ES2470375T3 - Derivados de pirimidinas antagonistas del receptor de la vitronectina - Google Patents

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Abstract

de pirimidina de la fórmula general(I):**Fórmula** bajo sus formas estereoisoméricas en forma pura y mezclas de estos estereoisómeros, y en su caso, los isómeros E puros, los isómeros Z puros y las mezclas E/Z, así como sus sales de adición fisiológicamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos, en los que - R representa - un radical**Fórmula** para el cual G representa:**Fórmula** y G puede ser en sí mismo opcionalmente sustituido por un radical (C1-C8)alquilamino cuya parte alquilo de cadena recta o ramificada puede estar sustituido por un radical fenilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y n representa 1 o 2, o bien - un radical**Fórmula** para el cual G representa:**Fórmula**

Description

Derivados de pirimidinas antagonistas del receptor de la vitronectina
La presente invención tiene como objetivo nuevos derivados antagonistas del receptor de la vitronectina, su procedimiento de preparación, su aplicación como medicamentos y las composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención tiene como objetivo los derivados de pirimidina de la fórmula general (I):
en la cual R, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados dados a continuación, y sus formas isom�ricas y mezclas de los mismos y sus sales fisiológicamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) son compuestos que tienen una actividad farmacol�gica y son por lo tanto útiles como medicamentos. Estos son antagonistas del receptor de la vitronectina e inhibidores de la adhesión celular e inhiben la resorci�n ósea mediada por los osteoclastos. Ellos son por lo tanto útiles para el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades que son causadas al menos parcialmente por un aumento no deseado de la resorci�n ósea, por ejemplo la osteoporosis. La invención además tiene como objetivo los procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula (I), su aplicación, en particular como medicamento y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
El hueso est� constantemente sometido a un proceso dinámico que incluye la resorci�n ósea y la formación ósea. Estos procesos est�n mediados a través de células especializadas. La formación de hueso es el resultado del depósito de una matriz mineral por los osteoblastos y la resorci�n ósea es el resultado de la disolución de esta matriz ósea por los osteoclastos. La mayoría de las perturbaciones en el hueso se basan en un equilibrio alterado entre la formación de hueso y la resorci�n ósea. La osteoporosis se caracteriza por una pérdida seca de esta matriz ósea. Un osteoclasto maduro activado reabsorbe el hueso después de la adhesión a la matriz ósea a través de la secreción de enzima proteol�tica, y protones dentro de la zona de adhesión, lo que resulta en depresiones o huecos en la superficie del hueso que aparecen en el momento en que el osteoclasto se despega del hueso.
Los estudios han demostrado que la fijación de los osteoclastos al hueso est� mediada por receptores: las integrinas. Las integrinas son una superfamilia de receptores que median en el proceso de adhesión célula/célula y en particular de célula/matriz, incluyendo, en particular aIIb�3 como receptor plaquetario (fibrin�geno) y av�3 como receptor de la vitronectina. Los p�ptidos que contienen el motivo RGD y los anticuerpos anti av�3 son conocidos por su capacidad para inhibir la resorci�n de la dentina y prevenir la adhesión de los osteoclastos sobre las matrices mineralizadas (Horton y otros Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368). El p�ptido equistatina aislado del veneno de serpiente también contiene un motivo RGD y descrito como un inhibidor de la adhesión de los osteoclastos al hueso es un potente inhibidor de la resorci�n ósea en cultivo de tejidos in vitro (Sato y otros J. Cell. Biol. (1990), 111, 1713) e in vivo en ratas (Fisher y otros Endocrinology (1993), 132, 1411).
El receptor av�3 es una glicoprote�na transmembrana que se expresa en un gran número de células incluyendo las células endoteliales, células de músculo liso, osteoclastos y células cancerosas y de este modo constituye una pluripotencialidad de compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención.
En efecto, los receptores av�3, expresados a nivel de la membrana de los osteoclastos son la base de los procesos de adhesión/resorci�n, y contribuyen a la organización del citoesqueleto celular, y est�n implicados en la osteoporosis. Los receptores av�3 expresados a nivel de las células de músculo liso de la aorta, estimulan su migración hacia la neointima, resultando en la formación de la aterosclerosis y la aparición de restenosis posterior a la angioplastia (Brown y otros, cardiovascular Res. (1994), 28, 1815). Las células endoteliales secretan factores de crecimiento que son mit�genos para el endotelio y pueden contribuir a la formación de nuevos vasos sanguíneos (Angiog�nesis).
Los antagonistas de la integrina av�3 pueden causar as� una regresión de los tumores cancerosos induciendo la apoptosis de los vasos sanguíneos angiog�nicos. (Brook y otros Cell (1994) 79, 1157).
Cheresh y otros (Science 1995, 270, 1500) han descrito anticuerpos anti-av�3 o antagonistas del receptor av�3 que inhiben el proceso de angiog�nesis inducido por bFGF en el ojo de rata, una propiedad que se puede utilizar para el tratamiento de retinopat�as, incluyendo diab�tica.
La solicitud de patente WO-A-94/12181 describe sistemas aromáticos o no aromáticos sustituidos y WO-A-94/08577 describe heterociclos sustituidos como antagonistas del receptor de fibrin�geno e inhibidores de la agregación de plaquetas. EP-A-528586 y EP-A-528587describen derivados de la fenilalanina sustituidos por un aminoalquilo o un heterociclo y WO-A-95/32710 describe derivados ar�licos como inhibidores de la resorci�n ósea por los osteoclastos.
5 WO-A-96/00574 describe benzodiazepinas y WO-A-96/00730 describe compuestos inhibidores del receptor de fibrin�geno, en particular benzodiazepinas que est�n unidas a un anillo de nitrógeno de 5 miembros como antagonistas del receptor de la vitronectina. WO 9800395, WO 99/32457y WO 99/37621 describen antagonistas del receptor de la vitronectina derivados de la tirosina. EP 0 820991 reivindica derivados de cicloalquilo como antagonistas del receptor de la vitronectina.
10 Otras investigaciones han demostrado que los derivados de la fórmula (I) presentan una fuerte actividad como antagonistas del receptor de la vitronectina y de la resorci�n ósea mediada por los osteoclastos.WO 2004048375 describe compuestos basados en la fórmula (I) donde R representa una piperidina unida por el nitrógeno, y sustituida en la posición 4; estos compuestos est�n excluidos de la presente invención, y son complementarios a los descritos más
15 abajo.
La invención tiene como objetivo los compuestos de la fórmula (I):
bajo sus formas estereoisom�ricas en forma pura y mezclas de estos estereois�meros, y en su caso, los isómeros E puros, los isómeros Z puros y las mezclas E/Z, as� como sus sales de adición fisiológicamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos, en los que :
I)
-
R representa
• un radical
para el cual G representa:
y G puede ser en s� mismo opcionalmente sustituido por un radical (C1-C8)alquilamino cuya parte alquilo de cadena recta o ramificada puede estar sustituido por un radical fenilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros que contienen 1 a 4 40 hetero�tomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y n representa 1 o 2, o bien
• un radical
para el cual G representa: y G est� sustituido por un radical alquilo(C1-C6)amino cuyo radical alquilo en s� mismo puede estar sustituido por un radical fenilo o heterociclilo monoc�clico aromático de 5 o 6 miembros, que contiene un hetero�tomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre;
-
R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo (C5-C14) -arilo; (C5-C14) -aril- (C1-C4) -alquilo-; un radical amino no sustituido, monosustituido o disustituido por un radical alquilo y/o un radical acilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono;
-
R2 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo nitro; un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbonos; un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido por un radical alquilo y/o un radical acilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo -(CH2)0-2-CO2R5; o un grupo -(CH2)0-2-OR5;
-
R3 representa
•
un átomo de hidrógeno
•
un radical -CO2R5,
•
un radical -SO2R5 o
•
un sistema monoc�clico o polic�clico, cada anillo est� constituido por 4 a 10 miembros aromáticos o no aromáticos, el anillo o al menos uno de los anillos contiene de 1 a 4 hetero�tomos seleccionados entre N, O o S, sustituido o no sustituido por uno o más radicales R�,
-
R4 representa OH; (C1-C8) -alcoxi-; (C5-C14)-aril-(C1-C4) - alquiloxi-; (C5-C14) -ariloxi-; (C3-C12) -cicloalquiloxi; (C3-C12)cicloalquilo-(C1-C4)-alquiloxi-; (C1-C8)-alquilcarboniloxi-(C1-C4)-alquiloxi-; (C5-C14)-aril-(C1-C4)-alquilcarboniloxi-(C1C4)alquiloxi-; (C1-C8)dialquilaminocarbonilmetiloxi- ; (C5-C14)-aril-(C1-C4)-dialquilaminocarbonilmetiloxi-; un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido por un radical (C1-C4)-alquilo y/o (C5-C14)-arilo y/o (C5-C14)-aril-(C1-C4)alquilo- y/o un radical (C1-C5)-acilo; o el residuo de un amino�cido D o L;
-
R5 representa (C1-C8)-alquilo; (C5-C14)-arilo; (C5-C14)-aril-(C1-C4)-alquilo-; (C3-C12)-cicloalquilo o (C3-C12)-cicloalquilo(C1-C4)-alquilo-, bicicloalquilo-(C1-C4)-alquilo-, tricicloalquilo-(C1-C4)-alquilo-, dichos radicales arilos, alquilos, cicloalquilos, bicicloalquilos y tricicloalquilos est�n no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos Ro;
-
Ro representa halógeno; amino; nitro; hidroxilo, (C1-C4)-alquiloxi-; (C1-C4)-alquiltio-; (C1-C4)-alquilsulfonilo-; carboxi; (C1-C4)-alquiloxicarbonilo-; (C1-C8)-alquilo no sustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno, (C5-C14)-arilo , (C5-C14)-aril-(C1-C4)-alquilo-; (C5-C14)-aril-(C1-C4) -alquiloxi-; (C5-C14)-heterociclilo
o bien
II)
-
R representa un radical
para el cual G representa:
y G en s� mismo puede ser sustituido o no sustituido por uno o más grupos Ro;
-
R1 representa un radical alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono en cadena recta o ramificada; un radical cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono; o un radical alquiloxi o alquiltio cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada;
-
R2 , R3 , R4 y R5 se definen como anteriormente en I);
-
Ro se define como anteriormente en I);
o bien
III)
-
R se define como anteriormente en II);
-
R1 , R3 , R4 y R5 se definen como anteriormente en I) ;
-
R2 representa un radical hidroximetilo, un radical formilo, o un radical amino disustituido cuyos sustituyentes forman junto con el átomo de nitrógeno al cual est�n unidos, un heterociclo saturado o insaturado que contiene 4 a 6 miembros; y
-
Ro se define como anteriormente en I);
o bien
IV)
-
R se define como anteriormente en II);
-
R1 , R2 , R4 y se definen como anteriormente en I);
-
R3 representa
•
un radical alquilo (C1-C4) o alquenilo (C2-C4) recto o ramificado, opcionalmente sustituido por un radical arilo o heterociclilo mono o polic�clicos con 4 a 10 miembros, que pueden estar en si mismos sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre hidroxi, (C1-C4) alquiloxi, amino, (C1-C4) alquilamino, (C1-C4)-dialquilamino, fenilo, cianofenilo o heterociclilo monoc�clico que contiene 1 a 4 hetero�tomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;
•
un radical -CO2R5 para el cual
-
R5 representa (C1-C8)-alquilo; (C5-C14) -arilo; (C5-C14)- aril-(C1-C4)-alquilo-; (C3-C12)-cicloalquilo o (C3-C12)cicloalquilo-(C1-C4)-alquilo-, bicicloalquilo-(C1-C4)-alquilo-, tricicloalquilo-(C1-C4)-alquilo-, dichos radicales arilos, alquilos, cicloalquilos, bicicloalquilos y tricicloalquilos est�n sustituidos por uno o más grupos Ro seleccionados entre (C1-C4)alquilsulfonilo-; (C5-C14)-aril-(C1-C4)-alquiloxi- o (C5-C14)-heterociclilo,
o bien
•
un radical -COR'5,
•
un radical -SO2R"5,
-
R'5 representa (C1-C8)-alquilo sustituido por un radical tal como se definió para R5 o por un radical (C5-C14) ariloxi, los radicales arilo o cicloalquilo, que pueden estar en si mismos sustituidos por uno o más radicales Ro; o R'5 representa un radical cicloalquilo, arilo o heterociclilo mono o polic�clicos opcionalmente sustituidos por radicales trifluorometilalquiloxi o (C1-C10)-arilo; o R'5 representa (C1-C4) alquilamino; (C3-C8) cicloalquilo-amino; arilamino o heterociclilamino cuya parte arilo o heterociclilo son mono o polic�clicos, dichos radicales R'5 pueden estar en s� mismos sustituidos por un átomo de halógeno, un radical nitro, amino, (C1-C4)alquiloxi, (C1-C4)alquiloxicarbonilo, arilo o arilalquilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; y
-
R"5 representa un radical (C1-C4)alquilamino o di(C1-C4)alquilamino cuyas partes alquilo pueden formar juntas un heterociclo de 5 a 7 miembros, con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos, un radical arilamino, aralquilo(C1C4)amino o heteroaralquilo(C1-C4)amino donde el radical arilo o heteroarilo es mono o polic�clico y comprende 5 a 10 miembros, el radical heteroarilo puede comprender 1 a 4 hetero�tomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y
-
Ro se define como anteriormente en I);
o bien
V)
-
R, R2 , R3 y R4 se definen como anteriormente en I);
-
R1 se define como anteriormente en II);
o bien
VI)
-
R, R1 , R3 y R4 se definen como anteriormente en II);
-
R2 se define como anteriormente en III);
o bien
VII)
-
R, R1 y R2 se definen como anteriormente en I);
-
R4 se define como anteriormente en I); y
-
R3 se define como anteriormente en IV);
o bien
VIII)
-
R, R1 y R2 se definen como anteriormente en II);
-
R4 se define como anteriormente en I); y
-
R3 se define como anteriormente en IV);
o bien
IX)
-
R y R3 se definen como anteriormente en I);
-
R4 se define como anteriormente en I);
-
R1 se define como anteriormente en II); y
-
R2 se define como anteriormente en III);
o bien
X)
-
R y R2 se definen como anteriormente en I);
-
R4 se define como anteriormente en I);
-
R1 se define como anteriormente en II); y
-
R3 se define como anteriormente en IV);
o bien
XI)
-
R y R1 se definen como anteriormente en II);
-
R4 se define como anteriormente en I);
-
R2 se define como anteriormente en III); y
-
R3 se define como anteriormente en IV);
o bien
XII)
-
R y R4 se definen como anteriormente en I);
-
R1 se define como anteriormente en II);
-
R2 se define como anteriormente en III);
-R3 se define como anteriormente en IV); a condición de que los radicales según las definiciones I-XII anteriormente no pueden tener el mismo significado simultáneamente.
-
R representa un radical (Ib) en el que G es 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo,
-
R1 representa metilo,
-
R2 representa metilo,
-
R3 representa benciloxicarbonilo y
-
R4 representa OH o t.butoxi.
Todos los radicales que pueden encontrarse varias veces en los compuestos de la fórmula (I), como por ejemplo el radical Ro, son independientes unos de otros y pueden ser el iguales o diferentes.
Se entiende que los radicales o porciones alquilo pueden ser rectos o ramificados.
Los radicales cicloalquilo pueden ser monoc�clicos, bic�clicos o tric�clicos. A modo de ejemplo los radicales monoc�clicos pueden ser seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotetradecilo o ciclooctadecilo que si es apropiado pueden ser sustituidos, por ejemplo, por un alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada. Como radicales cicloalquilos monoc�clicos sustituidos, se pueden citar especialmente el 4-metilciclohexilo y el 2,3-dimetilciclohexilo.
Los radicales bicicloalquilos y tricicloalquilos pueden ser no sustituidos o sustituidos en cualquier posición, por ejemplo, por uno o más radicales oxo y/o 1 o más radicales alquilos idénticos o diferentes como por ejemplo metilo, etilo o isopropilo, de preferencia metilo. El enlace de unión del radical bi o tric�clico puede estar situado en cualquier posición de la molécula. El enlace puede estar situado al nivel de un átomo de carbono puente o de un de los otros átomos de carbono. Este enlace puede presentar igualmente cualquier posición en cuanto a la estereoqu�mica, por ejemplo exo o endo. Como ejemplo de radicales bicicloalquilos o tricicloalquilos, se pueden citar el canfanilo, el bornilo, el adamantilo tal como el 1-adamantilo o el 2-adamantilo, el caranilo, el epiisobornilo, el epibornilo, el norbornilo o el norpinanilo.
Por halógeno se entiende flúor, cloro, bromo o yodo.
Por el término (C5-C14)-arilo se entiende:
-o los radicales (c5-C14)-arilo heteroc�clicos (o (C5-C14)-heteroarilo), en los que uno o más átomos de carbono del anillo se sustituyen por un hetero�tomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, -o los radicales (C6-C14)-arilo carboc�clico.
Entre los radicales (C6-C14)-arilo carboc�clicos, se pueden citar el fenilo, naftilo, antrilo o fluorenilo y especialmente el 1naftilo, 2-naftilo y fenilo.
A menos que se indique lo contrario, los radicales arilos, en particular fenilo, pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados entre (C1-C8)-alquilo, en particular (C1-C4)-alquilo, hidroxilo, (C1-C8)-alquiloxi, (C1-C8)-alquiltio, halógeno seleccionado entre flúor, cloro y bromo, nitro, amino, (C1-C4)-alquilamino, di(C1-C4)-alquilamino, trifluorometilo, metilenodioxi, ciano, carbamoilo, (C1-C4)-alquilcarbamoilo, di-(C1-C4)alquilcarbamoilo, carboxi, (C1-C4)-alcoxicarbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi.
En el caso de un radical fenilo monosustituido, la posición de los sustituyentes es indiferente, de preferencia el mismo est� sustituido en la posición 3 o 4. En el caso donde el fenilo es di-sustituido, la posición de los sustituyentes es indiferente. De preferencia los 2 sustituyentes est�n en las posiciones 3,4. Cuando el fenilo es tri-sustituido la posición de los sustituyentes es indiferente. De la misma manera, los radicales naftilos u otros radicales arilos pueden ser sustituidos en cualquier posición.
Cuando el grupo (C5-C14)-arilo representa un sistema aromático monoc�clico o polic�clico en el cual 1 a 4 átomos de carbono del anillo se sustituyen por hetero�tomos, idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o cuando se usa el significado heteroarilo, se pueden citar a modo de ejemplo los grupos piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, �-carbolinilo, o también derivados benzo-condensados, ciclopenta-, ciclohexa-, o ciclohepta- condensados de dichos radicales como por ejemplo tetrahidroquinoquilo o tetrahidronaftiridinilo. El sistema heteroc�clico puede ser sustituido por los sustituyentes mencionados anteriormente para el sistema arilo-carboc�clico.
Los radicales heterociclilo son, a menos que se indique lo contrario, mono, o polic�clicos aromáticos o no, y pueden ser espacialmente seleccionados, a título no limitativo, entre pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piranilo, tiopiranilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofurannilo, benzotienilo, indazolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, benzopirimidinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, oxazolopiridilo, quinolilo, isoquinolilo, quinalozinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, naftooxazolilo, naftotiazolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, cromanilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzopirimidinilo, tetrahidronaftiridinilo, dihidropirrolopiridina, quinuclidinilo.
Los átomos de carbono �pticamente activos contenidos en los compuestos de la fórmula (I) pueden independientemente uno del otro presentar la configuración R o la configuración S.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar en forma de enanti�meros puros o de diastereois�meros puros o en forma de una mezcla de enanti�meros, por ejemplo en forma de racematos o de mezclas de diastereois�meros.
La presente invención tiene por lo tanto como objeto los enanti�meros puros, las mezclas de dichos enanti�meros, los diastereois�meros puros y las mezclas de dichos diastereois�meros.
La invención comprende las mezclas de dos o más de dos estereois�meross de la fórmula (I) y todas las relaciones de estos estereois�meros en dichas mezclas.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes opcionalmente en forma de isómeros E o de isómeros Z. La invención tiene por lo tanto como objeto los isómeros E puros, los isómeros Z puros y las mezclas E/Z en cualquier proporción.
Los estereois�meros as� como los isómeros E y Z pueden ser separados en formas puras de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, por cromatograf�a, cromatograf�a en fase quiral o por cristalización.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) son en particular sales farmac�uticamente utilizables o no tóxicas o fisiológicamente utilizables.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo ácido tal como el ácido carbox�lico, las sales pueden ser, por ejemplo, des sales de metales alcalinos o alcalinos térreos tales como las sales de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio, sales de adición con aminas fisiológicamente aceptables como por ejemplo la trietilamina, etanolamina o la tris-(2-hidroxietil)amina o con amoniaco e igualmente las sales de amonio cuaternarias fisiológicamente aceptables.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen un grupo básico, estos pueden formar sales de adición con los ácidos, por ejemplo, con los ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosf�rico o con los ácidos carbox�licos tales como el ácido acético, trifluoroac�tico, cítrico, benzoico, maleico, fum�rico, tartárico, metanosulf�nico
o p-toluenosulf�nico.
Los compuestos de la fórmula (I) que comprenden un grupo básico y un grupo ácido, pueden presentarse en forma de zwiteriones (beta�nas), que est�n igualmente incluidas en la presente invención.
Si es necesario un ani�n Q- fisiológicamente aceptable puede estar contenido en los compuestos de la fórmula (I) que contiene un grupo amonio cargado. Se trata de preferencia de un ani�n monovalente o de un equivalente de ani�n polivalente de un ácido orgánico o mineral no tóxico, fisiológicamente aceptable y en particular farmac�uticamente aceptable, por ejemplo el ani�n o un equivalente de ani�n de uno de los ácidos citados más arriba útiles para la formación de las sales de adición.
Q- puede ser, por ejemplo, uno de los aniones (o equivalente de ani�n) de un grupo seleccionado entre cloro, sulfato, fosfato, acetato, trifluoracetato, citrato, benzoato, maleato, fumarato, tartrato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser obtenidas por los métodos ordinarios conocidos del experto en la técnica, por ejemplo, combinando un compuesto de la fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico o una base en un solvente apropiado o un dispersante o a partir de otra sal por intercambio de cationes o de aniones.
La invención incluye igualmente todas las sales de los compuestos de la fórmula (I) que, a causa de su baja aceptabilidad fisiológica, no se utilizan directamente como medicamento, sino que son útiles como intermedios para la purificación, o para llevar a cabo modificaciones químicas posteriores a nivel de los compuestos de la fórmula (I) o como productos de partida para la preparación de sales fisiológicamente aceptables.
La presente invención incluye igualmente todos los solvatos de los compuestos de la fórmula (I) por ejemplo los hidratos, los solvatos formados con los alcoholes, y todos los derivados de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, los ésteres, prof�rmacos y otros derivados fisiológicamente aceptables, as� como los metabolitos de los compuestos de la fórmula (I).
Los prof�rmacos de los compuestos de la fórmula (I), a saber los derivados químicamente modificados de los compuestos de la fórmula (I) a fin de obtener propiedades mejoradas de manera deseada, son conocidos por el experto en la técnica.
Para obtener más información sobre el tipo de prof�rmaco considerado en la presente invención, se pueden citar las siguientes obras: Fleicher y otros, Advanced Drug Delivery Review 19 (1996) 115-130; Design of of prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; H. Bungaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier y otros Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi y otros Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. Entre los prof�rmacos apropiados de los compuestos de la fórmula (I) se pueden citar de preferencia:
-
los prof�rmacos en forma de ésteres de los grupos carbox�licos,
-
los prof�rmacos en forma de acilo y de carbamato para los grupos que contienen un nitrógeno acilable tal como los grupos amino.
En los prof�rmacos acilados o en forma de carbamato, una o más veces, por ejemplo, dos veces, un átomo de hidrógeno situado en al átomo de nitrógeno se sustituye por un grupo acilo o carbamato. Entre los grupos acilos o carbamatos preferidos, se pueden citar los grupos R6CO-, R7OCO-, en los que R6 es un hidrógeno o un radical (C1-C18)alquilo, (C3-C14)-cicloalquilo, (C3-C14)-cicloalquilo-(C1-C8)-alquilo, (C5-C14)-arilo, en el cual 1 a 5 átomos de carbono
5 pueden ser sustituidos por hetero�tomos tales como N, O, S o (C5-C14)-arilo-(C1-C4)alquilo, en el cual 1 a 5 átomos de carbono en la parte arilo pueden ser sustituidos por hetero�tomos tales como N, O, S y R7 tiene los mismos valores que R6 con excepción de representar el hidrógeno.
La invención tiene más particularmente como objetivo los compuestos de la fórmula (I) en la cual G representa:
La invención tiene más particularmente como objetivo los compuestos de la fórmula (I) tales como los definidos más arriba en la cual R3 es un grupo benciloxicarbonilo, o en la cual R3NH- forma una función amida o urea as� como sus
15 sales de adición farmac�uticamente aceptables.
La invención tiene más particularmente como objetivo los compuestos de la fórmula (I) tales como los definidos arriba en la cual R2 es un hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente metilo y etilo, un radical hidroximetilo o un átomo de flúor as� como sus sales de adición farmac�uticamente aceptables.
20 La invención tiene más particularmente como objetivo los compuestos de la fórmula (I) tales como los definidos arriba en la cual R1 es un radical alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, o cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono.
25 La presente invención tiene igualmente como objetivo un proceso de preparación de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos pueden prepararse generalmente, por ejemplo, por síntesis convergente por acoplamiento de dos o más fragmentos que pueden ser derivados por retros�ntesis de los compuestos de la fórmula (I). A fin de evitar que los grupos funcionales puede dar lugar a reacciones secundarias no deseadas o durante cada etapa de síntesis, puede ser ventajoso o necesario antes de ciertas etapas de la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), introducir los grupos
30 funcionales en forma de precursores que más tarde se convierten en los grupos funcionales deseados, o para proteger temporalmente los grupos funcionales de acuerdo con métodos conocidos para introducir y eliminar los grupos protectores, que no afecta negativamente al resto de la molécula; en particular, de acuerdo con Greene, Wuts protective Group in Organic Synthesis, Wiley (1991).
35 De acuerdo con la invención, los productos de la fórmula general (I) pueden prepararse según el esquema siguiente:
en el cual R1, R2, R3, R4 y R son definidos tal como anteriormente en I) a XII) y Hal representa un átomo de halógeno, de 40 preferencia el cloro o el bromo.
De acuerdo con la invención, el proceso de preparación de los productos de la fórmula (I) consiste en
a) la acción de un derivado de la pirimidina de la fórmula (II)
en la cual R1, R2, R y Hal son tal como los definidos previamente, sobre una amina de la fórmula (III)
en la cual R3 y R4 se definen como previamente, en presencia de una base fuerte, o por catálisis de paladio,
b) y después, cuando se desea obtener un producto para el que el radical R es saturado o parcialmente saturado, el producto de la fórmula general (I), si es apropiado, se somete a una etapa de hidrogenación, c) y después, si es apropiado, cuando se desea obtener un derivado de la pirimidina de la fórmula general (I) para el que R2 es hidroximetilo, reducción del derivado correspondiente para el que R2 representa un radical formilo, d) y/o si es apropiado, cuando G representa un radical heterociclilo que porta un radical amino sustituido, sustitución del producto correspondiente que porta una función amina primaria en el radical heterociclilo, e) y después, si es apropiado, escisión de la función R3-NH- del producto de la fórmula general (I) para regenerar la amina libre, y condensar un radical R3 de estructura -CO2-R5, -CO-R'5, -SO2-R5 o -SO2-R"5 o alquilo opcionalmente sustituido, f) y/u opcionalmente hidrólisis y/o esterificaci�n o amidaci�n y/o salificaci�n del derivado de pirimidina obtenido.
La reacción de la pirimidina de la fórmula (II) con la amina de la fórmula (III) se efectúa generalmente en presencia de una base fuerte impedida tal como diisopropiletilamina en condiciones de reacción conocidos por el experto en la técnica en la aplicación de la sustitución nucle�fila. De preferencia se trabaja en presencia de una amida (dimetilacetamida, dimetilformamida por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 90�C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Por otra parte, el grupo COR4 es de preferencia seleccionado entre los grupos éster impedidos como por ejemplo tertbutoxicarbonilo. Es igualmente posible operar por catálisis de paladio (por ejemplo, tris(dibencilidenoacetona) dipaladio) en presencia de fluoruro de cesio, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Se entiende que las funciones que pueden interferir con la reacción est�n protegidas. La protección y la liberación de estas funciones se llevan a cabo de acuerdo con los métodos habituales que no alteran el resto de la molécula.
Cuando se desea obtener un producto para el que el radical R es saturado o parcialmente saturado, la reacción de hidrogenación se efectúa, en presencia de óxido de platino, en un disolvente tal como un alcohol (etanol, metanol, por ejemplo), a presión atmosférica.
Cuando se desea obtener un derivado de la pirimidina de la fórmula general (I) para el que R2 es hidroximetilo, la reducción del derivado correspondiente para el que R2 representa un radical formilo, se efectúa ventajosamente por medio de un borohidruro alcalino (borohidruro de sodio), en un disolvente tal como un alcohol (etanol, metanol por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 10 y 40�C, de preferencia a temperatura ambiente.
Cuando se desea obtener un derivado de la pirimidina de la fórmula general (I) para el que G (en R) representa un radical heterociclilo que porta un radical amino sustituido, la sustitución del producto correspondiente que porta una función amina primaria sobre el radical heterociclilo se efectúa por acción del aldeh�do correspondiente, en medio reductor, especialmente en presencia de un borohidruro como por ejemplo un triacetoxiborohidruro de metal alcalino. La reacción se efectúa en un disolvente orgánico como un disolvente clorado (diclorometano, dicloretano por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 10 y 40�C, de preferencia a temperatura ambiente.
La condensación de radicales R3 de estructura -CO2-R5, -CO-R'5, -SO2-R5 o -SO2-R"5 sobre la amina libre, se efectúa por acción de un derivado reactivo o de cloruro del ácido carbox�lico o del ácido sulf�nico, en presencia de una base nitrogenada (como, por ejemplo, la piridina), en un disolvente orgánico clorado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 10 y 40�C, de preferencia a temperatura ambiente. Cuando R'5 es un radical amino sustituido, la condensación se efectúa por medio del isocianato correspondiente en un disolvente orgánico como un éter (tetrahidrofurano, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 10 y 40�C, de preferencia a temperatura ambiente.
La condensación de radicales R3 de estructura alquilo opcionalmente sustituido se efectúa por acción del aldeh�do correspondiente, en medio reductor, especialmente en presencia de un borohidruro como, por ejemplo, un triacetoxiborohidruro de metal alcalino. La reacción se efectúa en un disolvente orgánico como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 10 y 40�C, de preferencia a temperatura ambiente.
La reacción de hidrólisis obtener un derivado de ácido (COR4=CO2H), esterificaci�n a fin de obtener un éster o un prof�rmaco (particularmente COR4=alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo a partir del ácido correspondiente) o de amidaci�n (COR4=aminocarbonilo mono o disustituido a partir del ácido correspondiente) se efectúan según los métodos usuales conocidos por el experto en la técnica.
Especialmente la hidrólisis se efectúa en medio ácido, en presencia de ácido trifluoroac�tico, por ejemplo, en un disolvente orgánico halogenado como el diclorometano por ejemplo.
Si es necesario, la conversión en de las sales fisiológicamente aceptables se efectúa por procesos conocidos por el experto en la técnica.
Los derivados de pirimidina de la fórmula (II) pueden prepararse por acción de un producto de la fórmula (IV) en la cual R se define como previamente, en un derivado dihalogenado de la pirimidina de la fórmula general:
en la cual R1, R2 y Hal se definen como previamente.
La reacción se efectúa ventajosamente en presencia de una base fuerte impedida, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Se realiza en las condiciones descritas a continuación en los ejemplos y especialmente en presencia de una amina impedida como la diisopropiletilamina, en una amida como la dimetilacetamida, por ejemplo. Se entiende que las funciones que pueden interferir con la reacción son protegidas de antemano. La protección y la liberación de estas funciones se llevan a cabo de acuerdo con los métodos habituales que no alteran el resto de la molécula.
La preparación de las pirimidinas dihalogenadas de la fórmula general (V) puede realizarse según o por analogía con los métodos descritos a continuación en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) son compuestos que tienen una actividad farmacol�gica y pueden as� ser utilizados como medicamentos especialmente en el tratamiento o la prevención de enfermedades óseas, enfermedades tumorales as� como trastornos cardiovasculares.
La presente invención tiene por lo tanto como objeto los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables como medicamento.
Los compuestos de la fórmula (I) as� como sus sales fisiológicamente aceptables y sus prof�rmacos pueden ser administrados a los animales, de preferencia a los mamíferos y en particular a los otros humanos como medicamentos a título terapéutico o profiláctico.
Estos pueden ser administrados tal cuales o en mezcla con uno o más compuestos de la fórmula (I) o también en forma de una preparación farmacéutica (composición farmacéutica) que permiten una administración enteral o parenteral y que contiene como compuesto activo una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables as� como portadores y/o aditivos corrientes y farmac�uticamente inertes.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención permiten una administración enteral o parenteral; estas contienen como compuesto activo una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables as� como uno o más portadores farmac�uticamente inertes, y/o uno o más aditivos comunes.
La invención tiene por lo tanto como objeto las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula general (I) en estado puro o en presencia de uno o más excipientes.
Los medicamentos pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con película, gránulos, cápsulas duras y blandas, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol.
La administración, sin embargo, se puede efectuar por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorio, por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o de infusiones, microc�psulas o implantes, por vía percut�nea, por ejemplo, en forma de pomada, soluciones, 1 de pigmentos o colorantes, por vía transd�rmica en forma de parches o por otras vías tales como en forma de aerosol o de spray nasal.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan según los métodos conocidos en s�, portadores orgánicos o inorgánicos, farmac�uticamente inertes que puede adicionarse a los compuestos de la fórmula
(I) y/o a sus sales fisiológicamente aceptables.
Para la producción de píldoras, de comprimidos, comprimidos recubiertos y de cápsula de gelatina dura, es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido est�arico o sus sales, etc. Los portadores convenientes para las cápsulas de gelatina blandas o para los supositorios son, por ejemplo, las grasas, ceras, polioles semi-sólidos o líquidos, aceites naturales o modificados etc. Los vehículos apropiados para la preparación de soluciones, por ejemplo, las soluciones inyectables, las emulsiones o los jarabes son, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerina, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, aceites vegetales, etc. Los portadores convenientes para las micro cápsulas o los implantes son, por ejemplo, los copol�meros de ácido gliox�lico y ácido l�ctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen específicamente de 0,5% a 90% en peso de compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables.
Adem�s de los ingredientes y portadores activos, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos tales como, por ejemplo, diluyentes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes o aromatizantes, espesantes, agentes tampones, y también disolventes o solubilizantes o agentes para conseguir un efecto de retardo e igualmente sales para modificar la presión osm�tica, agentes de recubrimiento o antioxidantes.
Estos pueden igualmente contener dos o más compuestos de la fórmula general (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables. Por otra parte, además de al menos uno o más compuestos de la fórmula general (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables, estos pueden contener al menos uno o más principios activos utilizables a título terapéutico
o profiláctico.
Las preparaciones farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) contienen normalmente de 0,2 a 500 mg, y de preferencia de 1 a 200 mg del compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus prof�rmacos.
Los compuestos de la fórmula (I) son particularmente antagonistas de los receptores de la Vitronectina y son capaces, por ejemplo, de inhibir la adhesión de los osteoclastos sobre la superficie del hueso y as� la resorci�n ósea por los osteoclastos.
La acción de los compuestos de la fórmula (I) puede demostrarse, por ejemplo, en un ensayo en la que se determina la inhibición de la unión de la vitronectina a las células que contienen el receptor de la vitronectina. Los detalles de este ensayo se dan a continuación. Como antagonistas del receptor de la vitronectina, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables convienen en general para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con las interacciones entre los receptores de la vitronectina y sus ligandos, en los procesos de interacción célula-célula o célula-matriz o que pueden ser influenciados por la inhibición de las interacciones de ese tipo, para aliviar
o curar cuando se desea la inhibición de las interacciones de este tipo. Como se ha explicado al principio, tales interacciones juegan un papel importante en la resorci�n ósea, en la angiog�nesis o en la proliferaci�n de las células del músculo vascular liso.
Las enfermedades del hueso cuyo tratamiento o prevención necesitan el emplea de los compuestos de la fórmula (I), son especialmente la osteoporosis, hipercalcemia, osteopenia, por ejemplo causada por las metástasis óseas, los trastornos dentales, por ejemplo, la periodontitis, hiperparatiroidismo, las erosiones peri-articulares en la artritis reumatoide, y la enfermedad de Paget. Además los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados para aliviar, prevenir o tratar trastornos del hueso que son causados por los tratamientos, por los glucocorticoides, las terapias relacionadas con el consumo de esteroides o de corticosteroides o por las deficiencias de hormonas sexuales masculinas o femeninas.
Todos esos trastornos se caracterizan por una pérdida ósea, que se basa en un defecto de equilibrio entre la formación ósea y la destrucción ósea y que puede estar influenciado favorablemente por la inhibición de la resorci�n ósea por los osteoclastos. Aparte de esta utilización como inhibidor de la resorci�n ósea mediada por los osteoclastos, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables son utilizadas como inhibidores del crecimiento tumoral o de las metástasis cancerosas, en el tratamiento de trastornos inflamatorios, para el tratamiento o la prevención de los trastornos cardiovasculares, tales como la arteriosclerosis o la reestenosis, o el tratamiento o la prevención de nefropat�a o retinopat�a tal como, por ejemplo, la retinopat�a diab�tica.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden poseer igualmente una actividad frente a otras integrinas que interact�an con su ligando a través de la secuencia tripept�dica RGD (av 1, av 5, aIIb 3), que le imparte propiedades farmacol�gicas adecuadas para tratar las patologías asociadas con estos receptores.
Esta actividad frente a otras integrinas convierte as� a los compuestos de la fórmula (I) en utilizables en la prevención o tratamiento de muchas enfermedades tales como las mencionadas más arriba o en la revisión de Dermot Cox DN�P 8(4) mayo 1995, 197-205 cuyo contenido se integra en la presente solicitud como referencia.
La presente invención, por lo tanto, tiene particularmente como objeto un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables como se define más arriba como medicamento que tiene una actividad inhibidora de la resorci�n ósea o para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis.
La presente invención, por lo tanto, tiene particularmente como objeto un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables como se define más arriba como medicamento que tiene una actividad inhibidora del crecimiento tumoral o de las metástasis cancerosas.
La presente invención, por lo tanto, tiene particularmente como objeto un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables como se define más arriba como medicamento que tiene una actividad anti-inflamatoria o para el tratamiento o la prevención de los trastornos cardiovasculares, la restenosis, arteriosclerosis, nefropat�a o retinopat�a.
La presente invención tiene igualmente como objetivo la utilización de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como se define más arriba para la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de la osteoporosis.
La presente invención tiene igualmente como objetivo la utilización de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como se define más arriba para la preparación de medicamentos destinados a inhibir el crecimiento tumoral o las metástasis cancerosas.
La presente invención tiene igualmente como objetivo la utilización de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como se define más arriba para la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de los trastornos cardiovasculares, la restenosis, arteriosclerosis, nefropat�as o retinopat�as.
Cuando se utilizan los compuestos de la fórmula (I), las dosis pueden variar dentro de amplios límites y se deben ajustar de acuerdo a la persona a ser tratada. Estas dependen, por ejemplo, del compuesto empleado o de la naturaleza y la severidad de la enfermedad a tratar y si se encuentra en condiciones graves o crónicas, o si se realizó un tratamiento profiláctico.
En el caso de una administración por vía oral, la dosis diaria varía generalmente de 0,1 a 100 mg/kg y de preferencia de 0,1 a 50 mg/kg.
En el caso de una administración por vía intravenosa, la dosis diaria varía aproximadamente de 0,01 a 100 mg/kg y de preferencia de 0,1 a 10 mg/kg.
La dosis diaria puede dividirse, en particular en el caso de la administración de grandes cantidades de principio activo, en varias, por ejemplo 2, 3 o 4 partes. Si es apropiado, en función del comportamiento individual, puede ser necesario administrar las diferentes dosis de manera creciente o decreciente. Además de la utilización de los compuestos de fórmula (I) como medicamentos, también es posible prever su uso como un vehículo o portador para los compuestos activos de para transportar dichos compuestos activos de manera específica hacia un sitio de acción (Drug targeting, voir Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 100, Ed. Born, G. V. R. y otros, Springer Verlag). Los compuestos activos que pueden ser transportados son en particular aquellos utilizados para el tratamiento o la prevención de las enfermedades citadas más arriba.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden emplearse igualmente como agente de diagnóstico, por ejemplo, para métodos in vitro o como auxiliar en estudios bioquímicos en los que se desea bloquear el receptor de la vitronectina o influenciar las interacciones células-células o células-matrices. Pueden además ser utilizados como intermediarios para la preparación de otros compuestos, en particular de otros agentes activos, que son accesibles a partir de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, por modificación o introducción de radicales o de grupos funcionales.
Ejemplos
Los productos se identificaron por espectrometr�a de masas (MS), infrarojo (IR) y/o espectro RMN. Los compuestos, que se purificaron por cromatograf�a utilizando un eluyente que contiene por ejemplo ácido acético o trifluoroac�tico, y que se secan seguidamente y en los que en la última etapa de síntesis, por ejemplo, el ácido trifluoroac�tico se utiliza para eliminar un grupo protector terc-butilo, contienen a veces, dependiendo de la forma en que el producto se secó, el ácido que proviene del eluyente o de la última etapa de síntesis y por lo tanto se encuentran parcialmente o completamente en forma de la sal del ácido utilizado, por ejemplo, en forma de una sal de ácido acético o trifluoroac�tico. Estos pueden igualmente estar más o menos hidratados.
Abreviaturas/nombres químico opcionalmente empleados:
AcOEt : acetato de etilo; EDCI : clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida; DMF : dimetilformamida; DIPEA : Diisopropiletilamina; MeOH : metanol; TEA : trietilamina; TFA : ácido trifluoroac�tico; THF : tetrahidrofurano; MCPBA : ácido meta-cloroperoxibenzoico; DBU : 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno; APTS : ácido paratoluensulf�nico; DPPA : difenilfosforilazida; DMSO : dimetilsulf�xido; Pd/C paladio sobre carbono; Boc : terbutoxicarbonilo; CBz : benciloxicarbonilo; DCC 1,3-diciclohexilcarbodiimida; TMSBr : bromotrimetilsilano; TMSI : yoduro de trimetilsilano.
IR : Infrarrojo; RMN : Resonancia Magnética Nuclear; SM : Espectrometr�a de masas; ESP : Electropulverizaci�n en modo positivo ; ep. : Hombro; F : fuerte; s : singulete; d : doblete; t : triplete; q : cuadruplete; quint : quintuplete; 1 : amplio; m : multiplete o macizo; J : constante de acoplamiento; Rf : factor de retención (cromatograf�a).
Ejemplo 1
S�ntesis de la (6-bromo-5-etil-pirimidin-4-il)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-propil]-amina
Una mezcla de 0,20 g (1 mmol) de 3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilpropilamina [preparada de acuerdo con J. Org. Chem. 2004, 69, (1959-1966)] y de 0,30 g (1,1 mmoles) de 4,6-dibromo-5-etil-pirimidina en 20 ml de dimetilacetamida y 1 ml de diisopropiletilamina se lleva a 120�C durante 6 horas. La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) y el residuo se recoge por el acetato de etilo, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano de 100% a acetato de etilo 100%. Se obtienen 0,21 g del producto deseado como un aceite amarillo. CCM : Rf=0,25 (gel de sílice, eluyente : acetato de etilo) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,13 (t, 3H, CH2-CH3); 1,93 y 2,03 (2m, 2X2H, CH2-CH2-CH2); 2,57 (q, 2H, CH2-CH3); 2,71 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,44 y 3,55 (2m, 2X2H, CH2-CH2-CH2-NH); 6,39 y 7,11 (2d, 2H, H naftiridina); 8,17 ppm (s,N=CH-N); 5,01 y 5,67 (2m, 2X1H, Hm�viles). SM : 378,379 (MH+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-[5-etil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)propilamino]-pirimidin-4-ilamino]propionato de terc-butilo.
Se calienta a reflujo una mezcla de 105 mg (0,28 mmol) de (6-bromo-5-etil-pirimidin-4-il)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-amina, de 150 mg (0,5 mmol) de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino propionato de terc-butilo) (preparada de acuerdo con J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176), de 140 mg (0,92 mmol) de fluoruro de cesio, de 40 mg (0,044 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y de 60 mg (0,097 mmol) de 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'binaftil en 20 ml de dioxano durante 4 horas. La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) y el residuo se recoge por el acetato de etilo, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a sobre al�mina, eluyendo con un gradiente de heptano-acetato de etilo de 100-0 a 0-100. Se obtienen 70 mg del producto deseado como un aceite amarillo. CCM : Rf=0,66 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 85-15-2-2) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,11 (t, 3H, CH2-CH3); 1,47 (s, 9H, tBu) ; 1, 96 y 2,16 (2m, 2X2H, CH2-CH2-CH2) ; 2,41 (q, 2H, CH2-CH3) ; 2,77 y 2,84 (2t, 2X2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3,44 y 3,52 (2m, 2X2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,86 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,39 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,16 (s, 2H,CH2-Ph); 6,43 y 7,35 (enmascarado) (2d, 2H, H naftiridina); 7,35 (m, 5H, Ph) 8,15 ppm (s,N=CH-N) SM : 590 (MH+); 534 (MH-tBu+); 400 (MH-COOCH2Ph+).
S�ntesis del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-[5-etil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)propilamino]-pirimidin-4ilamino]-propi�nico bis(trifluoroacetato).
Se agitan 65 mg (0,11 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-[5-etil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2il)propilamino]-pirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo en 5 ml de diclorometano con 0,5 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano con un poco de metanol y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen 45 mg de producto deseado como un sólido beige. CCM : Rf=0,55 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 85-15-2-2) HPLC/SM : 534 (MH+); 400 (MH-COOCH2Ph+); 532- (M-H-); 424-(532-OCH2Ph-); 1065- (2M-H-)
Ejemplo 2 Síntesis de la (6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)-propil]-amina
Un mezcla de 774,3 mg (4,05 mmoles) de 3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-ilpropilamina (preparada de acuerdo con
J. Org. Chem. 2004, 69, 1959-1966) y de 600 mg (3,68 mmoles) de 4,6-dicloro-5-metil-pirimidina en 6 ml de dimetilacetamida y 1,2 ml de diisopropiletilamina se lleva a 120�C durante 9 horas. La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) y el residuo se recoge por el acetato de etilo, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a sobre al�mina y después sobre sílice eluyendo con un gradiente de heptano de 100% a acetato de etilo 100%. Se obtienen 680 mg (Rdt= 58%) del producto deseado. CCM : Rf= 0,096 (gel de sílice, eluyente : acetato de etilo 100%) 1H-RMN (CDCl3-d6) : 5 1,96 y 2, 1 (2m, 2*2H, CH2-CH2-CH2); 2,12 (s, 3H, CH3) ; 2,75 (m, 2*2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,46 y 3,6 (2m, 2*2H, CH2-CH2-CH2-NH); 4,92 y 5,45 (2m, 2*1H, NH); 6,42 y 7,13 (2d, 2*1H, naftiridina); 8,3 (s, 1H, N=CH-N). SM : 318 (MH+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-[5-metil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)propilamino]-pirimidin-4ilamino]-propionato de terc-butilo.
Se calienta a reflujo una mezcla de 680 mg (2,14 mmol) de (6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propil]-amina, de 755 mg (2,57 mmol) de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino propionato de terc-butilo) (preparada de acuerdo con J. Med. Chem.(2001), 44(8), 1158-1176), de 455 mg (3 mmol) de fluoruro de cesio, de 133 mg (0,214 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y de 98 mg (0,107 mmol) de 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'binaftil en 20 ml de dimetoxietano durante 24 horas.
La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) y el residuo se recoge por el acetato de etilo, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a 2 veces sobre al�mina eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-éter isoprop�lico (50/50) con 10% de un mezcla diclorometanometanol (9/1). Se obtienen 220 mg del producto deseado. CCM : Rf= 0,30 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,45 (s, 9H, tBu); 1,76 a 2,1 (2m, 7H, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH3); 2,63 a 2,8 (m, 2*2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,4 a 3,6 (m, 2*2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,7 a 4,05 (2m,2H, NH-CH2-CH-NH); 4,47 (m, 1H, NH-CH2- CH-NH); 4,73 y 4,8 (2m,2H, NH); 5,03 (s, 2H, CH2-O-Ph); 6,42 y 7,35 (2d, 2H, naftiridina); 6,55, 6,8 y 6,95 (3m, 3*1H, NH) ; 7,02 a 7,35 (m, 5H, Ph) ; 8,18 (s, 1H, N=CH-N). SM : 576 (MH+); 520(MH - tbu+); 386(MH -tbu-COOCH2Ph+).
S�ntesis del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-[5-metil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)propilamino]-pirimidin-4ilamino]-propi�nico, bis(trifluoroacetato).
Se agitan 40 mg (0,069 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-[5-metil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2il)propilamino]-pirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo en 1 ml de diclorometano con 0,2 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen 43 mg del producto deseado en forma de un sólido blanquecino. CCM : Rf= 0,13 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1) RMN (CDCl3) : 5 1,92 y 2,0 (2m, 2*2H, CH2-CH2-CH2); 2,05 (s, 3H, CH3); 2,7 y 2,84 (m, 2*2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,42 y 3,52 (2m, 2*2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,85 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,4 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,73 y 4,8 (2m,2H, NH); 5,12 (s, 2H, CH2-O-Ph); 5,47 (m, 1H, NH); 6,37 y 7,12 (2d, 2H, naftiridina); 7,35 (m, 5H, Ph); 8,17 (s, N=CH-N). HPLC/SM : 520 (MH+); 386 (MH-COOCH2Ph+).
Ejemplo 3
Preparaci�n de 3-[1,8]naftiridin-2-il-propan-1-ol :
En un matraz que contiene 1 g (8,19 mmoles) de 2-amino-piridina-3-carbaldeh�do disuelto en 5 ml de etanol, se a�adi� a temperatura ambiente 914 μl (9 mmoles) de 5-hidroxi-pentan-2-ona, 750 μl (9 mmoles) de pirrolidina y 11,5 μl (0,2 mmol) de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se lleva entonces a reflujo (78�C) durante 3 horas y 30 minutos.
Despu�s de enfriar, la solución se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) y y el residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua, de acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo y luego con n-butanol. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentr� hasta la sequedad y se cromatografi� en gel
de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (100%) acetato de etilo-metanol (98-2) a acetato de etilometanol (90-10).
Se obtienen 990 mg del producto deseado. CCM : Rf= 0,1 [gel de sílice, eluyente : acetato de etilo-metanol(98-2) 1H-RMN (CDCl3-d1) : 5 2,2 (quintuplete, 2H, O-CH2-CH2-CH2); 2,97 (m, 1H, HO-CH2-CH2-CH2); 3,22 (t, 2H, O-CH2- CH2-CH2); 3,8 (t, 2H, O-CH2-CH2-CH2); [(7,33; 7,47; 8,12; 8,18; 9,08), 5 multipletes, 5H, naftiridina]. SM : 189 (MH+)
S�ntesis de 2-[3-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-propil]-[1,8]naftiridina :
En un frasco de un solo cuello que contiene 102 mg (2,12 mmoles) de hidruro de sodio y 7 ml de dioxano, se a�adi� por goteo, a temperatura ambiente y bajo nit�geno 800 mg (4,24 mmoles) de 3-[1,8]naftiridin-2-il-propan-1-ol disuelto en 5 ml de dioxano.
Esta mezcla se mantiene bajo agitaci�n y en atmósfera inerte a temperatura ambiente durante 2 horas.
Despu�s se a�adi� 346,4 mg (2,12 mmoles) de 4,6-dicloro-5-metil-pirimidina disuelto en 5 ml de dioxano.
A continuación, la mezcla se calienta a reflujo durante 5 horas y 30 minutos y después se concentra hasta la sequedad al vacío. El residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua, de acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentr� hasta la sequedad y se cromatografi� en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (100%) y después acetato de etilo- metanol (98-2).
Se obtienen 300 mg del producto deseado. CCM : Rf=0,32 (gel de sílice, eluyente : acetato de etilo-Metanol (95-5). 1H-RMN (CDCl3) : 5 2,1 (singulete, 3H, -CH3); 2,5 (quintuplete, 2H, O-CH2-CH2-CH2); 3,25 (triplete, 2H, O-CH2-CH2- CH2); 4,55 (t, 2H, O-CH2-CH2-CH2); [(7,43; 7,5; 8,15; 8,2; 9,13), 5 multipletes, 5H, naftiridina]; 8,32 (singulete, 1H, N=CH-N).
S�ntesis de la 7-[3-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina :
A 300 mg (0,953 mmoles) de 2-[3-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-propil]-[1,8]naftiridina, se a�adi� una cantidad suficiente de etanol para solubilizar el producto, y 15 mg de óxido de platino. La mezcla reacción se purga al vacío y se remata con un globo que contiene hidrógeno. Se deja bajo agitaci�n y a temperatura ambiente durante 6 horas durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a continuación sobre clarcel y se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen entonces 300 mg del producto deseado. CCM : Rf=0,6 [gel de sílice, eluyente : acetato de etilo-metanol (95-5)]. 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,93 (quintuplete, 2H, CH2-CH2-CH2-NH), 2,22 (multiplete, 5H, -CH3, O-CH2-CH2-CH2); 2,73 (m, 4H, O-CH2-CH2-CH2,CH2-CH2-CH2-NH); 3,43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 4,45 (triplete, 2H, O-CH2-CH2-CH2); 5,23 (m, 1H, CH2-CH2-CH2-NH); 6,37 y 7,1 (2d, 2H, naftiridina]; 8,4 (singulete, 1H, N=CH-N). SM : 319 (MH+)
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-metil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propoxi]-pirimidin-4-ilamino}propionato de terc-butilo :
Un mezcla de 2 g (6,27 mmoles) de 7-[3-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-iloxi)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina y de 2,2 g (7,52 mmoles) de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino propionato de tert-butilo, en presencia de 1,3 g (8,78 mmoles) de fluoruro de cesio, de 390 mg (62,7 μmoles) de (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil y de 290 mg (31,3 μmoles) de trisdibencilidenoacetona dipaladio(o) en 35 ml de 1,2-dimetoxietano se calienta a reflujo durante 24 horas.
Despu�s de enfriar, la solución se concentra hasta la sequedad y se recoge nuevamente con una mezcla de agua, acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad a vacío. El residuo se sometió a cromatograf�a sobre sílice con un gradiente de acetato de etilo-diclorometano (50-50) a acetato de etilo-diclorometano (80-20). Se obtienen 772 mg del producto deseado. CCM: Rf=0,17 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo-diclorometano 80-20). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1, 45 (s, 9H, tBu) ; 2,88 (s, 3H, -CH3) ; 1, 93 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2); 2,17 (m, 2H, O-CH2-CH2-CH2); 2,68 y 2,8 (m, 4H, NH-CH2-CH2-CH2, O-CH2-CH2-CH2); 3,45 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2); 3,9 (m, 2H, NHCH2-CH-NH); 4,35 (t, 2H, O-CH2-CH2-CH2); 4,45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,12 (m, 2H, O-CH2-Ph); 4,95 y 6,10 (2m, 2H, NH); 6,37 y 7,13 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 7,35 (m, 5H, Ph); 8,2 (s, 1H, N=CH-N). SM : 577 (MH+) Ejemplo 4
Formaci�n del ácido correspondiente al 'éster del Ejemplo 3:
S�ntesis del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-metil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propoxi]-pirimidin-4ilamino}- propi�nico, bis(trifluoroacetato).
Se agita a temperatura ambiente un mezcla de 65 mg (0,11 mmoles) de 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-metil-6-[3(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-propoxi]-pirimidin-4-ilamino}- propionionato de terc-butilo disuelto en 1 ml de diclorometano y de 50 μl de ácido trifluoroac�tico durante 25 horas. Se adiciona tolueno y la mezcla se evapore hasta la sequedad. El residuo se disuelve en un mínimo de diclorometano y después se vierte sobre una mezcla de pentano y de éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtiene un polvo amarillo impuro que debe ser purificado sobre sílice con un gradiente de acetato de etilo 100% a acetato de etilo -metanol (80-20).
Se obtienen 21 mg del producto deseado. CCM: Rf=0,33 [gel de sílice, eluyente: Diclorometano-metanol-ácido acético-agua (90-10-1-1). 1H-RMN (CDCl3): 5 1,72 y 1,95 (m, 5H, -CH3, NH-CH2-CH2-CH2); 2,15 (m, 2H, O-CH2-CH2-CH2); 2,63 y 2,85 (m, 4H, NH-CH2-CH2-CH2, O-CH2-CH2-CH2); 3,45 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2); 3,7 y 4,0 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,3 (m, 3H, O-CH2-CH2-CH2, NH-CH2-CH-NH); 5,1 (m, 2H, O-CH2-Ph) ; 5,78 y 6,10 (2m, 2H, NH); 6,33 y 7,25 (2d, 2H, CH=CHnaftiridina); 7,28 y 7,45 (m, 5H, Ph); 8,13 (s, 1H, N=CH-N). SM : 521 (MH+)
Ejemplo 5
1�) Síntesis de la N-t.butoxicarbonil-3-(metoxi-metil-carbamoil)-azetidina.
Se disuelven 2 g (10 mmol) de ácido N-t.butoxicarbonil-azetidina-3- carbox�lico) en 20 ml de dimetilformamida bajo argón.
Esta solución se enfri� a 0�C con la ayuda de un baño de hielo y se a�adi� 5,46 g (12,3 mmol) de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato, 1,4 g (14,3 mmol) de cloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y 6 ml de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se deja retornar a temperatura ambiente y se agita 18 horas a temperatura ambiente.
La dimetilformamida y la diisopropiletilamina se evaporan a presión reducida (2 kPa).
Se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/ acetato de etilo 50:50
Se recuperan 2,1 g de aceite incoloro. CCM: Rf=0,25 (gel de sílice, eluyente : Heptano/acetato de etilo 50:50 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,44(s, 9H, tBu); 3, 22 (s, 3H, -N-CH3) ; 3,64(m, 1H, H3); 3,67(s, 3H, -O-CH3); 4.05 y 4,15(m, 4H, H2 y H2')
2�) Síntesis de N-t.butoxicarbonil-3-acetil-azetidina
110 mg (0,45 mmol) de N-t.butoxicarbonil-3-(metoxi-metil-carbamoil)-azetidina se disuelven en 2 ml de éter bajo argón.
Esta solución se enfri� a 0�C con la ayuda de un baño de hielo y se adiciona por goteo 1 ml de una solución de metillitio 1,6 M en el éter.
Se agita 2 horas a esta temperatura y luego se trat� con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M.
Las fases acuosas y éter se decantan y separan. Esta operación se repite 3 veces y, a continuación se combinan las fases etéreas que se secaron sobre MgSO4, y después de la filtración se evapora el éter a presión reducida.
Se recuperan 40 mg de un aceite incoloro. CCM: Rf=0,35 (gel de sílice, eluyente: heptano/acetato de etilo 50:50 1H-RMN (CDCl3): 5 1,44 (s, 9H, tBu); 2,2(s, 3H, -CO-CH3) ; 3,45(m, 1H, H3); 3,67(s, 3H, -O-CH3); 4.07 (m, 4H, H2 y H2')
N-t.butoxicarbonil-3-[1,8]naftiridin-2-il-azetidina :
30 mg de N-t.butoxicarbonil-3-acetil-azetidina (0,150 mmol) se disuelven en 2 ml de etanol a los que se adicionan 18 mg (0,150 mmol) de 2-aminopiridina-3-carboxialdeh�do y 25 mg de carbonato de potasio (0,18 mmol).
Esta mezcla se somete a reflujo durante 24 horas y después se deja retornar a la temperatura ambiente y se evapora el etanol a presión reducida (2 kPa).
El residuo obtenido se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/MeOH
95:5.
Se recuperan 30 mg del producto deseado en forma de un sólido beige. CCM: Rf=0,25 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5) SM: 256 (MH+); 230 (MH-tBu+) 1H-RMN (CDCl3): 5 1,47 (s, 9H, tBu); 4,18(m, 1H, H3); 4,40 (m, 4H, H2 y H2') ; 7,52(m, 2H, H7 y H4) ; 8,22(m, 2H, H5 y H6); 9,14(m, 1H, H8)
3-[1,8]Naftiridin-2-il-azetidina
50 mg (0,175 mmol) de N-t.butoxicarbonil-3-[1,8]naftiridin-2-il-azetidina se disuelven en 2 ml de CH2Cl2 a los que se adicionan 0,2 ml de ácido trifluoroac�tico y se deja agitar 18 horas a temperatura ambiente.
El ácido trifluoroac�tico y el diclorometano se evaporan a presión reducida (2 kPa).
Se aíslan 40 mg del producto bruto en forma de aceite amarillo. CCM: Rf=0,25 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10) SM: 186 (MH+)
S�ntesis de 7-azetidin-3-il-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina:
40 mg de 3-[1,8]naftiridin-2-il-azetidina se disuelven en 2 ml de etanol a los que se a�adi� 10 mg de óxido de platino. Se agita bajo atmósfera d'hidrógeno durante una hora.
El catalizador se filtr� y se evapor� el etanol a presión reducida.
El residuo bruto se purifica por filtración sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/MeOH 95:5 y 85:15
Se recuperan 25 mg (61%) de un aceite incoloro CCM: Rf=0,1 (gel de sílice, eluyente CH2Cl2/ MeOH 90:10) 1H-RMN (MeOD) : 5 1,90 (m, 2H, H7); 2,75(m, 2H, H6); 3,41(m, 2H, H8); 3,96(m, 1H, H3); 4,30(m, 4H, H2 y H2'); 6,40(d, 1H, H4) y 7,15(d,1H, H5) SM: 190 (MH+)
S�ntesis de la 2,5-dimetil-4,6-dihidroxi-pirimidina:
Un frasco de un solo cuello que contiene 40 ml de metanol, colocado bajo atmósfera de nitrógeno, se enfría a 0�C por un baño de hielo, se adicionan 9,72 g de metilato de sodio (una solución de concentración c=3 mol.l-1) a la mezcla de reacción y luego se a�adi� a 0�C y en pequeñas cantidades 5 g (53 mmoles) de clorhidrato de de acetamidina. Se deja agitar a temperatura ambiente durante unos veinte minutos, y después se a�adi� por goteo 8,3 ml de metilmalonato de dietilo. La agitaci�n de mantiene durante 3 horas. Después el metanol se condensa a presión reducida (2 kPa). El producto bruto obtenido se recoge en un mínimo de agua, se enfría a 0�C y después se acidifica con ácido acético puro hasta un pH entre 4 y 5. El precipitado blanco formado se filtra, se enjuaga con agua, éter etílico y pentano. A continuación el producto blanco se seca sobre P2O5 a presión reducida (0,2 kPa). Se obtienen 3,3 g del producto deseado. CCM: Rf=0,2 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 85-15-2-2). 1H-RMN (DMSO d6) : 5 1,68 (s, 3H, OH-CH=C-CH3) ; 2,18 (s, 3H, N=C-CH3).
S�ntesis de la 2,5-dimetil-4,6-dicloro pirimidina
Un mezcla de 3,3 g (23,5 mmoles) de 2,5-dimetil-4,6-dihidroxi-pirimidina y 15 ml de oxicloruro de fósforo, se somete a reflujo durante 8 horas. Después de retornar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte lentamente sobre una mezcla de hielo y agua. Esta fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y después se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 3,39 g del producto deseado. CCM: Rf=0,9 (gel de sílice, eluyente : acetato de etilo 100%) 1H-RMN (CDCl3) : 5 2,46 (s, 3H, Cl-CH=C-CH3) ; 2,68 (s, 3H, N=C-CH3) SM: 177/179 (MH+).
S�ntesis de 7-[1-(6-cloro-2,5-dimetil-pirimidin-4-il)-azetidin-3-il]-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina:
Se disuelven 90 mg (0,47 mmol) de 7-azetidin-3-il-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina en 2 ml de dimetilacetamida a los que se adicionan 90 mg (0,51 mmol) 2,5-dimetil-4,6-dicloro pirimidina.
Esta mezcla se calienta a 100�C durante 18 horas.
El solvente se evapora a presión reducida (2 kPa).
El residuo bruto se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/MeOH 95:5
Se recuperan 50 mg (32%) del producto deseado. CCM: Rf=0,25 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5) SM: 330 (MH+).
2-benciloxicarbonilamino-3-{2,5-dimetil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-azetidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}propionato de terc-butilo :
En 2 ml de dioxano se disuelven 50 mg (0,150 mmol) de 7-[1-(6-cloro-2,5-dimetil-pirimidin-4-il)-azetidin-3-il]-1,2,3,4tetrahidro-[1,8] naftiridina, 53 mg de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino propionato de terc-butilo y 70 mg (0,460 mmol) de fluoruro de cesio.
Esta mezcla se calienta 5 minutos a 90�C y a continuación se añaden 6 mg (0,01 mmol) de rac-2,2'-Bis(difenilfosfino)1,1'-Binaftil y 9 mg (0,01 mmol) de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio. Esta mezcla se calienta a 110�C durante 2 horas con agitaci�n magnética. Se añaden de nuevo las mismas cantidades de catalizador y de fluoruro de cesio y se calienta durante 2 horas a 140�C. El dioxano se evapora a presión reducida (2 kPa).
El residuo obtenido se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo
1:1.
Se recuperan 25 mg del producto deseado en forma de un sólido amarillo CCM: Rf=0,25 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/MeOH 95:5) SM: 588 (MH+); 398(MH-(tBu y -CO-O-CH2-Ph)+.
�cido 2-benciloxicarbonilamino-3-{2,5-dimetil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-azetidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}propi�nico bis (trifluoroacetato) :
En 1 ml de CH2Cl2 se disuelven 20 mg de 2-benciloxicarbonilamino-3-{2,5-dimetil-6-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2il)-azetidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo y se adicionan 0,1 ml de ácido trifluoroac�tico.
Esta solución se agita 24 horas a temperatura ambiente y se diluye con tolueno.
Los solventes y el ácido trifluoroac�tico se evaporan a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se recoge con un mínimo de CH2Cl2y después esta solución se vierte sobre el éter isoprop�lico.
De este modo lo insoluble se aísla por filtración y se recuperan 15 mg del producto deseado en forma de polvo blanco. CCM: Rf=0,1 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/MeOH 90:10) 1H-RMN (MeOD) : 5 de 1,95 a 2.00 (m, 5H, H1 y H11) ; 2,50 (s, 3H, H3); 3,35(dd, 2H, H10); 3,52(dd, 2H, H12); 3,30(m, 1H, H7) ; 3,97 y 4,15(2m, 2H, H4) ; 4,53(m, 3H, H5 + H2 o H2') ; 4,80(dd parcialmente enmascarado par H2O, 2H, H2 o H2') ; 5,10(m, 2H, -O-CH2-C6H5) ; 6,82(d, 1H, H8) ; de 7,30 a 7,40 (m, 5H, -O-CH2-C6H5) ; 7,62(d, 1H, H9) SM: 532(MH+); 398 (MH-(CO-O-CH2-C6H5)+)
Ejemplo 6
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-[6-(6-amino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-il)-5-metil-pirimidin-4ilamino]-propionato de terc-butilo
1�) Síntesis de la N-t.butoxicarbonil-4-hidroxi-piperidina :
1 g (5 mmol) de N-t.butoxicarbonil-4-oxo-1-piperidina (comercializado por Aldrich) se disuelve en 5 ml de etanol. Esta solución se enfri� a 0�C con la ayuda de un baño de hielo y se adiciona en forma de porción 200 mg (7,56 mmol) de tetraborohidruro de sodio y se agita 4 horas a temperatura ambiente. Se adiciona sobre la mezcla de reacción una solución acuosa saturada en cloruro de amonio. El etanol se evapora a presión reducida (2 kPa) y después se recoge la mezcla de reacción con acetato de etilo. La fase orgánica se separa de la fase acuosa. Esta extracción se repite una vez y a continuación se combinan las fases orgánicas que se secaron sobre sulfato de magnesio. Se concentra a presión reducida (2 kPa) y se recuperan as� 1,05 g de un aceite incoloro. CCM: Rf=0,5 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/ MeOH 90:10 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,47 (s, 9H, tBu) y (m, 2H; -CHH-CH2-N-CH2-CHH-) ; 1,87 (m, 2H, -CHH-CH2-N-CH2-CHH-) ; 3,04 (m, 2H, -CHH-N-CHH-) ; 3,85 (m, 2H, -CHH-N-CHH-) y(m, 1H, -CH-OH) 2�) Síntesis de N-t.butoxicarbonil-4-yodo-1-piperidina :
2,15 g de trifenilfosfina(8,2 mmol) y 2,08 g de yodo (8,2 mmol) se disuelven en 30 ml de acetonitrilo.
Se agita durante 10 min a temperatura ambiente y después se añadieron 918 mg de imidazol (13,5 mmol) y se agita otra vez 10 min a temperatura ambiente. Seguidamente se añade 1 g (5 mmol) de N-t.butoxicarbonil-4-hidroxi-1-piperidina y se agita 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se inactiv� mediante la adición de una solución acuosa de tiosulfato de sodio y el acetonitrilo se evapora a presión reducida (2 kPa). El acetato de etilo se recoge, se extrae y y se lava con una solución acuosa de tiosulfato de sodio. Las fases orgánicas se secan sobre MgSO4, el acetato de etilo se filtra y evapora a presión reducida (2 kPa). Se realiza la cromatograf�a en gel de sílice eluyendo con diclorometano y después diclorometano / metanol 90:10.
Se recuperan 1,1 g (rdt=70%) de aceite incoloro. CCM: Rf=0,8 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/ MeOH 90:10 1H-RMN (CDCl3): 5 1,47 (s, 9H, tBu) ; 2.03 (m, 4H, -CH2-CHI-CH2-); 3,30 y 3,60 (2m, 4H, -CH2-N-CH2-); 4,46 (m, 1H -CHI-)
3�) Síntesis de la 2-bromo-6(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridina (3) :
En un matraz de 100 ml rematado con un montaje de trampa de Dean Stark se colocó 1 g (5,78 mmol) de 2-amino-6bromopiridina en 30 ml de tolueno. Se adicionan 0,3 ml de ácido acético y 0,8 ml (6,78 mmol) de acetonilacetona. El tolueno se calienta a reflujo durante 5 horas. Se deja retornar a la temperatura ambiente y el tolueno se evapora a presión reducida (2 kPa). Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas que se secaron sobre sulfato de magnesio se combinan. El acetato de etilo se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo bruto se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano.
Se recupera 1 g del producto deseado en forma de polvo amarillo. CCM: Rf=0,7 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2) 1H-RMN (CDCl3): 5 2,20 (s, 6H, -CH3C=CH-CH=CCH3-) ; 5,90 (s, 2H, -CH3C=CH-CH=CCH3-); 7,08 (d, 1H, H3 o H5); 7,16 (d, 1H, H3 o H5); 7,29(t, 1H, H4).
4�) Síntesis de terc-butil ester del ácido 6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carbox�lico :
Bajo atmósfera de argón, se ponen en suspensión 284 mg (4,34 mmol) de zinc electrol�tico a los que se a�adi� 0,033 ml de 1,2-dibromoetano y 1 ml de tetrahidrofurano.
Se agita 3 min a 60�C y se deja retornar a la temperatura ambiente. Se añaden 0,047 ml de cloruro de trimetilsililo y se agita 30 min a temperatura ambiente. Se adiciona 1 g (3,2 mmol) de N-t.butoxicarbonil-4-yodo-1-piperidina disuelta de antemano en 2 ml de tetrahidrofurano. Esta mezcla de reacción se agita 45 min a temperatura ambiente y se adiciona a una solución que contiene 30 mg (0,032 mmol) de tris(dibencilidenoacetona) dipaladio comercializada por Aldrich y 30 mg (0,13 mmol) de tris(2-furil)fosfina. A continuación se añade 1 g (4 mmol) de 2-bromo-6(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridina disuelta de antemano en 10 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se deja bajo agitaci�n magnética a 60�C durante 2 horas. Se deja retornar a la temperatura ambiente, se filtra sobre clarcel y se extrae entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo, y después se combinan las fases orgánicas que se secaron sobre sulfato de magnesio. El acetato de etilo se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo bruto se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano/ acetato de etilo 4:1. Se recuperan 350 mg de del producto deseado como un aceite amarillo. CCM: Rf=0,2 (gel de sílice, eluyente: heptano/acetato de etilo 90:10). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,50 (s, 9H, tBu) ; 1,78 y 1,97 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-); 2,18 (s, 6H, -CH3C=CH-CH=CCH3-) ; 2,85 y 2,95 (m, 3H, CH-CH2-CHH-N-CHH-CH2-) ; 4,28 (m, 2H, -CH2-CHH-N-CHH-CH2-) ; 5,92 (s, 2H, -CH3C=CH-CH=CCH3-) ; 7,08 (d, 1H, H3 o H5) ; 7,16 (d, 1H, H3 o H5); 7,29 (t, 1H, H4).
5�) Síntesis de 6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinilo
330 mg (0,928 mmol) de terc-butil éster del ácido 6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'carbox�lico se disuelven en 3ml de diclorometano a los que se a�adi� 0,3 ml de ácido trifluoroac�tico. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El diclorometano se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se recoge con agua, se basifica hasta pH = 10 con amoníaco concentrado y el producto se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el diclorometano se evapora a presión reducida (2 kPa). Se recuperan 220 mg (Rdt=92%) de aceite amarillo. CCM: Rf=0,3 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/ MeOH 90:10) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,90 y 2.08 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ; 2,18 (s, 6H, -CH3C=CH-CH=CCH3-) ; 2,88 y 3,34 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-); 2,95,(m, 1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ; 4,10 (m, 1H, NH); 5,92 (s, 2H, -CH3C=CH-CH=CCH3-) ; 7.08 (d, 1H, H3 o H5) ; 7,16 (d, 1H, H3 o H5); 7,29(t, 1H, H4) SM : 256 (MH+).
6�) Síntesis de 1'-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinilo :
220 mg (0,860 mmol) de 6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridinilo se disuelven en 2 ml de dimetilacetamida a los que se a�adi� 140 mg (0,860 mmol) de 4,6-dicloro-5-metil-pirimidina comercializado por y 0,2 ml de diisopropiletilamina. La mezcla se calienta a 110�C con agitaci�n magnética durante una hora. La mezcla se deja retornar a la temperatura ambiente y la dimetilacetamida se evapora a presión reducida (0,2 kPa). El residuo bruto se recoge otra vez con acetato de etilo y se lava con agua. La fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio. El acetato de etilo se evapora a presión reducida (0,2 kPa) y se recuperan 330 mg de resina marrón que se usan en la siguiente etapa sin purificación. CCM: Rf=0,4 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2) 1H-RMN (CDCl3) : 5 2,02 y 2,10 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ; 2,18 (s, 6H, -CH3C=CH-CH=CCH3-) ; 2,30(s, 3H, CH3); 3.08 y 4,01 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-); 3,02,(m, 1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-); 5, 92 (s, 2H, -CH3C=CH-CH=CCH3-) ; 7,09 (d, 1H, H3 o H5) ; 7,20 (d, 1H, H3 o H5); 7,29(t, 1H, H4); 8,41 (s, 1H, =N-CH=N)
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-{6-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-il]-5-metilpirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo :
330 mg (0,866 mmol) de 1'-(6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro[2,4']bipiridinilo se disuelven en 5 ml de dimetoxietano. Se añade sucesivamente 286 mg (1 mmol) de 3-amino-2benciloxicarbonilamino propionato de terc-butilo, 184 mg (1,21 mmol) de fluoruro de cesio, 54 mg (10% mol) de 2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-Binaftil, y 40 mg (5% mol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio. Esta mezcla se calienta a 100�C durante 18 horas con agitaci�n magnética. Se deja retornar a la temperatura ambiente y el dimetoxietano se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se recoge con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, y se combinan las fases orgánicas que se secaron sobre sulfato de magnesio. El acetato de etilo se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo 1:1. Se recuperan 200 mg de sólido amarillo. CCM : Rf=0,2 (gel de sílice, eluyente : heptano/ acetato de etilo 1:1) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,50 (s,9H, tBu); 1,97(s,3H, CH3); 2,02 a 2,10(m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-); 2,18(s, 6H, -CH3C=CH-CH=CCH3-) ; 3,20 y 3,78(m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ; 3,00(m, 1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ; de 3,85 a 4,00 (m,2H, NH-CH2-CHCOOtBuNH) ; 4,47 (m, 1H, NH-CH2CH-COOtBuNH) ; 5,12 (2H,-O-CH2-fenil); 5,92 (s, 2H, -CH3C=CH-CH=CCH3-); 6,12(m, 1H móvil); 7,09 (d,1H, H3 o H5); 7,21 (d, 1H, H3 o H5); 7,78(t, 1H, H4); 7,45 (m, 5H aromáticos); 8,32(s, 1H,=NCH=N) SM : 641 (MH+),584(MH-tBu+)
S�ntesis de 3-[6-(6-amino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-il)-5-metil-pirimidin-4-ilamino]-2benciloxicarbonilamino-propionato de terc-butilo :
100 mg (0,15 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-{6-[6-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'il]-5-metil-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo se disuelven en 3 ml de etanol y 0,3 ml de agua. Se añaden 50 mg (0,75 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y se calienta 18 horas a 90�C. Los solventes se evaporan a presión reducida (2 kPa) y el residuo bruto se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla CH2Cl2/MeOH 90:10. Se obtienen 30 mg del producto deseado en forma de resina. CCM: Rf=0,5 (gel de sílice, eluyente: CH2C12/ MeOH 90:10) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,50 (s,9H, tBu); 1,97 (s, 3H, CH3) ; 2.02 a 2,10(m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ; 2,18(s, 6H, -CH3C=CH-CH=CCH3-) ; 3,20 y 3,78(m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ; 3,00(m, 1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ; de 3,85 a 4,00(m,2H, NH-CH2-CHCOOtBuNH) ; 4,47 (m, 1H, NH-CH2CH-COOtBuNH) ; 5,12 (2H, -O-CH2-fenil); 5,92 (s, 2H, -CH3C=CH-CH=CCH3-) ; 6,18, 6,57,6,62(3d,H3 y H5 +1H móvil); 7,45 (m, 5H aromáticos) ; 7,60(t, 1H, H4); 8,32(s, 1H,=N-CH=N). SM: 562 (MH+),372(MH-tBu y -CO-O-bencil+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-[6-(6-etilamino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-il)-5-metil-pirimidin-4ilamino]-propionato de terc-butilo :
50 mg (0,09 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-[6-(6-amino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-il)-5-metilpirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo se disuelven en 2 ml de diclorometano. El conjunto se coloca bajo una atmósfera de argón y se enfría a 0�C con ayuda de un baño de hielo.
Se adicionan 0,01 ml (0,18 mmol) de acetaldeh�do y 30 mg (0,14 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio.
Esta mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se añaden nuevamente las mismas cantidades de acetaldeh�do y de triacetoxiborohidruro de sodio.
La agitaci�n a temperatura ambiente se mantiene durante 2 horas y después se añaden 30 mg adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y después el diclorometano se evapora a presión reducida (2 kPa).
El residuo bruto se purifica por cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol 95:5 y después
90:10.
Se recuperan 40 mg del producto deseado.
10 CCM: Rf=0,7 (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2/ MeOH 90:10 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,30 (t, 3H, H1) ; 1, 45 (s, 9H, tBu) ; 1, 95 (s, 3H, H9) ; de 1,85 a 2.05(m, 4H, H7 y H7') ; 2,72(m, 1H, H6) ; 2,95(m, 2H, H8 oH8') ; 3,30(m, 2H, H2) ; 3,68 (m, 2H, H8 o H8') ; 3,90(m, 2H, H11) ; 4,45(m, 1H, H12); 4,95(m, 1H, H móvil) ; 5,12(s, 2H, -O-CH2-C6H5) ; 6,19(m, 1H, H móvil) ; 6,30(d, 1H, H3) ; 6,50(d, 1H, H5) ; 7,35(m, 5H, O-CH2-C6H5) ; 7,46(dd, 1H, H4) ; 8,30(s, 1H, H10)
15 SM: 590 = (MH+), 534 = (MH-tBu+), 400=MH-(tBu y - CO-O-CH2-C6H5) +
S�ntesis del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-[6-(6-etilamino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-il)-5-metil-pirimidin4-ilamino]-propi�nico bis(trifluoroacetato) :
20 300 mg (0,51 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-[6-(6-etilamino-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-il)-5-metilpirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo se disuelven en 5 ml de diclorometano a los que se adicionan 0,5 ml de ácido trifluoroac�tico.
Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas.
Se diluye en tolueno y el ácido trifluoroac�tico, el diclorometano y el tolueno se evaporan a presión reducida (2 kPa).
El residuo obtenido se recoge con un mínimo de CH2Cl2 y después esta solución se vierte sobre el éter isoprop�lico.
30 El precipitado se filtra y se recuperan 220 mg del producto deseado en forma de un sólido beige. CCM : Rf=0,7 (gel de sílice, eluyente : CH2C12/ MeOH 85 :15 1H-RMN (MeOD) : 5 1,32 (t, 3H, H1) ; 2.00 (s, 3H, H9) ; de 1,90 a 2,10(m, 4H, H7 y H7') ; 2,95 a 3,15(m, 3H, H6 y H8 o H8') ; 3,45 (m, 2H, H2) ; 3,75 (m, 2H, H8 o H8') ; 3,80 y 4.00 (2m, 2H, H11) ; 4,50 (m, 1H, H12) ; 5,10(m, 2H, -O-CH2-C6H5) ; 6,80(d, 1H, H3) ; 6,90 (d, 1H, H5) ; de 7,35 a 7,40(m, 5H, O-CH2-C6H5) ; 7,86(dd, 1H, H4) ; 8,20(s, 1H, H10)
35 SM : 534=(MH+), 400=MH-(CO-O-CH2-C6H5) +
Ejemplos 7 a 11
Procediendo de forma análoga al método descrito en el Ejemplo 6, se preparan los productos siguientes:
Ejemplo
éster formado Rf SM(MH+) ácido formado FW SM (MH+) Rf
7
0,3 646 589 590 0,25
8
0,3 659 601 602 0,25
9
0,3 659 601 602 0,25
10
0,3 653 595 598 0,25
Ejemplo
éster formado Rf SM(MH+) ácido formado FW SM (MH+) Rf
11
0,3 604 547 548 0,25
Ejemplo 12
S�ntesis de la 2-metil-4,6-dihidroxi-5-metoxi-pirimidina.
A una solución de 5,5 g (58 mmoles) de clorhidrato de acetamidina en 100 ml de etanol enfriado a 0�C se añadieron 10,8 g (200 mmoles) de metilato de sodio y la mezcla se agit� durante 15 minutos; se adiciona entonces una solución de 7,2 ml (52 mmoles) de metoxi malonato de dimetilo en 50 ml de etanol y se agita una noche a temperatura ambiente. La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se recogió con 100 ml de una solución saturada en cloruro de sodio y se extrajo con 800 y 200 ml de n-butanol. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 2,4 g del producto deseado en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : 5 2,31 ppm (s, 3H, C-CH3) ; 3,74 (s, 3H,C-OCH3). SM: 157 (MH+).
S�ntesis de la 4,6-dicloro-2-metil-5-metoxi-pirimidina.
Un mezcla de 1,9 g (12,2 mmoles) de 2-metil-4,6-dihidroxi-5-metoxi-pirimidina en 60 ml de oxicloruro de fósforo se somete a reflujo durante 2 horas. Después de retornar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y de agua y después se a�adi� lentamente bicarbonato de sodio hasta pH básico. El acetato de etilo se extrae, se seca sobre sulfato de magnesio y se se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 0,67 g (Rdt=28%) de un aceite marrón. CCM: Rf=0,40 (gel de sílice, eluyente: heptano-acetato de etilo 90-10). 1H-RMN (CDCl3): 5 2,68 ppm(s, 3H, C-CH3) ; 3,96 (s, 3H, C-OCH3). SM: 193,195 (MH+).
S�ntesis de la 2-piperidin-4-il-[1,8]naftiridina :
51 g (300 mmoles) de 4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-piperidina(preparada según J. Org. chem. ; 29; 1964; 2898-2903) se disuelven en 550 ml de etanol.
Esta mezcla se enfría a 0�C con ayuda de un baño de hielo.
Se adiciona 85 ml de ácido clorhídrico 6N (510 mmoles).
La mezcla se calienta a reflujo de etanol durante 24h.
Seguidamente se añaden 20,4 g (510 mmoles) de gránulos de sosa para neutralizar el pH y después 32,13 g (260 mmoles) de 2-aminopiridina-3-carboxialdeh�do y 200 ml de etanol.
Finalmente se adicionan 40,8 g (295 mmoles) de carbonato de potasio.
Esta mezcla se agita a 100�C durante 8 horas y después 18 horas a temperatura ambiente.
El etanol se evapora a presión reducida, se diluye con agua y butanol. Las 2 fases se separan y se extrae as� el producto con butanol.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y después se filtra y se evapora a presión reducida.
Se recupera un sólido marrón 65 g que se utiliza sin purificación después de eso. CCM: Rf=0,1 (gel de sílice, eluyente : CH2C12/ MeOH/ NH4OH 89:10:1 1H-RMN (MeOD) : 5 de 1,90 a 2,10(m, 4H, H7 y H7') ; de 2,8 a 2,90(m, 2H, H8 o H8') ; de 3,12 a 3,28(m, 3H, H6 + H8 o H8') ; de 7,58 a 7,68(m, 2H, H2 y H5) ; de 8,38 a 8,45(m, 2H, H3 y H4) ; 9.03 (m, 1H, H1). SM: 270 (MH+)
S�ntesis de 2-[1-(6-cloro-5-metoxi-2-metil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-[1,8]naftiridina : En un frasco de un solo cuello que contiene 1,1 g (5,2 mmoles) de 2-piperidin-4-il-[1,8]naftiridina se a�adi� 30 ml de dimetilacetamida, 0,9 g (4,66 mmoles) 4,6-dicloro-2-metil-5-metoxi-pirimidina y 3 ml de diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 120�C durante 4 horas y después se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua, de acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y después el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano-acetato de etilo de 100-0 a 0-100. Se obtienen 870 mg del producto deseado en forma de un sólido amarillo. CCM: Rf=0,25 [gel de sílice, eluyente: acetato de etilo (100%)] 1H-RMN (CDCl3) : 5 2,16ppm (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2,47 (s, 3H, C-CH3) ; 3,11 y 4,84 (m y dl, 4H, CH2-CH2N-CH2-CH2) ; 3,26 (m, 1H, CH2-CH-CH2,) ; 3,75 (s, 3H, C-OCH3) ; 7,45 y 8,16 (2d, 2H, C-CH=CH-C(CH)=N) ; 7,47 (dd, 1H, N-CH=CH-CH=C); 8,18 (dd, 1H, N-CH=CH-CH=C); 9,11 (dd, 1H, N-CH=CH-CH=C). SM: 370,372 (MH+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-[5-metoxi-2-metil-6-(4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilamino]propionato de terc-butilo
Se calienta a reflujo una mezcla de 870 mg (2,36 mmoles) de 2-[1-(6-cloro-5-metoxi-2-metil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il][1,8]naftiridina, de 766 mg (2,59 mmoles) de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino propionato de tert-butilo, de 540 mg (3,57 mmoles) de fluoruro de cesio, de 120 mg (0,124 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y 70 mg (0,108 mmol) de 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftil en 50 ml de dioxano durante 6 horas. La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) y el residuo se recoge por el acetato de etilo, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a una primera vez sobre al�mina eluyendo con acetato de etilo-éter etílico 50-50 y luego una segunda vez sobre sílice eluyendo con acetato de etilo-heptano 50-50. Se obtienen 820 mg del producto deseado en forma de sólido amorfo blanco. CCM: Rf=0,30 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,47ppm (s, 1H, tBu); 2,07 a 2,16 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2,38 (s, 3H, C-CH3) ; 2,97 y 4,53 (m y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3,19 (m, 1H, CH2-CH-CH2,); 3,63 (s, 3H,C-OCH3) ; 3,86 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4,36 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,12 (d, 2H, CH2-Ph);; 7,35 (m, 5H, CH2Ph) ; 7,46 y 8,15 (2d, 2H, C-CH=CH-C(CH)=N) ; 7,48 (dd, 1H, N-CH=CH-CH=C); 8,18 (dd, 1H, N-CH=CH-CH=C) ; 9,10 (dd, 1H, N-CH=CH-CH=C). SM: 628 (MH+); 438 (MH- COOCH2Ph+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-metoxi-2-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo
Una mezcla de 820 mg (1,3 mmoles) de 2-benciloxicarbonilamino-3-[5-metoxi-2-metil-6-(4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1il)-pirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo y de 30 mg de óxido de platino se agita en 50 ml de etanol durante 2 horas a presión atmosférica de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra sobre clarcel y luego se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se cristaliza en éter diisoprop�lico. Se obtienen 570 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco amorfo. CCM: Rf=0,28 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,48 ppm (s, 1H, tBu); 1,67 y 1,97 (m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH y CH2-CH-CH2) ; 2,35 (s, 3H, C-CH3) ; 2,65 (tt, 1H, CH2-CH-CH2) ; 2,71 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,87 y 4,47 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,41 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3,57 (s, 3H, C-OCH3) ; 3,84 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,36 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,12 (d, 2H, CH2-Ph) ; 6,38 y 7,11 (2d, 2H, C=CH=CH=C) ; 7,36 (m, 5H, CH2Ph) ; 4,75 y 5,27 (m; tl y dl H móviles). SM: 632 (MH+); 442 (MH- COOCH2Ph+).
Ejemplo 13
S�ntesis del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-{2-metoxi-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propi�nico bis(trifluoroacetato).
280 mg (0,443 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-metoxi-2-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo se agitan en 15 ml de diclorometano con 3 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. Se obtienen por filtración 210 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco. CCM: Rf=0,45 (gel de sílice, eluyente : cloruro de metileno-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,75 y 2,10 ppm (m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH y CH2-CH-CH2) ; 2,50 (s, 3H, C-CH3) ; 2,78 (tl, 2H, CH2CH2-CH2-NH) ; 3,05 (tl, 1H, CH2-CH-CH2) ; 3,50 y 4,79 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3,51 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3,57 (s, 3H,C-OCH3) ; 3,95 y 4,01 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4,51 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,11 (d, 2H, CH2-Ph) ; 6,39 y 7,39 (2d, 2H, C=CH=CH=C) ; 7,30 (m, 5H, CH2Ph) ; 9,71 (m H móviles). SM: 576(MH+); 442(MH-COOCH2Ph+) ; 574(MH-); 466(574-OCH2Ph-) ; 1150(2M-).
Ejemplo 14
S�ntesis de la 2-tert-butil-5-metil-4,6-dihidroxi-pirimidina :
Un frasco de un solo cuello que contiene 80 ml de etanol se enfría a 0�C con un baño de hielo, se adicionan 4 g (55,6 mmoles) de etilato de sodio y 3,8 g (27,8 mmoles) de clorhidrato de terc-butilcarbamidina. La mezcla de reacción se deja retornar a temperatura ambiente, y después se añade por goteo 5 ml (27,8 mmoles) de metilmalonato de éster de dietilo. La agitaci�n de mantiene a temperatura ambiente durante una noche. El etanol se condensa después a presión reducida (2 kPa). El producto bruto obtenido se disuelve en un mínimo de agua (alrededor de 40 ml), y luego se acidifica a 0�C con ácido acético puro hasta un pH comprendido entre 4 y 5. El precipitado blanco formado se filtra, se enjuaga sucesivamente con agua, éter etílico y pentano. Posteriormente el polvo blanco obtenido se seca sobre P2O5 a presión reducida (0,2 kPa). Se obtienen 2,4 g del producto deseado. CCM: Rf=0,56 (gel de sílice, eluyente: diclorometano-metanol 90-10). SM: (MH+)=183, (MH-)=181 1H-RMN (DMSOd6): 5 1,25 (s, 9H, terc-butil); 1,72 (s, 3H, N=C-CH3).
S�ntesis de la 2-terc-butil-4,6-dicloro-5-metil-pirimidina
Un mezcla de 2,91 g (15,9 mmoles) de 2-terc-butil-5-metil-4,6-dihidroxi-pirimidina y 15 ml de oxicloruro de fósforo, se somete a reflujo durante 1 hora 30 minutos. Después de retornar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte lentamente sobre una mezcla de hielo, agua y carbonato de sodio sólido. Esta fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava varias veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta neutralización total del ácido y luego se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 3,27 g del producto deseado. CCM: Rf=0,63 (gel de sílice, eluyente: ciclohexano-acetato de etilo 98-2) 1H-RMN (CDCl3): 5 1,38 (s, 9H, terc-butil); 2,45 (s,3H, N=C-CH3). SM :(MH+)=210.
S�ntesis de la 2-[1-(2-terc-butil-6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-[1,8]naftiridina :
En un frasco de un solo cuello que contiene 1,5 g (6,84 mmoles) de 2-terc-butil-4,6-dicloro-5-metil-pirimidina y 1,46 g (6,84 mmoles) de 2-piperidin-4-il-[1,8]naftiridina, se a�adi� 20 ml de dimetilacetamida y 5 ml (17,8 mmoles) de diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 100�C durante una noche. Al día siguiente se añadieron 0,2 equivalentes de naftiridina y se calentó 6 horas más, la mezcla de reacción enfri� a temperatura ambiente antes de la concentración hasta sequedad. El residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y después el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano-acetato de etilo (70-30) hasta heptano-acetato de etilo (50-50). Se obtienen 1,77 g del producto deseado. CCM : Rf=0,50 [gel de sílice, eluyente heptano-acetato de etilo (50-50). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,37 (s,9H, terc-butil); 2,1 (m, 1H, ciclopropil); 2,15 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2,27 (s, 3H, CH3); 3,1 y 4,05 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3,25 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); [(7,48; 8,18; 9,12), 3m, 5H, naftiridina]. SM: 396(MH+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-[2-terc-butil-5-metil-6-(4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilamino]propionato de terc-butilo
Un mezcla de 1,7 g (4,2 mmoles) de 2-[1-(2-terc-butil-6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-[1,8]naftiridina y de 1,51 g (5,04 mmoles) de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino propionato de terc-butilo), en presencia de 1,95 g (12,6 mmoles) de fluoruro de cesio, de 266 mg (0,42 mmoles) de (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil en 20 ml de dioxano se somete a reflujo, se añaden en caliente 230 mg (0,21 mmoles) de tris-dibencilidenoacetona)dipaladio(o) disuelto en 5 ml de dioxano, y luego se deja a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfría a continuación a temperatura ambiente, se concentra a presión reducida (2 kPa) y después se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a sobre sílice con un gradiente de diclorometano-acetato de etilo (95-5) a (70-30). Se obtienen 1,91 g del producto deseado. CCM: Rf=0,17 (gel de sílice, eluyente: diclorometano-acetato de etilo (70-30) 1H-RMM (CDCl3) : 5 1,33 (s, 9H, terc-butil); 1,48 (s, 9H, tBu); 1,95 (s, 3H, CH3); 2,08 a 2,25 (m,4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3,0 y 3,8 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3,18 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,83 a 4,0 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4,35 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,65 y 7,3 (2m, 2H, NH); 5,1 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 7,32 (m, 5H, fenil); [(7,47; 8,17; 9,12), (3m, 5H, naftiridina). SM: 654(MH+), 464(MH-CBZ-tbu) Síntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-[2-terc-butil-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo
A 1,8 g (2,75 mmoles) de 2-benciloxicarbonilamino-3-[2-terc-butil-5-metil-6-(4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin-4ilamino]-propionato de terc-butilo disuelto en 80 ml de etanol, se añadieron 120 mg de óxido de platino (IV). La mezcla reacción se purga al vacío y se remata con un globo que contiene hidrógeno. Se deja bajo agitaci�n y a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtra a continuación sobre clarcel y se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a sobre sílice con un gradiente de diclorometanometanol (98-2). Se obtienen 1,6 g del producto deseado. CCM: Rf=0,76 [gel de sílice, eluyente: diclorometano-metanol 90-10] 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,3 (s, 9H, tBu); 1,48 (s, 9H, tBu); 1,7 a 2,0 (m, 9H, CH3, CH2-CH2-CH2-NH, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2,63 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2,71 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,9 y 3,73 (2m, 4H, CH2-CH2N-CH2-CH2) ; 3,41 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,8 a 4,3 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4,35 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); [(4,56; 4,75; 7,03), 3m, 3H, NH); 5,08 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6,4 y 7,12 (2d, 2H, naftiridina); 7,32 (m, 5H, fenil). SM: 658 (MH+).
Ejemplo 15
�cido 2-benciloxicarbonilamino-3-[2-terc-butil-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin-4ilamino]-propi�nico (bis trifluoroacetato) :
Una mezcla de 350 mg (0,53 mmoles) de 2-benciloxicarbonilamino-3-[2-terc-butil-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilamino]- propionato de terc-butilo disuelto en 6 ml de diclorometano y de 2,2 ml de ácido trifluoroac�tico se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adiciona tolueno y la mezcla se evapore hasta la sequedad. El residuo se disuelve en un mínimo de diclorometano y después se vierte sobre una mezcla de pentano y de éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen une polvo blanco impuro que debe ser purificado sobre sílice con un gradiente de diclorometano 100% a diclorometano-metanol (90-10).
Se obtienen 390 mg del producto deseado. CCM: Rf=0,27 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,37 (s, 9H, tBu); 1,75 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 1,90 a 2,05 (m,5H, CH3, N-CH2-CH2-CH-CH2- CH2) ; 2,75 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3,02 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3,15 y 3,77 (2m, 4H, CH2-CH2-N- CH2-CH2) ; 3,5 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 4,17 (m, 3H, NH-CH2-CH-NH, NH-CH2-CH-NH) ; 5,08 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6,4 y 7,35 (2d, 2H, naftiridina); 6,12 (m, 1H, NH); 7,2 a 7,35 (m, 5H, fenil) ; 10,05 (m, 1H, OH ácido). SM: 602 (MH+); 600 (MH-)
Ejemplo 16
S�ntesis de la 2-metil-5-ciclopropil-4,6-dihidroxi-pirimidina :
Un frasco de un solo cuello que contiene 80 ml de etanol se enfría a 0�C con un baño de hielo, se adicionan 4,5 g (66,4 mmoles) de etilato de sodio y 4 g (33,2 mmoles) de clorhidrato de ciclopropilcarbamidina. La mezcla de reacción se deja retornar a temperatura ambiente, y luego se añade por goteo 5,7 ml (33,2 mmoles) de metilmalonato de éster de dietilo. La agitaci�n de mantiene a temperatura ambiente durante una noche. El etanol se condensa después a presión reducida (2 kPa). El producto bruto obtenido se disuelve en un mínimo de agua (alrededor de 40 ml), y luego se acidifica a 0�C con ácido acético puro hasta un pH comprendido entre 4 y 5. El precipitado blanco formado se filtra, se enjuaga sucesivamente con agua, éter etílico y pentano. Posteriormente el polvo blanco obtenido se seca sobre P2O5 a presión reducida (0,2 kPa). Se obtienen 3 g del producto deseado. CCM: Rf=0,36 (gel de sílice, eluyente : diclorometanometanol 90-10). SM: (MH+)=167, (MH-)=165 1H-RMN (DMSOd6) : 5 0,95 (m,4H,ciclopropil); 1,67 (s,3H, N=C-CH3) ; 1,83 (m, 1H, ciclopropil).
S�ntesis de la 2-ciclopropil-4,6-dicloro-5-metil-pirimidina :
Una mezcla de 3,68 g (22 mmoles) de 2-ciclopropil-5-metil-4,6-dihidroxi-pirimidina y 20 ml de oxicloruro de fósforo, se somete a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. Después de retornar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte lentamente sobre una mezcla de hielo, agua y carbonato de sodio sólido. Esta fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava varias veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta neutralización total del ácido y luego se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 4,26 g (Rdt=95%) del producto deseado. CCM: Rf=0,56 (gel de sílice, eluyente : ciclohexano-acetato de etilo 98-2) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,07 a 1,2 (m, 4H, ciclopropil) ; 2,18 (m, 1H, ciclopropil) ; 2,42 (s,3H, N=C-CH3) ; SM: (MH+)=204.
S�ntesis de la 2-[1-(2-ciclopropil-6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-[1,8]naftiridina :
En un frasco de un solo cuello que contiene 1,5 g (7,39 mmoles) de 2-ciclopropil-4,6-dicloro-5-metil-pirimidina y 1,58 g (7,39 mmoles) de 2-piperidin-4-il-[1,8]naftiridina, se añaden 20 ml de dimetilacetamida y 3,36 ml (19,2 mmoles) de diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 100�C durante una noche. Al día siguiente se añaden 0,2 equivalentes de naftiridina y se calienta 6 horas más. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente antes de la concentración hasta la sequedad. El residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y después el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptanoacetato de etilo (50-50) a acetato de etilo 100%. Se obtienen 1,45 g del producto deseado. CCM: Rf=0,28 [gel de sílice, eluyente heptano-acetato de etilo (50-50). 1H-RMN (CDCl3) : 5 0,98 y 1,09 (2m,4H, ciclopropil); 2,1 (m, 1H, ciclopropil); 2,15 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2,25 (s, 3H, CH3); 3,05 y 4,0 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3,23 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; [(7,05; 8,2; 9,13), 3m, 5H, naftiridina]. SM: 380(MH+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-[2-ciclopropil-5-metil-6-(4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilamino]propionato de terc-butilo
Una mezcla de 1,4 g (3,68 mmoles) de 2-[1-(2-terc-butil-6-cloro-5-metil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-[1,8]naftiridina y de 1,3 g (4,42 mmoles) de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino propionato de terc-butilo), en presencia de 1,68 g (11 mmoles) de fluoruro de cesio, de 230 mg (0,37 mmoles) y de (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil en 20 ml de dioxano se somete a reflujo. En caliente se añaden 200 mg (0,19 mmoles) de tris-dibencilideno-acetona)dipaladio(o) disuelto en 5 ml de dioxane, y luego se deja a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfría a continuación a temperatura ambiente, y se concentra a presión reducida (2 kPa) y después se recoge en una mezcla de agua, acetato de etilo y de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a sobre al�mina y después sobre sílice con un gradiente diclorometano-acetato de etilo (95-5) a (70-30). Se obtienen 1,5 g del producto deseado. CCM: Rf=0,17 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-acetato de etilo (70-30) 1H-RMN (CDCl3) : 5 0,82 y 1,05 (2m, 4H, ciclopropil); 1,45 (s, 9H, tBu); 1,93 (s, 3H, CH3); 1,97 (m, 1H, ciclopropil); 2,07 a 2,25 (m,4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,0 y 3,73 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,15 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,73 a 4,0 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,36 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,65 y 8,87 (2m, 2H, NH); 5,12 (s, 2H, O-CH2-Ph); 7,33 (m, 5H, fenil); [(7,47; 8,15; 9,1), (3m, 5H, naftiridina). SM: 638(MH+), 448 (MH-CBZ-tBu)
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3- [2-ciclopropil-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo
A 1,4 g (2,19 mmoles) de 2-benciloxicarbonilamino-3- [2-ciclopropil-5-metil-6-(4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin4-ilamino]-propionato de terc-butilo disuelto en 60 ml de etanol, se añaden 100 mg de óxido de platino (IV). La mezcla reacción se purga al vacío y se remata con un globo que contiene hidrógeno. Se deja bajo agitaci�n y a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtra a continuación sobre clarcel y se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a sobre sílice con un gradiente de diclorometanometanol (98-2). Se obtienen 1,23 g del producto deseado. CCM: Rf=0,10 [gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol 98-2] 1H-RMN (CDCl3): 5 0,82 y 1,05 (2m, 4H, ciclopropil); 1,45 (s, 9H, tBu); 1,68 (m, 1H, ciclopropil); 1,75 a 2,0 (m, 9H, CH3, CH2-CH2-CH2-NH, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,6 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,72 (t, 2H,CH2-CH2-CH2-NH); 2,9 y 3,65 (2m, 4H, CH2-CH2-NCH2-CH2);3,43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,75 a 4,0 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,36 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); [(4,6; 4,75; 6,87), 3m, 3H, NH); 5,1 (s, 2H, O-CH2-Ph) ; 6,42 y 7,12 (2d, 2H, naftiridina); 7,33 (m, 5H, fenil). SM: 642 (MH+).
Ejemplo 17
�cido 2-benciloxicarbonilamino-3- [2-ciclopropil-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin4-ilamino]-propi�nico (bistrifluoroacetato)
Una mezcla de 300 mg (0,47 mmoles) de 2-benciloxicarbonilamino-3- [2-ciclopropil-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo disuelto en 5 ml de diclorometano y de 2 ml de ácido trifluoroac�tico se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adiciona tolueno y la mezcla se evapore hasta la sequedad. El residuo se disuelve en un mínimo de diclorometano y después se vierte sobre una mezcla de pentano y de éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen une polvo blanco impuro que debe ser purificado sobre sílice con un gradiente de diclorometano 100% a diclorometano-metanol (90-10).
Se obtienen 320 mg del producto deseado.
CCM: Rf=0,16 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,05 (m, 4H, ciclopropil); 1,95 (m, 9H, CH3, CH2-CH2-CH2-NH, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,3 (m, 1H, ciclopropil); 2,77 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,85 a 3,2 y 3,95 (3m, 7H, CH2-CH2-N-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH- CH2-CH2, NH-CH2-CH-NH); 3,5 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 4,25 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,1 (s, 2H, O-CH2-Ph); 6,07 (m, 1H, NH); 6,35 (d, 1H, naftiridina); 7,2 a 7,4 (m, 6H, naftiridina y fenil); 10,3 (m, 1H, OH ácido). SM: 586 (MH+); 584 [MH-).
Ejemplo 18
S�ntesis de la 2-metoxi-4,6-dihidroxi-5-metil-pirimidina.
A una solución de 10 g (58 mmoles) de sulfato de metoxiformamidina en 100 ml de etanol enfriado a 0�C se añaden 13,8 g (200 mmoles) de etilato de sodio y la mezcla se agita durante 15 minutos; se adiciona entonces una solución de 9 ml (52 mmoles) de metil malonato de dietilo en 50 ml de etanol y se agita una noche a temperatura ambiente. La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se recogió con 100 ml de una solución saturada en cloruro de sodio y se extrajo con 800 y 200 ml de n-butanol. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 5,9 g del producto deseado en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD) : l 1,85 ppm(s, 3H, C-CH3) ; 3,95 (s, 3H, C-OCH3). SM: 157 (MH+); 155 (M-H-).
S�ntesis de la 4,6-dicloro-2-metoxi 5-metil-pirimidina.
Un mezcla de 0,9 g (5,77 mmoles) de 2-metoxi-4,6-dihidroxi-5-metil-pirimidina en 30 ml de oxicloruro de fósforo se somete a reflujo durante 2 horas. Después de retornar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y de agua y después se a�adi� lentamente bicarbonato de sodio hasta pH básico. El acetato de etilo se extrae, se seca sobre sulfato de magnesio y se se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 0,43 g (Rdt=38%) de un aceite marrón. CCM: Rf=0,5 (gel de sílice, eluyente: heptano-acetato de etilo 80-20). 1H-RMN (CDCl3): 5 2,68 ppm(s, 3H,C-CH3) ; 3,94(s, 3H,C-OCH3). SM: 193,195 (MH+).
S�ntesis de 2-[1-(6-cloro-2-metoxi-5-metil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-[1,8]naftiridina :
En un frasco de un solo cuello que contiene 0,48 g (2,2 mmoles) de 4-(1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidina se añaden 30 ml de dimetilacetamida, 0,4 g de 4,6-dicloro-2-metoxi5-metil-pirimidina (2 mmoles) y 3 ml de diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 120�C durante 4 horas y después se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua, de acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y después el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano- acetato de etilo de 100-0 a 0-100. Se obtienen 460 mg del producto deseado en forma de un sólido amarillo. CCM: Rf=0,28 [gel de sílice, eluyente : acetato de etilo (100%)] 1H-RMN (CDCl3) : 5 2,17ppm (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2) ; 2,25 (s, 3H,C-CH3); 3,11 y 4,06 (dt etdl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,23 (m, 1H, CH2-CH-CH2,); 3,96 (s, 3H,C-OCH3); 7,47 y 8,17 (2d, 2H, C-CH=CH-C(CH)=N); 7,48 (dd,1H NCH=CH-CH=C); 8,19 (dd,1H, N-CH=CH-CH=C); 9,12 (dd, 1H N-CH=CH-CH=C). SM: 370,372 (MH+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-[2-metoxi-5-metil-6-(4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilamino]propionato de terc-butilo
Una mezcla de 460 mg (1,25 mmoles) 2-[1-(6-cloro-2-metoxi-5-metil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-[1,8]naftiridina, 405 mg (1,37 mmoles) de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino propionato de tert-butilo, 250 mg (1,65 mmoles) de fluoruro de cesio, 57 mg (0,062 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y 40 mg (0,062 mmol) de 2,2'-bis(difenil-fosfino)1,1'-binaftil se calienta a reflujo en 50 ml de dioxano durante 2 horas. La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) y el residuo se recoge por el acetato de etilo, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a sobre al�mina eluyendo con un gradiente de heptano - acetato de etilo de 100-0 a 0-100. Se obtienen 300 mg del producto deseado en forma de sólido amorfo amarillo. CCM: Rf=0,27 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,48ppm (s, 1H, tBu); 1,91 (s, 3H, C-CH3) ; 2,10 a 2,26 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2); 3,01 y 3,79 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,17 (m, 1H, CH2-CH-CH2,); 3,85 y 3,97 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 3,91 (s, 3H,C-OCH3) ; 4,45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,12 (d, 2H,CH2-Ph);; 7,35 (m, 5H, CH2Ph) ; 7,48 y 8,16 (2d, 2H, C-CH=CH-C(CH)=N); 7,48 (dd,1H, N-CH=CH-CH=C); 8,19 (dd,1H N-CH=CH-CH=C); 9,11 (dd,1H N-CH=CH-CH=C); 4,89 y 6,21 (tl y dl H móviles).
SM: 628 (MH+); 438 (MH- COOCH2Ph+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-{2-metoxi-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo
Una mezcla de 300 mg (0,477 mmol) de -2-benciloxicarbonilamino-3-[2-metoxi-5-metil-6-(4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1il)-pirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo y 30 mg de óxido de platino se agita en 30 ml de etanol durante 1 horas a presión atmosférica de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra sobre clarcel y luego se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 170 mg del producto amina en forma de un aceite naranja.
Esta amina se hace reaccionar con 120 mg de benciloxicarbonilo-succinimida en 40 ml de dimetoxietano durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recoge con acetato de etilo, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano - acetato de etilo de 100-0 a 0-100. Se obtienen 200 mg (Rdt=93%; 67% para las dos etapas) del producto deseado como un aceite amarillo. CCM: Rf=0,18 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,46 ppm (s, 1H, tBu); 1,77 y 1,97 (m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH y CH2-CH-CH2) ; 1,90 (s, 3H, C-CH3) ; 2,61 (tt, 1H, CH2-CH-CH2) ; 2,71 (tl, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,91 y 3,72 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,41 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3,84 y 3,95 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 3,89 (s, 3H, C-OCH3); 4,43 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5, 11 (d, 2H, CH2-Ph) ; 6,41 y 7,12 (2d, 2H, C=CH=CH=C); 7,36 (m, 5H, CH2Ph); 4,77; 4,85 y 6,21 (m; tl y dl H móviles). SM: 632 (MH+); 442 (MH- COOCH2Ph+).
S�ntesis del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-{2-metoxi-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propi�nico bis(trifluoroacetato)
200 mg (0,317 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-{2-metoxi-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo se agitan en 10 ml de diclorometano con 2 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. Se obtienen 170 mg del producto deseado en forma de un sólido beige. CCM: Rf=0,30 (gel de sílice, eluyente: cloruro de metileno-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,72 y 2,05 ppm (m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH y CH2-CH-CH2) ; 1, 93 (s, 3H, C-CH3) ; 2, 77 (tl, 2H, CH2-CH2 -CH2-NH); 2,96 (tl, 1H, CH2-CH-CH2) ; 3,20 y 3,83 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,51 (m, 2H, CH2-CH2CH2-NH) ; 3,96 (s, 3H, C-OCH3) ; 4,01 (m enmascarado, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 4,44 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,09 (d, 2H, CH2-Ph); 6,41 y 7,36 (2d, 2H, C=CH=CH=C); 7,31 (m, 5H, CH2Ph); 6,49; 8,17 y 9,60 (dl; ml y sl H móviles). SM : 576(MH+); 442(MH-COOCH2Ph+); 574(MH-); 466(574-OCH2Ph-); 1150(2M-).
Ejemplo 19
S�ntesis de la 2,5-dimetoxi-4,6-dihidroxi-pirimidina.
A una solución de 9 g (52 mmoles) de sulfato de metoxiformamidina en 100 ml de etanol enfriada a 0�C se añaden 9,7 g (180 mmoles) de metilato de sodio y la mezcla se agita durante 15 minutos; se adiciona entonces una solución de 6,5 ml (46,8 mmoles) de metoxi malonato de metilo en 50 ml de etanol y se agita una noche a temperatura ambiente. La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se recogió con 100 ml de una solución saturada en cloruro de sodio y se extrajo con 800 y 200 ml de n-butanol. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 7 g del producto deseado en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (CD3OD): 5 3,59 ppm(s, 3H, C-OCH3) ; 3,91 (s, 3H,C-OCH3), 4,90 (m H móviles). SM: 173 (MH+); 171 (M-H-).
S�ntesis de la 4,6-dicloro-2,5-dimetoxi-pirimidina.
Una mezcla de 1,7 g (10 mmoles) de 2,5-dimetoxi-4,6-dihidroxi -pirimidina en 30 ml de oxicloruro de fósforo se somete a reflujo durante 5 horas. Después de retornar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre una mezcla de hielo y de agua y después se a�adi� lentamente bicarbonato de sodio hasta pH básico. Se extrae con butanol, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 0,50 g de un aceite marrón. CCM: Rf=0,5 (gel de sílice, eluyente: heptano-acetato de etilo 80-20). 1H-RMN (CDCl3): 5 3,90 ppm(s, 3H, C-OCH3) ; 4,01(s, 3H,C-OCH3).
S�ntesis de 2-[1-(6-cloro-2,5-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-[1,8]naftiridina : En un frasco de un solo cuello que contiene 1,3 g (7,8 mmoles) de 4-(1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidina se a�adi� 40 ml de dimetilacetamida, 1,25 g de 4,6-dicloro-2,5-dimetoxi-pirimidina (5,6 mmoles) y 5 ml de diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 120�C durante 5 horas y después se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua, de acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y después el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano- acetato de etilo de 100-0 a 0-100. Se obtienen 1,2 g del producto deseado en forma de un sólido amarillo. CCM: Rf=0,12 [gel de sílice, eluyente : acetato de etilo (100%)] 1H-RMN (CDCl3) : 5 2,10 a 2,20ppm (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2); 3,13 y 4,87 (dt y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,30 (m, 1H, CH2-CH-CH2,); 3,72 y 3,91 (2s, 6H, C-OCH3) ; 7,47 y 8,19 (2d, 2H, C-CH=CH-C(CH)=N); 7,50 (dd,1H NCH=CH-CH=C); 8,22 (dd,1H, N-CH=CH-CH=C); 9,12 (dd,1H, N-CH=CH-CH=C). SM: 386,388 (MH+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-[2,5-dimetoxi-6-(4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo
Una mezcla de 1,2 g (3,1 mmoles) 2-[1-(6-cloro-2,5-dimetoxi-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-[1,8]naftiridina, de 1,3 g (4,40 mmoles) de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino propionato de tert-butilo, de 750 mg (4,95 moles) de fluoruro de cesio, de 200 mg (0,217 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), y de 120 mg (0,186 mmol) de 2,2'-bis(difenil-fosfino)1,1'-binaftil se calienta a reflujo en 150 ml de dioxano durante 6 horas. La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) y el residuo se recoge por el acetato de etilo, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a una primera vez sobre al�mina eluyendo con acetato de etilo-éter etílico 50-50 y luego una segunda vez sobre sílice con un gradiente de heptano-acetato de etilo de 100-0 a 0
100. Se obtienen 900 mg del producto deseado en forma de sólido amorfo amarillo. CCM: Rf=0,35 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,48ppm (s, 1H, tBu) ; 2,12 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2); 3,01 y 4,60 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N- CH2-CH2) ; 3,21 (m, 1H, CH2-CH-CH2,); 3,57 y 3,88 (2s, 6H, C-OCH3) ; 3,85 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,41 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,12 (s, 2H, CH2-Ph) ;; 7,35 (m, 5H, CH2Ph); 7,48 y 8,16 (2d, 2H, C-CH=CH-C(CH)=N); 7,48 (dd,1H, N-CH=CH-CH=C); 8,19 (dd,1H N-CH=CH-CH=C); 9,11 (dd,1H N-CH=CH-CH=C); 5,37 y 6,29 (tl y dl H móviles). SM: 644 (MH+); 454 (MH- COOCH2Ph+).
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-{2,5-dimetoxi-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4ilamino}-propionato de terc-butilo
Una mezcla de 85 mg (1,32mmoles) de 2-benciloxicarbonilamino-3-[2,5-dimetoxi-6-(4-[1,8]naftiridin-2-il-piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino]-propionato de terc-butilo y de 30 mg de óxido de platino se agita en 50 ml de etanol durante 2 horas a presión atmosférica de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra sobre clarcel y luego se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a sobre sílice con un gradiente de heptano-acetato de etilo-metanol de 100-0-0 a 0-100-0 y después 0-95-5. Se obtienen 300 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco. CCM: Rf=0,16 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,46 ppm (s, 1H, tBu); 1,79 y 1,97 (dt y m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH y CH2-CH-CH2) ; 2,72 (tl, 3H, CH2-CH-CH2 y CH2-CH2-CH2-NH); 2,92 y 4,57 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,56 y 3,87 (2s, 6H,C-OCH3) ; 3,85 (m enmascarado, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,41 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,12 (s, 2H, CH2-Ph); 6,37 y 7,16 (2d, 2H, C=CH=CH=C); 7,35 (m, 5H, CH2Ph); 5,33 y 6,28 (tl y dl H móviles). SM: 648 (MH+); 458 (MH- COOCH2Ph+).
Ejemplo 20
S�ntesis del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-{2,5-dimetoxi-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propi�nico, bis(trifluoroacetato).
350 mg (0,54 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-{2,5-dimetoxi-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilaminol-propionato de terc-butilo se agitan en 10 ml de diclorometano con 2 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente : CH2Cl2-MeOHH2O-AcOH 90-10-1-1. Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se purifica por cromatograf�a sobre sílice eluyendo con un gradiente de eluci�n de cloruro de metilenometanol de 100-0 a 90-10. Se obtienen 360 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco. CCM: Rf=0,50 (gel de sílice, eluyente: cloruro de metileno-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1). 1H-RMN (CD3OD) : 5 1,79 y 1,96ppm (q y m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH etCH2-CH-CH2); 2,82 (tl, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,91 (t1, 1H, CH2-CH-CH2); 3,50 y 4,58 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,50 (tl, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,67 y 3,87 enmascarado, 2H NH-CH2-CH-NH); 3,52 y 3,85 (2s, 6H, C-OCH3); 4,39 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,07 (ql, 2H, CH2-Ph); 6,62 y 7,58 (2d, 2H, C=CH=CH=C); 7,31 (m, 5H, CH2Ph).
SM: 592 (MH+) ; 458 (MH-COOCH2Ph+); 590 (MH-); 482 (590-OCH2Ph-); 1182 (2M-) .
Ejemplo 21
S�ntesis de 4-cloro-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiri-din-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidina-5-carbaldeh�do :
En un frasco de un solo cuello que contiene 3,9 g (17 mmoles) de 7-piperidin-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridina, se a�adi� 80 ml dimetilacetamida, 3,9 g (22 mmoles) de 4,6-dicloro-5-formil-pirimidina [preparada de acuerdo conLiebigs Annalen der Chemie (1972) 766 73-88] y 8 ml de diisopropiletilamina. Esta mezcla se calienta a 120�C durante 3 horas y después se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua, de acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y después el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El producto bruto obtenido se cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno y acetato de etilo (100-0 a 0-100).
Se obtienen 2,3 g del producto deseado en forma de un polvo amarillo. CCM : Rf=0,25 [gel de sílice, eluyente : acetato de etilo (100%)] 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,79 a 2,06 (m, 6H, NH-CH2-CH2- CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2); 2,72 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2); 2,81 (tl, 1H, CH2-CH-CH2), 3,26 y 4,21 (tl y dl, 4H, CH2- CH2-N-CH2-CH2); 3,43 (s1, 2H, NH-CH2-CH2-CH2); 6,38 y 7,12 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 8,35 (s, 1H, N=CH-N); 10,34 (s, 1H, C-CH=O). SM: 358-360(MH+)
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-formil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4ilamino}-propionato de terc-butil.
Una mezcla de 180 mg (0,5 mmol) de 4-cloro-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidina-5carbaldeh�do, 150mg (0,5 mmol) de 3-amino-2-benciloxicarbonilamino propionato de tert-butilo, 117 mg (0,77 mmol) de fluoruro de cesio, 23 mg (0,025 mmol) de tris(dibencilidenoacetona) dipaladio(0), y 32 mg (0,51 mmol) de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil se calienta a reflujo en 30 ml de dimetoxietano durante 2 horas. Se enfría y después se añade de nuevo 23 mg (0,025 mmol) de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) y se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) y el residuo se recoge por el acetato de etilo, agua y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se somete a cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-cloruro de metileno-metanol 50-45-5. Se obtienen 120 mg del producto deseado en forma de sólido amorfo blanco. CCM: Rf=0,25 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,50 (s, 9H, tBu); 1,80 a 2,12 (m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH y CH2-CH-CH2); 2,72 (t,2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,87 (tl, 1H, CH2-CH-CH2); 3,30 y 4,29 (ql y tl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,46 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,92 y 4,03 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,47 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,13 (s, 2H, CH2-Ph); 6,37 y 7,19 (2d, 2H, CH=CHnaftiridina); 7,36 (m, 5H, Ph)); 8,35 (s, 1H, N=CH-N); 9,77 (s, 1H, C-CH=O); 6,17 y 9,16 (dl y tl, 2H, NH). SM: 616 (MH+); 560 (MH-tBu+); 426 (MH-COOCH2Ph+).
S�ntesis del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-formil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin4-ilamino}-propi�nico bis(trifluoroacetato).
120 mg (0,195 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-formil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo se agitan en 10 ml de diclorometano con 1 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano con un poco de metanol y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen 60 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco. CCM: Rf=0,25 (gel de sílice, eluyente: diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1) SM: 560 (MH+); 426 (MH-COOCH2Ph+); 558- (M-H-); 450- (558-OCH2Ph-); 1117- (2M-H-).
Ejemplo 22
S�ntesis de 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-hidroximetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4ilamino}-propionato de terc-butilo
340 mg (0,55 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-formil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butil se agitan en 50 ml de metanol con 350 mg (9,2 mmoles) de borohidruro de sodio a temperatura ambiente durante 2 horas. Seguidamente se añaden 100 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se evapora la mezcla de reacción hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua y de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y luego el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El producto bruto obtenido se cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de cloruro de metileno y acetato de etilo (100-0 a 0-100). Se obtienen 160 mg del producto deseado en forma de un aceite amarillo. SM: 618 (MH+); 616- (M-H-); 508- (616-OCH2Ph-) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,48 (s, 9H, tBu); 1,80 a 2,05 (m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH y CH2-CH-CH2) ; 2,72 (t,2H, CH2-CH2-CH2- NH) ; 2,87 (tl, 1H, CH2-CH-CH2); 2,99 y 3,81 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ; 3,42 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3,90 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,44 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,09 (s, 2H, CH2-Ph); 6,40 y 7,14 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 7,32 (m, 5H, Ph)); 8,27 (s, 1H, N=CH-N); 5,98 y 6,18 (m y dl, 2H, NH).
S�ntesis del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-hidroxymetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propi�nico, bis(trifluoroacetato).
150 mg (0,24 mmol) de 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-hidroximetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1il]-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo se agita en 15 ml de diclorometano con 0,8 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen 100 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco. CCM: Rf=0,40 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 85-15-2-2) SM: 562 (MH+); 560- (M-H-); 452- (560-OCH2Ph-); 1121- (2M-H-).
Ejemplo 23
Procediendo como se describe en los ejemplos precedentes, por medio de la 5-amino-4,6-dicloro-pirimidina y de 2,5dimetoxitetrahidrofurano, se prepara el 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-pirrol-1-il-6-[4-(5,6,7,8-tetra-hidro-[1,8]naftiridin-2il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo CCM: Rf=0,7 (gel de sílice, eluyente : CH2Cl2/ MeOH 90:10) SM : 653 (MH+); 463 (MH-(tBu y CO-O-CH2-C6H5)+ y después ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-{5-pirrol-1-il-6-[4(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico CCM : Rf=0,5 (gel de sílice, eluyente : CH2Cl2/ MeOH 90:10) SM: 597 (MH+); 463 (MH-(CO-O-CH2-C6H5)+ 1H-RMN (MeOD) : 5 de 1,60 a 2.00 (3m, 6H, H2, H7 y H7') ; de 2,70 a 2,85(m, 3H, H6 y H3); 3,5(m, 2H, H1); 3,62 y 3,92(2m, 2H, H12); 4,35(m, 1H, H13); 5,10(m, 2H, -O-CH2-C6H5); 6,32(m, 2H, H11); 6,55(d, 1H, H5); 6,67(m, 2H, H10); de 7,25 a 7,40(m, 5H, -O-CH2-C6H5); 7,55(d, 1H, H4);8,12(m, 1H, H9)
Ejemplos 24 a 37
Modo de operación general de preparación de las aminas
Etapa a)
Se agitan 10 minutos a TA 75 mg (0,35 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio en 6 ml de tetrahidrofurano. Luego se añade un mezcla de 100 mg (0,208 mmoles) de 2-amino-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1il]-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo y 0,228 mmoles de aldeh�do en solución en 3 ml de tetrahidrofurano. Para ciertos aldeh�dos cuya reacción es más lenta, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, o se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se extrae a continuación con acetato de etilo después de lavar con una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a después sobre gel de sílice con el siguiente eluyente: acetato de etilo-diclorometano/metanol (90/10) 50-50. Se obtienen una masa my del producto deseado.
CCM: Rf (eluyente: diclorometano-metanol (90/10)- acetato de etilo 50-50.
Etapa b)
Una masa my de 3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-2-alquilaminopropionato de terc-butilo Se agita en 5 ml de diclorometano con 850 μl de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente : CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se disuelve en un mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen une masa mz del ácido deseado. CCM: Rf (eluyente: diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1).
Ejemplo 24
Etapa a)
S�ntesis de 2-(2-etil-butilamino)-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}propionato de terc-butilo.
Se agitan 10 minutos a TA 75 mg (0,35 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio en 6 ml de tetrahidrofurano. Luego se añade un mezcla de 100 mg (0,208 mmoles) de 2-amino-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1il]-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo y 0,228 mmoles de 2-etil-butilaldeh�do en solución en 3 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas 30. Luego, se extrae con acetato de etilo después de lavar con una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a después sobre gel de sílice con el siguiente eluyente: acetato de etilo-diclorometano/metanol(80/20) 50
50. Se obtiene una masa my del producto deseado. CCM: Rf=0,27 (eluyente : diclorometano-metanol(80/20)-acetato de etilo 50-50). 1H-RMN (CDCl3) : 5 0,9 (t, 6H, CH3-CH2-CH-CH2-CH3) ; 1,2 (t, 3H, CH2-CH3); 1,47 (s, 9H, tBu); 1,7 (m, 1H, ((CH2CH3)2-CH-CH2), 1,85 y 2,05 (2m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 2,4 y 2,53 (m, 3H, N-CH2- CH2-CH-CH2-CH2, (CH2CH3)2-CH-CH2-NH); 2,6 y 2,75 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-NH, CH2-CH3); 2,96 y 3,56 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,32 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 3,45 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,7 y 3,9 (m, 2H, NHCH2-CH-NH); 5,42 (t, 1H, NH móvil); 6,43 y 7,17 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 8,32 (s, 1H, N=CH-N). SM: 566(MH+), 510(MH-tBu).
Etapa b)
S�ntesis del ácido 2-(2-etil-butilamino)-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4ilamino}-propi�nico, Bis(trifluoroacetato)
80 mg (0,141 mmoles) de 3-[[5-etil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N-(4metoxi-benzoil)alaninato de (1,1-dimetiletilo) se agitan en 5 ml de diclorometano con 400 μl de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente durante 9 horas.
Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen 90 mg del producto deseado.
CCM: Rf=0,50 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 70-30-6-3). 1H-RMN (CDCl3) : 5 0,9 (t, 6H, CH3-CH2-CH-CH2-CH3) ; 1,2 (t, 3H, CH2-CH3); 1,8 (m, 1H, ((CH2CH3)2-CH-CH2), 1,85 y 2,1 (2m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 2,56 (q, 2H, CH2-CH3); 2,78 (t, 2H,CH2-CH2-CH2-NH); 2,9 y 3,1 (m, 3H, (CH2CH3)2-CH-CH2-NH, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,28 y 3,9 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,53 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 4,25 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 6,4 y 7,38 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 8,33 (s, 1H, N=CH-N); 10,05 (m, 1H,COOH móvil). SM: 510(MH+). Mx : masa del aldeh�do introducido My : masa del éster obtenido. Mz : masa del ácido obtenido.
Ejemplo
ácido obtenido FW (Base libre) FW (Base libre + 2 TFA) Mz (mg)
25
543,72 771,72 90
26
516,65 744,65 25
27
591,76 819,76 30
28
571,77 799,77 35
Ejemplo
ácido obtenido FW (Base libre) FW (Base libre + 2 TFA) Mz (mg)
29
559,67 787,67 46
30
566,71 794,71 34
31
521,69 749,69 14
32
558,73 786,73 38
33
554,70 782,70 13
34
582,71 810,71 14
35
509,70 737,70 90
36
592,75 820,75 10
37
646,80 876,80 40
Los productos obtenidos más abajo se prepararon a partir de las materias primas siguientes:
Ejemplo
Aldeh�do FW Mx (mg) Producto deseado FW My(mg) Rdt
25
138,18 28 599.83 100 94
26
107,11 25 572,76 37 31
27
182,22 42 647,87 20 15
28
106,12 24 571,77 36 30
29
150,13 34 615,78 40 31
30
157,17 36 622,82 79 61
31
112,15 26 577,8 26 21
34
173,17 40 638,82 30 23
35
100,16 22 565,81 89 38
36
183,21 42 648,86 32 24
37
237,26 54 702,91 42 29
Ejemplo 38 Síntesis de 3-[5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)nafti-ridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-(4-metoxi benzoil)propionato de terc-butilo
A un mezcla de 109 mg (0,233 mmoles) de 2-amino-3-{5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo en solución en 6 ml de diclorometano y 650 μl de piridina, se adicionan 40 mg (0,233 mmoles) de cloruro de 4-metoxi-benzoilo en solución en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo se sometió a cromatograf�a sobre gel de sílice con el eluyente siguiente: acetato de etilo-diclorometano 50-50, acetato de etilo-diclorometano/metanol (95/5) 50-50 y después se termina con acetato de etilo-diclorometano/metanol (9/1) 50
50. Se obtienen 98 mg del producto deseado. CCM: Rf=0,62 (gel de sílice, eluyente: diclorometano-metanol-agua-ácido acético 85-15-2-2) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,54ppm (s, 9H, tBu); 1,20 (t, 3H, CCH3) ; 1,78 a 2,05(m, 6H, CH2-CH-CH2 y CH2-CH2-CH2-NH); 2,66 (tt, 1H, CH2-CH-CH2); 2,72 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,92 y 3,68 (ql y m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,42 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,86 (s, 3H, COCH3); 3,97 (t, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,78 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,17 (t, 1H, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 6,41 y 7,13 (2d, 2H, H naftiridina); 6,92 y 7,79 (2d, 4H, H benzoil); 8,32ppm (s, 1H, N=CH-N); 8,23 (H móvil). SM: 602 (MH+); 412 (MH-COOCH2Ph+).
S�ntesis del ácido 3-[5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-(4-metoxi benzoil)-propi�nico, bis(trifluoroacetato)
20 mg (0,033 mmol) de 3-[5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-(4-metoxi benzoil)-propinato de terc-butilo se agitan en 2 ml de diclorometano con 0,3 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen 20 mg del producto deseado en forma de un sólido beige. 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,77 a 2,15 (m, 6H, CH2-CH-CH2 y CH2-CH2-CH2-NH); 2,37 (s, 3H, CCH3) ; 2,77 (tl, 2H, CH2-CH2CH2-NH); 2,99 (tl, 1H, CH2-CH-CH2); 3,22 y 3,97 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,52 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,91 y 4,14 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,82 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,89 y 7,82 (2d, 2H, H naftiridina); 7,19 y 7,38 (2d, 4H, Hbenzoil); 8,25ppm (s, 1H, N=CH-N); 6,39; 7,72; 8,09 y 9,61 H móviles. SM: 546 (MH+)
Ejemplos 39 a 51
Mode de operación general de preparación de las amidas
Etapa a)
A 112,5 mg (0,23 mmoles) de 2-amino-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4ilamino}-propionato de terc-butilo en solución en 6 ml de diclorometano se a�adi� 650 μl de piridina, después de agitar durante 15 minutos a TA, se adicionan 0,23 mmoles (masa mx) de cloruro de ácido en solución en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 a 3 horas según el cloruro de ácido utilizado. Después, el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo se somete a cromatograf�a sobre gel de sílice con el eluyente siguiente: acetato de etilo-diclorometano 50-50, acetato de etilo-diclorometano/metanol(95/5) 50-50 y se termina con acetato de etilo- diclorometano/metanol (90-10) 50-50. Se obtienen una masa my del producto deseado. CCM: Rf (eluyente: diclorometano-metanol(90/10)- acetato de etilo 50-50).
Etapa b)
Una masa my de terc-butilo ester de la etapa a) en 5 ml de diclorometano se agita con 850 μl de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente: CH2Cl2-MeOHH2O-AcOH 90-10-1-1). Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtiene una masa mzde bis trifluoro acetato del ácido deseado. CCM: Rf (eluyente: diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1
Ejemplo 39
Etapa a)
S�ntesis de 3-[5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiri-din-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-(4-metoxi bezoil)propionato de terc-butilo
A una mezcla de 112,5 mg (0,233 mmoles) de 2-amino-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo en solución en 6 ml de diclorometano y 650 μl de piridina, se adicionan 40 mg (0,233 mmoles) de cloruro de 4-metoxi-bezoilo en solución en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo se sometió a cromatograf�a sobre gel de sílice con el eluyente siguiente: acetato de etilo-diclorometano 50-50, acetato de etilo-diclorometano/metanol (95/5) 50-50 y después se termina con acetato de etilo-diclorometano/metanol (9/1) 50-50. Se obtienen 98 mg del producto deseado. CCM: Rf=0,62 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 85-15-2-2) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,13 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1,42 (s, 9H, tBu) ; 1,73 y 1,93 (2m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2CH2-CH2-NH); 2,41 (q, 2H,CH2-CH3); 2,62 (m, 3H, CH2-CH2-CH2-NH, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,90 y 3,53 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,35 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,78 (s, 3H, O-CH3); 3,85 (m, 2H, NH-CH2-CH-); 4,71 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,20 (t, 1H, NH móvil) 7,07 y 8,12 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 6,85 y 7,72 (2d, 4H, CH=CH fenil); 8,25 (s, 1H, N=CH-N). SM: 616 (MH+), 560 (MH-tbu).
Etapa b)
S�ntesis de 3-[5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-(4-metoxi bezoil)propi�nico, bis(trifluoroacetato)
90 mg (0,146 mmoles) de 3-[5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-(4metoxi bezoil)-propionato de terc-butilo se agitan en 5 ml de diclorometano con 850 μl de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente durante 7 horas.
A continuación se añade tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen 85 mg del producto deseado. CCM: Rf=0,27 (gel de sílice, eluyente: diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,17 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1,82 y 2,05 (2m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 2,53 (q, 2H, CH2-CH3); 2,77 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,98 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,25 y 3,90 (2m, 4H, N- CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,52 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3,82 (s, 3H, O-CH3) ; 4,20 (m, 2H, NH-CH2-CH-) 4,85 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,40 y 7,75 (2m, 1H, NH móvil) 7,37 y 8,17 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 6,90 y 8,85(2d, 4H, CH=CH fenil); 8,32 (s, 1H, N=CH-N). SM : 560(MH+). Mx : masa de cloruro del ácido introducido My : masa del éster obtenido. Mz : masa del ácido obtenido.
Ejemplo
ácido obtenido FW (Base libre) FW (Base libre + 2TFA) Mz (mg) SM (MH+)
39
559,67 787,67 85 560
40
555,69 783,69 50 556
41
543,67 771,67 62 544
42
549,72 777,72 70 550
Ejemplo
ácido obtenido FW (Base libre) FW (Base libre + 2TFA) Mz (mg) SM (MH+)
43
535,70 763,7 66 536
44
529,65 757,65 84 530
45
573,66 801,66 89 574
46
579,71 807,71 95 580
47
597,64 825,64 64 598
48
559,67 787,67 80 560
49
557,70 785,7 75 558
50
605,75 833,75 123 605
51
573,70 801,7 155 574
Ejemplo
ácido obtenido FW (Base libre) FW (Base libre + 2TFA) Mz (mg) SM (MH+)
Los productos obtenidos más abajo se prepararon a partir des materias primas siguientes:
Ejemplo
Cloruro del ácido mx (mg) éster formado FW My(mg) Rdt SM (MH+) Rf
39
40 615,78 98 68 616 0,53
40
30 611,79 50 46 612
41
36,2 599,78 81 58 600 0,50
42
37,4 605,83 81 57 606 0,53
43
34,2 591,8 74 53,5 592 0,53
44
33 585,76 86 63 586 0,47
45
43 629,77 92 62,5 630 0,50
46
44,5 635,82 94 63 636 0,53
47
48,7 653,75 94 61,5 654 0,53
Ejemplo
Cloruro del ácido mx (mg) éster formado FW My(mg) Rdt SM (MH+) Rf
48
40 615,78 92 64 616 0,58
49
39,4 613,81 85 59 614 0,58
50
46 661,85 63 38 662 0,20
51
36 629,81 90 57 630 0,16
Ejemplo 52
S�ntesis de 3-[5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-[3-(2-nitrofenil)-ureido]5 propionato de terc-butilo
Una mezcla de 240 mg (0,50 mmol) de 2-amino-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo y de 82 mg (0,50 mmol) de 2-nitrofenilisocianato de 15 ml de tetrahidrofurano se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora hasta la sequedad
10 a presión reducida (2 kPa) y el residuo se recoge con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a sobre al�mina eluyendo con un gradiente de acetato de etilo-cloruro de metileno-metanol de 50-50-0 a 50-50-10. Se obtienen 260 mg del producto deseado en forma de un sólido amarillo. CCM: Rf=0,12 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo-cloruro de metileno-metanol 50-47-3).
15 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,20 (t, 3H, CH2CH3); 1,45 (s, 9H, tBu); 1,80 a 2, 02 (m, 6H, CH2-CH-CH2 y CH2-CH2-CH2-NH); 2,50 (q, 2H, CH2-CH3); 2,66 (t1, 1H, CH2-CH-CH2); 2,73 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,97 y 3,62 (tl y m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,95 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,57 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,03 (t, 1H, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,42 y 7,15 (2d, 2H, H naftiridina); 7,03 y 7,58 (2t, 2H, C=CH-CH=CH-CH=C); 7,43 y 9,88 (d y s, H móviles); 8,19 y 8,66 (2d, 2H, C=CH-CH=CH-CH=C); 8,36 ppm (s, 1H, N=CH-N).
20 SM: 646 (MH+); 590 (MH-tBu+); 644- (M-H-).
S�ntesis del ácido 3-[5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-[3-(4-metoxi-2aminofenil)-ureido]-propi�nico, bis(trifluoroacetato)
25 110 mg (0,17 mmol) de 3-[5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-[3-(4metoxi-2-nitro-fenil)-ureido]-propionato de terc-butilo y 70 mg de zinc se agitan en 5 ml de ácido acético a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente : CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 9010-1-1). Se filtra sobre clarcel, se adiciona ciclohexano y se evapora la mezcla de reacción hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se recoge en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de
30 magnesio y el disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatografi� sobre al�mina, eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno-metanol 100-0 a 90-10.
El producto obtenido se agita en 4 ml de diclorometano con 0,5 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente : CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano con un poco de metanol y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen 40 mg del producto deseado en forma de un sólido beige. CCM: Rf=0,27 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 85-15-2-2) SM: 662 (MH+); 606 (MH-tBu+); 660- (M-H-); 1H-RMN (DMSO d6) : l 1,07 (m, 3H, CH2CH3); 1,65 a 2,05 (m, 6H, CH2-CH-CH2 y CH2-CH2-CH2-NH); 2,50 (enmascarado, 2H, CH2-CH3) ; 2,77 (t, 2H,CH2-CH2-CH2-NH); 2,87 (m, 1H, CH2-CH-CH2); 3,01 y 3,55 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,45 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3,72 y 3,84 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,53 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,68 y 7,56 (2d, 2H, H naftiridina); 7,65 a 7,00 (m, 2H, C=CH-CH=CH-CH=C); 8,12 y 8,50 (m, 2H, C=CH-CH=CHCH=C); 8,28ppm (s, 1H, N=CH-N). SM: 560 (MH+); 558- (M-H-)
Ejemplos 54 a 62
Mode de operación general de preparación de las ureas
Etapa a)
A 120 mg (0,207 mmoles) de 2-amino-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4ilamino}-propionato de terc-butilo en solución en 5 ml de tetrahidrofurano se a�adi� una masa mx (0,207 mmoles) de isocianato en solución en 3 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos. Después, el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo se somete a cromatograf�a sobre gel de sílice con el eluyente siguiente: acetato de etilo 100%, acetato de etilo-diclorometano /metanol(95/5) 50-50, acetato de etilo-diclorometano/metanol(90-10) 50-50 y terminando con acetato de etilo/metanol (95-5). Se obtienen una masa my del producto deseado. CCM: Rf (eluyente: acetato de etilo -metanol(90/10).
Etapa b)
Una masa my de terc-butil éster de la etapa a) en 5 ml de diclorometano se agita con 500 μl de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente : CH2Cl2-MeOHH2O-AcOH 90-10-1-1). Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se disuelve en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter etílico. El precipitado se filtra. Se trata de una mezcla del producto deseado y del subproducto de ciclizaci�n. Esta mezcla se purifica sobre sílice para dar una masa mz del producto deseado. CCM: Rf (eluyente: diclorometano-metanol-agua-ácido acético (90-10-1-1)
Ejemplo 53
S�ntesis del ácido 3-[5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-[3-(2-nitrofenil)ureido]-propi�nico, bis(trifluoroacetato)
30 mg (0,046 mmol) de 3-[5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-2-[3-(2nitrofenil)-ureido]-propionato de terc-butilo se agitan en 3 ml de diclorometano con 0,5 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente : CH2Cl2-MeOHH2O-AcOH 90-10-1-1). Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se disuelve en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen 35 mg del producto deseado en forma de un sólido amarillo. CCM: Rf=0,50 (gel de sílice, eluyente: diclorometano-metanol-agua-ácido acético 85-15-2-2) SM: 590 (MH+); 588- (M-H-); 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,19 (t, 3H, CH2CH3); 1,82 a 2,05 (m, 6H, CH2-CH-CH2 y CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,50 (t, 2H, CH2-CH3) ; 2, 76 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2, 98 (tl, 1H, CH2-CH-CH2); 3,25 y 3,84 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,49 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,87 y 4,06 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,63 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,41 y 7,37 (2d, 2H, H naftiridina);); 7,06 y 7,54 (2t, 2H, C=CH-CH=CH-CH=C); 8,11 y 8,32 (2d, 2H, C=CH-CH=CH-CH=C); 8,27 ppm (s, 1H, N=CH-N).
Ejemplo 54
Etapa a)
S�ntesis de 2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-ureido)-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4ilamino}-propionato de terc-butilo
A 120 mg (0,207 mmoles) de 2-amino-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4ilamino}-propionato de terc-butilo en solución en 5 ml de tetrahidrofurano, se adicionan 34 mg (0,207 mmoles) de 5isocianato-benzo[1,3]dioxol en solución en 3 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos. Después, el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo se somete a cromatograf�a sobre gel de sílice con el eluyente siguiente: acetato de etilo 100%, acetato de etilodiclorometano /metanol(95/5) 50-50, acetato de etilo-diclorometano/metanol(90-10) 50-50 y terminando con acetato de etilo/metanol (95-5). Se obtienen 60 mg del producto deseado. CCM: Rf=0,29 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo -metanol 90/10) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,18 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1,47 (s, 9H, tBu); 1,8 y 2,05 (2m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2CH2-CH2-NH); 2,48 (q, 2H,CH2-CH3); 2,67 (m, 3H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 2,95 y 3,63 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,45 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,85 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,6 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,32 (t, 1H, NH móvil); 5,97 (s, 2H, O-CH2-O); 6,15 (dl, 1H, NH móvil); 6,42 y 7,2 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 6,65 y 6,9 (3d, 3H, fenil); 8,12 (s, 1H, N=CH-N). SM: 645 (MH+), 588 (MH-tBu) .
Etapa b)
S�ntesis del ácido 2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-ureido)-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propi�nico, bis(trifluoroacetato)
55 mg (0,085 mmoles) de 2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-ureido)-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo se agitan en 5 ml de diclorometano con 500 μl de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente durante 13 horas.
Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se disuelve en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter etílico. El precipitado se filtra, se seca, y después se purifica sobre sílice.
Se obtienen 39 mg del producto deseado. CCM: Rf=0,25 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1. 1H-RMN (MeOD) : 5 1,17 (t, 3H, CH2-CH3) ; 1,85 y 2 (m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,55 (q, 2H, CH2-CH3); 2,8 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,95 y 3,5 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 3,33 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 3,65 y 3,95 (m, 2H, NH-CH2-CH-) ; 4,47 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,32 (t, 1H, NHm�vil); 5,5 (s, 1H, NH móvil); 5,9 (s, 2H, O-CH2-O) ; 7,5 (d, 1H, CH=CH naftiridina) ; 6,6 y 7,02 (m, 3H, fenil, 1H, NH móvil); 8,05 (s, 1H, N=CH-N). SM: 589 (MH+). Mx : masa de isocianato introducida My : masa del éster obtenido. Mz : masa de ácido obtenida
Ejemplo
ácido obtenido FW (Base libre) FW (Base libre + 2 TFA) Mz (mg) SM (MH+)
55
558,69 786,69 48 559
56
604,71 832,71 51 605
57
550,71 778,71 51 551
58
644,78 872,78 49 645
Ejemplo
ácido obtenido FW (Base libre) FW (Base libre + 2 TFA) Mz (mg) SM (MH+)
59
579,11 807,11 48 579
60
562,65 790,65 50 563
61
602,70 830,70 43 603
62
572,71 800,71 29 573
Los productos obtenidos aquí arriba pueden prepararse a partir de las materias primas siguientes:
Ejemplo
isocianato Mx (mg) producto deseado My(mg) Rdt SM (MH+)
55
28,0 56,5 44 615
56
37,0 51,7 38 661
57
26,0 80 63 607
58
45,5 56 38 701
Ejemplo
isocianato Mx (mg) producto deseado My(mg) Rdt SM (MH+)
59
31,7 54,4 41 635
60
29,0 57,6 45 619
Ejemplo 63
S�ntesis de 2-{N-[(dimetilamino)sulfonilamino]}-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin4-ilamino}-propionato de terc-butilo
A una solución de 2 g (4,27 mmoles) de 2-amino-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionan 16 ml de trietilamina y después una solución de 700 μl (6,4 mmoles) de dimetilaminosulfonil cloruro en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. La adición se realiza por goteo, a temperatura ambiente, bajo flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitaci�n durante 48 horas. Luego, el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo se recoge con una mezcla de agua, de una solución saturada de bicarbonato de sodio y de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se elimina por evaporación a presión reducida (2 kPa). El residuo se sometió a cromatograf�a sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 100%. Se obtienen 1,1 g (del producto deseado. CCM: Rf=0,1 (gel de sílice, eluyente : acetato de etilo 100%) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,48 (s, 9H, tBu); 1,93 y 2,02 (2m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 2,01 (s, 3H, CH3); 2,73 (m, 3H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 2,81 (s, 6H, N(CH3)2); 2,95 y 3,70 (2m, 4H, N-CH2- CH2-CH-CH2-CH2); 3,44 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,81 y 3,91 y 4,11 (3m, 3H, NH-CH2-CH-NH); 4,87 (t, 1H, NHm�vil); 5,86 (dl, 1H, NH móvil); 6,41 y 7,17 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 8,28 (s, 1H, N=CH-N). SM: 575(MH+).
Ejemplo 64
S�ntesis del ácido 2-{N-[(dimetilamino)sulfonilamino]}-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propi�nico,bis (trifluoroacetato).
290 mg (0,5 mmoles) de 2-{N-[(dimetil-amino)sulfonilamino]}-3-{5-etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo se agitan en 30 ml de diclorometano con 3 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente : CH2Cl2-MeOHH2O-AcOH 90-10-1-1). Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se disuelve en el mínimo de diclorometano con un poco de metanol y después se vierte en éter etílico. El precipitado se filtra. Se obtienen 197,3 mg del producto deseado. CCM: Rf=0,2 (gel de sílice, eluyente: diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1). 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,94 y 2,04 (2m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 2,11 (s, 3H, CH3); 2,74 (s, 6H, N(CH3)2); 2,76 (m, 2H,CH2-CH2-CH2-NH); 3,01 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,29 y 3,96 (2m, 4H, N-CH2- CH2-CH-CH2-CH2); 3,52 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,80 y 4,04 y 4,21 (3m, 3H, NH-CH2-CH-NH); 6,42 y 7,39 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 7,12 (m, 1H, NH móvil); 8,33 (s, 1H, N=CH-N). SM: 519(MH+).
Ejemplo 65
S�ntesis de 3-[5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiri-din-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-N-[(1,1dimetiletiloxicarbonil)aminosulfonil]-propionato de terc-butilo.
A 0,13 ml (1,5 mmoles) de isocianato de clorosulfonilo en solución en 30 ml de diclorometano se añaden por goteo 111 mg (1,5 mmoles) de terbutanol en solución en 30 ml de diclorometano y se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Esta solución se introduce seguidamente por goteo en una mezcla de 700 mg (1,5 mmoles) de 2-amino-3-{5etil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propionato de terc-butilo y 0,35 ml (2 mmoles) de diisopropiletilamina en 400 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua, de acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y después el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 830 mg del producto deseado en forma de un aceite amarillo. CCM: Rf=0,12 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,48 y 1,51ppm (2s, 18H, tBu); 1,85 a 2, 15 (m, 6H,CH2-CH-CH2 y CH2-CH2-CH2-NH) ; 1,98 (s, 3H, CCH3) ; 2,85 a 3,05 (m, 3H, CH2-CH2-CH2-NH y CH2-CH-CH2); 2,78 y 3,74 (tl y dl, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 3,52 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,89 y 3,99 (2dt, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,32 (dt, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,88 (tl, 1H, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,42 y 7,36 (2d, 2H, H naftiridina); 8,28ppm (s, 1H, N=CH-N). SM: 647 (MH+); 645 (MH-).
S�ntesis de 3-[5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)nafti-ridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-N-[N,N-(1,1dimetiletiloxicarbonil)(fenilmetil) aminosulfonil]-propionato de terc-butilo
A una mezcla de 130 mg (0,2 mmol) de 3-[5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)nafti-ridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4ilamino]-N-[(1,1dimetiletiloxicarbonil)amino-sulfonil]-propionato de terc-butilo y de 60 mg (0,3 mmol) de trifenilfosfina en solución en 10 ml de diclorometano se añaden 0,047 ml de dietil azodicarboxilato y después por goteo 0,041 ml (0,4 mmol) de alcohol benc�lico en solución en 5 ml de diclorometano y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden nuevamente 0,047 ml de dietil azodicarboxilato y después por goteo 0,041 ml (0,4 mmol) de alcohol benc�lico en solución en 5 ml de diclorometano y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo obtenido se recoge en una mezcla de agua, de acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y después el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa). El residuo se purifica por cromatograf�a sobre sílice eluyendo con un gradiente de eluci�n de cloruro de metileno-metanol de 100-0 a 90-10. Se obtienen 80 mg del producto deseado en forma de un sólido beige. CCM: Rf=0,12 (gel de sílice, eluyente : diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,38 y 1,53ppm (2s, 18H, tBu); 1,85 a 2,15 (m, 6H,CH2-CH-CH2 y CH2-CH2-CH2-NH); 1, 98 (s, 3H, CCH3); 2,75 y 3,71 (td y m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2); 2,82 (td, 1H, CH2-CH-CH2); 3,05 (m, 3H,CH2-CH2-CH2-NH); 2,96 (dt, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,59 y 3,81 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,78 (t, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 4,72 y 4,96 (2d, 2H, CH2-Ph) ; 6,42 y 7,33 (2d, 2H, H naftiridina); 7,32 (m, 5H, CH2-Ph) 8,26 (s, 1H, N=CH-N). SM: 737 (MH+); 735 (MH-).
S�ntesis del ácido 3-[5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-N-[N,N-(1,1dimetiletiloxicarbonil)(fenilmetil) aminosulfonil]-propi�nico, bis(trifluoroacetato).
73 mg (0,1 mmol) de 3-[5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-(1,8)naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino]-N-[N,N(1,1dimetiletiloxicarbonil)(fenilmetil) aminosulfonil]-propionato de terc-butilo se agita en 5 ml de diclorometano con 1 ml de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adiciona tolueno y la mezcla reacción se evapora hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se solubiliza en el mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se filtra. Se obtienen 35 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco. SM: 579 (MH-).
Ejemplo 66
S�ntesis de clorhidrato del ácido 2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-3-{2-metoxi-5-metil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico :
2 g (2,99 moles) de éster terc-but�lico del ácido 2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-3-{2-metoxi-5-metil-6-[4-(5,6,7,8tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico se agita en 20 ml de una solución de ácido clorhídrico 6N en agua, la mezcla de reacción se mantiene heterogénea, se toma la masa rápido del clorhidrato del éster formado, se añaden entonces 20 ml de agua destilada para mejorar la solubilidad.
Se deja agitar a temperatura ambiente durante 20 horas antes de añadir 2 veces 5 ml de ácido clorhídrico 6N en agua.
La mezcla de reacción se mantiene bajo agitaci�n durante en total 60 horas. Luego se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) en presencia sucesivamente de tolueno y de isopropanol.
El residuo obtenido se solubiliza en el mínimo de diclorometano y de metanol y luego se vierte en el éter etílico 2 veces. El precipitado formado se filtra, se lava con éter y luego con pentano y se seca al vacío. Se obtienen 1.62 g de un polvo blanco. ' CCM: Rf=0,41 (gel de sílice, eluyente: diclorometano-metanol 90-10) 1H-RMN (CDCl3) : 5 0,95 (m, 7H, -CH3, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2); 1,05 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2) ; 1,8 (m, 4H, CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 1,92 (m, 1H, CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2,17 y 2,67(2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2), 2,5 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,57 y 2,9 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 2,82 (s, 3H, -OCH3) ; 3,05 (s, 3H, -OCH3) ; 3,23 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 5,67 y 6,6 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 5,95 y 6,7 (2d, 4H, CH=CH benceno) SM : 612 (MH) +; 306 (MH) 2+; 610(MH)
S�ntesis de éster terc-but�lico del ácido 2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-3-{2-metoxi-5-metilo-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico :
Etapa 1
S�ntesis de éster terc-but�lico del ácido 2-amino-3-{2-metil,5-metoxi-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico :
En un frasco de un solo cuello que contiene 5,4 g (8,5 mmoles) de ter-butil éster del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-{2metil,5-metoxi-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico, se cargan 500 ml de ácido acético 100% y 500 mg de óxido de platino(5-10%). Esta mezcla se purga al vacío y se deja en agitaci�n a TA y a presión atmosférica de hidrógeno durante 20 horas.
El medio heterogéneo obtenido se filtra sobre clarcel. El filtrado se concentra hasta la sequedad en presencia de ciclohexano. Luego se recoge en una mezcla de acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se extrae y se seca sobre sulfato de magnesio y después el solvente se evapora al vacío. El residuo obtenido se cromatograf�a sobre gel de sílice con el eluyente siguiente: diclorometano-heptano 50-50 hasta (diclorometano-metanol 90-10 / acetato de etilo) (50-50). Se obtienen 2,75 g del producto deseado en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento = 65%). CCM: Rf=0.32, eluyente: (diclorometano-metanol 90-10 / acetato de etilo) (50-50) sobre sílice 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,47 (s, 9H, tBu) ; 1,93 (m, 9H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH, CH3-) ; 2,7 (m, 3H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,92 y 3,72 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2-CH); 3,42 (m, 2H, CH2CH2-CH2-NH) ; 3,5 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 3,65 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 3,9 (s, 3H, -N=N-OCH3) ; 5,0 y 5,65 (m, 2H, NH móvil); 6,4 y 7,13 (2d, 2H, CH=CH naftiridina) SM: 498 (MH) +
Etapa 2
A un mezcla de 2,2 g (4,43 mmoles) de terc-butil éster del ácido 2-amino-3-[2-metoxi-5-metilo-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilamino]-propi�nico en solución en 800 ml de tetrahidrofurano y 950 μl de trietilamina, se adicionan por goteo 915 mg (4,43 mmoles) de cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo en solución en 200 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo se sometió a cromatograf�a sobre al�mina con el eluyente siguiente: acetato de etilo-diclorometano 50-50 a acetato de etilo-(diclorometano / metanol) (90/10) 50-50.
Se obtienen 2,02 g (Rdt=68%) del producto deseado. CCM: Rf=0,19 (gel de sílice, eluyente : acetato de etilo 100%) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,3 (s, 9H, tBu); 1,95 (m, 9H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH, -CH3); 2,75 (m, 3H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2,CH2-CH2-CH2-NH); 2,95 y 3,75 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,47 (m, 2H, CH2CH2-CH2-NH); 3,6 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 3,85 (s, 3H, N=C(OCH3)-N); 3,9 (s, 3H, Ph-OCH3); 3,97 (m, 2H, NH-CH2- CH-NH); 4,85 (m, H, NH móvil); 5,8 (dl, 1H, NH móvil); 6.42 y 7,22 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 6,92 y 7,75 (2d, 4H, CH=CH benceno) SM: 668(MH)+; 334(MH)2+
Ejemplo 67
S�ntesis de clorhidrato del ácido 2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-3-{2,5-dimetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico :
3 g (4,6 moles) de éster terc-but�lico del ácido 2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-3-{(2,5)-dimetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico se agitan en 30 ml de una solución de ácido clorhídrico 6N en agua, la mezcla de reacción se mantiene heterogénea, se toma la masa rápido del clorhidrato del éster formado, se añaden entonces 20 ml de ácido clorhídrico 6N de agua, la mezcla se vuelve transparente.
Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se vuelve lechosa.
Luego se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) en presencia sucesivamente de tolueno y de isopropanol.
El residuo obtenido se solubiliza en el mínimo de diclorometano y de metanol y luego se vierte en el éter etílico. El precipitado formado se filtra, se lava con éter y luego con pentano y se seca al vacío. Se obtienen 2,86 g de un polvo blanco. CCM: Rf=0,23 (gel de sílice, eluyente :diclorometano-metanol-agua-ácido acético 85-15-2-2) 1H-RMN (MeOD) : 5 1,05 (m, 9H, -CH3, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 1,57 (s, 3H, -CH3); 1,85 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,02 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,32 y 2,8 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2,55 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ; 2,52 y 2,95 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 2,87 (s, 3H, -OCH3) ; 3,23 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,72 y 6,65 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 6,02 y 6,75 (2d, 4H, CH=CH benceno) SM: 596 (MH) +; 594(MH)-
S�ntesis de éster terc-but�lico del ácido 2-(4-metoxi-bencensulfonilamino)-3-{(2,5)-dimetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico :
Etapa 1
S�ntesis de éster terc-but�lico del ácido 2-amino-3-{2,5-dimetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]pirimidin-4-ilamino}-propi�nico
En un frasco de un solo cuello que contiene 13 g (21,1 mmoles) de ter-butil éster del ácido 2-benciloxicarbonilamino-3{2,5-dimetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico, preparado de acuerdo con la solicitud internacional (WO 2004 048375(A1)) se carga 1 litro de ácido acético 100% y 1 g de óxido de platino (510%). Esta mezcla se purga al vacío y se deja en agitaci�n a temperatura ambiente y a presión atmosférica de hidrógeno durante 20 horas.
El medio heterogéneo obtenido se filtra sobre clarcel. El filtrado se concentra hasta la sequedad en presencia de ciclohexano. Luego se recoge en una mezcla de acetato de etilo y de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se extrae y se seca sobre sulfato de magnesio y después el solvente se evapora al vacío. El residuo obtenido se cromatograf�a sobre gel de sílice con el eluyente siguiente: diclorometano 100% hasta diclorometanometanol 95-5. Se obtienen 7,6 g del producto deseado en forma de cristales de color amarillo pálido (rendimiento=74%). CCM : Rf=0.23 (eluyente : diclorometano-metanol 95-5 sobre sílice) 1H-RMN (CDCl3) : l 1,47 (s, 9H, tBu); 1,92 (m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH, CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,05 (s, 3H, -CH3); 2,42 (s, 3H, N=N-CH3); 2,72 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,85 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,97 y 3,65 (2m, 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2-CH) ; 3,47 (m, 2H, CH2CH2-CH2-NH) ; 3,5 y 3,7 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ; 3,9 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 4,97 y 5,55 (m, 2H, NH móvil); 6,37 y 7,25 (2d, 2H, CH=CHnaftiridina) SM: 482 (MH)+; 426 [MH - tBu]+
Etapa 2
A un mezcla de 750 mg (1,56 mmoles) de terc-butil éster del ácido 2-amino-3-[(2,5)-dimetilo-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-pirimidin-4-ilamino]-propi�nico en solución en 350 ml de tetrahidrofurano y 7 ml de trietilamina, se adicionan por goteo 322 mg (1,56 mmoles) de cloruro de 4-metoxi-bencenosulfonilo en solución en 35 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, el solvente se evapora a presión reducida (2 kPa) y el residuo se sometió a cromatograf�a sobre al�mina con el eluyente siguiente: acetato de etilo-diclorometano 50-50 a acetato de etilo-metanol)(98/2).
Se obtienen 2,02 g (Rdt=68%) del producto deseado. CCM: Rf=0,25 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo-metanol (90/10) 1H-RMN (CDCl3) : 5 1,32 (s, 9H, tBu); 1,9 (m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 2,05 (s,3H, -CH3); 2,45(s, 3H, -CH3); 2,75 (m, 3H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 2,95 y 3,7 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH- CH2-CH2); 3,47 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,8 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 3,85 (s, 3H, Ph-OCH3); 3,95 (m, 1H, NHCH2-CH-NH) ; 4,65 y 7,1 (2m, 2H, NH móvil) ; 6.42 y 7,25 (2d, 2H, CH=CH naftiridina) ; 6,92 y 7,75 (2d, 4H, CH=CH benceno) SM: 652(MH)+; 650(MH)-
Ejemplos 68 a 80
Etapa a: activación del alcohol
1,5 equivalentes de di(N-succinimidil)carbonato se disuelven en 4 ml de cloruro de metileno. Se a�adi� a temperatura ambiente un equivalente de alcohol disuelto en cloruro de metileno, as� como 2 equivalentes de trietilamina. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitaci�n durante 6 horas.
Luego, si el alcohol activado formado es estable, este puede aislarse por extracción con acetato de etilo y lavado con bicarbonato de sodio antes de la adición sobre la amina.
5 Etapa b: adición de la amina
Al alcohol activado se añaden 0,8 equivalentes de ter-butil éster del ácido 2-amino-3-{2,5-dimetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico, as� como un equivalente de trietilamina.
10 La mezcla se deja en agitaci�n durante una noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se extrae a continuación con acetato de etilo después de lavar con una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo se cromatograf�a a continuación sobre al�mina con el eluyente
15 siguiente: acetato de etilo/éter isoprop�lico hasta acetato de etilo 100%. Se obtiene el éster deseado con un rendimiento de 38 a 90%.
Etapa c: hidrólisis del éster
20 Se agita una masa mc de 3-[[2,5-dimetil-6-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil]amino]-N(alquil)alaninato de (1,1-dimetiletilo) en 5 ml de diclorometano y 500 μl de ácido trifluoroac�tico a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida en CCM (gel de sílice, eluyente : CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Luego se a�adi� tolueno a la mezcla de reacción para evaporar hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se disuelve en un mínimo de diclorometano y después se vierte en éter diisoprop�lico. El precipitado se
25 filtra, se lava con pentano y después se seca. Se obtiene una masa mD de ácido esperada en forma de polvo.
Ejemplo
Alcohol utilizado Producto deseado FW Rendimiento SM [M/Z+H]
68
631,8 38 632
69
673,91 51 674
70
650,23 49 650
71
694,68 59 694
72
635,86 46 636
73
679,87 59 680
Ejemplos
Alcohol utilizado producto deseado FW rendimiento SM [M/Z+H]
74
579,75 64 580
75
607,8 66 608
76
625,82 54 626
77
659,84 48 660
78
616,77 90 617
79
644,82 46 645
80
691,88 50 692
Ejemplo
Ester de partida mC(mg) ácido deseado FW (base libre) mD(mg) SM [M/Z+H]+
68
250 575,69 210 576
69
320 617,84 320 618
70
320 594,12 420 594, 596
71
430 638,57 480 639
Ejemplo
Ester de partida mC(mg) ácido deseado FW (base libre) mD(mg) SM [M/Z+H]+
72
330 579,75 450 580
73
410 623,76 510 624
74
390 523,64 610 524
75
500 551,69 720 552
76
400 569,71 610 570
77
310 603,73 490 604
78
300 588,72 243 294 (Z=2)
79
400 560,66 400 561
80
260 635,77 220 636
Ejemplo 81
S�ntesis de terc-butil éster del ácido 2-ciclohexilmetoxicarbonilamino-3-{2,5-dimetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico
Etapa a :
S�ntesis del alcohol activado con ciclohexilmetil éster del ácido N-succinimidil carbónico
5.38 g (10.5 mmoles) de di(N-succinimidil)carbonato se disuelven en 60 ml de cloruro de metileno. Se añaden a temperatura ambiente 2,16 ml (17,55 mmoles) de ciclohexilmetanol disuelto en 10 ml de cloruro de metileno, y 4,92 ml (35,1 mmoles) de trietilamina. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitaci�n durante 1 noche.
Luego, la mezcla de reacción se concentra hasta la sequedad antes de la extracción con acetato de etilo y lavado por una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). Se obtienen 4,4 g de alcohol activado que se utiliza tal cual en la etapa siguiente (rendimiento cuantitativo). CCM: Rf=0,84 (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo-trietilamina (90-10). 1H-RMN (CDCl3): 5 1,02 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2); 1,25 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2) ; 1,75 (m, 5H, CH2-CH2-CH-CH2-CH2 y CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2,85 (s, 4H, CO-CH2-CH2-CO) ; 4,15 (d, 2H, OCOO-CH2-ciclohexilo)
Etapa b:
Se añaden a 4,35 g (17 mmoles) de alcohol activado en solución en 250 ml de cloruro de metileno, 8,8 g (17 mmoles) de ter-butil éster del ácido 2-amino-3-{2,5-dimetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4ilamino}-propi�nico, as� como 2,47 ml (17 mmoles) de trietilamina.
La mezcla se deja en agitaci�n durante una noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se extrae a continuación con acetato de etilo después de lavar con una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio antes de concentrarse hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa). El residuo obtenido se cromatograf�a después sobre gel de sílice con el siguiente eluyente: acetato de etilo/heptano hasta acetato de etilo 100%. Se obtienen 6,9 g del producto deseado (rendimiento = 65%). CCM: (eluyente: acetato de etilo- diclorometano 50-50 sobre al�mina, y acetato de etilo-heptano 80-20 sobre sílice). CCM: Rf=0.23 (eluyente: acetato de etilo-heptano (60/40) 1H-RMN (MeOD) : 5 0,23 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2); 0,5 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2); 0,65 (s, 9H, tBu); 0,82 (m, 1H, CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 0,95 (m, 4H, CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 1,1 (m, 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH); 1,2 (s, 3H, CH3-); 1,62 (s, 3H, N=C(CH3)-N); 1,82 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 1,95 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,65 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,12 y 2,85 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,05 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH, 2H, NH-CO-CH2-ciclohexil); 3,5 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,65 y 6,4 (2d, 2H, CH=CHnaftiridina) SM: 622 (MH)+, 283 (MH-tBu)2+, 426 (MH-tBu-COOciclohexilo)+.
Ejemplo 82
S�ntesis de clorhidrato del ácido 2-ciclohexilmetoxicarbonilamino-3-{2,5-dimetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico :
28 g (0,045 moles) de terc-butil éster del ácido 2-ciclohexilmetoxicarbonilamino-3-{2,5-dimetil-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico se agitan en 76 ml de una solución de ácido clorhídrico 6N en agua, a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla de reacción se concentra hasta la sequedad a presión reducida (2 kPa) en presencia sucesivamente de tolueno y de isopropanol.
El residuo obtenido se solubiliza en el mínimo de diclorometano y luego se vierte en el éter etílico. El precipitado formado se filtra, se lava con éter y luego con pentano y se seca al vacío. Se obtienen 29 g de un polvo blanco. CCM: Rf=0,24 (gel de sílice, eluyente: diclorometano-metanol-agua-ácido acético 90-10-1-1). 1H-RMN (CDCl3) : 5 0,93 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2); 1,25 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2); 1,6 (m, 1H, CH2- CH2-CH-CH2-CH2); 1,7 (m, 4H, CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 1,1 (m, 9H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH, CH3-); 2,55 (s, 3H, N=C(CH3)-N); 2,77 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,97 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2, 52 y 3,97 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,5 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,7 y 3,97 (2m, 2H, NH-CH2-CH-NH); 3,87 (m, 2H, NH-CO-CH2-ciclohexil); 4,35 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,3 (m, 1H, NH móvil); 6,4 y 7,37 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 10,15 (m, 1H, COOH móvil). SM: 566(MH)+; 283(MH)2+; 564(MH)-; 426(MH-COOciclohexil)+.
Ejemplo 83 Síntesis de clorhidrato de terc-butil éster del ácido 2-ciclohexilmetoxicarbonilamino-3-{2,5-dimetilo-6-[4-(5,6,7,8tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico.
27,2 g (43,8 mmoles) de terc-butil éster del ácido 2-ciclohexilmetoxicarbonilamino-3-{2,5-dimetilo-6-[4-(5,6,7,8-tetrahidro[1,8]naftiridin-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-4-ilamino}-propi�nico se agitan en 240 ml de un mezcla 50/50 de diclorometano y de éter etílico, y luego se a�adi� lentamente un mezcla compuesta de 21.9 ml de ácido clorhídrico 2N en el éter y de 20 ml de éter etílico.
La mezcla de reacción debe quedar clara después de la adición.
A continuación, el solvente se evapora parcialmente a presión reducida (2 kPa), la solución que contiene un mínimo de solvente, se vierte sobre 1 litro de éter isoprop�lico y después sobre 500 ml de pentano, el precipitado formado se filtra después y se seca al vacío.
Se obtienen 28,5 g de un polvo blanco. 1H-RMN (CDCl3) : l 0,95 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2); 1,23 (m, 4H, CH2-CH2-CH2-CH2-CH2); 1,47 (s, 9H, tBu); 1,67 (m, 5H, CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,02 (m, 9H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2CH2-NH, CH3-); 2,65 y 3,75 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2,77 (t, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 2,95 (m, 1H, N- CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,52 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH); 3,8 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH, 2H, NH-CO-CH2-ciclohexil); 4,4 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ; 6,47 y 7,37 (2d, 2H, CH=CH naftiridina); 8,8 (m, 1H, NH móvil) SM: 622 (MH) +, 283(MH-tBu)2+.
Prueba farmacol�gica: Prueba ELISA Kistrine/receptor Vitro-nectina (avl3)
Protocolo:
Placas de 96 pocillos MaxiSorp se recubren una noche a 40�C con 100 μl de Kistrine a 1 μg/ml (dilución en tampón de revestimiento: carbonato 0,05 M/NaOH pH 9,6). Al día siguiente, los pocillos se vacían y los ligandos (kistrine) se fijan seguidamente (tampones de fijación: PBS que contiene 0,5% de BSA (pH = 7,4)) durante 1 hora a temperatura ambiente con una agitaci�n suave de 125 rpm. Los pocillos se lavan seis veces (tampón de lavado: PBS que contiene 0,05% de Tween 20 (pH 7,7) y después se añaden por pocillos y en este orden:
-
40 μl de tampón de incubaci�n
-
10 μl de la dilución del producto a probar (los productos se diluyen en una mezcla 50:50 DMSO/Agua)
-
50 μl del receptor av 3 humano (cf Pytella y al. Methods Enzymol. (1987) 144 (Dilución en tampón de incubaci�n, a adaptar según el lote del receptor y según el ligando). El ligando, el receptor av 3 y los productos a estudiar se incuban conjuntamente durante 3 horas a temperatura ambiente con una agitaci�n suave de 125 rpm.
Los pocillos se lavan nuevamente seis veces, y luego se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente con una agitaci�n suave de 125 rpm, en presencia de 100 μl de anticuerpos anti-receptor acoplado a una peroxidasa (El anticuerpo 4B12-HRP se diluye en tampón de incubaci�n (50 mM TRIS pH 7,4; 0,5% BSA; 0,05% Tween 20; 1 mM MnCl2; 50 película CaCl2; 50 película MgCl2; 100 mM NaCl). La dilución se adapta según el lote del receptor.
Los pocillos se lavan a continuación seis veces antes de medir la unión ligando-receptor hecha por medio de un kit revelador de peroxidasa (TBM Microwell Peroxidase Substrate System Kirkegaard; Ref cat 50-76-00).
Este kit contiene un frasco A de sustrato (3,3',5,5'-tetrametilbencidina a 0,4 g/l) y un frasco B (H2O2 a 0,02% en tampón citrato/ácido cítrico). Extempor�neamente, un volumen de A e mezcla con un volumen de B, y luego la mezcla de reacción se distribuye a razón de 100 μl/pocillos.
La reacción enzim�tica se desarrolla entre 6 a 10 minutos para Kistrine/av 3 y después su evolución se detiene con la adición de 100 μl de ácido fosf�rico 1M. La densidad óptica se determina a 450 nm.
Expresi�n de los resultados
Se traza la curva siguiente: el porcentaje de unión en función del logaritmo de cada concentración del producto probado.
Para cada producto, se determina la IC50 según la fórmula siguiente: IC50= (B0+ Bmin)/2
B0= Máximo de unión en ausencia de cualquier producto.
Bmin=M�nimo de unión en presencia de la concentración más elevada del producto.
Actividad in vivo
Hipercalcemia inducida por la hormona paratiroidea (PTH) en un modelo de rata tiroparatiroidectomizada (TPXT)
La estimulaci�n de la resorci�n ósea se induce en ratas TPXT por perfusi�n de PTH y las variaciones de la resorci�n ósea se siguen por la concentración de calcio en el suero.
Ratas macho Sprague Dawley que pesan 150-200 g son tiroparatiroidectomizadas. Las ratas se someten a un régimen estándar que contiene 7 g Ca/kg (UAR) y de agua de Volvic. La eficacia de la tiroparatiroidectom�a se prueba midiendo las concentraciones en Ca en el suero 8 días después de la operación de los animales en ayunas durante la noche. Las ratas se consideran tiroparatiroidectomizadas cuando sus tazas de Ca en el suero son inferiores a 80 mg/l. La PTH (134) de rata (Bachem) se disuelve en 0,15 M de NaCl Cys.HCl 2% y se suministra por minibombas osm�ticas (ALZET 2001D) a la dosis de 200 pmol/kg/h. Las minibombas se introducen en las cavidades intraperitoneales bajo anestesia (ketamina - 75 mg/kg y acepromazina - 2,5 mg/kg) en las ratas TPXT en ayunas durante la noche. Las ratas TPXT controles recibieron las minibombas llenas con el vehículo de la PTH.
El producto a probar como el vehículo (controles y ratas tratadas por la PTH) se administran 2 veces por vía subcutánea (2 ml/kg de peso corporal) a las 0 y 3 h después del inicio de la infusión de PTH. La prueba es seguida durante las 6 horas siguientes. Al final del tratamiento, la totalidad de la sangre es recogida después de la decapitaci�n. Las muestras de sangre se centrifugan a 3000 tpm durante 15 mn (CR422 Jouan) para obtener el suero.
Las concentraciones totales de Ca en el suero se miden por colorimetr�a (Ciba-Corning) utilizando un sistema de lectura de microplacas IEMS Labsystems, a 540 nm.
La diferencia entre los valores medios de calcemia de las ratas tratadas y de los grupos controles se analiza en varianza y por la prueba de Dunnett.
La actividad de un producto se calcula por la fórmula siguiente:
Efecto % = Calcemia (producto) – calcemia (PTH) x 100 Calcemia (PTH) – calcemia (control)
Los productos de acuerdo con la invención probados en este método descrito se muestran activos en la rata a dosis que van de 2 vez 1 mg/kg a 2 veces 10 mg/kg par vía subcutánea y a dosis que van de 2 veces 3 mg/kg a 2 veces 30 mg/kg por vía oral.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivados de pirimidina de la fórmula general(I):
    bajo sus formas estereoisom�ricas en forma pura y mezclas de estos estereois�meros, y en su caso, los isómeros E puros, los isómeros Z puros y las mezclas E/Z, as� como sus sales de adición fisiológicamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos,
    10 en los que
    I)
    -
    R representa
    15 • un radical
    para el cual G representa:
    y G puede ser en s� mismo opcionalmente sustituido por un radical (C1-C8)alquilamino cuya parte alquilo de cadena recta o ramificada puede estar sustituido por un radical fenilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros que contienen 1 a 4 hetero�tomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y n representa 1 o 2, o bien
    • un radical
    para el cual G representa:
    y G est� sustituido por un radical alquilo(C1-C6)amino cuyo radical alquilo en s� mismo puede estar sustituido por un radical fenilo o heterociclilo monoc�clico aromático de 5 o 6 miembros, que contiene un hetero�tomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre;
    40 -R1 representa un átomo de hidrógeno; un grupo (C5-C14)-arilo; (C5-C14) -aril- (C1-C4) -alquilo-; un radical amino no sustituido, monosustituido o disustituido por un radical alquilo y/o un radical acilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono;
    -
    R2 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo nitro; un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbonos; un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido por un radical alquilo y/o un radical acilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo - (CH2)0-2-CO2R5; o un grupo -(CH2)0-2-OR5;
    -
    R3 representa
    •
    un átomo de hidrógeno
    •
    un radical -CO2R5,
    •
    un radical -SO2R5 o
    •
    un sistema monoc�clico o polic�clico, cada anillo est� constituido por 4 a 10 miembros aromáticos o no aromáticos, el anillo o al menos uno de los anillos contiene de 1 a 4 hetero�tomos seleccionados entre N, O o S, sustituido o no sustituido por uno o más radicales R�,
    -
    R4 representa OH; (C1-C8)-alcoxi-; (C5-C14)-aril-(C1-C4) - alquiloxi-; (C5-C14)-ariloxi-; (C3-C12)-cicloalquiloxi; (C3C12)-cicloalquilo-(C1-C4)-alquiloxi-; (C1-C8)-alquilcarboniloxi- 4(C1-C4)-alquiloxi-; (C5-C14)-aril-(C1-C4)alquilcarboniloxi-(C1-C4)alquiloxi-; (C1-C8)dialquilaminocarbonilmetiloxi-; (C5-C14) -aril-(C1-C4)dialquilaminocarbonilmetiloxi-; un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido por un radical (C1-C4)alquilo y/o (C5-C14)-arilo y/o (C5-C14)-aril-(C1-C4)-alquilo- y/o un radical (C1-C5)-acilo; o el residuo de un amino�cido D o L;
    -
    R5 representa (C1-C8)-alquilo; (C5-C14)-arilo; (C5-C14)-aril- (C1-C4) -alquilo-; (C3-C12) -cicloalquilo o (C3-C12)cicloalquilo-(C1-C4)-alquilo-, bicicloalquilo-(C1-C4)-alquilo-, tricicloalquilo-(C1-C4)-alquilo-, dichos radicales arilos, alquilos, cicloalquilos, bicicloalquilos y tricicloalquilos est�n no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos R�;
    R� representa halógeno; amino; nitro; hidroxilo, (C1-C4)-alquiloxi-; (C1-C4)-alquiltio-; (C1-C4)-alquilsulfonilo-; carboxi; (C1-C4-alquiloxicarbonilo-; (C1-C8)-alquilo no sustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno, (C5-C14))arilo , (C5-C14)-aril- (C1-C4) -alquilo-; (C5-C14)-aril-(C1-C4)-alquiloxi- o (C5-C14)-heterociclilo, o bien
    II)
    -
    R representa un radical
    para el cual G representa:
    y G en s� mismo puede ser sustituido o no sustituido por uno o más grupos R�;
    -
    R1 representa un radical alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono en cadena recta o ramificada; un radical cicloalquilo que contiene 3 a 6 átomos de carbono; o un radical alquiloxi o alquiltio cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada;
    -
    R2, R3, R4 y R5 se definen como anteriormente en I) ;
    -
    R� se define como anteriormente en I);
    III)
    -
    R se define como anteriormente en II);
    -
    R1, R3, R4 y R5 se definen como anteriormente en I) ;
    -
    R2 representa un radical hidroximetilo, un radical formilo o un radical amino disustituido cuyos sustituyentes forman junto con el átomo de nitrógeno al cual est�n unidos, un heterociclo saturado o insaturado que contiene 4 a 6 miembros; y
    -
    R� se define como anteriormente en I);
    o bien
    IV) -R se define como anteriormente en II);
    -
    R1, R2, R4 y se definen como anteriormente en I);
    -
    R3 representa
    •
    un radical alquilo (C1-C4) o alquenilo (C2-C4) recto o ramificado, opcionalmente sustituido por un radical arilo o heterociclilo mono o polic�clicos a 4 a 10 miembros, que pueden estar en si mismos sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre hidroxi, (C1-C4)alquiloxi, amino, (C1-C4) alquilamino, (C1-C4)-dialquilamino, fenilo, cianofenilo o heterociclilo monoc�clico que contiene 1 a 4 hetero�tomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;
    •
    un radical -CO2R5 para el cual
    -
    R5 representa (C1-C8)-alquilo; (C5-C14) -arilo; (C5-C14)-aril- (C1-C4) -alquilo-; (C3-C12) -cicloalquilo o (C3-C12)cicloalquilo-(C1-C4)-alquilo-, bicicloalquilo-(C2-C4)-alquilo-, tricicloalquilo-(C1-C4)-alquilo-, dichos radicales arilos, alquilos, cicloalquilos, bicicloalquilos y tricicloalquilos est�n sustituidos por uno o más grupos R� seleccionados entre (C1-C4)-alquilsulfonilo-; (C5-C14)-aril-(C1-C4)-alquiloxi- o (C5-C14)-heterociclilo, o bien
    •
    un radical -COR'5,
    •
    un radical -SO2R"5,
    -
    R'5 representa (C1-C8)-alquilo sustituido por un radical tal como se definió para R5 o por un radical (C5-C14)ariloxi, los radicales arilo o cicloalquilo que pueden estar en s� mismos sustituidos por uno o más radicales R�; o R'5 representa un radical cicloalquilo, arilo o heterociclilo mono o polic�clicos opcionalmente sustituidos por radicales trifluorometilalquiloxi o (C1-C10)-arilo; ou R'5 representa (C1-C4) alquilamino; (C3-C8) cicloalquilo-amino; arilamino o heterociclilamino cuya parte arilo o heterociclilo son mono o polic�clicos, dichos radicales R'5 que pueden estar en s� mismos sustituidos por un átomo de halógeno, un radical nitro, amino, (C1-C4) alquiloxi, (C1-C4)alquiloxicarbonilo, arilo o arilalquilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; y R"5 representa un radical (C1-C4) alquilamino o di(C1-C4)alquilamino cuyas partes alquilo pueden formar juntas un heterociclo a 5 a 7 miembros, con el átomo de nitrógeno al que est�n unidos, un radical arilamino, aralquilo(C1C4)amino o heteroaralquilo(C1-C4)amino cuyo radical arilo o heteroarilo es mono o polic�clico y comprende 5 a 10 miembros, el radical heteroarilo puede comprender 1 a 4 hetero�tomos seleccionados entre nitrógeno oxígeno o azufre; y
    -
    R� se define como anteriormente en I);
    o bien
    V)
    -
    R, R2, R3 y R4 se definen como anteriormente en I) ;
    -
    R1 se define como anteriormente en II);
    o bien
    VI)
    -
    R, R1, R3 y R4 se definen como anteriormente en II);
    -
    R2 se define como anteriormente en III);
    o bien
    VII)
    -
    R, R1 y R2 se definen como anteriormente en I);
    -
    R4 se define como anteriormente en I); y
    -
    R3 se define como anteriormente en IV);
    o bien
    VIII)
    -
    R, R1 y R2 se definen como anteriormente en II);
    -
    R4 se define como anteriormente en I) ; y
    -
    R3 se define como anteriormente en IV); o bien
    IX)
    -
    R y R3 se definen como anteriormente en I);
    -
    R4 se define como anteriormente en I) ;
    -
    R1 se define como anteriormente en II) ; y
    -
    R2 se define como anteriormente en III);
    o bien
    X)
    -
    R y R2 se definen como anteriormente en I);
    -
    R4 se define como anteriormente en I) ;
    -
    R1 se define como anteriormente en II); y
    -
    R3 se define como anteriormente en IV);
    o bien
    XI)
    -
    R y R1 se definen como anteriormente en II) ;
    -
    R4 se define como anteriormente en I) ;
    -
    R2 se define como anteriormente en III) ; y
    -
    R3 se define como anteriormente en IV);
    o bien
    XII)
    -
    R y R4 se definen como anteriormente en I);
    -
    R1 se define como anteriormente en II);
    -
    R2 se define como anteriormente en III) ;
    -
    R3 se define como anteriormente en IV);
    a condición de que los radicales según las definiciones I-XII anteriormente no pueden tener el mismo significado simultáneamente
    -
    R representa un radical (Ib) en el que G es 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-7-ilo,
    -
    R1 representa metilo,
    -
    R2 representa metilo,
    -
    R3 representa benciloxicarbonilo y
    -
    R4 representa OH o t.butoxi.
  2. 2. Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R3es un grupo benciloxicarbonilo
    o en la cual R3NH- forma una función amida o urea, as� como sus formas estereois�meros y sus mezclas y sus sales de adición farmac�uticamente aceptables.
  3. 3.
    Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en la cual R2 es un hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical hidroximetilo o un átomo de flúor as� como sus formas estereois�meros y sus mezclas y sus sales de adición farmac�uticamente aceptables.
  4. 4.
    Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3 en la cual R2 es metilo o etilo.
  5. 5.
    Un proceso de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
    a) se hace reaccionar un derivado de la pirimidina de la fórmula (II):
    en la cual R1, R2 y R son tal como los definidos precedentemente en la reivindicación 1, y Hal representa un átomo de halógeno, sobre una amina de la fórmula (III):
    en la cual R3 y R4 se definen como previamente, en presencia de una base fuerte, o por catálisis de paladio,
    b) y después, cuando se desea obtener un producto para el que el radical R es saturado o parcialmente saturado, el producto de la fórmula general (I) si es apropiado se somete a una etapa de hidrogenación, c) y después, si es apropiado, cuando se desea obtener un derivado de la pirimidina de la fórmula general 15 (I) para el que R2 es hidroximetilo, reducción del derivado correspondiente para el que R2 representa un radical formilo,
    d) y/o si es apropiado, cuando G representa un radical heterociclilo que porta un radical amino sustituido, sustitución del producto correspondiente que porta una función amina primaria sobre el radical heterociclilo,
    e) y después, si es apropiado, escisión de la función R3-NH- del producto de la fórmula general (I) para regenerar la amina libre, y condensar un radical R3 de estructura -CO2-R5, -CO-R'5, -SO2-R5 o -SO2-R"5
    o alquilo opcionalmente sustituido, f) y/u opcionalmente hidrolizar y/o esterificar o amidar y/o salificar el derivado de pirimidina obtenido.
    25 6. Compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables como un medicamento tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  6. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende un medicamento tal como el definido en la reivindicación 6 en estado puro o en presencia de uno o más excipientes.
  7. 8.
    Un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un medicamento, de acuerdo con la reivindicación 6, con una actividad inhibidora de la resorci�n ósea o para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis.
    35 9. Un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como medicamento, de acuerdo con la reivindicación 6, con una actividad inhibidora del crecimiento tumoral o de las metástasis cancerosas.
  8. 10.
    Un compuesto de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como medicamento, de acuerdo con la reivindicación 6, con una actividad anti-inflamatoria o para el tratamiento o la prevención de los trastornos cardiovasculares, restenosis, arteriosclerosis, nefropat�as o, retinopat�as.
  9. 11.
    Utilizaci�n de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como se define de
    45 acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de la osteoporosis.
  10. 12.
    Utilizaci�n de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos destinados a inhibir el crecimiento tumoral o las metástasis cancerosas.
  11. 13.
    Utilizaci�n de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de los trastornos cardiovasculares, restenosis, arteriosclerosis, nefropat�as o
    55 retinopat�as.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2847254B1 (fr) * 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
FR2870541B1 (fr) * 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
JP2011520975A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 ユニヴァーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション，ザ ピリミジンの非古典的カンナビノイド化合物及び関連する使用方法
US8389534B2 (en) * 2008-05-19 2013-03-05 The University Of Tennessee Research Foundation Pyrimidine non-classical cannabinoid compounds and related methods of use
PL2473049T3 (pl) * 2009-09-04 2019-07-31 Biogen Ma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona
US20110189174A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Afshin Shafiee Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, alleviating, or inhibiting progression of, pathogenic ocular neovascularization
US20110237605A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Eric Phillips Molecular Crystal of (4-(1,8-Naphthyridin-2-YL)Piperidin-1-YL)Pyrimidine Derivative
EP2569299A1 (en) 2010-05-13 2013-03-20 Amgen Inc. Nitrogen- heterocyclic compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
AR091273A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
PT3929196T (pt) 2013-09-24 2023-09-11 Fujifilm Corp Composição farmacêutica de um novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal
RU2719422C2 (ru) 2014-08-04 2020-04-17 Нуэволюшон А/С Необязательно конденсированные гетероциклил-замещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний
US11174243B2 (en) 2016-07-21 2021-11-16 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Succinate forms and compositions of Bruton's tyrosine kinase inhibitors
HUE051802T2 (hu) 2018-08-17 2021-03-29 Oxurion NV Integrin antagonisták
WO2021124277A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021165206A1 (en) 2020-02-19 2021-08-26 Oxurion NV Treatment of dry amd with integrin antagonists
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204350A (en) 1991-08-09 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives
US5217994A (en) 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
AU674553B2 (en) 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
CA2190870A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
EP0762882A4 (en) 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists
WO1996000730A1 (en) * 1994-06-29 1996-01-11 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
CA2259224A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
US6723727B1 (en) * 1996-12-20 2004-04-20 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them
DE19653646A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0933367A1 (en) 1997-12-19 1999-08-04 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Novel acylguanidine derivates as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
SK10632000A3 (sk) * 1998-01-23 2001-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfónamidové deriváty ako inhibítory resorpcie kostí a inhibítory bunkovej adhézie
EP1054871A2 (en) 1998-04-01 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
EP1194151A4 (en) 1999-06-23 2003-01-15 Merck & Co Inc ANTAGONISTS OF THE INTEGRIN RECEPTORS
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065207A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them
EP1176145A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidino derivatives as inhibitors of cell adhesion
DE10042655A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion
FR2847254B1 (fr) * 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine

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