [gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo (100%)]
1H-RMN (): \delta 1,32 (t, 3H,
CH_{3}-CH_{2}); 1,81 a 2,05 (m, 6H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2});
2,70 (m, 5H, CH_{2}-CH-CH_{2},
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
CH_{3}-CH_{2}); 3,43 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,05 y 3,97 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 6,4 y 7,12
(2d, 2H, CH=CH naftiridina); 8,37 (s, 1H,
N=CH-N).
HPLC/SM: (tr = 0,51 min y 2,93 min): 358
(MH+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 1 g (2,79
mmoles) de
6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-etil-4-cloropirimidina
y 940 mg (3,35 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de isopropilo, en presencia de 594 mg (3,91 mmoles) de fluoruro de
cesio, 174 mg (279 \mumoles) de
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 130 mg (140 \mumoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) en 35 ml
de 1,2-dimetoxietano durante 5 horas. La mezcla de
reacción se vuelve a llevar a temperatura para añadir 180 mg (140
\mumoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), y
después se lleva de nuevo a reflujo durante 16 horas.
Después de enfriar, la solución se concentra
hasta sequedad, y después se recoge en una mezcla de agua, acetato
de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de
magnesio y se evaporan hasta sequedad a vacío. El residuo se
cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo 100%. Se
obtienen 1,07 g de producto esperado en forma de cristales amarillo
pálido (Rendimiento = 64%).
CCM: Rf = 0,20 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo 100)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,18
(t, 3H, CH_{3}-CH_{2}); 1,25 (d, 6H,
CH_{3}-CH-CH_{3}); 1,83 a 2,05 (m, 6H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,45
(q, 2H, CH_{3}-CH_{2}); 2,72 (m, 3H,
CH_{2}-CH-CH_{2},
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,97 y 3,93 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,45 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,60 (d, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH), 4,50 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,97 a 5,20 (m, 3H,
CH_{3}-CH-CH_{3}, O-CH_{2}-Ph); 6,43 y 7,18 (2d,
2H, CH=CH naftiridina); 7,35 (m, 5H, Ph); 8,28 (s, 1H,
N=CH-N).
HPLC/SM: (tr = 0,50 min y 3,14 min): 602 (MH+);
468 [MH - Z+]; 426 [MH - (ipr - Z)+]
[\alpha]_{D} (CHCl_{3}) = +
2,175
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizan 3,2 g (5,3 mmoles) de
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-alaninato
de isopropilo en un mínimo de cloruro de metileno. Esta disolución
se vierte sobre éter etílico (la disolución debe quedar
transparente). Se añaden después, gota a gota, con agitación, 2,65
ml de HCl 2N en éter etílico. El clorhidrato se espesa, se elimina
el sobrenadante, y después el residuo se recristaliza en éter
isopropílico. Se obtiene entonces un sólido que se filtra, se
aclara con éter y después con pentano. Después de secar, se obtienen
3,5 g de un polvo blanquecino. (Rendimiento = cuantitativo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 80 mg (0,15 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alanina,
45 mg (0,20 mmoles) de clorhidrato de L-leucinato
de tercbutilo, 22 mg (0,16 mmoles) de
1-hidroxibenzotriazol, 30 mg (0,16 mmoles) de
clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
0,050 ml (0,45 mmoles) de N-metilmorfolina y 0,070
ml (0,50 mmoles) de trietilamina en 5 ml de dimetilformamida durante
24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora
hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se recoge
en acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de
sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de
magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El
residuo se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente
de acetato de etilo-cloruro de
metileno-metanol de
50-50-0 a
50-45-5. Se obtienen 60 mg (Rdto =
55%) de producto esperado en forma de un sólido blanco.
CCM: Rf = 0,66 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
1H-RMN (CDCl3): \delta 0,91
(t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,16 (d, 6H,
CHCH_{2}CH(CH_{3})2); 1,28 (tl, 2H,
CHCH_{2}CH(CH_{3})2); 1,41 a 1,57 (m, 1H,
CHCH_{2}CH(CH_{3})2); 1,48 (s, 9H, tBu); 1,80 a
2,05 (m, 6H, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,49 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,67 (tt, 1H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,73 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,98 y 3,66 (ql y m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,43 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,70 y 4,16
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,32 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,49 (m, 1H,
CONH-CHCH_{2}CH(CH_{3})2)-CO);
5,13 (m, 2H, CH_{2}-Ph); 5,42, 6,83 y 7,92 (3H, Hmóviles);
6,43 y 7,15 (2d, 2H, H naftiridina); 7,37 (m, 5H, Ph); 8,2 ppm (s,
1H, N=CH-N).
SM: 729 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 60 mg (0,083 mmoles) de
2-(2-benciloxicarbonilamino-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propinilamino)-4-metilpentanoato
de tercbutilo en 5 ml de diclorometano con 0,5 ml de ácido
trifluoroacético a temperatura ambiente hasta desaparición del
producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente:
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte en éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 55 mg (Rdto =
74% expresado como difluoroacetato) de producto esperado en forma de
un sólido blanco.
CCM: Rf = 0,52 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
SM: 673 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden, a una disolución de 7,5 g (94 mmoles)
de clorhidrato de formamidina en 200 ml de etanol enfriado a 0ºC,
102 ml (282 mmoles) de una disolución de etilato de sodio al 21% en
etanol, y la mezcla se agita durante 30 minutos; se añade entonces
una disolución de 19,5 ml (94 mmoles) de propilmalonato de dietilo
en 50 ml de etanol, y se agita una noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida (2
kPa). El residuo se recoge en 100 ml de una disolución saturada de
cloruro de sodio, y se extrae en 800 y 200 ml de
n-butanol. Las fases orgánicas se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). Se obtienen 7,3 g (Rdto = 50%) de producto
esperado en forma de un sólido beige.
1H-RMN (DMSO d6): \delta
0,85(t,
3H,CH_{2}-CH_{2}-CH_{3});
1,39(sext, 2H, CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 2,23 (t,
2H, CH_{2}-CH_{2}-CH3 ); 7,85 ppm
(s,N=CH-N).
SM: 155 (MH+); 159 (M-H-).
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a reflujo una mezcla de 3 g (19,5
mmoles) de
5-propil-4,6-dihidroxi-pirimidina
en 20 ml de oxicloruro de fósforo durante 1 hora. Después de volver
a temperatura ambiente, se añade gota a gota una mezcla de 3 ml de
N,N-dietilanilina en 10 ml de oxicloruro de fósforo,
y se lleva todo a reflujo durante 4 horas. Después de volver a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una
mezcla de hielo y agua, y después se añade lentamente bicarbonato
de sodio hasta pH básico. Se extrae en acetato de etilo, se seca
sobre sulfato de magnesio, y se evapora hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía sobre alúmina
eluyendo con un gradiente de heptano-cloruro de
metileno 100-0 a 80-20. Se obtienen
2 g (Rdto = 54%) de producto esperado en forma de un sólido
azulado.
CCM: Rf=0,35 (gel de sílice, eluyente:
heptano-acetato de etilo 90-10).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, que contiene 1,6 g (7,4 mmoles) de
4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidina
libre de su sal, se añaden 50 ml de dimetilacetamida, 2 g (10,5
mmoles) de
4,6-dicloro-5-propil-pirimidina
y 4 ml de diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 140ºC
durante 5 horas, y después se concentra hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). El residuo obtenido se recoge en una mezcla de
agua, acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio
saturada. La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se reextrae
con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre
sulfato de magnesio, y después el disolvente se evapora a presión
reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de heptano-cloruro de
metileno-acetato de etilo de
50-50-0 a
0-0-100. Se obtienen 875 mg de
producto esperado en forma de un sólido amorfo. (Rdto = 50%).
CCM: Rf = 0,25 [gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo (100%)]
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,02
(t,
3H,C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3});
1,72 (sext, 2H,
C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 1,81 a 2,07
(m, 6H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,64
(t, 2H, C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 2,73
(m, 3H, CH_{2}-CH-CH_{2},
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,46 (t, 2H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,06 y 3,96 (m y d, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 5,00 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,40 y 7,14 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 8,38 (s, 1H,
N=CH-N).
SM: 372,374 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 600 mg (1,62
mmoles) de
4-cloro-5-propil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-l,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-pirimidina,
590 mg (2 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) (preparado según J. Med.
Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 380 mg (2,51
mmoles) de fluoruro de cesio, 76 mg (0,083 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0), 102 mg (0,163
mmoles) de
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
en 50 ml de dioxano, durante 20 horas. La mezcla de reacción se
evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se
recoge en acetato de etilo, agua y una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida
(2 kPa). El residuo se cromatografía sobre alúmina eluyendo con un
gradiente de cloruro de metileno-éter
diisopropílico-acetato de
etilo-metanol de
50-50-0-0 a
0-50-50-0, después
0-0-100-0 y
finalmente
0-0-90-10. Se
obtienen 620 mg (Rdto = 61%) de producto esperado en forma de un
sólido amorfo amarillo.
CCM: Rf = 0,12 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo).
1H-RMN (CDCl3): \delta 0,90
(t, 2H, C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 1,01
(t,
3H,C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3});
1,48 (s, 9H, tBu); 1,81 a 2,07 (m, 6H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,39
(t, 2H, C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 2,65
(tl, 1H, CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,73 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,97 y 3,55 (tl y dl, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,44 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,85 y 3,93
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,46 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,14 (s, 2H,
CH_{2}-Ph); 6,16 (d, 1H
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,44 (d, 1H, H naftiridina); 7,15 (d, 1H, H naftiridina), 7,37 (m,
5H, CH_{2}Ph); 8,29 (s, 1H, N=CH-N);
SM: 630 (MH+); 574 (MH-tBu+);
440 (MH-COOCH_{2}Ph+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 610 mg (0,97 mmoles) de
3-[[5-propil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 50 ml de diclorometano con
5 ml de ácido trifluoroacético, a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en un mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, y después se vierte sobre éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 400 mg (Rdto
= 51% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado en
forma de un sólido beige.
CCM: Rf = 0,40 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
1H-RMN (DMSO d6): \delta 0,93
(t,
3H,C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3});
1,48 (m, 2H, C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3});
1,67 a 2,00 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH y
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,40 (t, 2H,
C-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}); 2,65 a 2,96
(m, 5H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-); 3,32 a 3,51 (m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH- y
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-); 3,56 y 3,84
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,31 (q, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,02 (s, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,68 (d, 1H, H naftiridina); 7,33 (m, 5H,
Ph); 7,61 (m, 1H, H naftiridina); 8,20 (s, 1H, N=CH-N).
SM: 574 (MH+); 440
(MH-COOCH_{2}Ph+); 572- (M-H-);
464- (572-OCH_{2}Ph-); 1145-
(2M-H-)
[\alpha_{D}] (1,20% CHCl_{3}):-17,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden, a una disolución de 7,5 g (94 mmoles)
de clorhidrato de formamidina en 200 ml de etanol enfriado a 0ºC,
102 ml (282 mmoles) de una disolución de etilato de sodio al 21% en
etanol, y la mezcla se agita durante 30 minutos; se añade entonces
una disolución de 20,6 ml (94 mmoles) de propilmalonato de dietilo
en 50 ml de etanol, y se agita una noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida (2
kPa). El residuo se recoge en 100 ml de una disolución saturada de
cloruro de sodio, y se extrae con 800 y 200 ml de
n-butanol. Las fases orgánicas se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se evaporan hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). Se obtienen 13,7 g (Rdto = 86%) de producto
esperado en forma de un sólido beige.
CCM: Rf = 0,53 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
1H-RMN (DMSO d6): \delta 0,81
(d, 6H, CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2});
1,85 (m, 1H, -CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}); 2,13 (d,
2H, -CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}); 7,81 ppm
(s,N=CH-N).
SM: 169 (MH+); 167 (M-H-).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a reflujo una mezcla de 3 g (17,9
mmoles) de
5-isobutil-4,6-dihidroxi-pirimidina
en 20 ml de oxicloruro de fósforo durante 1 hora. Después de volver
a temperatura ambiente, se añade, gota a gota, una mezcla de 3 ml
de N,N-dietilanilina en 10 ml de oxicloruro de
fósforo, y se lleva todo a reflujo durante 4 horas. Después de
volver a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre
una mezcla de hielo y agua, y después se añade suavemente
bicarbonato de sodio hasta pH básico. Se extrae con acetato de
etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora hasta
sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía
sobre alúmina eluyendo con un gradiente de
heptano-cloruro de metileno, 100-0 a
80-20. Se obtienen 0,9 g (Rdto = 25%) de un aceite
marrón.
CCM: Rf = 0,25 (gel de sílice, eluyente:
heptano-acetato de etilo 95-5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, que contiene 0,95 g (4,4 mmoles)
de
4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidina
libre de su sal, se añaden 25 ml de dimetilacetamida, 0,9 g (4,4
mmoles) de
4,6-dicloro-5-isobutil-pirimidina
y 2 ml de diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 120ºC
durante 5 horas, y después se concentra hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). El residuo obtenido se recoge en una mezcla de
agua, acetato de etilo y disolución de bicarbonato de sodio
saturada. La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se reextrae
con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre
sulfato de magnesio, y después el disolvente se evapora a presión
reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de heptano-cloruro de
metileno-acetato de etilo,
50-50-0 a
0-0-100. Se obtiene 1 g de producto
esperado en forma de un sólido beige. (Rdto = 60%).
CCM: Rf = 0,25 [gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo (100%)]
1H-RMN (CDCl3): \delta 0,89
(d, 6H,CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2});
1,77 a 2,12 (m, 7H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2} y
CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}); 2,66 (d, 2H,
-CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}); 2,73 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,61 a 2,77 (1H, enmascarado, CH_{2}-CH-CH_{2}); 3,44 (m,
2H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,03 y
3,87 (t y d, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 5,11 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
6,41 y 7,15 (2d, 2H, CH=CH naftiridina) 8,40 (s, 1H,
N=CH-N).
SM: 386,388 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 450 mg (1,17
mmoles) de
4-cloro-5-isobutil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-pirimidina,
413 mg (1,4 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) (preparado según J. Med.
Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 275 mg (1,81
mmoles) de fluoruro de cesio, 55 mg (0,060 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0), 75 mg (0,12
mmoles) de
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
en 35 ml de dioxano, durante 20 horas. La mezcla de reacción se
evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se
recoge en acetato de etilo, agua y una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida
(2 kPa). El residuo se cromatografía sobre alúmina eluyendo con un
gradiente de cloruro de metileno-éter
diisopropílico-acetato de
etilo-metanol,
50-50-0-0 a
0-50-50-0, después
0-0-100-0, y
finalmente
0-0-90-10. Se
obtienen 630 mg (Rdto = 83%) de producto esperado en forma de sólido
amorfo amarillo.
CCM: Rf = 0,12 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo).
1H-RMN (CDCl3): \delta
0,91(d, 6H,
CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}); 1,49
(s, 9H, tBu); 1,77 a 2,07 (m, 7H,
-CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}),
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} y
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,32
(d, 2H, -CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}); 2,65 (tl, 1H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,73 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,95 (tl, 2H
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2});
3,44 (m 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}
y NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,85 y 3,92
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,45 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,14 (s, 2H,
CH_{2}-Ph); 6,12 (d, 1H
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,43 (d, 1H, H naftiridina); 7,16 (d, 1H, H naftiridina), 7,37 (m,
5H, CH_{2}Ph); 8,31 (s, 1H, N=CH-N);
SM: 644 (MH+); 588 (MH-tBu+);
454 (MH-COOCH_{2}Ph+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 620 mg (0,96 mmoles) de
3-[[5-isobutil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 50 ml de diclorometano con
5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte en éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 525 mg (Rdto
= 67% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado en
forma de un sólido beige.
CCM: Rf = 0,40 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
1H-RMN (DMSO d6): 0,83(d,
6H,CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}); 1,60
a 2,05 (m, 7H, -CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}),
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2} y
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,35
(m, 2H, -CH_{2}-CH-(CH_{3})_{2}); 2,65 a 2,87
(m, 3H, CH_{2}-CH-CH_{2} y
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,91 (tl, 2H
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2});
3,42 (m 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}
y NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,57 y 3,84
(2m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH);
4,32 (m, 1H, NH-CH_{2}-CH-NH); 5,0 (s, 2H,
CH_{2}-Ph); 6,68 (d, 1H, H naftiridina); 7,37 (m, 5H,
CH_{2}Ph); 7,66 (d, 1H, H naftiridina); 7,59 (d, 1H
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
8,27 (s, 1H, N=CH-N).
SM: 588 (MH+); 454
(MH-COOCH_{2}Ph+); 586- (M-H-);
478- (586-OCH_{2}Ph-); 1173-
(2M-H-)
[\alpha_{D}] (0,75% CHCl_{3}):+1,0.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, que contiene 30 ml de etanol
absoluto y 90 ml de una disolución de etilato de sodio de
concentración 1,7 moles/l en etanol, se añaden, a 0ºC y en pequeña
cantidades, 5 g (6,2 mmoles) de clorhidrato de formamidina. Se
agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se añaden,
gota a gota, 8,5 ml de metoximalonato de dimetilo. La agitación se
mantiene durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidifica
después con ácido acético hasta pH 4 a 5, y después se concentra
hasta sequedad en presencia de ciclohexano. El bruto obtenido se
cromatografía sobre gel de sílice después de hincharse eluyendo con
una mezcla de cloruro de metileno-metanol
(85-15) y 2% de agua-ácido acético
(1-1). Se obtienen 9,5 g del producto esperado que
contiene una pequeña cantidad de sales de acetato de sodio.
CCM: Rf = 0 [ Gel de sílice, eluyente: cloruro
de metileno-metanol (85-15) y 2% de
agua-ácido acético (1-1)]
1H-RMN (MeOD): \delta 3,67 (s,
CH_{3}-O); 7,73 (s, 1H, N=CH-N) 2,00 (s,
3H, CH_{3}-COO-)
HPLC/SM: (tr=0,5 min)
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a reflujo una mezcla de 5 g (35,2
mmoles) de
5-metoxi-4,6-dihidroxi-pirimidina
y 40 ml de oxicloruro de fósforo durante una hora. Después de volver
a temperatura ambiente, se añade, gota a gota, una mezcla de 4,8 ml
de N,N-dietilanilina y 18 ml de oxicloruro de
fósforo.
El conjunto se lleva de nuevo a reflujo durante
4 horas 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
vierte suavemente sobre una mezcla de hielo y agua, y después se
neutraliza con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Esta
fase acuosa se extrae en acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta
sequedad a vacío.
El residuo obtenido se purifica sobre sílice
eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato
(95-5).
Se obtienen 2,5 g (Rdto = 40%) de producto
esperado en forma de un polvo blanco.
CCM: Rf = 0,48 [ Gel de sílice, eluyente
ciclohexano-acetato de
etilo(80-20)]
1H-RMN (MeOD): \delta 4,00 (s,
CH_{3}-O); 8,55 (s, 1H, N=CH-N) HPLC/SM:
tr= 1,3 min
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, que contiene 800 mg (3,68 mmoles)
de
4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidina
libre de su sal, se añaden 2,2 g (12,3 mmoles) de
4,6-dicloro-5-metoxi-pirimidina
en disolución en 25 ml de dimetilacetamida y 3640 \mul de
diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 130ºC durante 2
horas, y después se concentra hasta sequedad a vacío. El residuo
obtenido se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y
disolución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se
separa, y la fase acuosa se reextrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, después el
disolvente se evapora a vacío. El resido se cromatografía sobre
alúmina eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato
(80-20). Se obtienen 900 mg (Rdto = 68%) de producto
esperado en forma de un polvo amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desplazan 2,4 g de naftiridina de su sal por
6 equivalentes másicos de resina básica Amberlist A21 (resina del
tipo R-NMe_{2}) en una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOEt 1/1/1 con agitación durante 30 minutos.
Se lava anteriormente la resina, y se deja hinchar 20 minutos en
esta mezcla de disolvente. Esta operación debe repetirse 3 veces
para que el desplazamiento de la sal sea total. Después de filtrar
la resina y evaporar los disolventes, se obtienen 800 mg (3,68
mmoles) de naftiridina libre (Rdto = 88%).
CCM: Rf = 0,4 [alúmina, eluyente: acetato de
etilo ciclohexano (30-70)]
1H-RMN (MeOD): \delta 1,75 a
1,95 (m, 6H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,70
(t, 1H,CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,8 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,15 y 3,75 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,75 (s,
CH_{3}-O); 6,4 y 7,15 (2d, 2H, CH=CH
naftiridina); 8,1 (s, 1H, N=CH-N).
HPLC/SM: (tr = 0,53 min y 2,56 min):
359(M); 360(MH+); 361 (M+2H++).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 300 mg (0,83
mmoles) de
6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metoxi-4-cloro-pirimidina
y 295 mg (1 mmol) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) (preparado según J. Med.
Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), en presencia
de 177 mg (1,17 mmoles) de fluoruro de cesio, 52 mg (83 \mumoles)
de
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 40 mg (42 \mumoles) de
tris-(dibencilidenacetona)dipaladio(0), en 10 ml de
dioxano durante 3 horas 30 minutos. La mezcla de reacción se deja
volver a temperatura ambiente, se añaden entonces 0,5 mmoles de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) y 1,17 mmoles de fluoruro de
cesio, 83 \mumoles de
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 42 \mumoles de tris-(dibencilidenaceton) dipaladio(0), y
después la mezcla de reacción se lleva a reflujo durante otras 8
horas.
Después de enfriar, la disolución se concentra
hasta sequedad y se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo
y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se
decanta, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan
hasta sequedad a vacío. El residuo se cromatografía sobre alúmina
con un gradiente de éter isopropílico y acetato de etilo
(70-30, 60-40,
50-50) terminado por el acetato de etilo 100%. Las
fracciones que contienen el producto esperado se reúnen para una
segunda purificación sobre gel de sílice con un gradiente de acetato
de etilo 100%. Se obtiene un producto esperado en forma de un
aceite amarillo pálido que se recoge en una mezcla de éter
isopropílico y pentano para dar 220 mg (Rendimiento = 43%) de un
polvo blanco.
CCM: Rf = 0,3 (alúmina eluyente: éter
isopropílico-acetato de etilo
60-40)
1H-RMN (MeOD): \delta 1,46 (s,
9H, tBu); 1,80 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 1,90 (m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,65
(m, 1H, CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,69 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,95 y 3,78 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,38 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,59 (s,
CH_{3}-O); 4,35 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,45 (d, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,03 y 5,12 (sist. AB,
2H, O-CH_{2}-Ph); 6,38 y 7,15 (2d, 2H, CH=CH
naftiridina); 7,32 (m, 5H, Ph); 7,90 (s, 1H, N=CH-N).
HPLC/SM: (tr = 3,4 min): 618 (MH+);562 (MH
-tBu); 428 [MH - (tBu-Z+)]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente una mezcla de
200 mg (0,32 mmoles) de
3-[[5-metoxi-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) y 1,5 ml de ácido
trifluoroacético en 15 ml de diclorometano durante 8 horas. Se añade
entonces tolueno, y la mezcla se evapora hasta sequedad. Se
obtienen 350 mg de un aceite amarillo, este aceite se recoge en un
mínimo de cloruro de metileno y se precipita en éter isopropílico;
se obtiene así la sal de trifluoroacetato no pura. Se repite la
precipitación en éter hasta purificación (controlada en CCM). Se
obtienen finalmente 156 mg del producto esperado (Rdto = 71%) en
forma de un polvo blanco.
CCM: Rf=0,4 (gel de sílice, eluyente
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1).
1H-RMN (MeOD): \delta 1,85 (m,
2H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 2,00 (m,
4H, N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2});
2,83 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
3,90 (m, 1H, CH_{2}-CH-CH_{2}); 3,12 y 3,72 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,52 (t, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3.62 (s, 3H,
CH_{3}-O); 4,52 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,60 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH);
5.06 y 5,10 (sist. AB, 2H, O-CH_{2}-Ph); -6,65 y 7,62 (2d,
2H, CH=CH naftiridina); 7,43 (m, 5H, Ph); 8,00 (s, 1H,
N=CH-N).
HPLC/SM: (tr = 0,5 min y 2,75 min): 562 (MH+);
428 [MH - (tBu-Z+)]; 428
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1/ Se añaden, a una disolución de 5,83 g (56
mmoles) de acetato de formamidina en 300 ml de etanol enfriado 0ºC,
60,7 ml (168 mmoles) de una disolución de etilato de sodio al 21% en
etanol, y la mezcla se agita durante 30 minutos; se añade entonces
una disolución de 10 g (56 mmoles) de fluoromalonato de dietilo en
25 ml de etanol, y se agita una noche a temperatura ambiente. La
mezcla se enfría a 0ºC, después se añaden 17,85 ml de ácido
clorhídrico concentrado para llevar el pH a 6. El precipitado se
filtra y después se lava sucesivamente con agua, isopropanol, éter
dietílico y finalmente pentano. Se obtienen 14,2 g (teóricos = 7,3
g) de producto esperado y de sales minerales, utilizado tal cual a
continuación.
2/ Se lleva a 200ºC una mezcla de 14,2 g (56
mmoles) de
5-fluoro-4,6-dihidroxi-pirimidina
en 21 g de oxibromuro de fósforo durante 3 horas. Después de volver
a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se recoge en una
mezcla de agua helada de bicarbonato de sodio y se extrae con
acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con agua, se secan
sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con un gradiente de cloruro de
metileno-heptano de 0-100 a
100-0. Se obtienen 850 mg (Rdto = 06%) de producto
esperado en forma de un sólido beige, utilizado tal cual a
continuación.
CCM: Rf=0,50 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-heptano 50-50)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de 840 mg (1,5 mmoles) de
tris(trifluoroacetato) de
1,2,3,4-tetrahidro-7-(4-piperidinil)-1,8-naftiridina
(preparada según las patentes EP1065207 o WO 0078317), y 5 g de
resina Amberlist A-21 (de Fluka 06424, previamente
lavada con disolución de diclorometano-acetato de
etilo-metanol 1-1-1)
en 100 ml de disolución de diclorometano-acetato de
etilo-metanol 1-1-1
a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtra, la
resina se lava con la disolución ternaria. El filtrado obtenido se
agita a temperatura ambiente durante 1 hora en presencia de 5 g de
resina Amberlist A-21 tratada como anteriormente. El
filtrado así obtenido se concentra hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa) dando 320 mg de amina libre. Se añaden a este
residuo 384 mg (1,5 mmoles) de
4,6-dibromo-5-fluoro-pirimidina,
6 ml de dimetilacetamida y 1,5 ml de diisopropiletilamina, y se
lleva a 130ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evapora
hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se recoge en
acetato de etilo, agua y una disolución saturada de bicarbonato de
sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de
magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El
residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
heptano-acetato de etilo 50-50. Se
obtienen 300 mg (Rdto = 52%) de producto esperado en forma de un
sólido amorfo.
CCM: Rf = 0,15 (gel de sílice, eluyente:
heptano-acetato de etilo 50-50).
IR (CHCl_{3}): 3440 (NH); 1573, 1542, 1503
cm-1 (Heterociclo)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,82,
1,92 y 2,02 (dt, t y d 6H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH y
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,72 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- NH); 2,80 (tl,
1H, CH_{2}-CH-CH_{2}); 3,13 y 4,68 (tl y d, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,42 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 5,00 (m, 1H
NH); 6,37 (d, 1H, naftiridina); 7,14 (d, 1H, naftiridina);
8,11 ppm (s,N=CH-N).
SM: 392 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo una mezcla de 280 mg (0,72
mmoles) de
4-bromo-5-fluoro-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-pirimidina,
253 mg (0,86 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) (preparada según J. Med.
Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 152 mg (1,00
mmoles) de fluoruro de cesio, 33 mg (0,036 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0), 45 mg (0,072
mmoles) de
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
en 50 ml de dioxano durante 6 horas. Se enfría, y se después se
añade de nuevo 125 mg (0,43 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-alaninato
de (1,1-dimetiletilo), 152 mg (1,0 mmoles) de
fluoruro de cesio, 33 mg (0,036 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), y 45 mg
(0,072 mmoles) de
2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo,
y se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se
evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se
recoge en acetato de etilo, agua y una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida
(2 kPa). El residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de heptano-acetato de
etilo-metanol de
100-0-0 a
0-100-0 y finalmente
0-95-5. El producto obtenido se
cromatografía una segunda vez sobre alúmina eluyendo con una mezcla
de heptano-cloruro de metileno
50-50, después con acetato de etilo-éter
diisopropílico 50-50. Se obtienen 300 mg (Rdto =
70%) de producto esperado en forma de un aceite amarillo).
CCM: Rf = 0,35 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo.
IR (CHCl_{3}): 3439 (NH); 1718 (C=O);
1609,1503 cm-1 (Heterociclo+Aromático+Amido).
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,47
(s, 9H, tBu); 1,70 a 2,05(m,
6H,CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH y
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,73 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,80 (tl, 1H, CH_{2}-CH-CH_{2}); 3,01 y 3,90 (tl y m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,43 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 4,42 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,51 (dl, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,11 (m, 1H NH);
5,14 (s, 2H, CH_{2}-Ph); 6,12 (m, 1H
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,37 (d, 1H, naftiridina); 7,16 (d, 1H, naftiridina); 7,35 (m, 5H,
Ph); 7,98 ppm (s,N=CH-N).
SM: 606 (MH+); 550 (MH-tBu+);
416 (550-COOCH_{2}Ph+), 604- [(MH)]-, 650-
[(604+HCOOH)]-, 496-,[(604-OCH_{2}Ph)]-.
[\alpha_{D}] (1,0% CHCl_{3}):+4,4
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 290 mg (0,48 mmoles) de
3-[[5-fluoro-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 40 ml de diclorometano con
4 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se añade
tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en un mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, y después se vierte sobre éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 310 mg (Rdto =
83% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado en forma
de un sólido blanco.
CCM: Rf = 0,44 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
SM: 550 (MH+); 416
(MH-COOCH_{2}Ph+); 548- (M-H-);
440- (548-OCH_{2}Ph-); 1097-
(2M-H-)
[\alpha_{D}] (0,30% MeOH): -9,3.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, que contiene 3 g (4,87 mmoles) de
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-etil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]alanina,
se añaden 150 ml de ácido acético al 100% y 300 mg de paladio
activado sobre carbón (5-10%). Esta mezcla se purga
a presión reducida (2 kPa), y después se deja agitar a temperatura
ambiente y a presión atmosférica de hidrógeno durante 22 horas.
El medio heterogéneo obtenido se filtra sobre
Clarcel. El filtrado se concentra hasta sequedad, después se recoge
en una mezcla de agua, acetato de etilo y disolución de bicarbonato
de sodio saturada. La fase orgánica se extrae con acetato de etilo y
se seca sobre sulfato de magnesio, después el disolvente se evapora
a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 1,95 g de un aceite amarillo
pálido.
CCM: Rf = 0,65 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo-metanol-trietilamina
90-5-5)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,09
(t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,35 (s, 9H, tBu); 1,75 (m, 6H,
CH_{2}-CH-CH_{2} y
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,44 (m,2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,60 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,81 (m, 2H, CH_{2}-CH-CH_{2} y
NH-CH_{2}-CH-NH); 3,23 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,41 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,42 y 3,57
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 6,25 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH
y NH-CH_{2}-CH-NH); 6,30 y
7,04 (2d, 2H, H naftiridina); 8,08 ppm (s, 1H, N=CH-N).
IR (CHCl_{3}): 3439 (NH); 1726 (C=O); 1580,
1502 cm-1 (heterociclo).
SM: 482^{+} [MH]^{+}; 426^{+}
[MH^{+} - tBu]^{+}; 339^{+} [MH^{+}
-CH_{2}CH(NH_{2})CO_{2}tBu]^{+};
241,7^{+} [M+2H]^{2}
[\alpha_{D}]:-3 (1% CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante 5 horas a temperatura ambiente
una mezcla 239 mg (0,49 mmoles) de
3-[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-l,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-alaninato
de (1,1-dimetiletilo), 152 mg (0,49 mmoles) de
N-adamantilmetoxicarboniloxisuccinimida y 0,104 ml
(0,75 mmoles) de trietilamina en 50 ml de cloruro de metileno. La
mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida (2
kPa), y el residuo se recoge en acetato de etilo, agua y una
disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se
separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora
a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno 100%
hasta cloruro de metileno-metanol
90-10. Se obtienen 77 mg (Rdto = 17%) de producto
esperado en forma de un sólido beige.
CCM: Rf = 0,45 (gel de sílice, eluyente: cloruro
de metileno-metanol-ácido
acético-agua
90-10-1-1).
IR (CHCl_{3}): 3437 (NH); 1711 (C=O); 1583,
1556, 1501 cm-1 (Heterociclo)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,08 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,45 a 1,92 (m, 15H, adamantilo); 1,32
(s, 9H, tBu); 1,77 (m, 6H, CH_{2}-CH-CH_{2} y
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,44 (q, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,50 (m, 1H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,61 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,82 y 3,44 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,22 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,56 (s, 2H,
O-CH_{2}-adam); 3,66 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,17 (q, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,24 (s, 1H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,30 y 7,05 (2d, 2H, H naftiridina); 6,37 (t, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,44 (d,
1H, NH-CH_{2}-CH-NH); 8,10
ppm (s,N=CH-N).
SM: 674 (MH+); 618 (MH-tBu+);
426 (618-COOCH_{2}adam+); 337,7 (M2H++); 718-
(M-H-HCOOH); 672-
(M-H).
[\alpha]_{D}: +2,5 (1%
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 130 mg (0,19 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(adamantilmetoxi)carbonil]-alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 20 ml de diclorometano con
2 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, y después se vierte sobre éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtiene 368 mg (Rdto =
61% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado en forma
de un sólido amorfo.
CCM: Rf = 0,35 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
IR (CHCl_{3}): 3401 (NH); 1668 (C=O); 1581,
1492 cm-1 (Heterociclo)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 1,08 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,45 a 1,92 (m, 15H, adamantilo); 1,76
(m, 6H, CH_{2}-CH-CH_{2},
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,43 (q, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,50 (m, 1H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,60 (t, 2H;
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,82 y 3,45 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2});
3,23 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,49 y 3,58 (m, 2H, O-CH_{2}-adam); 3,56 y 3,76 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,18 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,26 (s, 1H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,30 y 7,05 (2d, 2H, H naftiridina); 6,44 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 7,25 (d,
1H, NH-CH_{2}-CH-NH); 8,11
ppm (s, N=CH-N).
SM: 618 (MH+); 426
(MH-COOCH_{2}Ph+); 1235 (2MH+); 309,8 (M2H++);
616- (M-H-)
[\alpha_{n}]:(0,7% CH_{3}OH): -2,8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz, que contiene 3 g (4,87 mmoles) de
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-etil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenil-metoxi)carbonil]alanina,
se añaden 150 ml de ácido acético al 100% y 300 mg de paladio
activado en carbón (5-10%). Esta mezcla se purga a
presión reducida (2 kPa), después se deja agitar a TA a presión
atmosférica de hidrógeno durante 22 horas.
El medio heterogéneo obtenido se filtra sobre
Clarcel. El filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida
(2 kPa), y después se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo
y disolución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se
extrae con acetato de etilo y se seca sobre sulfato de magnesio,
depués el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). Se
obtienen 1,95 g de un aceite amarillo pálido.
CCM Rf = 0,65 (gel de sílice, eluyente
AcOEt-MeOH-TEA =
90-5-5)
\alpha_{d} = -3 (1% CHCI _{3})
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,09
(t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,35 (s, 9H, tBu); 1,75 (m, 6H,
CH_{2}-CH-CH_{2} y
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,44 (m,2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,60 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,81 (m, 2H, CH_{2}-CH-CH_{2} y
NH-CH_{2}-CH-NH); 3,23 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,41 (m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,42 y 3,57
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 6,25 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH
y NH-CH_{2}-CH-NH); 6,30 y
7,04 (2d, 2H, H naftiridina); 8,08 ppm (s, 1H, N=CH-N).
IR (CHCl_{3}) 3439 (NH); 1726 (C=O); 1580 -
1502 (heterociclo)
HPLC/SM 482^{+} [MH]^{+}; 426^{+}
[MH^{+} - tBu]^{+}; 339^{+} [MH^{+} -CH_{2}CH
(NH_{2}) CO_{2}tBu]^{+}; 241,7^{+}
[M+2H]^{2}
\newpage
Ejemplos 21 a
31
Ejemplo
28
Etapa
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade a una mezcla de 150 mg (0,31 mmoles) de
3-[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]alaninato
de (1,1-dimetiletilo), en disolución en 6 ml de
diclorometano y 650 \mul de piridina, 64,3 mg (0,31 mmoles) de
cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo en disolución en
3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 5 horas. Después, el disolvente se evapora a
presión reducida (2 kPa), y el residuo se cromatografía sobre gel de
sílice con el eluyente siguiente: acetato de
etilo-diclorometano/metanol (95/5)
50-50 a acetato de etilo-metanol
90-10. Se obtienen 55,8 mg (Rdto = 28%) de producto
esperado.
CCM: Rf = 0,63 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,21 (t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,30 (s, 9H, tBu); 1,92 y
2,02 (2m, 6H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2},
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,48 (q, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,72 (m, 3H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2},
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,97 y 3,61 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,45 (m, 2H, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,74 y 3,86 y 3,95 (3m, 6H, NH-CH_{2}-CH-NH,
OCH_{3}); 4,95 (t, 1H, NH móvil); 5,92 (dl, 1H, NH móvil);
6,43 y 7,20 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 6,95 y 7,79 (2d, 4H, CH=CH
benceno); 8,29 (s, 1H, N=CH-N).
SM: 652 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 55,8 mg (0,086 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-(4-metoxi-bencenosulfonil)alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 5 ml de diclorometano con
0,5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
85-15-2-2). Se añade
tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte sobre éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 59,8 mg (Rdto
= 85% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado.
CCM: Rf = 0,33 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2).
\newpage
1H-RMN (MeOD): \delta 1,22 (t,
3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,96 y 2,10 (2m, 6H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2},
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,55 (q, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,85 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,95 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,20 y 3,67 y 3,92 (3m, 6H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2},
NH-CH_{2}-CH-NH); 3,51 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 4,24 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,71 y 7,64 (2d, 2H,
CH=CH naftiridina) 6,99 y 7,74 (2d, 4H, CH=CH benceno); 8,27 (s, 1H,
N=CH-N).
SM: 596(MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden a una mezcla de 150 mg (0,31 mmoles)
de
3-[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]alaninato
de (1,1-dimetiletilo), en disolución en 6 ml de
diclorometano y 650 \mul de piridina, 0,31 mmoles (masa m_{x})
de cloruro de sulfonilo en disolución en 3 ml de diclorometano. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas.
Después, el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa), y el
residuo se cromatografía sobre gel de sílice con el eluyente
siguiente: acetato de etilo-diclorometano/metanol
(95/5) 50-50 a acetato de
etilo-metanol 90-10. Se obtiene una
masa m_{y} de producto esperado.
CCM: Rf (eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una masa m_{y} de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-(R-sulfonil)alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 5 ml de diclorometano con
0,5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice,
eluyente:
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
85-15-2-2). Se
añade tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte sobre éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtiene una masa
m_{z} de producto esperado.
CCM: Rf (eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante 5 horas a temperatura ambiente
una mezcla de 239 mg (0,49 mmoles) de
3-[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]alaninato
de (1,1-dimetiletilo), 113 mg (0,5 mmoles) de
cloruro de 1-naftalensulfonilo y 0,104 ml (0,75
mmoles) de trietilamina en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de
reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el
residuo se recoge en una mezcla de acetato de etilo, agua y
disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se
separa, se seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se
evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía
sobre alúmina eluyendo con un gradiente de
heptano-acetato de etilo 75-25 a
0-100. Se obtienen 220 mg (Rdto = 67%) de producto
esperado en forma de un sólido blanco.
CCM: Rf = 0,10 (gel de sílice, eluyente: cloruro
de metileno-metanol-ácido
acético-agua
90-10-1-1).
IR (CHCl_{3}): 3440 (NH); 1728 (C=O); 1583,
1555, 1503 cm-1 (Heterociclo+aromático)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,02
(t, 3H, CH_{2}CH_{3}); 1,15 (s, 9H, tBu); 1,81 a 2,03 (m,
6H, CH_{2}-CH-CH_{2} y
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,23 y 2,31
(2q, 2H, CH_{2}-CH_{3}); 2,67 (t, 1H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,72 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,93 y 3,56 (tl y dl, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,43 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,66 y 3,76
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 3,97 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,73 (t, 1H, t, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,55 (s,
1H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,42 y 7,05(2d, 2H, H naftiridina); 7,51 (t, 1H, H3
1-SO2naftilo); 7,57 y 7,62 (2t, 2H, H6 y H7
1-SO2naftilo); 7,90 (d, 1H, H2
1-SO2naftilo); 8,02 (d, 1H, H4
1-SO2naftilo); 8,22 (m, 2H, N=CH-N y H5
1-SO2naftilo); 8,61 ppm (m, 1H, H8
1-SO2naftilo).
Sm: 672 (MH+); 426
(616-SOOnaft+); 670- (M-H).
[\alpha]_{D}: +3,3 (1%
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 220 mg (0,33 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-(1-naftalensulfonil)alaninato
de (1,1 dimetiletilo) en 20 ml de diclorometano con 2 ml de ácido
trifluoroacético a temperatura ambiente hasta desaparición del
producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte sobre éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 230 mg (Rdto =
82% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado en forma
de un sólido blanco.
CCM: Rf=0,10 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-l)
IR (CHCl_{3}): 3412-3257 (OH,
NH); 1668 (C=O); 1628, 1582, 1505 cm-1 (C=C, C=N,
aromático)
1H-RMN
(DMSO-d6): \delta 0,87 (t, 3H,
CH_{2}-CH_{3}); 1,77 (m, 6H,
CH_{2}-CH-CH_{2},
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,05 (q, 1H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,16 (q, 1H, CH_{2}-CH_{3});
2,62 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,73 y 3,50 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 2,80 (m, 1H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 3,20 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,50 (m, 2H,
CH-CH_{2}-CH_{2}-N); 3,66 y 3,76 (2m,
2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 3,97 (t, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,26 (s, 1H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,31 y 7,06 (2d, 2H, H naftiridina); 7,55 (t, 1H, H3
1-SO2naftilo); 7,62 (m, 2H, H6 y H7
1-SO2naftilo); 7,96 ppm (s,N=CH-N),; 8,02 (m,
1H, H5 1-SO2naftilo); 8,08 (d, 1H, H2
1-SO2naftilo); 8,14 (d, 1H, H4
1-SO2naftilo); 8,58 (m, 1H, H8
1-SO2naftilo).
SM: 616 (MH+); 426
(MH-SOOnaft+); 1231 (2MH+); 308,8 (M2H++); 614-
(M-H-)
[\alpha_{D}]:(0,4% CH3OH):+7,0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante 24 horas a reflujo una mezcla
de 240 mg (0,50 mmoles) de
3-[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-alaninato
de (1,1-dimetiletilo) y 3 ml de
2-fluoropiridina. La mezcla de reacción se evapora
hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se recoge en
acetato de etilo, agua y una disolución saturada de bicarbonato de
sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de
magnesio, y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El
residuo se cromatografía sobre alúmina eluyendo con una mezcla de
acetato de etilo-cloruro de
metileno-metanol
80-16-4. Se obtienen 13 mg (Rdto =
05%) de producto esperado en forma de aceite.
CCM: Rf = 0,40 (gel de sílice, eluyente: cloruro
de metileno-metanol 90-10).
SM: 559 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 13 mg (0,023 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-(2-piridinil)alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 2 ml de diclorometano con
0,2 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se añade
tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano, después se vierte sobre éter diisopropílico. El
precipitado se filtra. Se obtienen 13 mg (Rdto = 76% expresado como
ditrifluoroacetato) de producto esperado en forma de un sólido
beige.
CCM: Rf = 0,35 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
SM: 503 (MH+); 501- (M-H-)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante 2 horas a 100ºC una mezcla de
200 mg (0,42 mmoles) de
3-[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-alaninato
de (1,1-dimetiletilo) y 90 mg (0,6 mmoles) de
2-fluorobenzotiazol en 5 ml de piridina. La mezcla
de reacción se evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y
el residuo se recoge en acetato de etilo, agua y una disolución
saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se
seca sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evapora a
presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía una primera
vez sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de
metileno-acetato de etilo-metanol
100-0-0 a
0-100-0, después
0-95-5; después una segunda vez
sobre fase inversa RP8 eluyendo con un gradiente de
metanol-agua 80-20 a
100-0. Se obtienen 50 mg (Rdto = 19%) de producto
esperado en forma de un sólido rosado.
CCM: Rf = 0,20 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo-metanol 98-2).
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,06
(t, 3H, CH_{2}CH_{3}); 1,49 (s, 9H, tBu) 1,77 a 2,01 (m,
6H, CH_{2}-CH-CH_{2} y
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,41 (q, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,61 (t, 1H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,72 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,92 y 3,51 (ql y tl, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,42 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,95 y 4,09
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,88 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,98 y 5,63 (m y t, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH y
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,67 (sl,
1H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
6,41 y 7,13 (2d, 2H, H naftiridina); 7,12, 7,31 y 7,57 (t
enmascarado, t y tl 4H, H benzotiazol); 8,32 ppm (s, 1H,
N=CH-N).
SM: 615 (MH+); 559 (MH-tBu+);
613- (M-H-).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 45 mg (0,073 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-(2-benzotiazolil)alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 10 ml de diclorometano con
1 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte sobre éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 60 mg (Rdto =
97% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado en forma
de un sólido blanco.
CCM: Rf = 0,45 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,15
(t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,75 a 2,07(m, 6H,
CH_{2}-CH-CH_{2},
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,51 (q, 1H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,76 (tl, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,96 (m, 1H, CH_{2}-CH-CH_{2}); 3,20 y 3,73 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,51 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH) 4,23 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH), 4,67 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,38 y 7,35 (2d, 2H, H
naftiridina); 7,20, 7,35, 7,47 y 7,54 (t, t enmascarado, dl y dl 4H,
Hbenzotiazol); 7,73 y 10,05 (2m, 2H, Hmóviles); 8,36 ppm (s, 1H,
N=CH-N).
SM: 559 (MH+); 557- (M-H-)
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Operando análogamente al ejemplo 34, a partir de
3-[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-alaninato
de (1,1-dimetiletilo), se prepara la
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[2-(4-metoxibencimidazolil)]alanina
en forma de un sólido beige.
CCM: Rf = 0,40 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,12
(m, 3H, CH_{2}CH_{3}); 1,65 a 2,07 (m, 6H,
CH_{2}-CH-CH_{2} y
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 2,47 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,74 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,92 (m, 1H, CH_{2}-CH-CH_{2}); 3,17 y 3,73 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,52 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,79 (s, 1H,
OCH_{3}); 4,18 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,81 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 6,35 y 7,36c (2d, 2H, H
naftiridina); 6,72 y 7,18 (2d, 2H,
NC(C)CHCHC(CH)OCH_{3}); 6,87 (s,
1H,NC(C)CHC(CH)OCH_{3}); 6,37, 7,70 y 9,84
(3Hmóviles); 8,32 ppm (s, 1H, N=CH-N).
SM: 572 (MH+); 570- (M-H-).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 170 mg (0,30 mmoles) de
3-[[5-metil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alanina,
150 mg (1,0 mmoles) de L-alaninato de tercbutilo,
66 mg (0,48 mmoles) de
1-hidroxi-benzotriazol, 90 mg (0,48
mmoles) de clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida,
0,015 ml (0,135 mmoles) de N-metilmorfolina y 0,210
ml (1,50 mmoles) de trietilamina en 10 ml de dimetilformamida
durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se
recoge en acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de
sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El
residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla de acetato de etilo-cloruro de
metileno-metanol de
50-50-10. Se obtienen 120 mg (Rdto =
60%) de producto esperado en forma de un sólido blanco.
CCM: Rf = 0,40 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
SM: 673 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 120 mg (0,179 mmoles) de
2-(2-benciloxicarbonilamino-3-{5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propinilamino)-propionato
de tercbutilo en 5 ml de diclorometano con 1 ml de ácido
trifluoroacético a temperatura ambiente hasta desaparición del
producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente:
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1) Se añade
tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte sobre éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 95 mg (Rdto =
63% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado en forma
de un sólido blanco.
CCM: Rf = 0,45 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2)
SM: 616 (MH+).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 80 mg (0,15 mmoles) de
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alanina,
32 mg (0,20 mmoles) de L-alaninato de tercbutilo,
22 mg (0,16 mmoles) de
1-hidroxi-benzotriazol, 30 mg (0,16
mmoles) de clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida,
0,050 ml (0,45 mmoles) de N-metilmorfolina y 0,070
ml (0,50 mmoles) de trietilamina en 5 ml de dimetilformamida durante
24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora
hasta sequedad a presión reducida (2 kPa), y el residuo se recoge en
acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio.
La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, y el
disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo-cloruro de
metileno-metanol de
50-50-0 a
50-45-5. Se obtienen 55 mg (Rdto =
53%) de producto esperado en forma de un sólido blanco.
CCM: Rf = 0,30 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
1H-RMN (CDC13): \delta 0,91
(t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,38 (d, 3H,
CONH-CH(CH_{3})-CO); 1,48
(s, 9H, tBu); 1,79 a 2,07 (m, 6H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,49 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,66 (m, 1H,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,73 (t, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
2,97 y 3,63 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,42 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,73 y 4,14
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,31 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,44 (q,1H,
CONH-CH(CH_{3})-CO); 5,14 (m, 2H,
CH_{2}-Ph); 5,35, 6,92 y 7,89 (3H, Hmóviles);6,42 y 7,14
(2d, 2H, H naftiridina); 7,36 (m, 5H, Ph); 8,29 ppm (s, 1H,
N=CH-N).
SM: 687 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 50 mg (0,073 mmoles) de
2-(2-benciloxicarbonilamino-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propinilamino)-propionato
de tercbutilo en 5 ml de diclorometano con 0,5 ml de ácido
trifluoroacético a temperatura ambiente hasta desaparición del
producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O-AcOH
90-10-1-1). Se
añade tolueno, y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de
diclorometano con un poco de metanol, después se vierte sobre éter
diisopropílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 53 mg (Rdto =
85% expresado como ditrifluoroacetato) de producto esperado en forma
de un sólido blanco.
CCM: Rf = 0,12 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,16
(t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,41 (d, 3H,
CONH-CH (CH_{3})-CO); 1,80
a 2,10 (m, 6H, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,48 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{3}); 2,79 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH);
3,00 (tl, 1H, CH_{2}-CH-CH_{2}); 3,28 y 3,84 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,52 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH); 3,78 y 4,13
(2m, 2H, NH-CH_{2}-CH-NH); 4,46 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,59 (m, 1H,
CONH-CH(CH_{3})-CO), 5,05 (m, 2H,
CH_{2}-Ph); 6,41 y 7,38 (2d, 2H, H naftiridina); 6,68,
7,20, 7,95 y 9,68 (4H, Hmóviles) 7,31 (m, 5H, Ph); 8,28 ppm (s, 1H,
N=CH-N).
SM: 631 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1 g (5 mmoles) de
4-oxo-1-piperidincarboxilato
terc-butilo (comercializado por Aldrich) en 5 ml de
etanol. Esta disolución se enfría a 0ºC con la ayuda de un baño de
hielo, y se añaden en porciones 200 mg (7,56 mmoles) de
tetraborohidruro de sodio, y se agita durante 4 horas a temperatura
ambiente. Se añade, sobre la mezcla de reacción, una disolución
acuosa saturada de cloruro de amonio. Se evapora el etanol a presión
reducida (2 kPa), y después se recoge la mezcla de reacción en
acetato de etilo. La fase orgánica se separa de la fase acuosa. Se
repite una vez esta extracción, y se reúnen después las fases
orgánicas que se secan sobre sulfato de magnesio. Se concentra a
presión reducida (2 kPa) y se recuperan así 1,05 g (Rdto = 100%) de
un aceite incoloro.
CCM: Rf=0,5 (gel de sílice, eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/ MeOH 90: 10
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,47
(s, 9H, tBu) y (m, 2H;
-CHH-CH_{2}-N-CH_{2}-CHH-);
1,87 (m, 2H,
-CHH-CH_{2}-N-CH_{2}-CHH-);
3,04 (m, 2H, -CHH-N-CHH-); 3,85 (m,
2H, -CHH-N-CHH-) y
(m,1H, -CH-OH)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,15 g (8,2 mmoles) de
trifenilfosfina y 2,08 g (8,2 mmoles) de yodo en 30 ml de
acetonitrilo.
Se deja agitar durante 10 min a temperatura
ambiente, después se añaden 918 mg de imidazol (13,5 mmoles) y se
deja agitar otros 10 min a temperatura ambiente. Se añade después 1
g (5 mmoles) de
4-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de terc-butilo de la etapa precedente, y se deja
agitar 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se trata
añadiendo una disolución acuosa de tiosulfato de sodio, y el
acetonitrilo se evapora a presión reducida (2 kPa), se recoge en
acetato de etilo, se extrae y se lava con una disolución acuosa de
tiosulfato de sodio. Las fases orgánicas se secan sobre mgSO_{4},
se filtran, y el acetato de etilo se evapora a presión reducida (2
kPa). Se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano, después diclorometano/metanol 90:10.
Se recuperan 1,1 g (Rdto = 70%) de aceite
incoloro.
CCM: Rf = 0,8 (gel de sílice, eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90: 10
1H-RMN (CDC13): \delta 1,47
(s, 9H, tBu); 2.03 (m, 4H,
-CH_{2}-CHl-CH_{2}-); 3,30 y 3,60
(2m, 4H, -CH_{2}-N-CH_{2}-); 4,46
(m, 1H -CHl-)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, con un
montaje de Dean Stark, se dispone 1 g (5,78 mmoles) de
2-amino-6-bromopiridina
comercializada por Aldrich en 30 ml de tolueno. Se añaden 0,3 ml de
ácido acético y 0,8 ml (6,78 mmoles) de acetonilacetona
comercializada por Aldrich. Se calienta a reflujo un tolueno durante
5 horas. Se deja volver a temperatura ambiente, y el tolueno se
evapora a presión reducida (2 kPa). Se añade agua, y se extrae con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, que se secan sobre
sulfato de magnesio. El acetato de etilo se evapora a presión
reducida (2 kPa), y el residuo bruto se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano.
Se recupera 1 g (Rdto = 90%) de polvo
amarillo.
CCM: Rf = 0,7 (gel de sílice, eluyente:
CH_{2}Cl_{2})
1H-RMN (CDCl3): \delta 2,20
(s, 6H, -CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-);
5,90 (s, 2H, -CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-); 7,08 (d,
1H, H3 o H5); 7,16 (d, 1H, H3 o H5); 7,29( t, 1H, H4)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de argón, se disponen en suspensión
284 mg (4,34 mmoles) de zinc electrolítico al cual se añaden 0,033
ml de 1,2-dibromoetano y 1 ml de
tetrahidrofurano.
Se agita 3 minutos a 60ºC, y se deja volver a
temperatura ambiente. Se añaden 0,047 ml de cloruro de
trimetilsililo, y se agita 30 minutos a temperatura ambiente. Se
añade 1 g (3,2 mmoles) de 2 solubilizado anteriormente en 2 ml de
tetrahidrofurano. Esta mezcla de reacción se agita 45 minutos a
temperatura ambiente, y se añade a una disolución que contiene 30 mg
(0,032 mmoles) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio
comercializado por Aldrich y 30 mg (0,13 mmoles) de
tris(2-furil)fosfina comercializada
por LANCASTER. Se añade después 1 g (4 mmoles) de 3 solubilizado
anteriormente en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
deja con agitación magnética a 60ºC durante 2 horas. Se deja volver
a temperatura ambiente, se filtra sobre Clarcel, y se extrae entre
acetato de etilo y una disolución acuosa saturada en bicarbonato de
sodio. La fase acuosa se extrae 2 veces en acetato de etilo, después
se reúnen las fases orgánicas, que se secan sobre sulfato de
magnesio. El acetato de etilo se evapora a presión reducida (2 kPa),
y el residuo bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 4:1. Se recuperan
350 mg (Rdto = 30%) de producto esperado en forma de aceite
amarillo.
CCM: Rf = 0,2 (gel de sílice, eluyente: Heptano/
Acetato de etilo 90:10)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,50
(s, 9H, tBu); 1.78 y 1.97 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-);
2,18 (s, 6H,
-CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-); 2,85 y
2,95 (m, 3H,
CH-CH_{2}-CHH-N-CHH-CH_{2});
4,28 (m, 2H,
-CH_{2}-CHH-N-CHH-CH_{2}-);
5,92 (s, 2H, -CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-); 7,08 (d,
1H, H3 o H5); 7,16 (d, 1H, H3 o H5); 7,29( t, 1H, H4)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen en disolución 330 mg (0,928 mmoles)
de 4 en 3 ml de diclorometano, a los cuales se añaden 0,3 ml de
ácido trifluoroacético. Se agita durante 2 horas a temperatura
ambiente. Se evapora el diclorometano a presión reducida (2 kPa).
El residuo obtenido se recoge en agua, se basifica hasta pH = 10 con
un amoníaco concentrado, y el producto se extrae con diclorometano.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el
diclorometano se evapora a presión reducida (2 kPa). Se recuperan
220 mg (Rdto = 92%) de aceite amarillo.
CCM: Rf = 0,3 (gel de sílice, eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90: 10)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,90 y
2,08 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-
); 2,18 (s, 6H,
-CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-); 2,88 y
3,34 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-);
2,95,(m, 1H,
CH-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-);
4,10 (m, 1H, NH) 5,92 (s, 2H,
-CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-); 7,08 (d, 1H, H3 o H5);
7,16 (d, 1H, H3 o H5), 7,29( t, 1H, H4)
SM: 256 (MH+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 220 mg (0,860 mmoles) de 5 en 2 ml
de dimetilacetamida, a los cuales se añaden 140 mg (0,860 mmoles) de
4,6-dicloro-5-metil-pirimidina,
comercializada por SPECS, y 0,2 ml de diisopropiletilamina. La
mezcla se calienta a 110ºC bajo agitación magnética durante una
hora. Se deja volver la mezcla a temperatura ambiente, y la
dimetilacetamida se evapora a presión reducida (0,2 kPa). El residuo
bruto se recoge en acetato de etilo, y se lava con agua. La fase
acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas
se reúnen y se secan sobre sulfato de magnesio. Se evapora el
acetato de etilo a presión reducida (0,2 kPa) y se recuperan 330 mg
de resina marrón que se utilizan para la etapa siguiente sin
purificación.
CCM: Rf = 0,4 (gel de sílice, eluyente:
CH_{2}Cl_{2})
1H-RMN (CDCl3): \delta 2,02 y
2,10 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-);
2,18 (s, 6H,
-CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-); 2,30 (s,
3H, CH_{3}); 3,08 y 4,01 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-);
3,02,(m, 1H,
CH-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-);
5,92 (s, 2H, -CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-); 7,09 (d,
1H, H3 o H5); 7,20 (d, 1H, H3 o H5); 7,29( t, 1H, H4); 8,41 (s, 1H,
=N-CH=N)
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizan 330 mg (0,866 mmoles) de la etapa
anterior en 5 ml de dimetoxietano. Se añaden sucesivamente 286 mg
(1 mmol) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-alaninato
de (1,1-dimetiletilo) (preparado según J. Med.
Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 184 mg (1,21
mmoles) de fluoruro de cesio, 54 mg (10% mol) de
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
comercializado por Aldrich, y 40 mg (5% mol) de
tris(dibencilidenacetona) dipaladio, comercializado por
Aldrich. Esta mezcla se calienta a 100ºC durante 18 horas con
agitación magnética. Se añaden de nuevo 54 mg (10% mol) de
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
40 mg (5% mol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio,
y se calienta 2 horas más a 100ºC. Se deja volver a temperatura
ambiente, y se evapora el dimetoxietano a presión reducida (2 kPa).
El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo, y se lava con una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa
se extrae en acetato de etilo, se reunen las fases orgánicas que se
secan sobre sulfato de magnesio. El acetato de etilo se evapora a
presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla
heptano/acetato de etilo 1:1. Se recuperan 200 mg de sólido
amarillo.
CCM: Rf = 0,2 (gel de sílice, eluyente:
Heptano/acetato de etilo 1:1)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,50
(s, 9H, tBu); 1,97 (s, 3H, CH_{3}); 2,02 a 2,10 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-);
2,18 (s, 6H, -CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-);
3,20 y 3,78 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2});
3,00 (m, 1H,
CH-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-);
de 3,85 a 4,00 (m, 2H, NH-CH_{2}-CHCOOtBuNH);
4,47(m, 1H, NH-CH_{2}CH-COOtBuNH);
5,12 (2H, -O-CH_{2}-Fenil); 5,92 (s, 2H,
-CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-); 6,12 (m, 1H móvil); 7,09
(d, lH, H3 o H5); 7,21 (d, 1H, H3 o H5); 7,78 (t, 1H, H4); 7,45 (m,
5H aromáticos); 8,32 (s, 1H, =N-CH=N)
SM: 641 (MH+),
584(MH-tBu+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 100 mg (0,15 mmoles) de 7 en 3 ml
de etanol y 0,3 ml de agua. Se añaden 50 mg (0,75 mmoles) de
clorhidrato de hidroxilamina, comercializado por ACROS, y se
calienta 18 horas a 90ºC. Los disolventes se evaporan a presión
reducida (2 kPa), y el residuo bruto se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH
90:10. Se obtienen 30 mg (36%) de producto esperado en forma de
resina incolora.
CCM: Rf = 0,5 (gel de sílice, eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90: 10)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,50
(s, 9H, tBu); 1,97 (s, 3H, CH_{3}); 2,02 a 2,10 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-);
2,18 (s, 6H,
-CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-); 3,20 y
3,78 (m, 4H,
-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-);
3,00 (m, 1H,
CH-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-);
de 3,85 a 4,00 (m, 2H, NH-CH_{2}-CHCOOtBuNH); 4,47 (m, 1H,
NH-CH_{2}CH-COOtBuNH); 5,12 (2H,
-C-CH_{2}-Fenil); 5,92 (s, 2H,
-CH_{3}C=CH-CH=CCH_{3}-); 6,18, 6,57, 6,62 (3d, H3
y H5 + 1H móvil); 7,45 (m, 5H aromáticos); 7,60 (t, 1H, H4); 8,32
(s, 1H, =N-CH=N).
SM: 562 (MH+) 372 (MH-tBu y
-CO-O-bencilo+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se solubilizan 30 mg (0,053 mmoles) de 8
preparado anteriormente en 2 ml de diclorometano y 0,2 ml de ácido
trifluoroacético. Se deja agitar durante 9 horas a temperatura
ambiente. Se añade tolueno y se evapora hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). El producto se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con una mezcla CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ácido
acético 90:10:1.
Se recuperan 10 mg (Rdto = 37%) de producto
esperado concretado en forma de sólido beige en una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/éter isopropílico.
CCM: Rf = 0,2 (gel de sílice, eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/ MeOH/ ácido acético 90:10:1
1H-RMN (DMSO): \delta 1,90 (s,
3H, CH_{3}); 1,80 a 1.85 (m,
4H,-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-);
parcialmente enmascarado por agua del DMSO: (4H,
-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}-)
y (2H, NH-CH_{2}-CHCOOtBuNH); 2,80 (m, 1H,
CH-CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-);
4,15 (m, 1H, CH_{2}-CH-COOtBuNH-); 5,02
(2H, -O-CH_{2}-Fenil);6,27 (d, 1H, H3 o H5); 6,40 (d, 1H,
H3 o H5); 6.52( m, 1H, H4); 7,5(m, 5H aromáticos);
8,10(s, 1H, =N-CH=N).
SM: 506 (MH+), 372
(MH-CO-O-Bencil+),
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
A una disolución de 10 g (87,5 mmoles) de
4-aminometilpiperidina (comercializada por Aldrich)
en 110 ml de tolueno en un caudal de nitrógeno, se añaden 9 ml de
benzaldehído (87,5 mmoles), y después esta mezcla se calienta a
120ºC (presencia de un Dean-stark) durante 8 horas.
La mezcla de reacción se deja volver a temperatura ambiente,
después se añaden 21 g (96,25 mmoles) de dicarbonato de
di-terc-butilo a 0ºC, 15 minutos. Se
deja agitar en presencia de nitrógeno durante una noche. Al día
siguiente, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa), y el aceite se recoge en 115 ml de una
disolución acuosa de KHSO_{4} 1N, y se agita vigorosamente en
nitrógeno durante 7 horas. Se añade acetato de etilo a la mezcla de
reacción, y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de
etilo. Después, las aguas madres se basifican por adición de
pastillas de NaOH, y después la fase acuosa se extrae 3 veces con
cloroformo que se diluye en NaCl. Las fases orgánicas reunidas se
secan sobre sulfato de magnesio, después el disolvente se evapora a
presión reducida (2 kPa). Se obtienen 17,3 g (Rdto = 92%) de
producto esperado en forma de un aceite amarillo.
CCM: Rf = 0,5 (alúmina, eluyente:
diclorometano-metanol (90-10)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,05 y
1,67 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
1,17 (s, 2H, NH_{2}); 1,42 (s, 10H, tBu,
CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,55 (d, 2H,
CH_{2}-NH_{2}); 2,65 y 4,07 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2}).
SM: 215 (MH+); 159
(MH-tBu+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a reflujo durante 6 horas una mezcla de
2,18 g (10,19 mmoles) de
(4-aminometilpiperidin)-1-carboxilato
de (1,1-dimetiletilo) en 5 ml de
2-fluoropiridina. Después de volver a temperatura
ambiente, el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa), y el
residuo sólido amarillo se recoge en una mezcla de agua, acetato de
etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se decanta, se lava con una disolución saturada de cloruro
de sodio, después se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora
hasta sequedad a presión reducida (1,3 kPa). El residuo se
cromatografía sobre gel de sílice con el eluyente siguiente: acetato
de etilo-ciclohexano 70-30. Se
obtienen 1,19 g (Rdto = 40%) de producto esperado.
CCM: Rf = 0,4 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo-ciclohexano 70-30)
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,20 y 1,80 (2m, 5H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
1,47 (s, 9H, tBu); 2,71 y 4,15 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,21 (m, 2H, CH-CH_{2}-NH); 4,80 (m, 1H,
CH-CH_{2}-NH); 6,41 (d, 1H, CH=CH
piridina); 6,60 (m, 1H, CH=CH piridina) 7,45 (m, 1H, CH=CH
piridina); 8,07 (m, 1H, N-CH=CH).
SM: 292 (MH+); 192
(MH-tBu+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 1,09 g (3,74 mmoles) del
(4-(2-aminometilpiridinil)-piperidin)-1-carboxilato
de (1,1-dimetiletilo) en 25 ml de diclorometano con
6 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente
acetato de etilo 100). Se añaden entonces 20 ml de tolueno, y la
mezcla se evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa). El
residuo se recoge con una mezcla de cloruro de metileno y disolución
acuosa de hidróxido de sodio 2N. La fase orgánica se decanta, se
lava con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad a presión reducida
(2 kPa). El aceite obtenido se recoge con un poco de éter
diisopropílico y pentano, después se condensa hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa). Se obtienen 590 mg (Rdto = 82%) de
producto esperado en forma de un sólido amarillo.
CCM: Rf = 0,2 (gel de sílice, eluyente
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
70-30-6-3).
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,25 y 1,8 (2m, 4H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
1,72 (m, 1H, CH_{2}-CH-CH_{2}); 2,62 y 3,15 (2m, 6H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2}
y CH-CH_{2}-NH); 4,62 (s, 1H, NH móvil); 6,37 (d,
1H, CH=CH piridina); 6,56 (m, 1H, CH=CH piridina); 7,41 (m, 1H,
CH=CH piridina); 8,07 (m, 1H, N-CH=CH).
SM: 192 (MH+).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
d)
Se añaden 1,8 ml de diisopropiletilamina a una
mezcla de 657 mg (2,47 mmoles) de
4,6-dibromo-5-etil-pirimidina
y 450 mg (2,35 mmoles) de
2-(4-metilpiperidinil)amino-piridina
en 55 ml de N,N-dimetilacetamida. Esta mezcla se
calienta a 110ºC durante 4 horas. Después se elimina el disolvente a
presión reducida (0,2 kPa), y el residuo se recoge en una mezcla de
acetato de etilo, agua y disolución saturada de bicarbonato de
sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de
magnesio y después se condensa a presión reducida (2 kPa). El aceite
marrón obtenido se cromatografía sobre alúmina eluyendo con el
gradiente siguiente: heptano-acetato de etilo
80-20 y 70-30. Se obtienen 747 mg
(Rdto = 84%) de producto esperado en forma de un sólido beige.
CCM: Rf = 0,5 (alúmina, eluyente:
heptano-acetato de etilo 50-50).
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,29 (t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,42 y 1,9 (2m, 5H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
2,70 (q, 2H, CH_{2}-CH_{3}); 2,95 y 3,88 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,27 (m, 2H, CH-CH_{2}-NH); 4,81 (m, 1H, NH móvil);
6,42 (m, 1H, CH=CH piridina); 6.60 (m, 1H, CH=CH piridina); 7,46 (m,
1H, CH=CH piridina) 8,09 (m, 1H, N-CH=CH); 8,31 (s, 1H,
N=CH-N).
SM: 378 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
Se lleva a reflujo durante 7 horas una mezcla de
300 mg (0,79 mmoles) de
4-bromo-5-etil-6-[4-(aminometil-2-piridinil)-1-piperidinil]-pirimidina,
282,5 mg (0,96 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo), 168,6 mg (1,11 mmoles) de
fluoruro de cesio, 49,8 mg (0,08 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0) y 49,8 mg (0,08
mmoles) de
rac-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
en 8 ml de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se
devuelve a temperatura ambiente para añadir 49,8 mg (0,08 mmoles)
de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), y
después se lleva de nuevo a reflujo durante 4 horas. Después de
enfriar, la mezcla se concentra a presión reducida (2 kPa), después
el residuo obtenido se recoge en una mezcla de acetato de etilo,
agua y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, y después se
concentra a presión reducida (2 kPa).
El residuo se cromatografía una primera vez
sobre alúmina eluyendo con el gradiente siguiente: éter
diisopropílico-acetato de etilo
80-20 hasta 100% de acetato de etilo. La segunda
cromatografía se efectúa sobre gel de sílice con acetato de etilo
como eluyente. Se obtienen 272 mg (Rdto = 58%) de producto
esperado.
CCM: Rf = 0,4 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo).
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,15 (t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,47 y 1,90 (2m, 13H, tBu,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
1,81 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
2,41 (q, 2H, CH_{2}-CH_{3}); 2,85 y 3,50 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,27 (m, 2H, CH-CH_{2}-NH); 3,90 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,45 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,85 (m, 1H, NH móvil);
5,05 (m, 1H, NH móvil); 5,12 (s, 2H, O-CH_{2}-Ph);
6,16 (dl, 1H, NH móvil); 6.42 (d, 1H, CH=CH piridina); 6,60
(m, 1H, CH=CH piridina); 7,35 (m, 5H, Ph); 7,45 (m, 1H, CH=CH
piridina); 8,07 (dl, 1H, N-CH=CH); 8,28 (s, 1H,
N=CH-N).
Sm: 590 (MH+); 534
(MH-tBu+).
[\alpha]_{D} (CHCl_{3})=+2,9
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
f)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 229 mg (0,39 mmoles) de
3-[5-etil-6-[4-(aminometil-2-piridinil)-1-piperidinil]-4-pirimidinil-amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 7,5 ml de diclorometano
con 0,9 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice,
eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético 90-10-1-1).
Al final de la reacción, se añade tolueno a la mezcla de reacción, y
después se evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa). El
residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano con un poco de
metanol, y después se vierte sobre éter etílico. El precipitado se
filtra. Se obtienen 97,4 mg (Rdto = 38%) de producto esperado en
forma de un sólido amorfo.
CCM: Rf = 0,1 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1).
1H-RMN (CDCl_{3} + 2 gotas
MeOD): \delta 1,12 (t, 3H, CH_{2}-CH_{3}), 1,43 y 1,95
(2m, 5H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
2,41 (q, 2H, CH_{2}-CH_{3}); 3,10 y 3,65 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,26 (d, 2H, CH-CH_{2}-NH); 3,80 y 4,02 (2m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,41 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,10 (s, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,74 (t, 1H, CH=CH piridina); 6,87 (d, 1H,
CH=CH piridina); 7,32 (m, 5H, Ph); 7,81 (m, 2H, CH=CH piridina y
N-CH=CH); 8,23 (s, 1H, N=CH-N).
SM: 534 (MH+).
[\alpha]_{D} (CHCl_{3})=+1,88
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 g (4,67 mmoles) de
4-aminometilpiperidin)-1-carboxilato
de (1,1-dimetiletilo) y 1,08 g (6,06 mmoles) de
isotiocianato de
4-metoxi-2-nitrofenilo,
en 70 ml de tetrahidrofurano, se agita a temperatura ambiente, en
caudal de nitrógeno, durante 5 horas. Después, el disolvente se
evapora a presión reducida (2 kPa), y el residuo se cromatografía
sobre gel de sílice con el eluyente siguiente: acetato de
etilo-heptano de 20-80 a
30-70. Se obtienen 1,66 g (Rdto = 84%) de producto
esperado.
CCM: Rf = 0,4 (gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo-heptano 50-50)
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,25 y 1,76 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
1,47 (s, 9H, tBu); 1,91 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2})
2,73 y 4,15 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,51 (m, 2H, CH-CH_{2}-NH); 3,90 (s, 3H,
O-CH_{3}); 6,66 (m, 1H, CH=CH aromático); 7,22 (m, 1H,
CH=CH aromático); 7,59 (m, 1H, CH=CH aromático).
SM: 425 (MH+); 325
(MH-COOtBu+).
\newpage
Etapa
b)
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1,12 g (2,64 mmoles) de
4-[3-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-tioureidometil]-piperidin-1-carboxilato
de (1,1-dimetiletilo) en 100 ml de ácido acético se
añade una mezcla de 2 g de zinc activado en un poco de ácido acético
(el zinc se activa por calentamiento de la pistola de calor). Se
deja en agitación durante 5 horas, después se añade Clarcel a la
disolución, la mezcla se filtra sobre Clarcel, y el disolvente se
evapora a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 1,8 g de producto
esperado.
Después, este bruto se pone en disolución en 100
ml de dimetilformamida, y se añaden 10 ml de trietilamina y 500 mg
de dicloruro de mercurio. La mezcla de reacción se pone en agitación
a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, el disolvente se
evapora a presión reducida (0,2 kPa), y el residuo se recoge en una
mezcla de agua, una disolución saturada de bicarbonato de sodio y
acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se seca sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se elimina por evaporación a
presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía sobre alúmina
eluyendo con el gradiente siguiente: acetato de
etilo-diclorometano/metanol 50-50
(100% de CH_{2}Cl_{2}) a 50-50 (95/5
CH_{2}Cl_{2}/MeOH). Se obtienen 740 mg (Rdto = 77% en 2 etapas)
de producto esperado.
CCM: Rf = 0,4 (alúmina, eluyente: acetato de
etilo-diclorometano/metanol
50-50(95/5)).
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,07 y 1,64 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
1,46 (s, 9H, tBu); 1,76 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
2,61 y 4,05 (2m, 4H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,29 (m, 2H, CH-CH_{2}-NH); 3,81 (s, 3H,
O-CH_{3}); 6,66 y 7,12 (2d, 2H, CH=CH bencimidazol); 6,88
(s, 1H,
NH-C=CH-C-OCH_{3}).
SM: 361 (MH+); 305 (MH-tBu+);
261 (MH-COOtBu+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 918 mg (2,55 mmoles) de
4-[(6-metoxi-2-aminometilbencimidazol)]-piperidin-1-carboxilato
de (1,1-dimetiletilo) en 35 ml de diclorometano con
6 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice,
eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético 90-10-1-1).
Se añade entonces tolueno, y la mezcla se evapora a presión reducida
(2 kPa). Se obtienen 1,15 g de producto esperado en forma de sal de
trifluoroacetato.
CCM: Rf = 0,15 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1).
1H-RMN (MeOD): \delta 1,50 y
2,05 (2m, 5H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,00 y 3,43 (2m, 4H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,35 (d, 2H, CH-CH_{2}-NH); 3,81 (s, 3H,
O-CH_{3}); 6,85 y 7,25 (2m, 2H, CH=CH bencimidazol); 6,91
(s, 1H,
NH-C=CH-C-OCH_{3}).
SM: 261 (MH+).
\newpage
Etapa
d)
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz que contiene 356 mg (1,37 mmoles)
del
4-(6-metoxi-2-aminometilbencimidazol)piperidina,
libre de su sal, se añaden 35 ml de
N,N-dimetilacetamida, 381,84 mg (1,43 mmoles) de
4,6-dibromo-5-etil-pirimidina
en disolución, después se añaden 1,2 ml de diisopropiletilamina.
Esta mezcla se calienta a 110ºC durante 3 horas, después se
concentra a presión reducida (0,2 kPa). El residuo obtenido se
recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y una disolución de
bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase
acuosa se reextrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después el
disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El producto
obtenido se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de diclorometano-metanol
95-5, después diclorometano-metanol
90-10.
Se obtienen 383 mg (Rdto = 63%) de producto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desplazan de su sal 700 mg de
4-(6-metoxi-2-aminometilbencimidazol)piperidina
por 6 equivalentes másicos de resina básica Amberlist A21 (resina
del tipo R-NMe_{2}) en una mezcla
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-AcOEt
1-1-1 en agitación durante 30
minutos. Se lava anteriormente la resina, y se deja hinchar 20
minutos en esta mezcla de disolvente. Esta operación debe repetirse
3 veces para que el desplazamiento de la sal sea total. Después de
filtrar la resina y evaporar los disolventes, se obtienen 356 mg
(1,37 mmoles) de
4-(6-metoxi-2-aminometilbencimidazol)piperidina
libre.
CCM: Rf=0,23 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol 90-10).
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,27 (t, 3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,32 y 1,80 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
1,89 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2};
2,63 (q, 2H, CH_{2}-CH_{3}); 2,85 y 3,82 (2m, 7H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2},
O-CH_{3}); 3,37 (m, 2H, CH-CH_{2}-NH); 6,67 y 7,15
(2d, 2H, CH=CH bencimidazol); 6,90 (s, 1H,
NH-C=CH-C-OCH_{3}); 8,27
(s, 1H, N=CH-N).
SM: 446 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
\vskip1.000000\baselineskip
A la mezcla de 159,7 mg (0,36 mmoles) de
4-bromo-5-etil-6-[4-(6-metoxi-2-aminometilbencimidazol)-1-piperidinil]pirimidina
en 15 ml de diclorometano se añaden 1,5 ml de piridina, después 471
mg (2,16 mmoles) de dicarbonato de
di-terc-butilo. Se deja en
agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añade un poco
de tolueno a la mezcla de reacción, después el disolvente se
evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se recoge en una
mezcla de agua, acetato de etilo y una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre
sulfato de magnesio y después se condensa a presión reducida (2
kPa). El bruto obtenido se cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con el gradiente siguiente: heptano-acetato
de etilo 60-40 a 50-50. Se obtienen
136 mg (Rdto = 69%) de producto esperado (en forma de 2
regioisómeros que se distingen mediante RMN con una relación
50/50).
CCM: Rf = 0,5 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol 90-10).
1H-RMN (CDCL_{3}): \delta
1,30 (t, 6H, CH_{2}-CH_{3}); 1,47 y 1,96 (2m, 8H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
1,72 (2sl, 20H, tBu,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
2,70 (q, 4H, CH_{2}-CH_{3}); 2,97 y 3,89 (2m, 8H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,52 (m, 4H, CH-CH_{2}-NH); 3.82 (s, 6H, OCH_{3});
6,62 y 6,82 y 7,31 y 7,46 (4d, 4H, CH=CH bencimidazol); 7,00 y 7,26
(2s, 2H,
NH-C=CH-C-OCH_{3}); 8,31
(s, 2H, N=CH-N).
SM: 545/547 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
f)
Se lleva a reflujo durante 24 horas una mezcla
de 136 mg (0,25 mmoles) de
4-bromo-5-etil-6-[4-(6-metoxi-2-aminometil-1-carboxilato
de
(1,1-dimetiletilo)-bencimidazol)-1-piperidinil]pirimidina,
88,5 mg (0,30 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo), 53,2 mg (0,35 mmoles) de
fluoruro de cesio, 11,4 mg (0,012 mmoles) de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 15,6
mg (0,025 mmoles) de
rac-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo
en 6 ml de 1,2-dimetoxietano. Durante la reacción,
se añaden 11,4 mg de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). Después
de enfriar, la mezcla se concentra a presión reducida (2 kPa),
después el residuo obtenido se recoge en una mezcla de acetato de
etilo, agua y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase
orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, después se
concentra a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatografía
una primera vez sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente
siguiente: acetato de etilo-heptano
40-60 hasta 100% de acetato de etilo. La segunda
cromatografía se efectúa sobre alúmina eluyendo con el gradiente
siguiente: acetato de
etilo-diclorometano-metanol
50-50-0 a
50-50-2%.
Se obtienen 58 mg (Rdto = 30%) de producto
esperado (en forma de 2 regioisómeros que se distinguen por RMN con
una relación 50/50).
CCM: Rf = 0,4 (gel de sílice, eluyente:
acetato de etilo).
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,15 (t, 6H, CH_{2}-CH_{3}); 1,46 y 1,91 (2m, 26H, tBu,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
1,72 (m, 20H, tBu,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
2,41 (q, 4H, CH_{2}-CH_{3}); 2,87 y 3,51 (2m, 12H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2},
CH-CH_{2}-NH); 3,82 (s, 6H, OCH_{3}); 3,90 (m, 4H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,43 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,12 (s, 4H,
O-CH_{2}-Ph); 6,12 (dl, 2H, NH móvil); 6,61 (d, 1H,
CH=CH bencimidazol); 6,82 (m, 1H, CH=CH bencimidazol); 7,00 (sl, 1H,
NH-C=CH-C-OCH_{3}); 7,35
(m, 12H, Ph, CH=CH bencimidazol); 7,45 (d, 1H, CH=CH bencimidazol);
8,29 (s, 2H, N=CH-N).
HPLC/SM: 759 (MH+); 659.
(MH-COOtBu+); 603
(MH-COOtBu-tBu+).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
g)
Se agitan 58 mg (0,08 mmoles) de
3-[5-etil-6-[4-(6-metoxi-2-aminometilbencimidazol-1-carboxilato
de (1,1
dimetiletilo))-1-piperidinil]-4-pirimidinilamino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) en 2 ml de diclorometano con
0,2 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta
desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice,
eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético 90-10-1-1).
Al final de la reacción, se añade tolueno a la mezcla de reacción,
después se evapora hasta sequedad a presión reducida (2 kPa). El
residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano con un poco de
metanol, después se vierte sobre éter diisopropílico. El precipitado
se filtra. Se obtienen 16 mg (Rdto = 35%) de producto esperado en
forma de un sólido amorfo.
CCM: Rf = 0,3(gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1).
1H-RMN (MeOD): \delta 1,12 (t,
3H, CH_{2}-CH_{3}); 1,49 y 1,95 (2m, 5H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
2,51 (q, 2H, CH_{2}-CH_{3}); 3,00 y 3,52 (2m, 4H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,39 (d, 2H, CH-CH_{2}-NH); 3,77 y 4,01 (2m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 3,86 (s, 3H,
OCH_{3}); 4,56 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,07 (m, 2H,
O-CH2-Ph); 6,91 (d, 1H, CH=CH bencimidazol); 6,96 (s, 1H,
NH-C=CH-C-OCH_{3}) 7,32 (m,
6H, Ph, CH=CH bencimidazol); 8,20 (s, 1H,
N=CH-N).
HPLC/SM: 603 (MH+);
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz que contiene 40 ml de metanol, en
atmósfera de nitrógeno, se enfría a 0ºC con un baño de hielo, se
añaden 9,72 g de metilato de sodio (es decir, una disolución de
concentración c=3 mol.l^{-1}) a la mezcla de reacción, y después
se añaden a 0ºC y en pequeñas cantidades 5 g (53 mmoles) de
clorhidrato de acetamidina. Se deja agitar a temperatura ambiente
durante 20 minutos, después se añaden, gota a gota, 8,3 ml de
metilmalonato de dietilo. Se mantiene la agitación durante 3 horas.
Después el metanol se condensa a presión reducida (2 kPa). El bruto
obtenido se recoge con un mínimo de agua, se enfría a 0ºC, después
se acidifica con ácido acético puro hasta un pH entre 4 y 5. El
precipitado blanco formado se filtra, se aclara con agua, éter
etílico y pentano. Después, el producto blanco se seca sobre
P_{2}O_{5} a presión reducida (0,2 kPa). Se obtienen 3,3 g (Rdto
= 49%) de producto esperado.
CCM: Rf = 0,2 (Gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
85-15-2-2).
1H-RMN (DMSOd6): \delta 1,68
(s, 3H, OH-CH=C-CH_{3}); 2,18 (s, 3H,
N=C-CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,3 g (23,5 mmoles) de
2,5-dimetil-4,6-dihidroxi-pirimidina
y 15 ml de oxicloruro de fósforo se lleva a reflujo durante 8
horas. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de
reacción se vierte lentamente sobre una mezcla de hielo y agua.
Esta fase acuosa se extrae en acetato de etilo. La fase orgánica se
lava con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, después se
seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad a presión
reducida (2 kPa). Se obtienen 3,39 g (Rdto = 81%) de producto
esperado.
CCM: Rf = 0,9 (Gel de sílice, eluyente: acetato
de etilo 100%)
1H-RMN (CDCl3): \delta 2,46
(s, 3H, Cl-CH=C-CH_{3}); 2,68 (s, 3H,
N=C-CH_{3})
SM: 177/179 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz que contiene 2,95 g (13,5 mmoles)
de
4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidina
libre de su sal, se añaden 2 g (11,3 mmoles) de
4,6-dicloro-2,5-dimetil-pirimidina
en disolución en 25 ml de dimetilacetamida y 5 ml de
diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 130ºC durante 4
horas, después se concentra hasta sequedad a vacío. El residuo
obtenido se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y una
disolución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se
separa, y la fase acuosa se reextrae con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, y
después el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El
residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo (100%), después con acetato de
etilo-metanol (95-5). Se obtienen
2,2 g (Rdto = 55%) de producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se desplazan 8,3 g de naftiridina de su sal por
6 equivalentes másicos de resina básica Amberlist A21 (resina del
tipo R-NMe_{2}) en una mezcla
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOEt 1/1/1 en agitación durante 30 minutos.
Se lava anteriormente la resina, y se deja hinchar 20 minutos en
esta mezcla de disolvente. Esta operación debe repetirse 3 veces
para que el desplazamiento de la sal sea total.
Después de filtrar la resina y evaporar los
disolventes, se obtienen 2,95 g (13,5 mmoles) de naftiridina
libre.
CCM: Rf = 0,15 [gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol 95-5]
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,90 y
2,01 (2m, 6H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
2,26 (s, 3H, CH_{3}); 2,51 (s, 3H, N=C-CH_{3}); 2,72 (m,
3H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
2,97 y 3,97 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,42 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 6,41 y 7,16
(2d, 2H, CH=CH naftiridina).
SM: 358(MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,2 g (6,15 mmoles) de
6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-2,5-dimetil-4-cloro-pirimidina
y 2,17 g (7,38 mmoles) de
3-amino-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetil-etilo) (preparado
según J. Med. Chem. (2001), 44(8),
1158-1176), en presencia de 1,31 g (8,61 mmoles) de
fluoruro de cesio, 383 mg (0,615 mmoles) de
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
y 281 mg (0,307 mmoles) de
tris-(dibencilidenacetona)dipaladio(0), en 55 ml de
1,2-dimetoxietano, se calienta a reflujo durante 24
horas. La mezcla de reacción se devuelve a temperatura ambiente, se
añaden entonces 281 mg (0,307 mmoles) de
tris-(dibencilidenacetona)dipaladio(0), después la
mezcla de reacción se lleva a reflujo durante otras 24 horas.
Después de enfriar, la disolución se concentra hasta sequedad a
presión reducida (2 kPa), y después se recoge en una mezcla de agua,
acetato de etilo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio.
La fase orgánica se decanta, y la fase acuosa se extrae con acetato
de etilo. Las fases orgánicas agrupadas se secan sobre sulfato de
magnesio y se evaporan hasta sequedad a presión reducida (2 kPa). El
residuo se cromatografía sobre alúmina con un gradiente de éter
isopropílico/acetato de etilo (50/50)-diclorometano
(50-50). Las fracciones que contienen el producto
esperado se reúnen para una segunda purificación sobre gel de sílice
con un gradiente de acetato de
etilo-heptano-metanol
50-50-0 a
90-0-10. Se obtienen 550 mg (Rdto =
15%) de producto esperado.
CCM: Rf = 0,3 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol 90-10)
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,46
(s, 9H, tBu); 1,92 (m, 9H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2},
C=C-CH_{3}); 2,41 (s, 3H, N=C-CH_{3}); 2,70 (m,
3H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
2,91 y 3,66 (2m, 4H,
CH_{2}-CH_{2}-N-CH_{2}-CH_{2}); 3,44 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 3,90 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 4,38 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,13 (s, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,42 y 7,16 (2d, 2H, CH=CH
naftiridina); 7,35 (m, 5H, Ph).
SM: 616(MH+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente una mezcla de
500 mg (0,81 mmoles) de
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-2,5-dimetil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo) y 5 ml de ácido
trifluoroacético en 30 ml de diclorometano durante 24 horas. Se
añade entonces un tolueno, y la mezcla se evapora hasta sequedad. El
residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano con un poco de
metanol, después se vierte sobre éter diisopropílico. El precipitado
se filtra. Se obtienen 485 mg (Rdto = 76% expresado como
ditrifluoroacetato) de producto esperado.
CCM: Rf = 0,3 (gel de sílice, eluyente:
diclorometano-metanol-agua-ácido
acético
90-10-1-1).
1H-RMN (CDCl3): \delta 1,97
(m, 9H, NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2},
C=C-CH_{3}); 2,54 (s, 3H, N=C-CH_{3}); 2,78 (m,
2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2});
2,98 (m, 1H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2});
3,22 y 3,80 a 4,07 (2m, 6H,
N-CH_{2}-CH_{2}-CH-CH_{2}-CH_{2},
NH-CH_{2}-CH-NH); 3,51 (m, 2H,
NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}); 4,45 (m, 1H,
NH-CH_{2}-CH-NH); 5,10 (s, 2H,
O-CH_{2}-Ph); 6,42 y 7,37 (2m, 3H, CH=CH
naftiridina, NH móvil); 7,32 (m, 5H, Ph).
SM: 560 (MH+); 426 [MH+ -(COOCH_{2}Ph)]+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se revisten placas de 96 pocillos Maxisorp una
noche a 40ºC con 100 \mul de quistrina a 1 \mug/ml (dilución en
tampón de revestimiento: carbonato 0,05 M/NaOH pH 9,6). Al día
siguiente, los pocillos se vacían, y se fijan los ligandos
(quistrina) (tampones de fijación: PBS que contiene 0,5% de BSA (pH=
7,4)) durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación suave de
125 rpm. Los pocillos se lavan seis veces (tampónde lavado: PBS que
contiene 0,05% de Tween 20 (pH 7,7) y después se añade, por pocillo,
y en este orden:
40 \mul de tampón de incubación
10 \mul de la dilución del producto a ensayar
(los productos se diluyen en una mezcla 50:50 DMSO/agua)
50 \mul de receptor
\alpha_{v}\beta_{3} humano (véase, Pytella et al.
Methods Enzymol. (1987) 144 (dilución en tampón de incubación a
adaptar según el lote de receptor y según el ligando). El ligando,
el receptor \alpha_{v}\beta_{3} y los productos a estudiar
se co-incuban durante 3 horas a temperatura ambiente
con una agitación suave de 125 rpm.
Los pocillos se lavan nuevamente seis veces, y
después se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente con una
agitación suave de 125 rpm, en presencia de 100 \mul de
anticuerpos anti-receptor acoplados a una peroxidasa
(los anticuerpos 4B12-HRP se diluyen en tampón de
incubación (50 mM TRIS pH 7,4; 0,5% de BSA; 0,05% de Tween 20; 1 mM
MnCl_{2}; 50 \muM CaCl_{2}; 50 \muM de mgCl_{2}; 100 mM
NaCl). La dilución se adapta según el lote del receptor.
Los pocillos se lavan seis veces antes de la
medida de la unión ligando-receptor realizada por
medio de un kit revelador de peroxidasa (TBM Microwell Peroxidase
Substrate System Kirkegaard; Ref cat.
50-76-00).
Este kit contiene un frasco A de sustrato
(3,3',5,5'-tetrametilbencidina a 0,4 g/l) y un
frasco B (H_{2}O_{2} al 0,02% en tampón de citrato/ácido
cítrico). Extemporáneamente, un volumen de A se mezcla con un
volumen de B, y después la mezcla de reacción se distribuye a razón
de 100 \mul/pocillos.
La reacción enzimática se desarrolla entre 6 a
10 minutos para quistrina/\alpha_{v}\beta_{3}, y después su
evolución se detiene por adición de 100 \mul de ácido fosfórico
1M. La densidad óptica se determina a 450 nm.
Se traza la curva siguiente: el porcentaje de
unión en función del logaritmo de cada concentración del producto
sometido a ensayo.
Para cada producto, se determina la IC50
siguiendo la fórmula siguiente: IC50=(B0+ Bmin)/2
B0 = Máximo de unión en ausencia de todo
producto.
Bmin = Mínimo de unión en presencia de la
concentración más elevada de producto.
Hipercalcemia inducida por la hormona
paratiroidiea (PTH) en un módelo de rata tiroparatiroidectomizada
(TPXT).
Se induce la estimulación de la resorción ósea
en ratas TPXT por perfusión de PTH, y las variaciones de la
resorción ósea se siguen mediante la concentración de calcio en el
suero.
Las ratas macho Sprague Dawley, que pesan
150-200 g, se tiroparatiroidectomizan. Las ratas se
someten a un régimen estándar que contiene 7 g Ca/kg (UAR) y agua de
Volvic. La eficacia de la tiroparatiroidectomía se ensaya midiendo
las concentraciones de Ca en el suero 8 días después de la operación
en animales en ayunas desde el día anterior. Las ratas se consideran
que están tiroparatiroidectomizadas cuando los porcentajes de Ca en
el suero son inferiores a 80 mg/l. La PTH (1-34) de
rata (Bachem) se disuelve en 0,15 M de NaCl Cys.HCl 2% y se
suministra por minibombas osmóticas (ALZET 2001D) en dosis de 200
pmoles/kg/h. Las minibombas se introducen en las cavidades
intraperitonales con anestesia (quetamina - 75 mg/kg y acepromazina
- 2,5 mg/kg) en ratas TPXT en ayunas desde el día anterior. Las
ratas TPXT de control reciben las minibombas llenas con el vehículo
de la PTH.
El producto a ensayar, o el vehículo (controles
y ratas tratadas por la PTH), se administra 2 veces por vía
subcutánea (2 ml/Kg de peso corporal) en los tiempos 0 y 3 h después
del inicio de la infusión de PTH. El ensayo se continúa durante las
6 horas siguientes. Al final del tratamiento, se recoge la totalidad
de la sangre después de decapitación. Las muestras de sangre se
centrifugan a 3000 rpm durante 15 mn (CR422 Jouan) para obtener el
suero.
Las concentraciones totales de Ca en el suero se
miden por colorimetría (Ciba-Corning) utilizando un
sistema de lectura de microplacas IEMS Labsistems, a 540 nm.
La diferencia entre los valores medios de
calcemia en ratas tratadas y los grupos del control se analiza por
varianza y por el test de Dunnett.
La actividad de un producto se calcula por la
fórmula siguiente:
Los productos de los ejemplos 6, 9, 13 y 15 a
19, ensayados por el método descrito anteriormente, se han mostrado
activos a dosis de 2 veces 1 mg/kg a 2 veces 10 mg/kg por vía
subcutánea en la rata.
Claims (21)
1. Compuestos de la fórmula (I)
en todas las formas isómeras, solas
o en mezcla, así como sus sales de adición fisiológicamente
aceptables y así como sus solvatos, en la
que
- G representa:
- R^{7}R^{8}N-C(=NR^{6})-NH-CO-;
- Het-NH-CO-;
- Het-NH-CH_{2}-;
- Het-;
- Het representa un sistema monocíclico o policíclico, estando cada ciclo constituido por 4 a 10 eslabones aromáticos o no aromáticos, teniendo el ciclo, o al menos uno de los ciclos, de 1 a 4 átomos de nitrógeno, sustituido o no sustituido con uno o más grupos R_{9};
- R^{1} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo arilo(C_{5}-C_{14});
aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4});
un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido con
un radical alquilo y/o un radical acilo que contienen de 1 a 4
átomos de carbono;
- R^{2} representa un átomo de hidrógeno; un
átomo de halógeno; un grupo nitro; un radical alquilo que contiene
de 1 a 4 átomos de carbono; un radical amino no sustituido o
monosustituido o disustituido con un radical alquilo y/o un radical
acilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo
-(CH_{2})_{0-2}-CO_{2}R^{5};
o un grupo
-(CH_{2})_{0-2}-OR^{5};
- R^{3} representa
- -
- un átomo de hidrógeno,
- -
- un radical -CO_{2}R^{5},
- -
- un radical -SO_{2}R^{5} o
- -
- un sistema monocíclico o policíclico, estando constituido cada ciclo por 4 a 10 eslabones aromáticos o no aromáticos, conteniendo el ciclo, o al menos uno de los ciclos, de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre N, O ó S, sustituido o no sustituido con uno o más radicales R_{9};
- R^{4} representa OH;
alcoxi(C_{1}-C_{8});
aril(C_{5}-C_{14})-alquiloxi(C_{1}-C_{4});
ariloxi(C_{5}-C_{14});
cicloalquiloxi(C_{3}-C_{12});
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquiloxi(C_{1}-C_{4});
alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{8})-alquiloxi(C_{1}-C_{4});aril(C_{5}-C_{14})-alquilcarboniloxi(C_{1}-C_{4})-alquiloxi(C_{1}-C_{4});
dialquilaminocarbonilmetiloxi(C_{1}-C_{8});
aril(C_{5}-C_{14})-dialquilaminocarbonilmetiloxi(C_{1}-C_{4});
un radical
amino no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo(C_{1}-C_{4}) y/o arilo(C_{5}-C_{14}) y/o aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4}) y/o un radical acilo(C_{1}-C_{5}); o bien el resto de un aminoácido D o L;
amino no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo(C_{1}-C_{4}) y/o arilo(C_{5}-C_{14}) y/o aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4}) y/o un radical acilo(C_{1}-C_{5}); o bien el resto de un aminoácido D o L;
- R^{5} representa
alquilo(C_{1}-C_{8});
arilo(C_{5}-C_{14});
aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4});
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}) o
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
bicicloalquil-alquilo(C_{1}-C_{4}),
triciclo-alquilalquilo(C_{1}-C_{4}),
estando dichos radicales arilo, alquilo, cicloalquilo,
bicicloalquilo y tricicloalquilo sustituidos o no sustituidos con
uno o más grupos elegidos de R^{9};
- R^{6} representa un átomo de hidrógeno; un
grupo hidroxilo; nitro;
alquil(C_{1}-C_{6})-O-CO-;
o
alquil(C_{1}-C_{6})-O-CO-O-;
- R^{7} y R^{8}, independientemente entre sí
representan un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o
sustituido con R^{9};
- R^{9} representa halógeno; amino; nitro;
hidroxilo, alquiloxi(C_{1}-C_{4});
alquiltio(C_{1}-C_{4}); carboxi;
alquiloxicarbonilo(C_{1}-C_{4});
alquilo(C_{1}-C_{8}) no sustituido o
sustituido con uno o más átomos de halógeno,
arilo(C_{5}-C_{14}),
aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
entendiéndose que los radicales arilo pueden
estar sustituidos o no sustituidos con uno o más radicales idénticos
o diferentes elegido entre alquilo
(C_{1}-C_{8}), en particular alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroxilo,
alquiloxi(C_{1}-C_{8}),
alquiltio(C_{1}-C_{8}), halógeno elegido
entre flúor, cloro y bromo, nitro, amino,
alquilamino(C_{1}-C_{4}),
dialquilamino(C_{1}-C_{4}),
trifluorometilo, metilendioxi, ciano, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo(C_{1}-C_{4}),
dialquilaminocarbonilo(C_{1}-C_{4}),
carboxi, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}),
fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi o
- -
- G representa 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo.
- -
- R^{1} representa metilo.
- -
- R^{2} representa metilo.
- -
- R^{3} representa fenilmetoxicarbonilo y
- -
- R^{4} representa OH o t.butoxi
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que G representa un grupo Het,
Het-NHCO-, o
Het-NH-CH_{2}, Het representa los
heterociclos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
3. Compuestos de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que R^{3} es:
- un heterociclo elegido entre:
así como sus sales de adición
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que R^{3} es un
grupo benciloxicarbonilo, así como sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R^{2} es un
hidrógeno, un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
o un átomo de flúor, así como sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables.
6. Los compuestos de la fórmula (I) según la
reivindicación 5, en la que R^{2} es metilo o etilo.
7. Compuestos de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que:
G representa:
así como sus sales de adición
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que:
G representa
R^{1} representa un átomo de hidrógeno,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de flúor, un radical metilo o un radical etilo,
R^{3} representa un grupo
benciloxicarbonilo,
R^{4} representa un grupo hidroxi,
así como las sales de adición farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, con los siguientes
nombres:
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbo-
nil]alanina
nil]alanina
3-[[5-etil-6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahidro-2-pirimidinil)iminocarbonil]-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenil-
metoxi)carbonil]alanina
metoxi)carbonil]alanina
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alanina
3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-hexahidro-2-pirimidinil)iminocarbonil]-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fe-
nilmetoxi)carbonil]alanina
nilmetoxi)carbonil]alanina
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbo-
nil]alaninato de etilo
nil]alaninato de etilo
3-[[6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de isopropilo
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbo-
nil]alaninato de (1,1-dimetiletilo)
nil]alaninato de (1,1-dimetiletilo)
3-[[5-metil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-l,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]alaninato
de (1,1-dimetiletilo)
3-[[-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-2,5-dimetil-4-pirimidinil]amino]-N-[(fenilmetoxi)
carbonil]alaninato de (1,1-dimetiletilo)
carbonil]alaninato de (1,1-dimetiletilo)
3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-(1-naftalensulfonil)
alaninato de (1,1-dimetiletilo)
alaninato de (1,1-dimetiletilo)
en la configuración (R) o la configuración (S),
o sus mezclas, así como sus sales de adición.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I), en el que
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se definen en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula (III)
en la que G es tal como se define
en la reivindicación 1, en presencia de una base o de un reactivo de
acoplamiento de metal de
transición,
- b)
- el compuesto de la fórmula (I) así obtenido se somete eventualmente a ruptura de la función R^{3}-NH- para regenerar la amina libre, seguido de la condensación de radicales R^{3} de estructura -CO_{2}-R^{5} o -SO_{2}-R^{5}, y/o llegado el caso, a la hidrólisis y eventualmente a la esterificación o a la amidificación y/o a la salificación.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I), en el que
- a)
- se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II), como se define en la reivindicación 10, con un compuesto de la fórmula (IIIa):
a fin de obtener el compuesto
intermedio de la fórmula
(IV):
- b)
- se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula Het-NH_{2}, a fin de obtener los compuestos de la fórmula (I), representando G un grupo Het-NHCO-,
- c)
- el compuesto de la fórmula (I) obtenido se somete eventualmente a ruptura de la función R^{3}-NH- para regenerar la amina libre, seguido de la condensación de radicales R^{3} de estructura -CO_{2}-R^{5} o -SO_{2}R^{5}, y/o llegado el caso a la esterificación o a la amidificación y/o a la salificación.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Procedimiento de preparación de los
compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a
9, caracterizado porque
- a)
- se hace reaccionar un producto de la fórmula general (IIa):
en la que R^{1}, R^{2}, G y X
son tales como se definen
anteriormente,
con un producto de la fórmula (VI)
en la que R^{3} y R^{4} son
tales como se definen anteriormente, bien en presencia de una base
fuerte, o bien por catálisis con
paladio,
- b)
- después, el producto de la fórmula (I) se somete eventualmente a ruptura de la función R^{3}-NH- para regenerar la amina libre, seguido de la condensación de radicales R^{3} de estructura -CO_{2}-R^{5} o -SO_{2}-R^{5}, y/o llegado el caso, a la hidrólisis y eventualmente a la esterificación o a la amidificación y/o a la salificación.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Como medicamento, los compuestos de la
fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tales como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
14. Composición farmacéutica que comprende un
medicamento tal como se define en la reivindicación 13 así como uno
o más excipientes.
15. Como medicamento, según la reivindicación
13, teniendo una actividad antagonista del receptor de la
vitronectina, un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales
fisiológicamente aceptables tal como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9.
16. Como medicamento, según la reivindicación
13, teniendo una actividad inhibidora de la resorción ósea o para el
tratamiento o prevención de la osteoporosis, un compuesto de la
fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
17. Como medicamento, según la reivindicación
13, teniendo una actividad inhibidora del crecimiento tumoral o
metástasis cancerosa, un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales
fisiológicamente aceptables tal como se define en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9.
18. Como medicamento, según la reivindicación
13, teniendo una actividad anti-inflamatoria o para
el tratamiento o prevención de los trastornos cardiovasculares,
restenosis, arteriosclerosis, nefropatías o retinopatías, un
compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente
aceptables y/o sus profármacos tal como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9.
19. Utilización de los compuestos de la fórmula
(I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tales como se definen
en una cualquiera de las reivindicación 1 a 9, para la preparación
de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de la
osteoporosis.
20. Utilización de los compuestos de la fórmula
(I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tales como se definen
en una cualquiera de las reivindicación 1 a 9, para la preparación
de medicamentos destinados a inhibir el crecimiento tumoral o las
metástasis cancerosas.
21. Utilización de los compuestos de la fórmula
(I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tales como se definen
en una cualquiera de las reivindicación 1 a 9, para la preparación
de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de los
trastornos cardiovasculares, restenosis, arteriosclerosis,
nefropatías o retinopatías.
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