RU2412185C2 - Новые производные антагонисты рецептора витронектина, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и фармацевтические композиции, их содержащие - Google Patents

Новые производные антагонисты рецептора витронектина, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и фармацевтические композиции, их содержащие Download PDF

Info

Publication number
RU2412185C2
RU2412185C2 RU2005119163/04A RU2005119163A RU2412185C2 RU 2412185 C2 RU2412185 C2 RU 2412185C2 RU 2005119163/04 A RU2005119163/04 A RU 2005119163/04A RU 2005119163 A RU2005119163 A RU 2005119163A RU 2412185 C2 RU2412185 C2 RU 2412185C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
amino
mmol
alkyl
piperidinyl
Prior art date
Application number
RU2005119163/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005119163A (ru
Inventor
Жан-Мари РЮКСЕР (FR)
Жан-Мари Рюксер
Жан-Мишель ЛЕФРАНСУА (FR)
Жан-Мишель ЛЕФРАНСУА
Бертран ЭКМАНН (FR)
Бертран ЭКМАНН
Original Assignee
Галапаго Сас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галапаго Сас filed Critical Галапаго Сас
Publication of RU2005119163A publication Critical patent/RU2005119163A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2412185C2 publication Critical patent/RU2412185C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) в форме (R) или (S)-изомеров, индивидуально или в смеси, а также к их физиологически приемлемым солям и гидратам, обладающим свойствами антагониста рецептора витронектина. В формуле (I)
Figure 00000184
G обозначает Het-NH-CO-, Het-NH-CH2-, Het-; Het обозначает моно- или бициклическую систему, где каждый цикл представляет 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, причем по меньшей мере одно из колец содержит от 1 до 2 атомов азота в качестве гетероатомов, при этом Het замещен или незамещен группами R9; R1 обозначает Н, (С614)-арил, (С614)арил(С14)алкил; амино, незамещенный, моно- или дизамещенный алкилом и/или ацилом, содержащим от 1 до 4 атомов С; R2 обозначает Н, галоген, нитрогруппу; алкил, содержащий от 1 до 4 атомов С; амино, незамещенный, моно- или дизамещенный алкилом и/или ацилом, содержащим от 1 до 4 атомов С; группу -(CH2)0-2-OR5; R3 обозначает Н, -CO2R5, -SO2R5 или моно-, или бициклическую систему, где каждый цикл представляет 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, причем по меньшей мере одно из колец содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, незамещенную или замещенную радикалами R9; R4 обозначает ОН, (С18)алкокси-; амино, незамещенный, моно- или дизамещенный (С14)алкилом; или остаток аминокислоты; R5 обозначает (С18)алкил; (С614)арил; (С614)арил(С14)алкил; (С312)циклоалкил или (С312)циклоалкил(С14)алкил; би- и трициклоалкил(С14)алкил; причем арилы, алкилы, циклоалкилы не замещены или замещены группами R9; R9 обозначает галоген, амино, нитро, гидроксил, (С14)алкилокси-, карбокси, (С14)алкилоксикарбонил-, (С18)алкил, незамещенный или замещенный атомами галогена; фенил. Изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I), лекарственному средству и фармацевтической композиции, содержащим эти соединения, а также к их применению для получения лекарственного средства. 7 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным антагонистам рецептора витронектина, способу их получения, их применению в качестве лекарственных средств и фармацевтических композиций, в состав которых они входят.
Объектом изобретения являются соединения формулы (I):
Figure 00000001
в которой R1, R2, R3, R4 и G имеют значения, указанные ниже, а также их физиологически приемлемые соли. Соединения формулы (I) представляют собой соединения, обладающие фармакологической активностью и, следовательно, применимые в качестве лекарственных средств. Они являются антагонистами рецептора витронектина и ингибиторами клеточной адгезии, они также ингибируют резорбцию кости, опосредованную остеокластами. Следовательно, они пригодны для терапевтического лечения и профилактики заболеваний, вызванных по меньшей мере частично нежелательным усилением резорбции кости, например остеопорозом. Кроме того, объектом изобретения являются способы получения соединений формулы (I), их применение, в частности, в качестве лекарственного средства и фармацевтические композиции, их содержащие.
Кость постоянно подвержена динамическому процессу, который включает в себя резорбцию кости и образование кости. Эти процессы происходят через посредство специальных клеток. Образование кости является результатом отложения минерального матрикса остеобластами, а резорбция кости является результатом разложения этого костного матрикса остеобластами. Костные нарушения в большинстве случаев связаны с нарушением равновесия между образованием кости и резорбцией кости. Остеопороз характеризуется потерей сухого веса такого костного матрикса. Зрелый активированный остеобласт резорбирует кость после адгезии к костному матриксу посредством секреции протеолитического фермента и протонов внутри зоны адгезии, вызывая вдавливания и образование впадин на поверхности кости во время отделения остеобласта от кости.
Исследования показали, что прикрепление остеобласта к кости происходит через рецепторы - интегрины. Интегрины представляют собой суперсемейство рецепторов, опосредующих процессы адгезии клетка/клетка и более конкретно клетка/матрикс, к которому, в частности, относятся αIIbβ3 в качестве рецептора тромбоцитов (фибриноген) и αvβ3 в качестве рецептора витронектина. Пептиды, содержащие звено RGD, а также анти-αvβ3- антитела известны своей способностью ингибировать резорбцию дентина и препятствовать адгезии остеокластов к минерализованным матрицам (Horton et al. Exp. Cell. Res. (1991), 195, 368). Пептид эхистатин, выделенный из змеиного яда, также содержащий звено RGD и описанный как ингибитор адгезии остеокластов к кости, является мощным ингибитором резорбции кости в тканевых культурах in vitro (Sato et al. J. Cell. Biol.(1990), 111, 1713) и in vivo у крыс (Ficher et al. Endocrinology (1993), 132, 1411).
Рецептор αvβ3 представляет собой трансмембранный гликопротеин, используемый во многих клетках, включая клетки эндотелия, клетки гладкой мышцы, остеокласт и раковые клетки, поэтому соединения формулы (1) согласно изобретению имеют широкий спектр применения.
Действительно, рецепторы αvβ3, имеющие экспрессию на уровне мембраны остеокластов, являются основными в процессе адгезии/резорбции, способствуют формированию клеточного цитоскелета и участвуют в образовании остеопороза. Рецепторы αvβ3, имеющие экспрессию на уровне клеток гладкой мышцы аорты, стимулируют их миграцию к неоинтиме, в результате чего образуется артериосклероз и постангиопластичекий рестеноз (Вrown et al., cardiovascular Res. (1994), 28, 1815). Клетки эндотелия секретируют факторы роста, которые являются митогенными в отношении эндотелия, и могут способствовать образованию новых кровеносных сосудов (ангиогенез).
Антагонисты интегрина αvβ3 могут также вызывать обратное развитие злокачественных опухолей путем апоптоза ангиогенных кровеносных сосудов (Brook et al. Cell. (1994) 79, 1157).
Chresh et al. (Science 1995, 270, 1500) описали анти-αvβ3 - антитела или антагонисты рецептора αvβ3, ингибирующие процесс ангиогенеза, вызванный bFGF в глазе крысы, свойство, которое можно использовать для лечения ретинопатий, в частности, у больных диабетом.
В международной заявке на патент WO-A-12181 описаны замещенные ароматические и неароматические системы, а в WO-A-94/08577 описаны замещенные гетероциклы в качестве антагонистов рецептора фибриногена и ингибиторов агрегации тромбоцитов. В ЕР-А-528586 и ЕР-А-528587 описаны производные фенилаланина, замещенные аминоалкилом или гетероциклом, а в WO-A-95/32710 описаны арильные производные в качестве ингибиторов резорбции кости остеокластами. В WO-A-96/00574 описаны бензодиазепины, а в WO-A-96/00730 описаны соединения, ингибирующие рецептор фибриногена, в частности, бензодиазепины, связанные с азотсодержащим 5-членным циклом, в качестве антагонистов рецептора витронектина. В WO 9800395, WO 99/32457 и WO 99/37621 описаны антагонисты рецептора витронектина, являющиеся производными тирозина. В ЕР 0820991 заявлены производные циклоалкила в качестве антагонистов рецептора витронектина.
Другие исследования позволили показать, что производные формулы (I) обладают высокой активностью в качестве антагонистов рецептора витронектина и резорбции кости посредством остеокластов.
Изобретение относится к соединениям формулы (I):
Figure 00000001
в любых их изомерных формах, индивидуально или в смеси, а также к их физиологически приемлемым аддитивным солям, в которой:
G обозначает:
R7R8N-C(=NR6)-NH-CO-
Het-NH-CO-;
Het-NH-CH2-;
Het-;
Het при этом обозначает моноциклическую или полициклическую систему, причем каждый цикл содержит от 4 до 10 ароматических или неароматических звеньев, цикл или по меньшей мере один из циклов содержит от 1 до 4 атомов азота, незамещенного или замещенного одной или несколькими группами R9;
R1 обозначает атом водорода; (С514)-арильную группу; (С514)арил((С14)алкил; радикал амино, незамещенный или монозамещенный или дизамещенный алкилом и/или ацилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода;
R2 обозначает атом водорода; атом галогена; нитрогруппу; алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; радикал амино, незамещенный или монозамещенный или дизамещенный алкилом и/или ацилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода; группу -(СН2)0-2-СО2R5, или группу -(СН2)0-2-ОR5;
R3 обозначает:
атом водорода;
радикал -СО2R5;
радикал -SО2R5 или
моноциклическую или полициклическую систему, причем каждый цикл содержит от 4 до 10 ароматических или неароматических звеньев, цикл или по меньшей мере один из циклов содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, незамещенных или замещенных одним или несколькими радикалами R9,
R4 обозначает ОН; (С18)алкокси-; (С514)арил(С14)алкокси-; (С514)арилокси-; (С312)циклоалкокси; (С312)циклоалкил(С1-С4)алкилокси-; (С18)алкилкарбонилокси(С14)алкилокси-; (С514)арил(С14)алкилкарбонилокси(С14)алкилокси-; (С18)диалкиламинокарбонилметилокси-; (С514)арил(С14)диалкиламинокарбонилметилокси-; радикал амино, незамещенный или монозамещенный или дизамещенный (С14)алкилом и/или (С514)арилом и/или (С514)арил(С14)алкилом и/или (С15)ацилом, или остаток аминокислоты D или L;
R5 обозначает (С18)алкил; (С514)арил; (С514)арил(С14)алкил; (С312)циклоалкил или (С312)циклоалкил(С14)алкил; бициклоалкил(С14)алкил; трициклоалкил(С14)алкил; причем указанные радикалы: арилы, алкилы, циклоалкилы, бициклоалкилы и трициклоалкилы не замещены или замещены одной или несколькими выбранными группами R9;
R6 обозначает атом водорода; группу гидроксильную, нитро, (С16)алкил-О-СО-; или (С16)алкил-О-СО-О-;
R7 и R8 независимо друг от друга обозначают атом водорода или радикал (С16)алкил, незамещенный или замещенный R9;
R9 обозначает галоген; амино; нитро; гидроксил, (С14)алкилокси-; (С14)алкилтио-; карбокси; (С14)алкилоксикарбонил-; (С18)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, (С514)арил; (С514)арил(С14)алкил-.
Все радикалы, которые могут многократно входить в состав соединений формулы (I), как например, радикал R9, являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или разными.
Алкильные радикалы могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к случаю, когда они замещены или входят в состав таких групп, как алкокси, алкоксикарбонил или аралкил.
18)-алкил подразумевает радикалы: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, н-изомеры указанных радикалов, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, 2,3,4-триметилгексил, вторбутил, третбутил, третпентил. Из предпочтительных радикалов можно назвать группы: (С14)алкилы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и третбутил. Предпочтительно алкил обозначает метил или этил.
Циклоалкилы могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Речь идет, например, о радикалах: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотетрадецил или циклооктадецил, которые в случае необходимости могут быть замещены, например, алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. В качестве замещенных циклоалкилов можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклогексил.
Бициклоалкилы и трициклоалкилы могут быть замещены или незамещены в любом положении, например, одной или несколькими группами оксо и/или 1 или несколькими одинаковыми или разными алкильными группами, такими как метил или изопропил, и предпочтительно метилом. Соединительная связь би- или трициклического радикала может находиться в молекуле в любом положении. Связь может осуществляться с помощью мостикового атома углерода или одного из других атомов углерода. Эта связь может также находиться в любом положении с точки зрения стереохимии, например, в экзо- или эндо-положении. В качестве примеров бициклоалкильных или трициклоалкильных радикалов можно назвать камфанил, борнил, адамантил, такой как 1-адамантил или 2-адамантил, каранил, эпиизоборнил, эпиборнил, норборнил или норпинанил.
Галогеном является фтор, бром или йод.
Термин (С514)арил подразумевает:
или гетероциклические (С514)арилы (=(С514)гетероарил), в которых один или несколько атомов углерода цикла замещены гетероатомом, таким как азот, кислород или сера,
или карбоциклические (С614)арилы.
Из карбоциклических (С614)арилов можно назвать фенил, нафтил, бифенил, антрил или флуоренил и более конкретно 1-нафтил, 2-нафтил и фенил.
Если не оговорено иное, арильные радикалы, в частности, фенил, могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбранными из (С18)алкила, в частности, (С14)алкила, гидроксила, (С18)алкилокси, (С18)алкилтио, галогена, такого как фтор, хлор и бром, нитро, амино, (С14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, трифторметила, метилендиокси, циано, аминокарбонила, (С14)алкиламинокарбонила, ди(С14)алкиламинокарбонила, карбокси, (С14)алкоксикарбонила, фенила, фенокси, бензила и бензилокси.
В случае монозамещенного фенила заместитель может находиться в положении 2, 3 или 4 и предпочтительно в положении 3 или 4. В случае дизамещенного фенила заместители могут находиться в положении 2, 3 или 2, 4, или 2, 5, или 2, 6, или 3, 4, или 3, 5. Предпочтительно в дизамещенных фенилах оба заместителя находятся в положении 3, 4. Если этот фенил является тризамещенным, положения будут следующими: 2, 3, 4 или 2, 3, 5, или 2, 3, 6, или 2, 4, 5, или 2, 4, 6, или 3, 4, 5. Аналогичным образом нафтилы или другие арилы могут замещаться в любом положении, например, радикал 1-нафтил в положении 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 - и 8, а радикал 2-нафтил в положении 1-, 3-, 4-, 5-, 6- и 7-.
514)арильная группа может также обозначать ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, в которой 1, 2, 3 или 4 атома углерода цикла замещены гетероатомами, в частности, одинаковыми или разными, из группы, содержащей азот, кислород, и серу. Из гетероциклических (С514)арильных групп (=(С514)гетероарил) можно назвать следующие группы таких радикалов: 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, -карболинил или из бензо-конденсированных, циклопента-, циклогекса- или циклогепта- конденсированных производных таких радикалов. Гетероциклическая система может быть замещена теми же заместителями, что указаны выше в отношении карбоциклической системы.
Оптически активные атомы углерода, содержащиеся в соединениях формулы (I), могут иметь конфигурацию R и конфигурацию S независимо друг от друга.
Соединения формулы (I) могут быть в форме чистых энантиомеров или чистых диастереоизомеров или в виде смеси энантиомеров, например, в форме рацематов или смесей диастереоизомеров.
Таким образом настоящее изобретение относится к чистым энантиомерам, смесям этих энантиомеров, чистым диастереоизомерам или смесям этих диастереоизомеров.
Изобретение относится к смесям двух или более двух стереоизомеров формулы (1) и всех соотношений между этими стереоизомерами в указанных смесях.
Соединения формулы (1) могут в случае необходимости присутствовать в форме изомеров Е или изомеров Z. Таким образом изобретение относится к чистым изомерам Е, чистым изомерам Z и смесям Е/Z в любом соотношении.
Изобретение относится также ко всем таутомерным формам соединений формулы (1), например, в отношении формы, выраженной формулой (I), где G = R7R8N-C(=NR6)-NH-CO-, рассматривают форму, в которой ацилгуанидил присутствует в виде группы -СО-N=C(NR6)-NR7R8, и ко всем другим формам, в которых атом водорода находится в другом положении.
Диастереоизомеры, содержащие изомеры Е/Z, можно разделить на индивидуальные изомеры, например, хроматографией. Рацематы можно разделить на два энантиомера известными способами, такими как хроматография в хиральной фазе, или способами расщепления.
Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются, в частности, фармацевтически приемлемые или нетоксичные, или физиологически приемлемые соли.
Если соединения формулы (I) содержат кислотную группу, такую как карбоновая кислота, то речь идет, например, о солях щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как соли натрия, калия, магния, кальция, а также физиологически приемлемые соли, образованные ионами четвертичного аммония, и аддитивные соли кислот, такие как аммиак, и о физиологически приемлемых аминах, например, триэтиламине, этаноламине или трис(2-гидроксиэтил)амине.
Если соединения формулы (I) содержат щелочную групу, они могут образовывать аддитивные соли кислот, например, неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная кислота, или органических карбоновых кислот, таких как уксусная, трифторуксусная, лимонная, бензойная, малеиновая, фумаровая, винная, метансульфоновая или паратолуолсульфоновая кислота.
Соединения формулы (I), содержащие основную группу и кислотную группу, такую, например, как гуанидино или карбоксильную, могут присутствовать в форме цвитерионов (бетаинов), которые также относятся к настоящему изобретению.
В случае необходимости соединения формулы (I), содержащие заряженную группу аммония, могут содержать физиологически приемлемый анион Q-. Предпочтительно это моновалентный анион или эквивалент поливалентного аниона органической или неорганичекой нетоксичной физиологически приемлемой и более конкретно фармацевтически приемлемой кислоты, например, анион или эквивалент аниона одной из вышеуказанных кислот, пригодных для получения аддитивных солей.
Например, Q- может быть одним из анионов (или эквивалентом аниона) группы, выбранной из хлора, сульфата, фосфата, ацетата, трифторацетата, цитрата, бензоата, малеата, фумарата, тартрата, метансульфоната и паратолуолсульфоната.
Соли соединений формулы (I) можно получить традиционными способами, известными специалисту, например, комбинируя соединение формулы (I) с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе или из другой соли путем катионообмена или анионообмена.
Изобретение относится также ко всем солям соединений формулы (I), которые в связи с их слабой физиологической пригодностью не приемлемы для прямого использования в качестве лекарственного средства, но пригодны в качестве промежуточных продуктов, применяемых для дальнейших химических превращений соединений формулы (I), или в качестве исходных продуктов для получения физиологически приемлемых солей.
К настоящему изобретению относятся все сольваты соединений формулы (I), например гидраты, сольваты, образованные спиртами, и все производные соединений формулы (I), напрмер сложные эфиры, пролекарства и другие физиологически приемлемые производные, а также метаболиты соединений формулы (I).
Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой G обозначает группу Het, Het-NHCO-, или Het-NH-CH2-, в которой Het обозначает:
Figure 00000002
Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы (1), указанным выше, в которой R3 обозначает
гетероцикл, выбранный из
Figure 00000003
а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.
Более конкретно изобретение относится к указанным выше соединениям формулы (I), в которой R3 обозначает бензилоксикарбонильную группу, а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.
Более конкретно изобретение относится к указанным выше соединениям формулы (I), в которой R2 обозначает водород, радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и премущественно метил или этил или атом фтора, а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.
Более конкретно изобретение относится к указанным выше соединениям формулы (I), в которой
G обозначает:
Figure 00000004
а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.
Более конкретно изобретение относится к указанным выше соединениям формулы (I), в которой
G обозначает:
Figure 00000004
R1 обозначает атом водорода
R2 обозначает атом водорода, атом фтора, радикал метил или радикал этил,
R3 обозначает бензилоксикарбонильную группу
R4 обозначает гидрокси- или (С14)алкилокси-группу,
а также к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям.
Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы (1), имеющим следующие названия:
3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин
3-[[5-этил-6-[4-[(1,2,3,4,5,6-гексагидро-2-пиримидинил]иминокарбонил]-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин
3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин
3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-гексагидро-2-пиримидинил]иминокарбонил]-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин
3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]этилаланинат
3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]изопропилаланинат
(1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланинат
(1,1-диметилэтил)-3-[[5-метил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланинат
(1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(1-нафталинсульфонил)аланинат
имеющим конфигурацию (R) или конфигурацию (S) или их смесям, а также к их аддитивным солям.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I). Обычно соединения можно получить, например, в процессе конвергентного синтеза путем соединения двух или нескольких фрагментов, которые могут быть получены обратным синезом из соединений формулы (I). Для того, чтобы на каждой стадии синтеза функциональные группы не приводили к нежелательным или вторичным реакциям, может быть желательно или необходимо в процессе синтеза соединений формулы (I) вводить функциональные группы в виде предшественников, которые в дальнейшем преобразуют в требуемые функциональные группы, или временно заблокировать эти функциональные группы, применяя известную специалисту и приемлемую для синтеза стратегию использования группы защиты (Green, Wuts protective Group in Organic Synthesis, Willet 1991).
Таким образом соединения формулы (I) можно получить по следующей схеме:
Figure 00000005
Следовательно изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), в ходе которого:
приводят во взаимодействие соединение формулы (II)
Figure 00000006
в которой R1, R2, R3 и R4 соответствуют описанным выше,
а) с соединением формулы (III)
Figure 00000007
в которой G соответствует описанному выше, в присутствии основания или реагента, связывающего переходный металл,
b) затем соединение формулы (I) возможно подвергают расщеплению по функциональной группе R3-NH- с тем, чтобы восстановить свободный амин, с последующим конденсированием радикалов R3 структуры -СО2-R5 или -SО2-R5 и/или в случае необходимости гидролизу и возможно этерификации или амидированию и/или солеобразованию.
В варианте осуществления изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), в ходе которого
а) приводят во взаимодействие соединение формулы (II), соответствующее описанному выше, с соединением формулы (IIIа)
Figure 00000008
для получения промежуточного соединения формулы (IV):
Figure 00000009
b) затем приводят во взаимодействие соединение формулы Het-NH2 и получают соединение формулы (I), где G обозначает группу Het-NHСО-,
с) затем полученное соединение формулы (I) возможно подвергают расщеплению по функциональной группе R3-NH- с тем, чтобы восстановить свободный амин, с последующим конденсированием радикалов R3 структуры -СО2-R5 или -SО2-R5 и/или в случае необходимости этерификации или амидированию и/или солеобразованию.
Сочетание соединения формулы (II) с производным пиперидина формулы (III) или (IIIа) можно осуществлять путем кипячения с обратным холодильником в присутствии стерически затрудненного сильного основания. Более конкретно используют диизопропилэтиламин. Реакция может протекать с обратным холодильником в течение 4-12 часов.
Что касается соединения формулы (IV), если OR представляет собой гидроксил, т.е. если гуанидин формулы (Het-NH2) взаимодействует с карбоновой кислотой формулы (IV), то карбоновую кислоту предварительно активируют.
Активацию можно проводить, например, с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCCI) или О-((циано(этоксикарбонил)метилен)амино)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората (TOTU; König et al, Proc. 21st Europ. Peptide Symp.1990 (Eds Giralt, Andreu, Escom, Leiden 1991, p.243) или с помощью других активирующих агентов, обычно используемых в пептидном синтезе.
Кроме свободных гуанидинов формулы (Het-NH2) можно также использовать соли гуанидина для взаимодействия с соединениями формулы (IV), причем свободные гуанидины получают in situ или на отдельной стадии с помощью основания.
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы (IV) с гуанидином (или производным) формулы (Het-NH2) предпочтительно осуществляют известным способом в органическом протонном или апротонном, но инертном растворителе. В этом случае используют такие растворители, как метанол, изопропанол, третбутанол, диметилформамид, дихлорметан или тетрагидрофуран при температуре от 0°С до температуры кипячения с обратным холодильником указанных растворителей, в частности, в ходе взаимодействия сложных метиловых или этиловых эфиров (OR обозначает метокси или этокси) с гуанидинами.
Взаимодействия соединений формулы (IV) со свободными гуанидинами преимущественно осуществляют в инертном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диоксан, в случае необходимости добавляя основание, такое как, например, третбутоксид калия, метоксид натрия или органическое основание, такое как N-метилморфолин. Однако в качестве растворителя при взаимодействии соединений формулы (IV) со гуанидинами формулы (Het-NH2) можно также использовать воду, например, в случае использования такого основания, как гидроксид натрия.
Затем реакционную смесь обрабатывают и, если требуется, продукт реакции очищают известными специалисту способами.
Защитные группы, возможно присутствующие в соединениях формулы (I), полученных из соединений формулы (IV) с помощью аминов или гуанидинов формулы (Het-NH2) или из соединений формулы (II) с помощью соединений формулы (III), затем удаляют традиционными способами, например, группы сложного третбутилэфира превращают в карбоновую кислоту путем обработки трифторуксусной кислотой, бензиловые группы удаляют путем гидрирования или флуоренилметоксикарбонильные группы удаляют в присутствии вторичного амина, применяют и другие реакции, осуществляемые известными способами, например ацилированием.
Реакции гидролиза для получения производного кислоты (COR4 = CO2H), этерификации для получения сложного эфира или пролекарства (преимущественно COR4 = алкилоксикарбонил или арилоксикарбонил из соответствующей кислоты) или амидирования (COR4 = моно или дизамещенный аминокарбонил из соответствующей кислоты) проводят традиционными способами, известными специалисту.
В частности, гидролиз проводят в кислотной среде в присутствии трифторуксусной кислоты, например, в органическом галогенированном растворителе, таком как, например, дихлорметан.
В случае необходимости перевод в физиологически приемлемые соли осуществляют известными специалисту способами.
Исходные соединения формулы (II) можно получить описанными в литературе способами или по аналогии. Получение соединений формулы (II) иллюстрирует описанная выше схема, при условии, что настоящее изобретение не ограничено такими способами синтеза или такими исходными продуктами. Для специалиста не представляет большой трудности модифицировать описанные в настоящей заявке способы синтеза для получения других соединений формулы (II) согласно изобретению.
Следовательно изобретение относится к способу получения соединений формулы (II), отличающемуся тем, что вводят во взаимодействие соединение формулы (V):
Figure 00000010
в которой R1 и R2 соответствуют описанным выше, и Х обозначает галоген, предпочтительно хлор,
с соединением формулы (VI)
Figure 00000011
в которой R3 и R4 соответствуют описанным выше, в присутствии сильного основания.
Обычно используют стерически затрудненное сильное основание, такое как диизопропилэтиламин, в известных специалисту реакционных услових осуществления нуклеофильного замещения. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии диметилформамида при температуре кипячения с обратным холодильником. Кроме того група COR4 предпочтительно обозначает группу стерически затрудненного сложного эфира, такую как третбутилоксикарбонильная группа.
В соответствии с другим вариантом изобретения продукты формулы (I) можно также получить по следующей схеме:
Figure 00000012
В соответствии с изобретением способ получения соединений формулы (I) заключается в том, что
а) приводят во взаимодействие соединение формулы (IIа)
Figure 00000013
в которой R1, R2, G и X соответствуют описанным выше,
с соединением формулы (VI)
Figure 00000014
в которой R3 и R4 соответствуют описанным выше, или в присутствии сильного основания, или путем катализа с помощью палладия,
b) затем соединение формулы (I) возможно подвергают расщеплению по функциональной группе R3-NH- с тем, чтобы восстановить свободный амин с последующим конденсированием радикалов R3 структуры -СО2-R5 или -SО2-R5, и/или в случае необходимости гидролизу и возможно этерификации, или амидированию, и/или солеобразованию.
Взаимодействие пиримидина формулы (IIa) с амином общей формулы (VI) проводят в условиях, аналогичных описанным выше в отношении взаимодействия пиримидина формулы (V) с амином общей формулы (VI). В частности можно осуществлять процесс в диизопропилэтиламине в органическом растворителе, таком как амид (диметилцетамид, диметилформамид, например) при температуре от 90°С до температуры кипячения с обратным холодильником реакционной смеси. Можно также использовать катализ с помощью палладия (например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия) в присутствии фторида цезия при температуре кипячения с обратным холодильником реакционной смеси. Следует иметь в виду, что функциональные группы, способные интерферировать в ходе реакции, защищены. Защиту и перевод этих групп в свободное состояние осуществляют традиционными способами без изменения остатка молекулы.
Конденсирование радикалов R3 структуры -СО2-R5 или -SО2-R5 на свободном амине и гидролиз проводят, как описано выше.
Производные пиримидина формулы (IIa) можно получить взаимодействием соединения формулы (III)
Figure 00000015
в которой G соответсвует описанному выше, с дигалогенированным производным пиримидина формулы (V)
Figure 00000016
в которой R1, R2, G и X соответствуют описанным выше.
Взаимодействие преимущественно происходит в присутствии стерически затрудненного сильного основания при температуре кипячения с обратным холодильником реакционной смеси. Процесс осуществляют в условиях, описанных ниже в примерах, и, в частности, в присутствии стерически затрудненного амина, такого как диизопропилэтиленамин в амиде, таком, например, как диметилацетамид. Следует иметь в виду, что функциональные группы, способные интерферировать в ходе реакции, защищены. Защита и перевод этих групп в свободное состояние осуществляют традиционными способами без изменения остатка молекулы.
Соединения формулы (I) являются соединениями, обладающими фармакологической активностью и могут, таким образом, использоваться, в частности, в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения или профилактики костных заболеваний, опухолевых заболеваний, а также сердечно-сосудистых заболеваний.
Таким образом настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и/или их физиологически приемлемым солям в качестве лекарственного средства.
Соединения формулы (I), а также их физиологически приемлемые соли и их пролекарства можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим и более конкретно человеку в качестве лекарственных средств в лечебных или профилактических целях.
Их можно применять как таковые или в смеси с одним или несколькими другими соединениями формулы (I) или в форме фармацевтического препарата (фармацевтической композиции), который можно вводить через тонкий кишечник или парентерально, и содержащего в качестве активного вещества эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей, а также традиционные и инертные в лекарственном отношении наполнители и/или вспомогательные вещества.
Фармацевтические композиции согласно изобретению, которые можно вводить через тонкий кишечник или парентерально, содержат в качестве активного вещества эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей, а также обычно используемые один или несколько наполнителей и/или одно или несколько вспомогательных веществ.
Таким образом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), такое как описано выше, а также один или несколько эксципиентов.
Лекарственные средства можно вводить перорально, например, в форме пилюль, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, покрытых тонкой пленкой, гранул, желатиновых капсул и мягких капсул, растворов, сиропов, эмульсий, суспензий или аэрозольных смесей.
Можно осуществлять ректальное введение, например, в форме суппозиториев, парентеральное введение, например, в форме растворов для впрыскивания или вливания, микрокапсул или имплантантов, для введения через кожу, например, в виде мази, растворов, пигментов или красителей, через дерму в форме пластырей или другими способами, например, в виде аэрозоли или спрея для носа.
Фармацевтические композиции согласно изобретению можно получать известными способами, причем органические или неорганические инертные в лекарственном отношении наполнители добавляют к соединениям формулы (I) и/или их физиологически приемлемым солям.
Для получения пилюли, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Носителями, приемлемыми для мягких желатиновых капсул или суппозиториев, являются, например, жиры, воски, полутвердые или жидкие полиолы, натуральные или модифицированные масла и т.д. Носителями, приемлемыми для получения растворов, например, инъекционных растворов, эмульсий или сиропов, являются, например, вода, спирты, глицерин, полиолы, сахароза, инвертные сахара, глюкоза, растительные масла и т.д. Носителями, приемлемыми для микрокапсул или имплантантов, являются, например, сополимеры глиоксалевой кислоты и молочной кислоты. Обычно лекарственные препараты содержат от 0,5 до 90 мас.% соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей.
Кроме активных веществ и носителей лекарственные препараты могут содержать вспомогательные вещества, такие как, например, разбавители, дезинтеграторы, связующие, смазывающие вещества, ПАВ, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подсластители, красители, вкусовые добавки или ароматизаторы, загустители, буферы, а также растворители или солюбилизирующие средства или добавки для получения эффекта замедленного высвобождения, а также соли для изменения осмотического давления, вещества для оболочки или антиоксиданты.
Они могут также содержать два или несколько соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей. Кроме по меньшей мере одного или нескольких соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей они могут содержать по меньшей мере одно или несколько других активных веществ, применимых в лечебных или профилактических целях.
Фармацевтические препараты (фармацевтические композиции) обычно содержат от 0,2 до 500 мг и предпочтительно от 1 до 200 мг соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей и/или его пролекарств.
Соединения формулы (I) являются, в частности, антагонистами рецепторов витронектина и способны, таким образом, ингибировать адгезию остеокластов к поверхности кости и, следовательно, резорбцию кости остеокластами.
Действие соединений формулы (I) можно продемонстрировать на примере теста, в котором определяют ингибирование связывания витронектина с клетками, содержащими рецептор витронектина. Более подробно этот тест описан ниже. Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли обычно применимы в качестве антагонистов рецептора витронектина для лечения или профилактики заболеваний, связанных с взаимодействием рецепторов витронектина с их лигандами в процессах взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрикс или в процессах, на которые может влиять ингибирование взаимодействий такого типа для достижения ремиссии или излечения, если требуется ингибирование взаимодействий такого типа. Как было указано выше, такое взаимодействие играет важную роль в резорбции кости, в ангиогенезе или в пролиферации клеток гладкой васкулярной мышцы.
Костными заболеваниями, лечение или профилактика которых требуют использования соединений формулы (I), являются, в частности, остеопороз, гиперкальцемия, остеопения, вызванная, например, метастазами в кости, заболевания полости рта, например, парадонтиты, гиперпаратиреоз, приартикулярные эрозии при ревматоидном артрите и болезнь Паджета. Кроме того, соединения формулы (I) можно использовать для облегчения, предупреждения или лечения костных нарушений, вызванных лечением глюкокортикоидами, терапевтическим лечением стероидами или кортикостероидами или вызванных недостатком мужских или женских половых гормонов.
Все указанные нарушения связаны с потерей костной ткани в результате нарушения равновесия между процессами образования кости и разрушения кости, благоприятное воздействие на которое оказывает ингибирование резорбции кости остеокластами. Наряду с указанным применением в качестве ингибитора резорбции кости остеокластами, соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли используют в качестве ингибиторов роста опухолей или раковых метастаз, для лечения воспалительных процессов, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз или рестеноз или для лечения или профилактики нефропатии или ретинопатии, например, диабетической ретинопатии.
Соединения согласно изобретению могут также обладать активностью в отношении других интегринов, которые взаимодействуют со своим лигандом посредством трипептидной последовательности RGD (αvβ1, αvβ5, αIIbβ3,), придающей им фармакологические свойства, пригодные для лечения патологий, связанных с этими рецепторами.
Такая активность в отношении интегринов делает соединения формулы (I) пригодными для предупреждения или лечения ряда заболеваний, таких как указаны выше или в обзоре Dermot Cox DN§P 8(4) май 1995, 197-205, содержание которого включено в настоящую заявку.
Таким образом, более конкретно настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его физиологически приемлемым солям, таким как указаны выше, в качестве лекарственного средства, обладающего активностью антагониста рецептора витронектина.
Таким образом, более конкретно настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его физиологически приемлемым солям и/или его пролекарствам, таким как описаны выше, в качестве лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении резорбции кости, или для лечения или профилактики остеопороза.
Таким образом, более конкретно настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его физиологически приемлемым солям, таким как описаны выше, в качестве лекарственного средства, обладающего ингибиторной активностью в отношении роста опухолей или раковых метастаз.
Таким образом, более конкретно настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его физиологически приемлемым солям, таким как описаны выше, в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью или для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, рестеноза, артериосклероза, нефропатий или ретинопатий.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) и/или его физиологически приемлемым солям, таким как описаны выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования роста опухолей или раковых метастаз.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) и/или его физиологически приемлемым солям, таким как описаны выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, рестеноза, артериосклероза, нефропатий или ретинопатий.
При применении соединений формулы (I) дозы могут варьироваться в широких пределах и должны устанавливаться в зависимости от пациента. Они, например, зависят от используемого соединения или от природы и тяжести заболевания, следует учитывать, является ли заболевание острым или имеет хронический характер или лечение является профилактическим.
При пероральном введении ежедневная доза составляет от 0,01 до 100 мг/кг и предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг, в частности от 0,1 до 5 мг/кг. Например, для взрослого человека весом 75 кг ежедневная доза может составлять от 0,3 до 0,5 мг/кг.
При внутривенном введении ежедневная доза составляет примерно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 10 мг/кг.
Ежедневная доза может быть разделена, особенно в случае назначения большой дозы активного вещества, на 2, 3 или 4 приема. В случае необходимости в зависимости от индивидуальной переносимости можно назначать различные дозы с их увеличением или снижением. Кроме применения соединений формулы (I) в качестве лекарственных средств, можно также использовать их в качестве носителя или суппорта активных веществ для осуществления специфической доставки таких активных веществ на сайт активности (Drug targeting, см. Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 100, Ed. Born, G.V.R et al, Springer Verlag). Доставляемыми активными веществами могут являться, в частности, вещества, используемые для лечения или профилактики указанных выше заболеваний.
Соединения формулы (I) и/или их соли можно также применять в качестве агентов для диагностики, например, в методах in vitro или в качестве вспомогательных веществ при биохимических исследованиях, которые требуют блокировки рецептора витронектина или воздействия на взаимодействия клетки-клетки или клетки-матриксы. Их можно также использовать в качестве промежуточных соединений для получения других соединений, в частности, других активных веществ, которые получают из соединений формулы (I), например, путем модификации или путем введения радикалов или функциональных групп.
Примеры
Продукты идентифицировали с помощью инфракрасного (IR) масс-спектра (MS) и/или спектра ЯМР. Соединения, которые очищают хроматографией с использованием элюента, содержащего, например, уксусную или трифторуксусную кислоту, и которые затем сушат или в которых используют, например, трифторуксусную кислоту для удаления защитной третбутильной группы на последней стадии синтеза, иногда содержат в зависимости от способа, использованного для сушки продукта, кислоту, происходящую из элюента или с последней стадии синтеза, и следовательно полностью или частично находятся в форме соли используемой кислоты, например, в форме соли уксусной или трифторуксусной кислоты. Они также могут быть гидрированы в большей или меньшей степени.
Возможно используемые аббревиатуры/химические названия
AcOEt: этилацетат; EDCI: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидхлоргидрат; DMF: диметилформамид; DIPEA: диизопропилэтиламин; MeOH: метанол; TEA: триэтиламин; TFA: трифторуксусная кислота; THF: тетрагидрофуран; MCPBA: мета-хлорпероксибензойная кислота; DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; APTS: паратолуолсульфокислота; DPPA: дифенилфосфорилазид; DMSO: диметилсульфоксид; Pd/C: палладий на угле; Boc: третбутоксикарбонил; CBz: бензилоксикарбонил; DCC: 1,3-дициклогексилкарбодиимид; TMSBr: бромтриметилсилан; TMSI: йодид триметилсилана.
IR: инфракрасный; RMN: ядерный магнитный резонанс; SM: масс-спектр; ESP: Electrospray mode positif; ер.: плечо; F: сильный; с: синглет; д: дуплет; т: триплет; кв: квадруплет; квин: квинтет; уш: уширенный; м: мультиплет или массив; J: константа соединения; Rf: индекс удерживания (хроматография).
Следует иметь в виду, что в нижеследующих примерах продукты в примерах 1-5 имеют рацемическую форму, продукты в примерах 6-9, 11 и 13-14, а также их сложные эфиры-предшественники имеют форму (S) в асимметрическом центре 3-аминоаланина, и продукты в примерах 10 и 12 и в случае необходимости их сложные эфиры-предшественники имеют форму (R) в асимметрическом центре 3-аминоаланина.
Подготовка 1
Синтез 4,6-дихлор-5-этилпиримидина (соединение формулы (V)
Figure 00000017
Смесь 5 г (35,7 ммоль) 5-этил-4,6-дигидроксипиримидина (выпускаемого фирмой Aldrich) в 30 мл оксихлорида фосфора кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды вводят по каплям смесь 4 мл N,N-диэтиланилина в 10 мл оксихлорида фосфора и полученное нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную среду выливают на смесь воды со льдом. Экстрагируют этилацетатом, промывают органические фазы 2N хлористоводородной кислотой, сушат на сульфате магния и выпаривают досуха в вакууме. Получают 6 г (выход=95%) целевого продукта в виде масла каштанового цвета, используемого в дальнейшем как таковое.
ССМ: Rf=0,5 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол 90-10).
Пример 1
3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин, бис(трифторацетат)
Стадия а)
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[(6-хлор-5-этил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000018
В смесь 3,8 г (21 ммоль) 4,6-дихлор-5-этилпиримидина и 4,4 г (15 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината (полученного способом, описанным в J.Med.Chem.(2001), 44(8), 1158-1176) в 50 мл диметилформамида вводят 10 мл диизопропилэтиламина, затем нагревают эту смесь до 120°С в течение 6 часов. Затем диметилформамид удаляют в вакууме и обрабатывают остаток смесью этилацетата, воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, затем сушат на сульфате магния и растворитель удаляют выпариванием в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом от 100% гептана до гептан-этилацетата 50-50. Получают 4,7 г (Выход=70%) целевого продукта в виде масла.
ССМ: Rf=0,2 (силикагель, элюент: гептан-этилацетат 70-30)
ИК (CHCl 3 ): 3411 (NH); 1718 (С=О); 1571; 1498 см-1 (Гетероцикл+ароматический+амид)
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,02 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,30 (с, 9H, tBu); 2,57 (кв, 2H, CH 2-СН3); 3,74 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,29 (уш. кв, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,00 и 5,06 (сист. AB, 2H, O-CH 2-Ph); 7,22 (уш. т, 1H, NH-CH2-CH-NH), 7,34 (м, 5H, Ph); 7,64 (уш. д, 1H, NH-CH2-CH-NH), 8,16 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=26 мин): 435 (MH+); 379 (MH-tBu+).
Стадия b)
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000019
Смесь 1,68 г (3 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-7-(4-пиперидинил)-1,8-нафтиридина, трис(трифторацетата) (полученного в соответствии с патентами ЕР1065207 или WO 0078317) и 7,5 г (14,1 ммоль эквивалентов основания) аминометилполистерола (Polymer Labs 1,88 ммоль/г) в 200 мл раствора дихлорметан-метанол 50-50 встряхивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь фильтруют, смолу промывают метанолом и дихлорметаном и фильтрат концентрируют досуха в вакууме, и получают 630 мг свободного амина. В этот остаток вводят 651 мг (1,5 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[(6-хлор-5-этил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината и 2 мл диизопропилэтиламина и нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную среду выпаривают в вакууме и обрабатывают остаток этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, затем сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя последовательно чистым дихлорметаном, смесью дихлорметан-метанол 90-10, затем смесью дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1. Получают 115 мг (Выход=12%) целевого продукта в виде масла. Получают также 280 мг (43%) исходного хлорсодержащего продукта.
ССМ: Rf=0,55 (оксид алюминия, элюент: гептан-этилацетат 50-50)
ИК (CHCl 3 ): 3438 (NH 1717 (С=О); 1583; 1500 см-1 (Гетероцикл+ароматический+амид)
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,06 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,31 (с, 9H, tBu); 1,77 (м, 2H, CH2-CH 2-CH2-NH); 1,78 (м, 4H, CH 2-CH-CH 2); 2,43 (кв, 2H, СН 2-СН3); 2,51 (м, 1H, СН2-СН-СН2); 2,61 (м, 2H, CH 2-CH2-CH2-NH), 2,82 и 3,44 (2м, 4H, CH 2-CH2-N-CH2-CH 2); 3,23 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,72 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,23 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,03 (уш. д, 2H, CH 2-Ph); 6,22 (м, 1H, СН2-СН2-CH2-NH); 6,30 и 7,05 (2м, 2H, H нафтиридин); 6,35 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,34 (м, 5H, Ph); 7,60 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 8,11 ч./млн (N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=14 мин) : 4616 (MH+).
Стадия с)
Синтез 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, бис(трифторацетата).
Figure 00000020
Встряхивают 110 мг (0,18 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината в 5 мл дихлорметана с 1 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: СН2Сl2-МеОН-Н2О-АсОН 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную среду досуха в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 108 мг (Выход=76%) целевого продукта в виде аморфного твердого вещества.
ССМ: Rf=0,33 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1))
ИК (CHCl 3 ): 1677 (С=О); 1626; 1586; 1500 см-1 (Гетероцикл+ароматический+амид)
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,07 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,77 и 1,94 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH-); 1,84 (м, 2H, NH-CH2-CH 2-CH2-); 2,45 (кв, 2H, СН2-СН3); 2,75 (т, 2Н, NH-CH2-CH2-CH2-); 2,85 (т, 1Н, N-CH2-CH2-СН-), 2,98 и 3,53 (2 м, 4Н, N-CH2-CH2-CH-); 3,43 (м, 2Н, N-CH2-СН2-СН2-); 3,61 и 3,85 (2 м, 2Н, NH-CH2-CH-NH); 4,32 (кв, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 4,99 и 5,04 (сист. АВ, 2Н, O-CH2-Ph); 6.67 (д, 1Н, Н нафтиридин); 7,22 (уш. с, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 7,35 (м, 5Н, Ph); 7,60 (д, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 7,64 (д, 1Н, Н нафтиридин), 8,26 (с, 1Н, N=CH-N); 8,29 ч./млн (уш. с, 1Н, NH-CH2-CH2-CH2-).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=8,0 мин): 560 (МН+); 427 (МН-нафтиридин+); 280 (М+2Н++).
Микроанализ:
Теоретически: С=51,84%; Н=4,99%; N=12,45%;
Найдено: С=52,0%; Н=5,2%; N=12,4%;
Пример 2
3-[[5-этил-6-[4-[(1,2,3,4,5,6-гексагидро-2-пиримидинил]иминокарбонил]-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси) карбонил]аланин
Стадия а)
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(метоксикарбонил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000021
Смесь 1,2 г (2,8 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[(6-хлор-5-этил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината, 5 мл метил-4-пиперидинилкарбоксилата и 1 мл изопропилэтиламина нагревают до температуры от 110 до 120°С в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную среду обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния, затем концентрируют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом от чистого гептана до чистого этилацетата. Получают 260 мг (Выход=17%) целевого продукта в виде масла.
ССМ: Rf=0,36 (силикагель, элюент: гептан-этилацетат 50-50)
ИК (CHCl 3 ): 3422 (NH); 1725 (С=О); 1582; 1499 см-1 (Гетероцикл+ароматический+амид)
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,05 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,30 (с, 9H, tBu); 1,67 и 1,88 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH); 2,40 (кв, 2H, СН 2-СН3); 2,50 (м, 1H, N-СН2-СН2-СН); 2,81 и 3,33 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH); 3,62 (с, 3Н, О-СН 3); 3,71 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,22 (кв, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,02 (с, 2H, О-CH 2-Ph); 6,36 (т, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,34 (м, 5H, Ph); 7,64 (д, 1H, NH-CH2-CH-NH); 8,10 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=12 мин) : 564 (MNa+); 542 (МН+); 486 (MN-tBu+).
Стадия b)
Синтез 3-[[5-этил-6-[4-[(1,2,3,4-гексагидро-2-пиримидинил]иминокарбонил]-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина
Figure 00000022
Смесь 250 мг (0,46 ммоль) 3-[[5-этил-6-[4-(метоксикарбонил)-1-пипериднил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината и 200 мг (2,0 ммоль) 2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (полученного в соответствии с R.F.Evans J.Chem.Soc. 1964, 2450-2455)) в 15 мл дихлорметана встряхивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. После выпаривания досуха остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градентом от чистого дихлорметана до смеси дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2. После выпаривания из растворителя требуемых фракций остаток обрабатывают минимальным количеством смеси метанол-дихлорметан 50-50 и кислоту осаждают путем добавления простого этилового эфира. Фильтруют, сушат досуха в вакууме и получают 18 мг (Выход=7%) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества.
ССМ: Rf=0,5 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-уксусная кислота 70-20-10)
ИК (CHCl 3 ): 3287 (ОН/NH); 1700; 1600 (С=О); 1582; 1499 см-1 (Гетероцикл+ароматический+амид)
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,05 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,67 и 1,86 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH-); 1,80 (м, 2H, NH-CH2-CH 2-CH2-NH); 2,26 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH-); 2,38 (м, 2H, СН 2-СН3); 2,78 и 3,33 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH-), 3,24 (м, 4H, NH-CH 2-CH2-CH 2-NH); 3,42 и 3,75 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,08 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH), 4,95 и 5,00 (сист AB, 2H, О-CH 2-Ph); 6,10 (уш. т, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,74 (уш. с, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,30 (м, 5H, Ph); 8,05 (с, 1Н, N=CH-N); 8,55 ч./млн (уш. с, 2Н, NH-CH2-CH2-CH2-NH).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=6 мин): 553(MH+); 364 (MH-tBu-PhCH2+); 320 (MH-tBu-Z+).
Пример 3
3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин
Стадия а)
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[(6-хлор-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000023
Нагревают до 120°С смесь 325 мг (2 ммоль) 4,6-дихлор-5-метилпиримидина (выпускаемого SPECS), 600 мг (2 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината (полученного в соответствии с J.Med.Chem. (2001), 44(8), 1158-1176) в 3 мл диметилформамида и 3 мл диизопропилэтиламина в течение ночи. Реакционную среду концентрируют досуха в вакууме и остаток обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом от гептана (100%) до смеси гептан-этилацетата (50-50). Получают 450 мг (Выход=53%) целевого продукта в виде масла.
ССМ: Rf=0,5 (силикагель, элюент: этилацетат-гептан 25-75)
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,48 (с, 9H, tBu); 2,08 (с, 3H, СН 3); 3,80 и 3,97 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,50 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,08 и 5,15 (сист AB, 2H, О-CH 2-Ph); 5,86 (уш. д, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,12 (уш. с, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,35 (м, 5H, Ph); 8,30 ч./млн (с, 1Н, N=CH-N).
Масс-спектр (FAB): 421 (MH+); 365 (MH-tBu).
Стадия b)
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината
Figure 00000024
Смесь 370 мг (0,88 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[(6-хлор-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината и 1,0 г (1,79 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-7-(4-пиперидинил)-1,8-нафтиридина, трис(трифторацетат) (полученного в соответствии с патенетом ЕР1065207 или WO 0078317) в 1 мл диизопропилэтиламина нагревают до 120°С в течение 2 часов. Затем вводят 10 мл ксилола и нагревают среду с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную среду обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем выпаривают досуха в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом от этилацетата 100% до смеси этилацетат-метанол-триэтиламин-дихлорметан 50-10-10-50. Получают 32 мг (выход=6%) целевого продукта и 200 мг (54%) исходного хлорсодержащего продукта.
ССМ: Rf=0,6 (силикагель, элюент: этилацетат-дихлорметан-метанол 50-40-10)
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,49 (с, 9H, tBu); 1,97 (м, 2H, NH-CH2-CH 2-CH2); 2,01 (с, 3H, СН 3); 2,18 (м, 4H, N-CH2-CH 2-CH); 2,79 (м, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,98 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH); 3,39 и 3,89 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH); 3,52 (м, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,77 и 4,09 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,47 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,13 (уш. с, 2H, О-CH 2-Ph); 5,92 (уш. с, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,47 (уш. д, 1H, H нафтиридин); 7,37 (м, 5Н, Ph); 7,38 (м, 1Н, Н нафтиридин); 8,41; 8,68 и 14,80 ч./млн (3уш. с, 3Н, N=CH-N и мобильные).
Масс-спектр: 602(MH+); 546 (MH-tBu +).
Стадия с)
Синтез 3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина
Figure 00000025
При температуре окружающей среды встряхивают смесь 38 мг (0,06 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината и 2 мл трифторуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана в течение 3 часов. Затем вводят 5 мл толуола и смесь выпаривают досуха. Получают 26 мг (Выход=76%) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества.
ССМ: Rf=0,8 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1)
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,84 (м, 2H, NH-CH2-CH 2-CH2); 1,92 (с, 3Н, СН 3); 1,75 и 1,91 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH); 2,74 (м, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,84 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH); 2,92 и 3,67 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH); 3,44 (м, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,63 и 3,82 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,29 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,02 (уш. с, 2H, O-CH 2-Ph); 6,68 (д, 1H, H нафтиридин); 7,20-7,40 (м, 5H, Ph); 7,64 (уш. д, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,65 (д, 1H, H нафтиридин); 7,82 и 8,21 ч./млн (2уш. с, 3Н, N=CH-N и мобильные).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=7 мин), 546(MH+); 273 (MH+2Н++).
Пример 4
3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-гексагидро-2-пиримидинил]иминокарбонил]-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин
Стадия а)
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[6-[4-(метоксикарбонил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000026
Нагревают с обратным холодильником смесь 80 мг (0,19 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[(6-хлор-5-метил-4-пиримидинил)амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината и 3 мл 4-метилпиперидинилкарбоксилата в течение 3 часов. После охлаждения реакционную среду обрабатывают водой, этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом от гептана (100%) до смеси гептан-этилацетат (50-50). Получают 25 мг (Выход=25%) целевого продукта в виде масла.
ССМ: Rf=0,3 (силикагель, элюент: этилацетат-гептан 50-50)
ИК (CHCl 3 ): 3421 (NH); 1724 (С=О); 1585; 1501 см-1 (С=С, С=N).
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,31 (с, 9H, tBu); 1,68 (уш. кв, 2H, CH 2-CH(C=О)); 1,87 (м, 2H, CH 2-CH(C=О)); 1,87 (с, 3H, CH 3-C=); 2,51 (скрытый, 1H, -CH2-CH-CH2-); 2,80 (уш. т, 2H, -N- (CH 2 ) 2-(CH2)2-); 3,44 (уш. д, 2H, -N-(CH 2 ) 2-(CH2)2-); 3,62 (с, 3H, СН 3-О); 3,71 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH-); 4,22 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH-); 5,03 (уш. с, 2H, O- 2-Ph); 6,35 (уш. с, 1H, NH-CH2-CH-NH-); 7,34 (м, 5H, Ph); 7,63 (уш. д, 1H, NH-CH2-CH-NH-); 8,08 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=17 мин) 528 (MН+); 472 (MН-tBu+).
Стадия b)
Синтез 3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-гексагидро-2-пиримидинил]иминокарбонил]-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина.
Figure 00000027
При температуре окружающей среды встряхивают смесь 100 мг (0,19 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[6-[4-(метоксикарбонил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината и 150 мг (1,5 ммоль) 2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина (полученного в соответствии с R.F.Evans J.Chem.Soc. 1964, 2450-2455)) в 10 мл дихлорметана в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2.
Получают 10 мг (Выход=10%) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества.
ССМ: Rf=0,4 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,64 и 1,74 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH); 1,77 (м, 2H, NН-СН2-СН 2-СН2-NH); 1,85 (с, 3Н, СН 3); 2,11 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH);. 3,17 (м, 4H, NH-CH 2-CH2-CH 2-NH); 2,68 и 3,42 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH); 3,30 и 3,62 (2м, 2H, HN-CH 2-CH-NH); 3,73 (м, 1H, N-CH2-CH-NH); 5,00 (м, 2H, O-CH 2-Ph); 6,54 (уш. д, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,77 (уш. с, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,33 (м, 5H, Ph); 8,04 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=1,9 мин) 1077 (2MH+); 539 (MH+); 440 (МН-аминотетрагидропиримидин+).
Пример 5
3-[[5-этил-6-[4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]этилаланинат, дихлоргидрат
Figure 00000028
В 4 мл этанола, охлажденного до -12°С в атмосфере азота, вводят 160 мкл (2,19 ммоль) тионилхлорида и смесь встряхивают в течение 30 минут. Затем вводят раствор 354 мг (0,45 ммоль) 3-[[5-этил-6-[4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, бис(трифторацетата) в 13 мл этанола. Смесь встряхивают в течение 30 мин при -12°С, затем оставляют для нагревания до температуры окружающей среды и, наконец, нагревают до 40°С в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток кристаллизуют в смеси простого диизопропилового эфира и пентана и твердое вещество фильтруют. Получают 284 мг (Выход=95%) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества бежевого цвета.
ССМ: Rf=0,4 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
ИК (CHCl 3 ): 3400-3000 (ОН, NH); 1719 (С=О); 1654; 1623; 1580; 1504 см-1 (С=С, С=N, ароматический)
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,09 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,14 (т, 3H, O-СН2-СН 3); 1,85 (м, 2H, NH-CH2-CH 2-CH2); 1,85 и 2,00 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH); 2,48 (м, 2H, СН 2-СН3); 2,75 (т, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,92 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH); 3,03 и 3,57 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH); 3,44 (т, 2H, N-CH 2-CH2-CH2); 3,76 и 3,87 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,07 (кв, 2H, O-СН 2-СН3); 4,39 (кв, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,03 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 6,62 (д, 1H, H нафтиридин); 6,86 (уш. с, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,30 (м, 5H, Ph); 7,33 (уш. с, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,58 (д, 1H, H нафтиридин); 8,20 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=6,2 мин) 588 (MН+); 454 (МН-СООСН2Рh+); 437 (MH-NHCOOCH2Ph+).
Пример 6
Синтез 4,6-дигидрокси-5-метилпиримидина.
Figure 00000029
В раствор 7,5 г (94 ммоль) формамидинхлоргидрата в 250 мл этанола, охлажденного до 0°С, вводят 102 мл (282 ммоль) 21% раствора этилата натрия в этаноле и смесь встряхивают в течение 30 минут, затем вводят раствор 13 мл (94 ммоль) диэтилметилмалоната в 50 мл этанола и встряхивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа) и обрабатывают остаток этилацетатом, водой и уксусной кислотой для получения рН, равного 6. Осадок фильтруют, затем промывают последовательно водой, изопропанолом, простым диэтиловым эфиром и, наконец, пентаном. Получают 7 г (Выход=60%) целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.
ССМ: Rf=0,20 (силикагель, элюент: этилацетат-дихлорметан-метанол 50-40-10).
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ ч./млн 1,73 (с, 3Н, С-СН 3); 7,88 (с, N=СН-N).
Масс-спектр: 127(MН+); 125 (М-Н-).
Синтез 4,6-дибром-5-метилпиримидина.
Figure 00000030
Смесь 6 г (47,6 ммоль) 5-метил-4,6-дигидроксипиримидина в 18 г оксибромида фосфора нагревают до 200°С в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь обрабатывают смесью ледяной воды и бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, промывают органические фазы водой, сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Получают 9 г (Выход=75%) твердого вещества бежевого цвета.
ССМ: Rf=0,27 (силикагель, элюент: дихлорметан-пентан 50-50).
1H-ЯМР (CDCl3): δ ч./млн 2,58 (с, 3Н, С-СН 3); 8,51 (с, N=CH-N).
Масс-спектр: 253-255 (MН+).
Синтез 6-[4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-бромпиримидина:
Figure 00000031
В одногорлую колбу, содержащую 8 г (36,8 ммоль) 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиримидина, полученного из его соли, вводят 70 мл диметилацетамида, 7,56 г (30 ммоль) 4,6-дибром-5-метилпиримидина в растворе в 40 мл диметилацетамида и 14 мл диизопропилэтиламина. Эту смесь нагревают до 140°С в течение 4 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2кПа). Полученный остаток обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (2кПа). Полученное твердое вещество многократно промывают простым диизопропиловым эфиром, затем пентаном и получают 7,7 г целевого продукта в виде порошка светло-коричневого цвета. Фильтрат концентрируют досуха, затем хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом этилацетата (100%), затем смесью этилацетат-метанол (95-5). Получают 533 мг целевого продукта в виде желтого порошка (общий выход = 70%).
Получение нафтиридина в виде свободного амина:
22 г нафтиридина вытесняют из его соли 6 масс-эквивалентами щелочной смолы amberlyst А21 (смола типа R-NМe2) в смеси CH2Cl2/MeOH/AcOEt 1/1/1, при встряхивании в течение 30 минут. Смолу предварительно промывают и оставляют на 20 минут для набухания в этой смеси растворителя. Указанную операцию повторяют 3 раза до полного вытеснения из соли. После фильтрования смолы и выпаривания растворителей получают 8 г (36,8 ммоль) свободного нафтиридина.
ССМ: Rf=0,33 (силикагель, элюент: этилацетат (100%)).
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,7-1,85 (м, 6H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-CH 2); 2,23 (с, 3Н, СН3-); 2,60 (м, 3Н, СН2-СН-СН2, NH-CH2-CH2-CH 2); 3,23 (м, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,97 и 3,92 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 6,3 и 7,05 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 8,28 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр (FAB): 388 (М); 389 (MН+).
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-метил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000032
Нагревают с обратным холодильником 620 мг (1,6 ммоль) 4-бром-5-метил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]пиримидина, 565 мг (1,92 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината (полученного в соответствии с J.Med.Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 340 мг (2,25 моль) фторида цезия, 73 мг (0,08 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0), 100 мг (0,16 ммоль) S(-)2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила в 50 мл диоксана в течение 5 часов. Охлаждают, затем повторно вводят 280 мг (0,96 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината, 340 мг (2,25 ммоль) фторида цезия, 73 мг (0,08 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0), 100 мг (0,16 ммоль) S(-)2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила и нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют первый раз на силикагеле, элюируя градиентом этилацетат-метиленхлорид-триэтиламин-метанол от 50-50-0-0 до 50-50-2-2. Полученный продукт повторно хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя смесью гептан-метиленхлорид 50-50, затем этилацетат-простой диизопропиловый эфир 50-50. Получают 360 мг (Выход=37%) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества белого цвета.
ССМ: Rf=0,20 (силикагель, элюент: метиленхлорид-метанол 95-5).
ИК (CHCl 3 ): 3435 (NH); 1717 (С=О); 1583; 1555; 1501 см-1 (гетероцикл+ароматический+амид).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,47 (с, 9H, tBu); 1,94 (с, 3H, С-СН 3); 1,75-2,05 (м, 6Н, CH2-CH 2-CH2-NH и CH 2-CH-CH 2); 2,60-2,77 (м, 3H, CH2-CH-CH2 и СН 2-СН2-СН2-NН); 2,93 и 3,90 (2м, 4H, CH2- 2-N-CH 2-CH2); 3,42 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,66 (т, 2Н, NH-CH 2-CH-NH), 4,45 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,95, 5,25 и 6,20 (3м, 3H CH2-CH2-CH2-NH NH-CH2-CH-NH, NH-CH2-CH-NH); 5,12 (с, 2H, CH 2-Ph); 7,35 (м, 5Н, Ph); 8,29 ч./млн (с, N=CH-N).
Масс-спектр: 602 (MН+); 546 (МН-tBu+); 412 (MH-COOCH2Ph+).
D ] (0,625% EtOH): -4,5.
Синтез 3-[[5-метил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, бис(трифторацетата).
Figure 00000033
Встряхивают 350 мг (0,58 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-метил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината в 15 мл дихлорметана с 3 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 330 мг (Выход=73%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ССМ: Rf=0,44 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,96 (с, 3H, С-СН3); 1,80-2,05 (м, 6H, CH2-CH2-CH2-NH и СН2-СН-СН2); 2,76 (т, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-); 2,96 (т, 1H, N-CH2-CH2-CH-); 3,21 и 3,83 (2м, 4H, N-CH2-CH2-CH-); 3,50 (м, 2H, N-CH2-CH2-CH2-); 3,83 и 4,05 (2м, 2H, NH-CH2-CH-NH); 4,54 (кв, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,50 (с, 2H, O-CH2-Ph); 6,40 (д, 1H, H нафтиридин); 6,55 (уш. д, 1H, NH); 7,28 (м, 5H, Ph), 7,45 (уш. м, 1H, NH); 8,22 (д, 1H, H нафтиридин), 8,22 (с, 1H, N=CH-N); 9,62 ч./млн (уш. с, 1H).
Масс-спектр: 546 (MН+); 412 (MH-COOCH2Ph+); 544- (М-Н-); 436- (544-ОСН2Рh-); 1089- (2М-Н-).
D ] (0,60% МеOH): -14,0.
Пример 7
Получение нафтиридина в форме свободного амина:
22 г нафтиридина вытесняют из его соли 6 масс-эквивалентами щелочной смолы amberlyst А21 (смола типа R-NМe2) в смеси CH2Cl2/MeOH/AcOEt 1/1/1, встряхивая в течение 30 минут. Смолу предварительно промывают и оставляют на 20 минут для набухания в этой смеси растворителя. Указанную операцию повторяют 3 раза до полного вытеснения из соли. После фильтрования смолы и выпаривания растворителей получают 8 г (36,8 ммоль) свободного нафтиридина.
ССМ: Rf=0,33 (силикагель, элюент: этилацетат (100%)).
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,7-1,85 (м, 6H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-CH 2); 2,23 (с, 3Н, СН3-); 2,60 (м, 3Н, СН2-СН-СН2, NH-CH2-CH2-CH 2); 3,23 (м, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,97 и 3,92 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 6,3 и 7,05 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 8,28 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр (FAB): (tr=0,50 мин и 2,80 мин): 388 (М); 389 (MН+).
Синтез N-(альфа)-Z-L,2-3-этилдиаминпропионата.
Figure 00000034
В одногорлую колбу, содержащую 26 мл абсолютного этанола, вводят по каплям при 0°С 12 мл (168 ммоль) тионилхлорида. Эту смесь встряхивают в течение примерно 20 минут при температуре окружающей среды, затем в нее вводят небольшими порциями 2 г (8,4 ммоль) N-(альфа)-Z-L,2-3-диаминпропионовой кислоты, появляется белая взвесь.
Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (78°С) в течение 2 часов (после нагревания в течение нескольких минут раствор становится прозрачным).
После охлаждения раствор концентрируют досуха, получают желтую жидкость, в которую вводят простой изопропиловый эфир. Образуется целевой продукт, затем удаляют отстоявшуюся жидкость и остаток обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают в вакууме. Получают 1,4 г светло-желтого масла, это сложный эфир в виде свободного амина (выход =63%).
ССМ: Rf=0,41 (силикагель, элюент: метиленхлорид-метанол (85-15) и 2% вода-уксусная кислота (1-1)).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,33 (т, 3H, СН 3-СН2-О); 2,53 (м, 2H, NH 2-CH2-CH) 3,15 (м, 2H, NH2-CH 2-CH); 4,22 (кв, 2H, СН3-СН 2-О); 4,42 (м, 1H, NH2-CH2-CH-NH); 5,85 (м, 1H, CH-NH-CO); 5,15 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 7,35 (м, 5H, Ph)
Масс-спектр (FAB): (tr=0,51 мин и 1,2 мин): 267 (MН+); 533 (2MH+).
D ] (CHCl3)=+6,336.
Синтез 3-[[-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]этилаланината.
Figure 00000035
Смесь 1,9 г (4,9 ммоль) 6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-бромпиримидина и 1,62 г (6,08 ммоль) 3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]этилаланината в присутствии 1,06 г (6,86 ммоль) фторида цезия, 310 мг (490 мкмоль) (2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила и 230 мг (245 мкмоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0) в 40 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь затем доводят до температуры для введения 230 мг (245 мкмоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), затем повторно нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов.
После охлаждения раствор концентрируют досуха, затем обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью 100% этилацетата. Получают 1,15 г целевого продукта в виде твердого светло-желтого масла (выход = 40%).
ССМ: Rf=0,16 (силикагель, элюент: этилацетат 100%).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,25 (т, 3Н, СН 3-СН2-О); 1,80-2,05 (м, 9Н, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-CH 2, СН3-С=С-); 2,72 (м, 3Н, СН2-СН-СН2, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,95 и 3,93 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,45 (м, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,68 (д, 2H, NH-CH 2-CH-NH) 4,23 (т, 2H, CH3-CH 2-О), 4,45 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,10 и 5,17 (сист AB, 2H, O-CH 2-Ph); -6,41 и 7,18 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 7,35 (м, 5H, Ph); 8,27 (с, 1H, N=CH-N).
Figure 00000036
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=0,48 мин и 2,9 мин): 574 (MН+); 440 [МН-Z+]; 287[MH-(tBu-Z+)].
D ] (CHCl3): +0,788.
Получение хлоргидрата:
1,15 г 3-[[-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]этилаланината растворяют в минимальном количестве метиленхлорида. Этот раствор выливают на простой этиловый эфир, раствор должен оставаться прозрачным. Затем по каплям при встряхивании вливают 2,65 мл HCl 2N, разведенной в небольшом количестве простого этилового эфира. Образуется хлоргидрат, отстоявшуюся жидкость удаляют, затем остаток кристаллизуют в простом изопропиловом эфире. Получают твердое вещество, которое фильтруют, промывают простым эфиром, затем пентаном. После сушки получают 890 мг светло-желтого порошка (выход=73%).
Пример 8
Получение нафтиридина в форме свободного амина:
22 г нафтиридина вытесняют из его соли 6 масс-эквивалентами щелочной смолы amberlyst А21 (смола типа R-NМe2) в смеси CH2Cl2/MeOH/AcOEt 1/1/1, при встряхивании в течение 30 минут. Смолу предварительно промывают и оставляют на 20 минут для набухания в этой смеси растворителя. Указанную операцию повторяют 3 раза до полного вытеснения из соли. После фильтрования смолы и выпаривания растворителей получают 8 г (36,8 ммоль) свободного нафтиридина.
ССМ: Rf=0,33 (силикагель, элюент: этилацетат (100%)).
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,7-1,85 (м, 6Н, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-CH 2); 2,23 (с, 3Н, СН3-); 2,60 (м, 3Н, СН2-СН-СН2, NH-CH2-CH2-CH 2); 3,23 (м, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,97 и 3,92 (2м, 4Н, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 6,3 и 7,05 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 8,28 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр (FAB): (tr=0,50 мин и 2,80 мин): 388 (М); 389 (MН+).
Синтез N-(альфа)-Z-L,2-3-изопропилдиаминпропионата.
Figure 00000037
В одногорлую колбу, содержащую 125 мл изопропанола, вводят по каплям при 0°С 46 мл (840 ммоль) тионилхлорида. Эту смесь встряхивают в течение примерно 20 минут при температуре окружающей среды, затем в нее вводят небольшими порциями 10 г (42 ммоль) N-(альфа)-Z-L,2-3-диаминпропионовой кислоты, появляется белая взвесь.
Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (78°С) в течение 2 часов (после нагревания в течение нескольких минут раствор становится прозрачным).
После охлаждения раствор концентрируют досуха, получают желтую жидкость, в которую вводят простой изопропиловый эфир. Образуется целевой продукт, затем удаляют отстоявшуюся жидкость и остаток обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают в вакууме. Получают 7,4 г белого порошка, это сложный эфир в виде свободного амина (выход =42%).
ССМ: Rf=0,5 (силикагель, элюент: метиленхлорид-метанол (85-15) и 2% вода-уксусная кислота (1-1)).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,25 (д, 6H, СН 3-СН-СН 3); 1,60 (м, 2H, NH 2-CH2-CH) 3,10 (м, 2H, NH2-CH 2-CH); 4,35 (м, 1H, NH2-CH2-CH-NH) 5,10 (м, 1H, СН3-СН-СН3); 5,15 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 5,2 (м, 1H, CH-NH-CO), 7,37 (м, 5H, Ph).
Масс-спектр (FAB): (tr=0,52 мин и 2,09 мин): 281 (MН+); 239 (MH-ipr+).
D ] (CHCl3)=+15,02.
Синтез 3-[[-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]изопропилаланината.
Figure 00000038
Смесь 1,5 г (3,89 ммоль) 6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-бромпиримидина и 1,30 г (4,63 ммоль) 3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]изопропилаланината в присутствии 825 мг (5,41 ммоль) фторида цезия, 241 мг (386 мкмоль) (2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила и 180 мг (193 мкмоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0) в 40 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов 30 минут. Реакционную смесь затем доводят до температуры для введения 180 мг (245 мкмоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), затем повторно нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов.
На следующий день нагревают еще в течение 9 часов после добавления 180 мг (193 мкмоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0). После охлаждения раствор концентрируют досуха, затем обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью 100% этилацетата. Получают 1,15 г целевого продукта в виде кристаллического светло-желтого вещества (выход = 50%).
ССМ: Rf=0,18 (силикагель, элюент: этилацетат 100%).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,27 (д, 6Н, СН3-СН-СН3); 1,83-2,05 (м, 9H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-CH 2, CH 3-C=C-); 2,72 (м, 3Н, СН2-СН-СН2, NH-CH2-CH2-СH 2); 2,95 и 3,93 (2м, 4H, СН2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,45 (м, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,68 (д, 2H, NH-CH 2-CH-NH), 4,50 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,07 (м, 1Н, СН3-СН-СН3); 5,12 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 6,42 и 7,18 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 7,35 (м, 5H, Ph); 8,28 (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=0,48 мин и 3,03 мин): 588 (MН+); 454 [МН-Z+]; 412[MH-(ipr-Z+)].
D ] (CHCl3): +0,7655.
Получение хлоргидрата:
Figure 00000039
3,8 г 3-[[-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]изопропилаланината растворяют в 20 мл метиленхлорида. Этот раствор выливают на простой этиловый эфир, раствор должен оставаться прозрачным. Затем по каплям при встряхивании вводят 3,23 мл HCl 2N, разведенной в небольшом количестве простого этилового эфира. Образуется хлоргидрат, отстоявшуюся жидкость удаляют, затем остаток кристаллизуют в простом изопропиловом эфире. Получают твердое вещество, которое фильтруют, промывают простым эфиром, затем пентаном. После сушки получают 3,44 г белого порошка (выход=85%).
Пример 9
Синтез 4,6-дибром-5-этилпиримидина.
Figure 00000040
Смесь 2,8 г (20 ммоль) 5-этил-4,6-дигидроксипиримидина (доступный от Aldrich) и 8,85 г (31 ммоль) оксибромида фосфора нагревают до 160°С в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную среду выливают на смесь льда, насыщенного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Декантируют, промывают органическую фазу насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом от гептана 100% до гептан-этилацетата 50-50. Получают 3,92 г (Выход=74%) твердого вещества светло-коричневого цвета, используемого как таковое на следующих стадиях.
ССМ: Rf=0,5 (силикагель, элюент: гептан-этилацетат 90-10).
ИК (CHCl 3 ): 1538; 1503 (С=С, С=N).
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,16 (т, 3Н, СН2-СН 3); 2,86 (кв, 2Н, СН 2-СН3); 8,63 ч./млн (с, 1Н, N=CH-N).
Масс-спектр: 266 (MН+); 249 (МН-СН3+); 184 (МН-НBr+).
Синтез 4-бром-5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]пиримидина.
Figure 00000041
Смесь 3,67 г (6,45 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-7-(4-пиперидинил)-1,8-нафтиридина, трис(трифторацетата) (полученного в соответствии с ЕР1065207 или WO 0078317) и 25 г смолы Amberlyst A-21 (производство Fluka 06424, предварительно промытой раствором дихлорметан-этилацетат-метанол 1-1-1) в 150 мл раствора дихлорметан-этилацетат-метанол 1-1-1, встряхивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь фильтруют, смолу промывают трехкомпонентным раствором. Полученный фильтрат встряхивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа в присутствии 25 г смолы Amberlyst A-21, обработанной как указано выше; эту операцию повторяют третий раз. Полученный фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа) и получают 1,4 г свободного амина. В этот остаток вводят 2,06 г (7,74 ммоль) 4,6-дибром-5-этилпиримидина, 200 мл диметилацетамида и 5 мл диизопропилэтиламина и нагревают до 100°С в течение 3,5 часов. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) и обрабатывают остаток этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом от 100% гептана до гептан-этилацетата 50-50. Получают 1,5 г (Выход=58%) целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.
ССМ: Rf=0,5 (оксид алюминия, элюент: гептан-этилацетат 50-50).
ИК (CHCl 3 ): 3440 (NH); 1596; 1586; 1547; 1508; 1480 см-1 (Гетероцикл+ароматический).
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,23 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,75 (м, 6H, CH2-CH 2-CH2-NH, CH 2-CH-СH 2); 2,67 (м, 5H, СН 2-СН3, СН2-СН-СН2, CH 2-CH2-CH2-NH); 3,02 (т, 2H, CH2-CH 2-N); 3,23 (м, 2H, СН2-СН2- 2-NH); 3,90 (д, 2H, CH2-CH 2-N); 6,20 (с, 1H, CH2-CH2-CH2-NH); 6,30 и 7,04 (2д, 2H, H нафтиридин); 8,27 ч./млн (с, N=CH-N).
Масс-спектр: 403(MH+).
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-метил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000042
Нагревают с обратным холодильником смесь 317 мг (0,79 ммоль) 4-бром-5-метил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]пиримидина, 279 мг (0,95 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината (полученного в соответствии с J.Med.Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 168 мг (1,11 моль) фторида цезия, 36 мг (0,04 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0), 49 мг (0,08 ммоль) S(-)2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила в 11 мл диоксана в течение 21 часа. Охлаждают, затем повторно вводят 140 мг (0,48 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината, 168 мг (1,11 ммоль) фторида цезия, 36 мг (0,04 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0), 49 мг (0,08 ммоль) S(-)2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила в 2 мл диоксана и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом гептан-этилацетат-метиленхлорид-метанол 50-50-0, 25-75-0, 0-100-0 и, наконец 0-100-3. Получают 400 мг (Выход=83%) целевого продукта в виде масла.
ССМ: Rf=0,55 (силикагель, элюент: этилацетат-метанол-триэтиламин 95-2-2).
ИК (CHCl 3 ): 3435 (NH); 1717 (С=О); 1583; 1555; 1501 см-1 (гетероцикл+ароматический+амид)
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,06 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,31 (с, 9H, tBu); 1,75 (м, 2H, CH2-CH 2-CH2-NH); 1,77 (м, 4H, CH 2-CH-CH 2); 2,46 (м, 2H, СН 2-СН3); 2,53 (м, 1Н, CH2-CH-CH2); 2,62 (т, 2H, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,83 и 3,44 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,24 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,72 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,23 (кв, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 5,02 (с, 2H, СН 2-Ph), 6,24 (с, 1Н, CH2-CH2-CH2-NH); 6,30 и 7,06 (2д, 2H, H нафтиридин); 6,36 (м, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 7,34 (м, 5H, Ph); 7,62 (д, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 8,11 ч./млн (с, N=CH-N).
Масс-спектр: 616 (MН+); 560 (МН-tBu+); 426 (MH-COOCH2Ph+).
D ] (1,05% EtOH): -6,1.
Синтез 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, бис(трифторацетата).
Figure 00000043
Встряхивают 475 мг (0,77 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината в 15 мл дихлорметана с 3,5 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 368 мг (Выход=61%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде аморфного вещества.
ССМ: Rf=0,33 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
ИК (CHCl 3 ): 1677 (С=0); 1625; 1587; 1492 см-1 (сопряженная система + ароматический).
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,04 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,77 и 1,90 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH-); 1,81 (м, 2H, NH-CH2-CH 2-CH2-); 2,45 (кв, 2H, СН 2-СН3); 2,73 (т, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2-); 2,78 (т, 1H, N-CH2-CH2-CH-); 2,87 и 3,48 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH-); 3,23 (м, 2H, N-CH 2-CH2-CH2-); 3,58 и 3,83 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,28 (кв, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,01 (сист AB, 2H, O-CH 2-Ph); 6,65 (д, 1H, H нафтиридин); 6,55 (уш. с, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,33 (м, 5H, Ph); 7,68 (д, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,58 (д, 1H, H нафтиридин); 8,15 (с, 1H, N=CH-N); 6,24 ч./млн (уш. с, 1H, NH-CH2-CH2-CH2-).
Масс-спектр: 560 (MН+); 426 (MH-COOCH2Ph+); 558- (М-Н-); 450- (558-ОСН2Рh-); 1117- (2М-Н-).
D ] (1% CHCl3): +2,4.
Пример 10
(1,1-диметилэтил)-N-[(фенилметокси)карбонил]аланинат
Figure 00000044
В 480 мг (2 ммоль) N-[(фенилметокси)карбонил]аланиновой кислоты в 15 мл третбутилацетата вводят по каплям 1 мл перхлорной кислоты. Двухфазную смесь встряхивают в течение 24 часов. Смесь обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом гептан-этилацетат-метанол 100-0-0, 0-100-0, и наконец, 0-95-05. Получают 50 мг (Выход=10%) целевого продукта в виде масла.
ССМ: Rf=0,20 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
D ] (1,25% CHCl 3 ): -9,0.
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000045
Нагревают с обратным холодильником 200 мг (0,5 ммоль) 4-бром-5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидина, 50 г (0,17 ммоль) (D)(1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината, 40 мг (0,26 моль) фторида цезия, 15 мг (0,016 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0), 20 мг (0,032 ммоль) 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила в 20 мл диоксана в течение 5 часов. Охлаждают, затем повторно вводят 15 мг (0,016 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0) и нагревают с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют первый раз на оксиде алюминия, элюируя градиентом этилацетат-простой диизопропиловый эфир-метиленхлорид от 50-50-50, 10-50-50 и, наконец, 10-20-70, затем на силикагеле, элюируя этилацетатом. Получают 40 мг (Выход=38%) целевого продукта в виде масла.
ССМ: Rf=0,25 (силикагель, элюент: этилацетат).
Масс-спектр: 616 (MН+); 560 (МН-tBu+).
D ] (1,0% СНСl3): -2,4.
Синтез 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, бис(трифторацетата).
Figure 00000046
Встряхивают 40 мг (0,77 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината в 10 мл дихлорметана с 1 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1. Получают 25 мг (Выход=48%, выражено в дитрифторацетате) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества.
ССМ: Rf=0,10 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
Масс-спектр: 560 (MН+); 426 (MH-COOCH2Ph+); 558- (М-Н-); 450- (558-ОСН2Рh-); 1117- (2М-Н-).
D ] (1,75% CHCl3): -6,0.
Пример 11
Дихлоргидрат 3-[[5-этил-6-[4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]этилаланината
Figure 00000047
В 5 мл этанола, охлажденного до -12°С в атмосфере азота, вводят 160 мкл (2,19 ммоль) тионилхлорида и смесь встряхивают в течение 30 минут. Затем вводят раствор 354 мг (0,45 ммоль) 3-[[5-этил-6-[4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, бис(трифторацетата) в 13 мл этанола. Смесь встряхивают в течение 30 мин при -12°С, затем оставляют для нагревания до температуры окружающей среды и, наконец, нагревают до 40°С в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток кристаллизуют в смеси простого диизопропилового эфира и пентана и твердое вещество отфильтровывают. Получают 284 мг (Выход=95%) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества бежевого цвета.
ССМ: Rf=0,4 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
ИК (CHCl 3 ): 3400-3000 (ОН, NH); 1719 (С=О); 1654; 1623; 1580; 1504 см-1 (С=С, С=N, ароматический)
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,09 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,14 (т, 3H, О-СН2-СН 3); 1,85 (м, 2Н, NH-CH2-CH 2-CH2); 1,85 и 2,00 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH); 2,48 (м, 2Н, СН 2-СН3); 2,75 (т, 2Н, NH-CH2-CH2-СН 2); 2,92 (м, 1Н, N-CH2-CH2-CH); 3,03 и 3,57 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH); 3,44 (т, 2H, N-СН 2-СН2-СН2); 3,76 и 3,87 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,07 (кв, 2H, O-CH 2-CH3); 4,39 (кв, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 5,03 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 6,62 (д, 1Н, H нафтиридин); 6,86 (уш. с, 1Н, NH-CH2-CH-NH), 7,30 (м, 5H, Ph); 7,33 (уш. с, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 7,58 (д, 1Н, H нафтиридин); 8,20 ч./млн (с, 1Н, N=CH-N).
Масс-спектр: 588 (MН+); 454 (МН-СООСН2Рh); 426 (MH-NHCOOCH2Ph+).
D ] (1% CHCl3): +4.
Пример 12
N-[(фенилметокси)карбонил]этилаланинат
Figure 00000048
В 12 мл этанола, охлажденного до 0°С в атмосфере азота, вводят 6 мл (63 ммоль) тионилхлорида и смесь встряхивают в течение 20 минут при температуре окружающей среды. Затем вводят раствор 950 мг (4 ммоль) N-[(фенилметокси)карбонил]аланиновой кислоты в 5 мл этанола. Смесь встряхивают при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток кристаллизуют в смеси простого диизопропилового эфира и пентана и твердое вещество отфильтровывают. Полученное твердое вещество обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Получают 535 мг (Выход=50%) целевого продукта в виде бесцветного масла.
ССМ: Rf=0,4 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=0,5 и 1,4 мин) 267 (МН+).
D ] (1,0% CHCl3): -11,2.
Синтез 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]этилаланината.
Figure 00000049
Нагревают с обратным холодильником 320 мг (0,8 ммоль) 4-бром-5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]пиримидина, 215 мг (0,14 ммоль) (D) 3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]этилаланината, 190 мг (1,25 ммоль) фторида цезия, 37 мг (0,04 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0), 50 мг (0,08 ммоль) S(-)-2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила в 15 мл диоксана в течение 5 часов. Охлаждают, затем повторно вводят 37 мг (0,04 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0) и нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя градиентом этилацетат-простой диизопропиловый эфир-метиленхлорид 50-50-50, 10-50-50 и, наконец 10-20-70. Получают 260 мг (Выход=55%) целевого продукта в виде масла.
ССМ: Rf=0,25 (силикагель, элюент: этилацетат).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,16 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,27 (т, 3H, O-CH2-CH 3); 1,85-2,00 (м, 6H, N-CH2-CH 2-CH и NH-CH2-CH 2-CH2); 2,46 (м, 2H, СН 2-СН3); 2,75 (т, 3H, NH-CH2-CH2-CH 2 и N-CH2-CH2-CH); 3,89 (т, 2H, N-CH 2-CH2-CH2); 3,47 и 3,61 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH); 3,00 и 3,98 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,22 (м, 2H, O-CH 2-CH3); 4,54 (м, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 5,13 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 6,43 (д, 1Н, H нафтиридин); 7,22 (д, 1Н, H нафтиридин); 7,35 (м, 5H, Ph); 8,27 ч./млн (с, 1Н, N=CH-N).
Масс-спектр: 558 (MН+); 454 (МН-СООСН2Рh+).
D ] (1,3% СНСl3): -6,0.
Пример 13
Синтез 6-[4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-этил-4-хлорпиримидина:
Figure 00000050
В одногорлую колбу, содержащую 12,5 г (57,5 ммоль) 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидина, полученного из его соли, вводят 80 мл диметилацетамида, 11,8 г (30 ммоль) 4,6-дихлор-5-этилпиримидина в растворе в 40 мл диметилацетамида и 24 мл диизопропилэтиламина. Эту смесь нагревают до 140°С в течение 5 часов, затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают досуха в вакууме и получают 15,5 г оранжеватого масла. Это масло растворяют в минимальном количестве метиленхлорида и осаждают в простом изопропиловом эфире, получают 9 г целевого продукта в виде порошка бежевого цвета. Фильтрат концентрируют досуха, затем хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом циклогексана (100%), этилацетата-циклогексана (50-50), затем этилацетата-циклогексана (70-30).
Получают 3 г целевого продукта в виде бледно-желтого порошка (общий выход = 58%).
Получение нафтиридина в виде свободного амина:
28,5 г нафтиридина вытесняют из его соли 6 масс-эквивалентами щелочной смолы amberlyst А21 (смола типа R-NМe2) в смеси CH2Cl2/MeOH/AcOEt 1/1/1, встряхивая в течение 30 минут. Смолу предварительно промывают и оставляют на 20 минут для набухания в этой смеси растворителя.
Указанную операцию повторяют 3 раза до полного вытеснения из соли.
После фильтрования смолы и выпаривания растворителей получают 12,5 г (57,5 ммоль) свободного нафтиридина.
ССМ: Rf=0,32 (силикагель, элюент: этилацетат (100%)).
1H-ЯМР (): δ 1,32 (т, 3Н, СН 3-СН2); 1,81-2,05 (м, 6H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-CH 2); 2,70 (м, 5H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH 2, СН3-СН 2); 3,43 (м, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 3,05 и 3,97 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 6,4 и 7,12 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 8,37 (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr= 0,51 и 2,93 мин); 358 (MН+).
Синтез 3-[[-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-этил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]изопропилаланината.
Figure 00000051
Смесь 1 г (2,79 ммоль) 6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-этил-4-хлорпиримидина и 940 мг (3,35 ммоль) 3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]изопропилаланината в присутствии 594 мг (3,91 ммоль) фторида цезия, 174 мг (279 мкмоль) (2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила и 130 мг (140 мкмоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) в 35 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь затем доводят до температуры для введения 180 мг (140 мкмоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), затем повторно нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов.
После охлаждения раствор концентрируют досуха, затем обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью 100% этилацетата. Получают 1,07 г целевого продукта в виде кристаллического светло-желтого вещества (выход = 64%).
ССМ: Rf=0,20 (силикагель, элюент: этилацетат 100%).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,18 (т,, 3H, СН 3-СН2); 1,25 (д, 6H, СН3-СН-СН3); 1,83-2,05 (м, 6H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-СН 2); 2,45 (кв, 2H, CH3-CH 2); 2,72 (м, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,97 и 3,93 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,45 (м, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,60 (д, 2H, NH-CH 2-CH-NH), 4,50 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,97-5,20 (м, 3H, CH3-CH-CH3, O-CH 2-Ph); 6,43 и 7,18 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 7,35 (м, 5H, Ph); 8,28 (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=0,50 мин и 3,14 мин): 602(MН+); 468 [МН-Z+]; 426 [MH-(ipr-Z)+].
D ] (CHCl3): +2,175.
Получение хлоргидрата:
Figure 00000052
3,2 г (5,3 ммоль) 3-[[-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-этил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]изопропилаланината растворяют в минимальном количестве метиленхлорида. Этот раствор выливают на простой этиловый эфир, раствор должен оставаться прозрачным. Затем по каплям при встряхивании вводят 2,65 мл HCl 2N в простом этиловом эфире. Образуется хлоргидрат, отстоявшуюся жидкость удаляют, затем остаток повторно кристаллизуют в простом изопропиловом эфире. Получают твердое вещество, которое фильтруют, промывают простым эфиром, затем пентаном. После сушки получают 3,5 г порошка грязно-белого цвета (выход = количественный)
Пример 14
Синтез 2-(2-бензилоксикарбониламино-3-{5-этил-6-[4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]-нафтиридин-2-ил)-пиперидин-1-ил]- пиримидин-4-иламино}пропиниламино)-третбутилметилпентаноата
Figure 00000053
Встряхивают 80 мг (0,15 ммоль) 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, 45 мг (0,20 ммоль) третбутил-L-лейцинат-хлоргидрата, 22 мг (0,16 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 30 мг (0,16 ммоль) 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидхлоргидрата, 0,050 мл (0,45 ммоль) N-метилморфолина и 0,070 мл (0,50 ммоль) триэтиламина в 5 мл диметилформамида в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Осадок хроматографируют, элюируя градиентом этилацет-метиленхлорид-метанол от 50-50-0 до 50-45-5. Получают 60 мг (Выход=55%) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ССМ: Rf=0,66 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 0,91 (т, 3H, СН2-СН 3); 1,16 (д, 6H, CHCH2CH(CH 3 ) 2); 1,28 (уш. т, 2H, CHCH 2CH(СН3)2); 1,41-1,57 (м, 1H, CHCH2 CH(CH3)2); 1,48 (с, 9H, tBu); 1,80-2,05 (м, 6H, CH2-CH 2-CH2-NH, CH 2-CH-СН 2); 2,49 (м, 2H, СН 2-СН3); 2,67 (тт, 1H, СН2-СН-СН2); 2,73 (т, 2H, СН 2-СН2-СН2-NН); 2,98 и 3,66 (уш. кв и м, 4H, СН2-СН 2-N-СН 2-СН2); 3,43 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,70 и 4,16 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,32 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,49 (м, 1H, CONH-CHCH2CH(CH3)2)-CO); 5,13 (м, 2H, CH 2-Ph); 5,42, 6,83 и 7,92 (3Н, Н мобильные); 6,43 и 7,15 (2д, 2Н, Н нафтиридин); 7,37 (м, 5Н, Ph); 8,2 ч/млн (с, 1Н, N=CH-N).
Масс-спектр: 729 (МН+).
Синтез 2-(2-бензилоксикарбониламино-3-{5-этил-6-[5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}пропиниламино)-4-метилвалериановой кислоты
Figure 00000054
Встряхивают 60 мг (0,083 ммоль) третбутил-2-(2-бензилоксикарбониламино-3-{5-этил-6-[5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}пропиниламино)-4-метилпентаноата в 5 мл дихлорметана с 0,5 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 55 мг (Выход=74%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ССМ: Rf=0,52 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
Масс-спектр: 673 (MН+).
Пример 15
Синтез 4,6-дигидрокси-5-пропилпиримидина
Figure 00000055
В раствор 7,5 г(94 ммоль) формамидинхлоргидрата в 200 мл этанола, охлажденный до 0°С, вводят 102 мл (282 ммоль) 21% раствора этилата натрия в этаноле и встряхивают смесь в течение 30 минут; затем вводят раствор 19,5 мл (94 ммоль) диэтилпропилмалоната в 50 мл этанола и встряхивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток обрабатывают 100 мл насыщенного раствора хлоридом натрия и экстрагируют 800 и 200 мл н-бутанола. Органические фазы сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Получают 7,3 г (Выход=50%) целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.
1H-ЯМР (DMSO d6): δ 0,85 (т, 3Н, СН2-СН2-СН 3); 1,39 (секст, 2Н, СН2-СН 2-СН3); 2,23 (т, 2Н, СН 2-СН2-СН3); 7,85 ч./млн (с, N=CH-N).
Масс-спектр: 155 (МН+); 159 (М-Н-).
Синтез 4,6-дихлор-5-пропилпиримидина.
Figure 00000056
Смесь 3 г (19,5 ммоль) 5-пропил-4,6-дигидроксипиримидина в 20 г оксихлорида фосфора нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды вводят по каплям смесь 3 мл N,N-диэтиланилина в 10 мл оксихлорида фосфора и нагревают полученное с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливают на смесь льда с водой, затем постепенно вводят бикарбонат натрия до получения щелочного рН. Экстрагируют этилацетатом, сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя градиентом гептан-метиленхлорида от 100-0 до 80-20. Получают 2 г (Выход=54%) в виде твердого вещества голубоватого цвета.
ССМ: Rf=0,35 (силикагель, элюент: гептан-этилацетат 90-10).
Синтез 6-[4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-пропил-4-хлорпиримидина:
Figure 00000057
В одногорлую колбу, содержащую 1,6 г (7,4 ммоль) 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидина, полученного из его соли, вводят 50 мл диметилацетамида, 2 г (10,5 ммоль) 4,6-дихлор-5-пропилпиримидина и 4 мл диизопропилэтиламина. Эту смесь нагревают до 140°С в течение 5 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный остаток обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом гептан-метиленхлорид-этилацетат от 50-50-0 до 0-0-100. Получают 875 мг целевого продукта в виде твердого аморфного вещества (выход=50%).
ССМ: Rf=0,25 (силикагель, элюент: этилацетат (100%)).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,02 (т, 3Н, С-СН2-СН2-СН 3); 1,72 (секст, 2H, С-СН2-СН 2-СН3); 1,81-2,07 (м, 6H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-CH 2); 2,64 (т, 2H, С-СН 2-СН2-СН3); 2,73 (м, 3Н, СН2-СН-СН2, NH-CH2-CH2-CH 2); 3,46 (т, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,06 и 3,96 (м и д, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 5,00 (м, 2H, NH-CH2-CH2-CH2); 6,40 и 7,14 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 8,38 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 372; 374 (MН+).
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-пропил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000058
Нагревают с обратным холодильником 600 мг (1,62 ммоль) 4-хлор-5-пропил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]пиримидина, 590 мг (2 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината (полученного в соответствии с J.Med.Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 380 мг (2,51 ммоль) фторида цезия, 76 мг (0,083 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0), 102 мг (0,163 ммоль) 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила в 50 мл диоксана в течение 20 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя градиентом метиленхлорид-простой диизопропиловый эфир-этилацетат-метанол от 50-50-0-0 до 0-50-50-0, затем 0-0-100-0 и наконец 0-0-90-10. Получают 620 мг (Выход=61%) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества желтого цвета.
ССМ: Rf=0,12 (силикагель, элюент: этилацетат).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 0,90 (т, 2H, С-СН2-СН 2-СН3); 1,01 (т, 3H, C-СН2-СН2-СН 3); 1,48 (с, 9H, tBu); 1,81-2,07 (м, 6H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-СН 2); 2,39 (т, 2H, С-СН 2-СН2-СН3); 2,65 (уш. т, 1H, CH2-CH-CH2); 2,73 (т, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,97 и 3,55 (уш. т и уш. д, 4H, CH2-СН 2-N-CH 2-CH2); 3,44 (м, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,85 и 3,93 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,46 (м, 1H, NH-СН2-CH-NH); 5,14 (с, 2H, CH 2-Ph); 6,16 (д, 1H CH2-CH2-CH2-NH); 6,44 (д, 1H, H нафтиридин); 7,15 (д, 1H, H нафтиридин), 7,37 (м, 5H, CH2 Ph); 8,29 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 630 (MН+); 574 (МН-tBu+); 440 (MH-COOCH2Ph+).
Синтез бис(трифторацетат) 3-[[5-пропил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина.
Figure 00000059
Встряхивают 610 мг (0,97 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-пропил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината в 50 мл дихлорметана с 5 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 400 мг (Выход=51%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.
ССМ: Rf=0,40 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
1H-ЯМР (DМSO d6): δ 0,93 (т, 3Н, С-СН2-СН2-СН 3); l,48 (м, 2H, С-СН2-СН 2-СН3); 1,67-2,00 (м, 6H, СН2-СН 2-СН2-NН и СН 2-СН-СН2); 2,40 (т, 2H, С-СН 2-СН2-СН3); 2,65-2,96 (м, 5H, NH-CH2-CH2-CH 2-, N-CH2-CH2-CH-, N-СН 2-CH2-CH-); 3,32-3,51 (м, 4H, N-CH 2-CH2-CH- и NH-CH 2-CH2-CH2-); 3,56 и 3,84 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,31 (кв, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,02 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 6,68 (д, 1H, H нафтиридин); 7,33 (м, 5H, Ph); 7,61 (м, 1H, H нафтиридин); 8,20 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 574 (MН+); 440 (MH-COOCH2Ph+); 572- (М-Н-); 464- (572-ОСН2Рh-); 1145- (2М-Н-).
D ] (1,20% CHCl3) -17,7.
Пример 16
Синтез 4,6-дигидрокси-5-изобутилпиримидина
Figure 00000060
В раствор 7,5 г (94 ммоль) формамидинхлоргидрата в 200 мл этанола, охлажденный до 0°С, вводят 102 мл (282 ммоль) 21% раствора этилата натрия в этаноле и встряхивают смесь в течение 30 минут; затем вводят раствор 20,6 мл (94 ммоль) диэтилпропилмалоната в 50 мл этанола и встряхивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток обрабатывают 100 мл насыщенного раствора хлоридом натрия и экстрагируют 800 и 200 мл н-бутанола. Органические фазы сушат на сульфате натрия, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Получают 13,7 г (Выход=86%) целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.
ССМ: Rf=0,53 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
1H-ЯМР (DMSO d6): δ 0,81 (д, 6Н, СН2-СН-(СН 3 ) 2); 1,85 (м, 1Н, -СН2-СН-(СН3)2); 2,13 (д, 2Н, -СН 2-СН-(СН3)2); 7,81 ч./млн (с, N=CH-N).
Масс-спектр: 169 (МН+); 167 (М-Н-).
Синтез 4,6-дихлор-5-изобутилпиримидина.
Figure 00000061
Смесь 3 г (17,9 ммоль) 5-изобутил-4,6-дигидроксипиримидина в 20 г оксихлорида фосфора нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды вводят по каплям смесь 3 мл N,N-диэтиланилина в 10 мл оксихлорида фосфора и нагревают полученное с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливают на смесь льда с водой, затем постепенно вводят бикарбонат натрия до получения щелочного рН. Экстрагируют этилацетатом, сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя градиентом гептан-метиленхлорида от 100-0 до 80-20. Получают 0,9 г (Выход=25%) коричневого масла.
ССМ: Rf=0,25 (силикагель, элюент: гептан-этилацетат 95-5).
Синтез 6-[4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-изобутил-4-хлорпиримидина:
Figure 00000062
В одногорлую колбу, содержащую 0,95 г (4,4 ммоль) 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидина, полученного из его соли, вводят 25 мл диметилацетамида, 0,9 г (4,4 ммоль) 4,6-дихлор-5-изобутилпиримидина и 2 мл диизопропилэтиламина. Эту смесь нагревают до 120°С в течение 5 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученный остаток обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом гептан-метиленхлорид-этилацетат от 50-50-0 до 0-0-100. Получают 1 г целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (выход=60%).
ССМ: Rf=0,25 (силикагель, элюент: этилацетат (100%)).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 0,89 (д, СН2-СН2-СН-(CH 3 ) 2); 1,77-2,12 (м, 7H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-CH 2 и CH2-CH-(СН3)2); 2,66 (д, 2H, -СН 2-СН-(СН3)2); 2,73 (т, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,61-2,77 (1Н, скрытый, CH2-CH-CH2); 3,44 (м, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,03 и 3,87 (т и д, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 5,11 (м, 2H, NH-CH2-CH2-CH2); 6,41 и 7,15 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 8,40 (с, 1Н, N=CH-N).
Масс-спектр: 386, 388 (MН+).
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-изобутил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000063
Нагревают с обратным холодильником 450 мг (1,17 ммоль) 4-хлор-5-изобутил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]пиримидина, 413 мг (1,4 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината (полученного в соответствии с J.Med.Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 275 мг (1,81 ммоль) фторида цезия, 55 мг (0,060 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0), 75 мг (0,12 ммоль) 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила в 35 мл диоксана в течение 20 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя градиентом метиленхлорид-простой диизопропиловый эфир-этилацетат-метанол от 50-50-0-0 до 0-50-50-0, затем 0-0-100-0 и наконец 0-0-90-10. Получают 630 мг (Выход=83%) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества желтого цвета.
ССМ: Rf=0,12 (силикагель, элюент: этилацетат).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 0,91 (д, 6H, CH2-CH-(СН 3 ) 2); 1,49 (с, 9H, tBu); 1,77-2,07 (м, 7H, -CH2-CH-(СН3)2), NH-CH2-CH 2-CH2 и N-CH2-CH 2-CH-CH 2); 2,32 (д, 2H, -СН 2-СН-(СН3)2); 2,65 (уш. т, 1H, CH2-CH-CH2); 2,73 (т, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,95 (уш. т, 2H CH2-CH 2-N-CH2-CH2); 3,44 (м 4H, CH2-CH 2-N-CH2-CH2 и NH-CH 2-CH2-CH2); 3,85 и 3,92 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,45 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,14 (с, 2H, CH 2-Ph); 6,12 (д, 1H CH2-CH2-CH2-NH); 6,43 (д, 1H, H нафтиридин); 7,16 (д, 1H, H нафтиридин), 7,37 (м, 5Н, СН2 Ph); 8,31 (с, 1Н, N=CH-N).
Масс-спектр: 644 (MН+); 588 (МН-tBu+); 454 (MH-COOCH2Ph+).
Синтез 3-[[5-изобутил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, бис(трифторацетат).
Figure 00000064
Встряхивают 620 мг (0,96 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-изобутил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината в 50 мл дихлорметана с 5 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 525 мг (Выход=67%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.
ССМ: Rf=0,40 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
1H-ЯМР (DМSO d6): 0,83 (д, 6H, CH2-CH-(СН 3 ) 2); 1,60-2,05 (м, 7H, -СН2-СН-(СН3)2), NH-CH2-CH 2-CH2 и N-CH2-CH 2-CH-CH 2); 2,35 (м, 2H, -CH 2-CH-(СН3)2); 2,65-2,87 (м, 3Н, CH2-CH-CH2 и NH-CH2-CH2-CH 2); 2,91 (уш. т, 2H CH2-CH 2-N-CH2-CH2); 3,42 (м 4H, CH2-CH 2-N-CH2-CH2 и NH-CH 2-CH2-CH2); 3,57 и 3,84 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,32 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,0 (с, 2H, CH 2-Ph); 6,68 (д, 1H, H нафтиридин); 7,37 (м, 5H, CH2 Ph); 7,66 (д, 1H, H нафтиридин); 7,59 (д, 1H СН2-СН2-СН2-); 8,27 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 588 (MН+); 454 (MH-COOCH2Ph+); 586- (М-Н-); 478- (586-ОСН2Рh-); 1173- (2М-Н-).
D ] (0,75% CHCl3): +1,0.
Пример 17
Синтез 5-метокси-4,6-дигидроксипиримидина
Figure 00000065
В одногорлую колбу, содержащую 30 мл абсолютного этанола и 90 мл раствора этилата натрия в этаноле концентации 1,7 моль/л, вводят при 0°С небольшими порциями 5 г (6,2 ммоль) формамидинхлоргидрата. Встряхивают при температуре окружающей среды в течение примерно 20 минут, затем вводят по каплям 8,5 мл диметилметоксималоната. Продолжают встряхивать в течение 16 часов. После этого реакционную среду подкисляют чистой уксусной кислотой до получения рН от 4 до 5, затем концентрируют досуха в присутствии циклогексана. Полученное сырое вещество хроматографируют на силикагеле после сгущения, используя в качестве элюента смесь метиленхлорид-метанол (85-15) и 2% вода-уксусная кислота (1-1). Получают 9,5 г целевого продукта, содержащего небольшое количество солей ацетата натрия.
ССМ: Rf=0 (силикагель, элюент: метиленхлорид-метанол (85-15) и 2% вода-уксусная кислота (1-1).
1H-ЯМР (МeOD): δ 3,67 (с, СН3-О); 7,73 (с, 1Н, N=CH-N); 2,00 (с, 3Н, СН3-СОО-).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=0,5 мин).
Синтез 4,6-дихлор-5-метоксипиримидина.
Figure 00000066
Смесь 5 г (35,2 ммоль) 5-метокси-4,6-дигидроксипиримидина и 40 г оксихлорида фосфора нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды вводят по каплям смесь 4,8 мл N,N-диэтиланилина и 18 мл оксихлорида фосфора.
Полученное повторно нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов 30 мин. После охлаждения реакционную смесь медленно выливают на смесь льда с водой, затем нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Эту водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния и выпаривают досуха в вакууме.
Полученный остаток очищают на кремнеземе, элюируя смесью циклогексана и ацетата (95-5).
Получают 2,5 г (Выход=40%) целевого продукта в виде порошка белого цвета.
ССМ: Rf=0,48 (силикагель, элюент: циклогексан-этилацетат (80-20)).
1H-ЯМР (МeOD): δ 4,00 (с, СН3-О); 8,55 (с, 1Н, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: tr = 1,3 мин.
Синтез 6-[4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метокси-4-хлорпиримидина:
Figure 00000067
В одногорлую колбу, содержащую 800 мг (3,68 ммоль) 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидина, полученного из его соли, вводят 2,2 г (12,3 ммоль) 4,6-дихлор-5-метоксипиримидина в растворе в 25 мл диметилацетамида и 3640 мкл диизопропилэтиламина. Эту смесь нагревают до 130°С в течение 2 часов, затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя смесью циклогексана и ацетата (80-20). Получают 900 мг (выход = 68%) целевого продукта в виде желтого порошка.
Получение нафтиридина в виде свободного амина:
2,4 г нафтиридина вытесняют из его соли 6 масс-эквивалентами щелочной смолы amberlyst А21 (смола типа R-NМe2) в смеси CH2Cl2/MeOH/AcOEt 1/1/1, встряхивая в течение 30 минут. Смолу предварительно промывают и оставляют на 20 минут для набухания в этой смеси растворителя. Эту операцию повторяют 3 раза до полного вытеснения из соли. После фильтрации смолы и выпаривания растворителей получают 800 мг (3,68 ммоль) свободного нафтиридина (выход = 88%).
ССМ: Rf=0,4 (оксид алюминия, элюент: этилацетат-циклогексан (30-70)).
1H-ЯМР (МeOD): δ 1,75-1,95 (м, 6H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-CH 2); 2,70 (т, 1H, CH2-CH-CH2); 2,8 (м, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 3,15 и 3,75 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,75 (с, CH3-О); 6,4 и 7,15 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 8,1 (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr= 0,53 и 2,56 мин); 359 (М); 360 (MН+); 361 (М+2Н++).
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метокси-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000068
Cмесь 300 мг (0,83 ммоль) 6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метокси-4-хлорпиримидина и 295 мг (1 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината (полученного в соответствии с J.Med.Chem. (2001), 44(8), 1158-1176) в присутствии 177 мг (1,17 ммоль) фторида цезия, 52 мг (83 мкмоль) 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила и 40 мг (42 мкмоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) в 10 мл диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов 30 мин. Реакционную смесь охлаждают. Затем вводят 0,5 ммоль (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината и 1,17 ммоль фторида цезия, 83 мкмоль 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила и 42 мкмоль трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), затем нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение еще 8 часов.
После охлаждения раствор концентрируют досуха и обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния и выпаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на оксиде алюминия градиентом изопропилового эфира и этилацетата (70-30, 60-40, 50-50), заканчивая этилацетатом 100%. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют для повторной очистки на силикагеле градиентом 100% этилацетата. Получают целевой продукт в виде бледно-желтого масла, которое обрабатывают смесью простого изопропилового эфира и пентана и получают 220 мг (выход=43%) белого порошка.
ССМ: Rf=0,3 (оксид алюминия элюент: простой изопропиловый эфир-этилацетат 60-40).
1H-ЯМР (МeOD): δ 1,46 (с, 9H, tBu); 1,80 (м, 2H, NH-CH2-CH 2-CH2); 1,90 (м, 4H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2); 2,65 (м, 1H, CH2-CH-CH2); 2,69 (т, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,95 и 3,78 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,38 (т, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,59 (с, СН3-О); 4,35 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,45 (д, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 5,03 и 5,12 (сист. AB, 2H, O-CH 2-Ph); 6,38 и 7,15 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 7,32 (м, 5H, Ph); 7,90 (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=3,4 мин): 618(MН+); 562 (МН-tBu); 428 [(MH-tBu-Z+)].
Синтез соответствующей кислоты:
Figure 00000069
Встряхивают при температуре окружающей среды 200 мг (0,32 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-метокси-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината и 1,5 мл трифторуксусной кислоты в 15 мл дихлорметана в течение 8 часов. Добавляют толуол и выпаривают смесь досуха. Получают 350 мг масла желтого цвета, это масло обрабатывают минимальным количеством метиленхлорида, осаждают в простом изопропиловом эфире и получают таким образом неочищенную соль трифторацетата. Повторно осаждают в простом эфире до очищения (контролируют с помощью ССМ). Окончательно получают 156 мг целевого продукта (Выход=71%) в виде белого порошка.
ССМ: Rf=0,4 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
1H-ЯМР (МeOD): δ 1,85 (м, 2H, NH-CH2-CH 2-CH2); 2,00 (м, 4H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2); 2,83 (т, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 3,90 (м, 1H, CH2-CH-CH2); 3,12 и 3,72 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,52 (т, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,62 (с, 3Н, СН3-О); 4,52 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,60 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,06 и 5,10 (сист. AB, 2H, O-CH 2-Ph); -6,65 и 7,62 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 7,43 (м, 5H, Ph); 8,00 (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: (tr=0,5 мин и 2,75 мин): 562 (MН+); 428 [MH-(tBu-Z+)]; 428.
Пример 18
Синтез 4,6-дибром-5-фторпиримидина
Figure 00000070
1. В раствор 5,83 г (56 ммоль) формамидинацетата в 300 мл этанола, охлажденный до 0°С, вводят 60,7 мл (168 ммоль) 21% раствора этилата натрия в этаноле и встряхивают смесь в течение 30 минут; затем вводят раствор 10 г (56 ммоль) диэтилфтормалоната в 25 мл этанола и встряхивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь охлаждают до 0°С, затем вводят 17,85 мл концентрированной соляной кислоты до получения рН 6. Осадок фильтруют, затем последовательно промывают водой, изопропанолом, простым диэтиловым эфиром и, наконец, пентаном. Получают 14,2 г (теоретически 7,3 г) целевого продукта и минеральных солей, используемых как таковые в дальнейшем.
2. Смесь 14,2 г (56 ммоль) 5-фтор-4,6-дигидроксипиримидина в 21 г оксибромида фосфора нагревают до 200°С в течение 3 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь обрабатывают смесью ледяной воды и бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом, промывают органические фазы водой, сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом метиленхлорид-гептана от 0-100 до 100-0. Получают 850 мг (Выход=0,6%) целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета, используемого как таковое в дальнейшем.
ССМ: Rf=0,50 (силикагель, элюент: дихлорметан-гептан 50-50).
Синтез 4-бром-5-фтор-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]пиримидина.
Смесь 840 мг (1,5 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-7-(4-пиперидинил)-1,8-нафтиридина, трис(трифторацетата) (полученного в соответствии с ЕР1065207 или WO 0078317) и 5 г смолы Amberlyst A-21 (производство Fluka 06424, предварительно промытой раствором дихлорметан-этилацетат-метанол 1-1-1) в 100 мл раствора дихлорметан-этилацетат-метанол 1-1-1 встряхивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь фильтруют, смолу промывают трехкомпонентным раствором. Полученный фильтрат встряхивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа в присутствии 5 г смолы Amberlyst A-21, обработанной как указано выше. Полученный фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа) и получают 320 мг свободного амина. В этот остаток вводят 384 мг (1,5 ммоль) 4,6-дибром-5-фторпиримидина, 6 мл диметилацетамида и 1,5 мл диизопропилэтиламина и нагревают до 130°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и обрабатывают остаток этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя гептан-этилацетатом 50-50. Получают 300 мг (Выход=52%) целевого продукта в виде аморфного твердого вещества.
ССМ: Rf=0,15 (силикагель, элюент: гептан-этилацетат 50-50).
ИК (CHCl 3 ): 3440 (NH); 1573; 1542; 1503; см-1 (Гетероцикл).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,82, 1,92 и 2,02 (дт, т и д 6H, СН2-CH 2-CH2-NH и СН 2-СН-СН 2); 2,72 (т, 2H, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,80 (уш. т, 1H, CH2-CH-CH2); 3,13 и 4,68 (уш. т и д, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,42 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 5,00 (м, 1H NH); 6,37 (д, 1H, нафтиридин); 7,14 (д, 1H, нафтиридин); 8,11 ч./млн (с, N=CH-N).
Масс-спектр: 392(MH+).
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-фтор-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000071
Нагревают с обратным холодильником смесь 280 мг (0,72 ммоль) 4-бром-5-фтор-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]пиримидина, 253 мг (0,86 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината (полученного в соответствии с J.Med.Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 152 мг (1,00 моль) фторида цезия, 33 мг (0,036 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0), 45 мг (0,072 ммоль) 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила в 50 мл диоксана в течение 6 часов. Охлаждают, затем повторно вводят 125 мг (0,43 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината, 152 мг (1,0 ммоль) фторида цезия, 33 мг (0,036 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия(0), 45 мг (0,072 ммоль) 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила и нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом гептан-этилацетат-метанол от 100-0-0 до 0-100-0 и, наконец 0-95-5. Полученный продукт повторно хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя смесью гептан-метиленхлорид 50-50, затем этилацетат-простой диизопропиловый эфир 50-50. Получают 300 мг (Выход=70%) целевого продукта в виде масла желтого цвета.
ССМ: Rf=0,35 (силикагель, элюент: этилацетат).
ИК (CHCl 3 ): 3439 (NH); 1718 (С=О); 1609; 1503 см-1 (гетероцикл+ароматический+амид)
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,47 (с, 9Н, tBu); 1,70-2,05 (м, 6Н, СН2-СН 2-СН2-NH и СН 2-СН-СН 2); 2,73 (т, 2Н, СН 2-СН2-СН2-NH); 2,80 (уш. т, 1Н, СН2-СН-СН2); 3,01 и 3,90 (уш. т и м, 4Н, СН2-СН 2-N-СН 2-СН2); 3,43 (м, 2Н, СН2-СН2-СН 2-NH); 4,42 (м, 1Н, NH-СН2-СН-NH); 4,51 (уш. д, 2Н, NH-СН 2-СН-NH); 5,11 (м, 1Н NH); 5,14 (с, 2Н, СН 2-Ph); 6,12 (м, 1Н СН2-СН2-СН2-NH); 6,37 (д, 1Н, нафтиридин); 7,16 (д, 1Н, нафтиридин); 7,35 (м, 5Н, Ph); 7,98 ч./млн (с, N=CH-N).
Масс-спектр: 606 (MН+); 550 (МН-tBu+); 416 (550-COOCH2Ph+), 604-[(M-H)], 650-[(604+HCOOH)]-, 496-[(604-OCH2Ph)]-.
D ] (1,0% CHCl3): +4,4.
Синтез бис(трифторацетат) 3-[[5-фтор-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина.
Figure 00000072
Встряхивают 290 мг (0,48 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-фтор-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината в 40 мл дихлорметана с 4 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 310 мг (Выход=83%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде белого твердого вещества.
ССМ: Rf=0,44 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
Масс-спектр: 550 (MН+); 416 (МН-COOCH2Ph+), 548-[(M-H)], 440-[(548-OCH2Ph)]-, 1097-(2М-Н-).
D ] (0,30% МеОН): -9,3.
Пример 19
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино] аланината.
Figure 00000073
В одногорлую колбу, содержащую 3 г (4,87 ммоль) 3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-этил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, вводят 150 мл 100% уксусной кислоты и 300 мг палладия, активированного на угле (5-10%). Эту смесь очищают при пониженном давлении (2 кПа), затем встряхивают при температуре окружающей среды и под давлением в атмосфере азота в течение 22 часов.
Полученную гетерогенную среду фильтруют через clarcel. Фильтрат концентрируют досуха, затем обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Получают 1,95 мг бледно-желтого масла.
ССМ: Rf=0,65 (силикагель, элюент: этилацетат-метанол-триэтиламин 90-5-5).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,09 (т, 3H, СН2-СН 3); 1,35 (с, 9H, tBu); 1,75 (м, 6H, CH 2-CH-CH 2 и CH2-CH 2-CH2-NH); 2,44 (м, 2Н, CH 2-СН3); 2,60 (т, 2Н, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,81 (м, 2Н, СН2-СН-СН2 и NH-CH2-CH-NH); 3,23 (м, 2Н, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,41 (м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,42 и 3,57 (2м, 2Н, NH-CH 2-CH-NH); 6,25 (м, 2Н, CH2-CH2-CH2-NH и NH-CH2-CH-NH); 6,30 и 7,04 (2д, 2Н, H нафтиридин); 8,08 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
ИК (CHCl 3 ): 3439 (NH); 1726 (C=)0; 1580, 1502 cм-1 (гетероцикл).
Масс-спектр: 482+(MН)+; 426+[MH+-tBu]+; 339+[MH+-CH2CH(NH2)CO2tBu]+; 241,7+, [М+2Н]2.
D ] :-3(1% CHCl3).
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(адамантилметокси)карбонил]аланината.
Figure 00000074
Смесь 239 мг (0,49 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]аланината, 152 мг (0,49 ммоль) N-адамантилметоксикарбонилоксисукцинимида и 0,104 мл (0,75 ммоль) триэтиламина в 50 мл метиленхлорида встряхивают в течение 5 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом от 100% метиленхлорида до метиленхлорид-метанола 90-10. Получают 77 мг (Выход=17%) целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.
ССМ: Rf=0,45 (силикагель, элюент: метиленхлорид-метанол-уксусная кислота-вода 90-10-1-1).
ИК (CHCl 3 ): 3437 (NH); 1711 (C=O); 1583; 1556; 1501 см-1 (гетероцикл).
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,08 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,45-1,92 (м, 15H, адамантил); 1,32 (с, 9H, tBu); 1,77 (м, 6H, CH 2-CH-CH 2 и CH2-CH 2-CH2-NH); 2,44 (кв, 2H, СН 2-СН3); 2,50 (м, 1H, CH2-CH-CH2); 2,61 (т, 2H, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,82 и 3,44 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,22 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,56 (с, 2H, O-CH 2-адамантил); 3,66 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,17 (кв, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,24 (с, 1H, CH2-CH2-CH2-NH); 6,30 и 7,05 (2д, 2H, H нафтиридин); 6,37 (т, 1H, NH-CH2-CH-NH); 7,44 (д, 1H, NH-CH2-CH-NH); 8,10 ч./млн (с, N=CH-N).
Масс-спектр: 674 (MН+); 618 (МН-tBu+); 426 (618-COOCH2adam+); 337,7 (M2H++); 718-(M-H-HCOOH); 672-(M-H).
D ] :+2,5 (1% CHCl3).
Синтез 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(адамантилметокси)карбонил]аланина
Figure 00000075
Встряхивают 130 мг (0,19 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(адамантилметокси)карбонил]аланината в 20 мл дихлорметана с 2 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 368 мг (Выход=61%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде аморфного твердого вещества.
ССМ: Rf=0,35 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
ИК (CHCl 3 ): 3401 (NH); 1668 (C=O); 1581; 1492 см-1 (гетероцикл).
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 1,08 (т, 3Н, CH2-СН 3); 1,45-1,92 (м, 15H, адамантил); 1,76 (м, 6Н, CH 2-CH-CH 2, CH2-CH 2-CH2-NH); 2,43 (кв, 2H, CH 2-СН3); 2,50 (м, 1Н, CH2-CH-CH2); 2,60 (т, 2H, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,82 и 3,45 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,23 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,49 и 3,58 (м, 2H, O-CH 2-адамантил); 3,56 и 3,76 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,18 (м, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 6,26 (с, 1Н, CH2-CH2-CH2-NH); 6,30 и 7,05 (2д, 2H, H нафтиридин); 6,44 (м, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 7,25 (д, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 8,11 ч./млн (с, N=CH-N).
Масс-спектр: 618 (MН+); 426 (МН-COOCH2Ph+), 1235 (2MH+), 309,8 (М2Н++); 616-(М-Н-).
D ]: (0,7% CH3ОН): -2,8.
Пример 20
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]аланината
Figure 00000076
В одногорлую колбу, содержащую 3 г (4,87 ммоль) 3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-этил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, вводят 150 мл 100% уксусной кислоты и 300 мг палладия, активированного на угле (5-10%). Эту смесь очищают при пониженном давлении (2 кПа), затем встряхивают под давлением в атмосфере азота в течение 22 часов.
Полученную гетерогенную среду фильтруют через clarcel. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа), затем обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу экстрагируют этилацетатом и сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Получают 1,95 г бледно-желтого масла.
ССМ: Rf=0,65 (силикагель, элюент: АсОЕt-MeOH-TEA=90-5-5).
α D =-3 (1% CHCl3).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,09 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,35 (с, 9Н, tBu); 1,75 (м, 6H, CH 2-CH-CH 2 и CH2- 2-CH2-NH); 2,44 (м, 2H, CH 2-СН3); 2,60 (т, 2H, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,81 (м, 2H, CH2-CH-CH2 и NH-CH2-CH-NH); 3,23 (м, 2H, CH2-CH2- 2-NH); 3,41 (м, 4H, CН2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,42 и 3,57 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 6,25 (м, 2H, CH2-CH2-CH2-NH и -СН2-CH-NH); 6,30 и 7,04 (2д, 2H, H нафтиридин); 8,08 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
ИК (CHCl 3 ) 3439 (NH); 1726 (C=0); 1580-1502 (гетероцикл).
ВЭЖХ/масс-спектр: 482+ (MН)+; 426+ [MH+-tBu]+; 339+ [MH+-CH2CH(NH2)CO2tBu]+; 241,7+ [М+2Н]2.
Примеры с 21 по 31
Пример 28
Стадия а)
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(4-метоксибензолсульфонил)аланината.
Figure 00000077
В смесь 150 мг (0,31 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]аланината в растворе в 6 мл дихлорметана и 650 мкл пиридина вводят 64,3 мг (0,31 ммоль) 4-метоксибензолсульфонилхлорида в растворе в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь встряхивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) и остаток хроматографируют на силикагеле, используя следующий элюент: от этилацетат-дихлорметан/метанол (95-5) 50-50 до этилацетат-метанол 90-10. Получают 55,8 мг (Выход=28%) целевого продукта.
ССМ: Rf=0,63 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,21 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,30 (с, 9H, tBu); 1,92 и 2,02 (2м, 6H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-CH2, СН2-СН 2-СН2-NH); 2,48 (кв, 2H, СН 2-СН3); 2,72 (м, 3Н, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,97 и 3,61 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2); 3,45 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,74 и 3,86 и 3,95 (3м, 6H, NH-CH 2-CH-NH, ОСН3); 4,95 (т, 1H, NH мобильный); 5,92 (д, 1H, NH мобильный); 6,43 и 7,20 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 6,95 и 7,79 (2д, 4H, CH=CH бензол); 8,29 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 652 (MН+).
Стадия b)
Синтез 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(4-метоксибензолсульфонил)аланина
Figure 00000078
Встряхивают 55,8 мг (0,086 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[4-(метоксибензолсульфонил)аланината в 5 мл дихлорметана с 0,5 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 85-15-2-2). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 59,8 мг (Выход=85%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта.
ССМ: Rf=0,33 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
1H-ЯМР (МeOD): δ 1,22 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,96 и 2,10 (2м, 6H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-CH2, CH2-CH 2-CH2-NH); 2,55 (кв, 2H, СН 2-СН3); 2,85 (т, 2H, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,95 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,20 и 3,67 и 3,92 (3м, 6H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2, NH-CH 2-CH-NH); 3,51 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 4,24 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,71 и 7,64 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 6,99 и 7,74 (2д, 4H, CH=CH бензол); 8,27 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 596 (MН+).
Общая методика пролучения сульфонамидов
Стадия а)
Figure 00000079
В смесь 150 мг (0,31 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]аланината в растворе в 6 мл дихлорметана и 650 мкл пиридина вводят 0,31 ммоль (масса mx) сульфонилхлорида в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь встряхивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) и остаток хроматографируют на силикагеле, используя следующий элюент: от этилацетат-дихлорметан/метанол (95-5) 50-50 до этилацетат-метанол 90-10. Получают массу my целевого продукта.
ССМ: Rf (элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
Стадия b)
Figure 00000080
Встряхивают массу my (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(R-сульфонил)аланината в 5 мл дихлорметана с 0,5 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 85-15-2-2). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают массу mz целевого продукта.
ССМ: Rf (элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
Сульфонилхлорид m x
(мг)
Полученный сложный эфир m y
(мг)
Выход Масс-спектр
(МН+)
Rf
Пример 21
Figure 00000081
47,1
Figure 00000082
30 22 672 0,61
Пример 22
Figure 00000083
40,4
Figure 00000084
38,7 29 640 0,63
Пример 23
Figure 00000085
59,3
Figure 00000086
48 24 636 0,69
Пример 24
Figure 00000087
55,1
Figure 00000088
18,4 10 622-624 0,65
Пример 25
Figure 00000089
65,6
Figure 00000090
57,6 28 656-658 0,67
Пример 26
Figure 00000091
78,6
Figure 00000092
70 32 698 0,67
Пример 27
Figure 00000093
73,0
Figure 00000094
49,3 23 680 0,67
Пример 29
Figure 00000095
76,1
Figure 00000096
63,4 30 690 0,63
Пример 30
Figure 00000097
81,7
Figure 00000098
21,4 10 708 0,63
Пример 31
Figure 00000099
62,7
Figure 00000100
56,3 28 647 0,65
Mx: введенная масса сульфонилхлорида
My: полученная масса сложного эфира
Полученная кислота FW (свободное основание) Своб. Основание +2TFA m z
(мг)
Масс-спектр
(МН+)
Rf
Пример 21
Figure 00000101
615,76 843,76 20,8 616 0,4
Пример 22
Figure 00000102
583,69 811,69 31,2 584 0,33
Пример 23
Figure 00000103
579,73 807,73 45,4 580 0,3
Пример 24
Figure 00000104
566,13 794,13 11,6 566-568 0,26
Пример 25
Figure 00000105
600,14 828,14 58,3 600-601 0,3
Пример 26
Figure 00000106
641,8 869,8 56,6 642 0,37
Пример 27
Figure 00000107
623,74 851,74 41,2 624 0,37
Пример 29
Figure 00000108
633,7 861,7 59,8 634 0,33
Пример 30
Figure 00000109
651,79 879,79 48,5 652 0,35
Пример 31
Figure 00000110
590,71 818,71 28 591 0,26
Mz: масса полученной кислоты
Пример 32
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(1-нафталинсульфонил)аланината.
Figure 00000111
Смесь 239 мг (0,49 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]аланината, 113 мг (0,5 ммоль) 1-нафталинсульфонилхлорида и 0,104 мл (0,75 ммоль) триэтиламина в 50 мл тетрагидрофурана встряхивают в течение 5 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя градиентом гептан-этилацетат от 75-25 до 0-100. Получают 220 мг (Выход=67%) целевого продукта в виде твердого белого вещества.
ССМ: Rf=0,10 (силикагель, элюент: метиленхлорид-метанол-уксусная кислота-вода 90-10-1-1).
ИК (CHCl 3 ): 3440 (NH); 1728 (C=O); 1583; 1555; 1503 см-1 (гетероцикл+ароматический).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,02 (т, 3H, СН2 СН 3); 1,15 (с, 9Н, tBu); 1,81-2,03 (м, 6H, CH 2-CH-CH 2 и CH2-CH 2-CH2-NH); 2,23 и 2,31 (2кв, 2H, СН 2-СН3); 2,67 (т, 1H, CH2-CH-CH2); 2,72 (т, 2H, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,93 и 3,56 (уш. т и уш. д, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,43 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,66 и 3,76 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 3,97 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,73 (т, 1H, т, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,55 (с, 1H, CH2-CH2-CH2-NH); 6,42 и 7,05 (2д, 2H, H нафтиридин); 7,51 (т, 1H, H3 1-SO2нафтил); 7,57 и 7,62 (2т, 2Н, Н6 и Н7 1-SO2нафтил); 7,90 (д, 1Н, Н2 1-SO2нафтил); 8,02 (д, 1Н, Н4 1-SO2нафтил); 8,22 (м, 2Н, N=CH-N и Н5 1-SO2нафтил); 8,61 ч./млн (м, 1Н, Н8 1-SO2нафтил).
Масс-спектр: 672 (MН+); 426 (616-SOOnapht+); 670-(M-H).
D ] :+3,3 (1% CHCl3).
Синтез 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(1-нафталинсульфонил)аланина
Figure 00000112
Встряхивают 220 мг (0,33 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(1-нафталинсульфонил)аланината в 20 мл дихлорметана с 2 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 230 мг (Выход=82%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде твердого белого вещества.
ССМ: Rf=0,10 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
ИК (CHCl 3 ): 3412-3257 (ОН, NH); 1668 (C=O); 1628; 1582, 1505 см-1 (С=С, С=N, ароматический)).
1H-ЯМР (DМSO-d6): δ 0,87 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,77 (м, 6H, CH 2-CH-CH 2, CH2-CH 2-CH2-NH); 2,05 (кв, 1H, СН 2-СН3); 2,16 (кв, 1H, СН 2-СН3); 2,62 (т, 2H, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,73 и 3,50 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 2,80 (м, 1H, СН2-СН-СН2); 3,20 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,50 (м, 2H, СН-СН2-СН 2-N); 3,66 и 3,76 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 3,97 (т, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,26 (с, 1H, CH2-CH2-CH2-NH); 6,31 и 7,06 (2д, 2H, H нафтиридин); 7,55 (т, 1H, Н3 1-SO2нафтил); 7,62 (м, 2H, Н6 и H7 1-SO2нафтил); 7,96 ч./млн (с, N=CH-N); 8,02 (м, 1H, H5 1-SO2нафтил); 8,08 (д, 1H, H2 1-SO2нафтил); 8,14 (д, 1H, H4 1-SO2нафтил); 8,58 (м, 1H, H8 1-SO2нафтил).
Масс-спектр: 616 (MН+); 426 (МН-SOOnapht+), 1231 (2MH+), 308,8 (М2Н++); 616-(М-Н-).
D ] (0,4% CH3ОН): +7,0.
Пример 33
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(2-пиридинил)аланината.
Figure 00000113
Смесь 240 мг (0,50 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]аланината и 3 мл 2-фторпиридина встряхивают в течение 24 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя смесью этилацетат-метиленхлорид-метанол 80-16-4. Получают 13 мг (Выход=0,5%) целевого продукта в виде масла.
ССМ: Rf=0,40 (силикагель, элюент: метиленхлорид-метанол- 90-10).
Масс-спектр: 559 (MН+).
Синтез 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(2-пиридинил)аланина
Figure 00000114
Встряхивают 13 мг (0,23 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(2-пиридинил)аланината в 2 мл дихлорметана с 0,2 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 13 мг (Выход=76%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде твердого бежевого вещества.
ССМ: Rf=0,35 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
Масс-спектр: 503 (MН+); 501- (М-Н-).
Пример 34
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(2-бензотиазолил)аланината.
Figure 00000115
Смесь 200 мг (0,42 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]аланината и 90 мг (0,6 ммоль) 2-фторбензотиазола в 5 мл пиридина встряхивают в течение 2 часов при температуре 100°С. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют первый раз на силикагеле, элюируя градиентом метиленхлорид-этилацетат-метанол от 100-0-0 до 0-100-0, затем 0-95-5; второй раз на обратной фазе RР8, элюируя градиентом метанол-вода от 80-20 до 100-0. Получают 50 мг (Выход=19%) целевого продукта в виде твердого вещества розоватого цвета.
ССМ: Rf=0,20 (силикагель, элюент: этилацетат-метанол 98-2).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,06 (т, 3H, СН2 СН 3); 1,49 (с, 9Н, tBu); 1,77-2,01 (м, 6H, 2-CH-CH 2 и СН2-CH 2-C2-NH); 2,41 (кв, 2H, СН 2-СН3); 2,61 (т, 1Н, CH2-CH-CH2); 2,72 (т, 2H, CH 2-CH2-СН2-NH); 2,92 и 3,51 (уш. кв и уш. т, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,42 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,95 и 4,09 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,88 (м, 1Н, NH-CH2-CH-NH); 4,98 и 5,63 (м и т, 2H, NH-CH2-CH-NH и NH-CH2-CH-NH); 6,67 (уш. с, 1H, CH2-CH2-CH2-NH); 6,41 и 7,13 (2д, 2H, H нафтиридин); 7,12, 7,31 и 7,57 (т скрытый, т и уш. т 4H, H бензотиазол); 8,32 ч./млн (с, 1Н, N=CH-N).
Масс-спектр: 615 (MН+), 559 (МН-tBu+); 613- (М-Н-).
Синтез 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(2-бензотиазолил)аланина
Figure 00000116
Встряхивают 45 мг (0,073 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(2-бензотиазолил)аланината в 10 мл дихлорметана с 1 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 60 мг (Выход=97%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде твердого белого вещества.
ССМ: Rf=0,45 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,15 (т, 3H, СН2-СН 3); 1,75-2,07 (м, 6Н, CH 2-CH-CH 2, CH2-CH 2-CH2-NH); 2,51 (кв, 1H, СН 2-СН3); 2,76 (уш. т, 2H, 2-CH2-CH2-NH); 2,96 (м, 1H, СН2-СН-СН2); 3,20 и 3,73 (2м, 4H, CH2-CH 2-N- 2-CH2); 3,51 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 4,23 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,67 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 6,38 и 7,35 (2д, 2H, H нафтиридин); 7,20, 7,35, 7,47 и 7,54 (т, т скрытый, уш. д и уш. д 4H, H бензотиазол); 7,73 и 10,05 (2м, 2H, H мобильный); 8,36 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 559 (MН+); 557- (М-Н-).
Пример 35
По аналогии с примером 34 из (1,1-диметилэтил)-3-[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]аланината получают 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[2-(4-метоксибензимидазолил)]аланин в виде твердого бежевого вещества.
ССМ: Rf=0,40 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,12 (м, 3Н, СН2 СН 3); 1,65-2,07 (м, 6Н, CH 2-CH-CH 2 и CH2-CH 2-CH2-NH); 2,47 (м, 2H, СН 2-СН3); 2,74 (м, 2H, СН 2-СН2-СН2-NН); 2,92 (м, 1H, CH2-CH-CH2); 3,17 и 3,73 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,52 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,79 (с, 1H, ОСН3); 4,18 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,81 (м, 1H, NH-СН2-СН-NH); 6,35 и 7,36с (2д, 2H, H нафтиридин); 6,72 и 7,18 (2д, 2H, NC(C)CHCHC(CH)ОСН3); 6,87 (с, 1H, NC(C)CHC(CH)ОСН3); 6,37, 7,70 и 9,84 (3H мобильные); 8,32 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 572 (MН+); 570- (М-Н-).
Пример 36
Синтез третбутил-2-(2-бензилоксикарбониламино-3-{5-метил-6-[4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]-нафтиридин-2-ил)-пиперидин-1-ил]- пиримидин-4-иламино}пропиниламино)пропионата
Figure 00000117
Встряхивают 170 мг (0,30 ммоль) 3-[[5-метил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, 150 мг (1,0 ммоль) третбутил-L-аланината, 66 мг (0,48 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 90 мг (0,48 ммоль) 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидхлоргидрата, 0,015 мл (0,135 ммоль) N-метилморфолина и 0,210 мл (1,50 ммоль) триэтиламина в 10 мл диметилформамида в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат-метиленхлорид-метанол 50-50-10. Получают 120 мг (Выход=60%,) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ССМ: Rf=0,40 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
Масс-спектр: 673 (МН+).
Синтез 2-(2-бензилоксикарбониламино-3-{5-метил-6-[5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}пропиниламино)пропионовой кислоты
Встряхивают 120 мг (0,179 ммоль) третбутил-2-(2-бензилоксикарбониламино-3-{5-метил-6-[4-[5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}пропиниламино)пропионата в 5 мл дихлорметана с 1 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 95 мг (Выход=63%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ССМ: Rf=0,45 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
Масс-спектр: 616 (MН+).
Пример 37
Синтез третбутил-2-(2-бензилоксикарбониламино-3-{5-этил-6-[4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]-нафтиридин-2-ил)-пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}пропиниламино)пропионата
Figure 00000119
Встряхивают 80 мг (0,15 ммоль) 3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, 32 мг (0,20 ммоль) третбутил-L-аланината, 22 мг (0,16 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 30 мг (0,16 ммоль) 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидхлоргидрата, 0,050 мл (0,45 ммоль) N-метилморфолина и 0,070 мл (0,50 ммоль) триэтиламина в 5 мл диметилформамида в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа) и остаток обрабатывают этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Осадок хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацет-метиленхлорид-метанол от 50-50-0 до 50-45-5. Получают 55 мг (Выход=53%) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ССМ: Rf=0,30 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 0,91 (т, 3H, СН2-СН 3); 1,38 (д, 3H, CONH-CH(CH 3)-CO); 1,48 (с, 9H, tBu); 1,79-2,07 (м, 6H, CH2-CH 2-CH2-NH, CH 2-CH- 2); 2,49 (м, 2H, СН 2-СН3); 2,66 (м, 1H, CH2-СН-CH2); 2,73 (т, 2H, CH 2-CH2-CH2-NH); 2,97 и 3,63 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,42 (м, 2H, CН2-CH2-CH 2-NH); 3,73 и 4,14 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,31 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,44 (кв, 1H, CONH-CH(CH3)-CO); 5,14 (м, 2H, CH 2-Ph); 5,35, 6,92 и 7,89 (3H, H мобильные); 6,42 и 7,14 (2д, 2H, H нафтиридин); 7,36 (м, 5H, Ph); 8,29 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 687 (МН+).
Синтез 2-(2-бензилоксикарбониламино-3-{5-этил-6-[4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]-нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}пропиниламино)пропионовой кислоты
Figure 00000120
Встряхивают 50 мг (0,073 ммоль) третбутил-2-(2-бензилоксикарбониламино-3-{5-этил-6-[4-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,8]-нафтиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-иламино}пропиниламино)пропионата в 5 мл дихлорметана с 0,5 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1). Добавляют толуол и выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 53 мг (Выход=85%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
ССМ: Rf=0,12 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,16 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,41 (д, 3H, CONH-CH(CH 3)-CO); 1,80-2,10 (м, 6H, CH2-CH 2-CH2-NH, СН 2-СН-СН2); 2,48 (м, 2H, CH 2-СН3); 2,79 (м, 2H, СН 2-СН2-СН2-NН); 3,00 (уш. т, 1H, СН2-СН-СН2); 3,28 и 3,84 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-СН 2-CH2); 3,52 (м, 2H, CH2-CH2-CH 2-NH); 3,78 и 4,13 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,46 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,59 (м, 1H, CONH-CH(CH3)-CO); 5,05 (м, 2H, CH 2-Ph); 6,41 и 7,38 (2д, 2H, H нафтиридин); 6,68, 7,20, 7,95 и 9,68 (4H, H мобильные); 7,31 (м, 5H, Ph); 8,28 ч./млн (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 631 (MН+).
Пример 38
1) Синтез третбутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата 1:
Figure 00000121
Растворяют 1 г (5 ммоль) третбутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (выпускаемого фирмой Aldrich) в 5 мл этанола. Этот раствор охлаждают до 0°С на ледяной бане, вводят порцией 200 мг (7,56 ммоль) тетраборгидрата натрия и встряхивают в течение 4 часов при температуре окружающей среды. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Выпаривают этанол при пониженном давлении (2 кПа), затем обрабатывают реакционную смесь этилацетатом. Отделяют органическую фазу от водной фазы. Проводят эту экстракцию еще один раз и затем объединяют органические фазы и сушат на сульфате магния. Концентрируют при пониженном давлении (2 кПа) и получают 1,05 г (Выход=100%) бесцветного масла.
ССМ: Rf=0,5 (силикагель, элюент: СН2Cl2/MeOH 90:10).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,47 (с, 9H, tBu) и (м, 2H; -CHH-CH2-N-CH2-CHH-); 1,87 (м, 2H, -CHH-CH2-N-CH2-CHH-); 3,04 (м, 2H, -CHH-N-CHH-); 3,85 (м, 2H, -CHH-N-CHH-) и (м, 1H, -CH-OH).
2) Синтез третбутил-4-йод-1-пиперидинкарбоксилата 2:
Figure 00000122
Растворяют 2,15 г трифенилфосфина (8,2 ммоль) и 2,08 г йода (8,2 ммоль) в 30 мл ацетонитрила.
Встряхивают в течение 10 минут при температуре окружающей среды, затем вводят 918 мг имидазола (13,5 ммоль) и встряхивают еще в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Затем вводят 1 г (5 ммоль) третбутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата, полученного на предыдущей стадии, и встряхивают в течение 24 часов при температуре окружающей среды. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и выпаривают ацетонитрил при пониженном давлении (2 кПа). Обрабатывают этилацетатом, экстрагируют и промывают водным раствором тиосульфата натрия. Органические фазы сушат MgSO4, фильтруют и выпаривают этилацетат при пониженном давлении (2 кПа). Хроматографируют на силикагеле, элюируя дихлорметаном, затем дихлорметан/метанолом 90/10.
Получают 1,1 г (Выход=70%) бесцветного масла.
ССМ: Rf=0,8 (силикагель, элюент: СН2Cl2/MeOH 90/10).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,47 (с, 9H, tBu); 2,03 (м, 4H, -СН 2-CHI-CH 2-); 3,30 и 3,60 (2м, 4H, -CH 2-N-CH 2-); 4,46 (м, 1H -CHI-).
3) Синтез 2-бром-6-(2,5-диметилпирол-1-ил)пиридина 3:
Figure 00000123
В колбу, объемом 100 мл, на которой прикреплено усторойство Dean Stark, вводят 1 г (5,78 ммоль) 2-амино-6-бромпиридина, выпускаемого фирмой Aldrich, в 30 мл толуола. Добавляют 0,3 мл уксусной кислоты и 0,8 мл (6,78 ммоль) ацетонилацетона, выпускаемого фирмой Aldrich. Нагревают в течение 5 часов до конденсации толуола. Охлаждают до температуры окружающей среды и выпаривают толуол при пониженном давлении (2 кПа). Вводят воду и экстрагируют этилацетатом. Объединяют органические фазы и сушат полученное на сульфате магния. Выпаривают этилацетат при пониженном давлении (2 кПа) и сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном.
Получают 1 г (Выход=90%) желтого порошка.
ССМ: Rf=0,7 (силикагель, элюент: СН2Cl2).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 2,20 (с, 6H, -СН 3С=СН-СН=ССН 3-); 5,90 (с, 2Н, -СН3С=СНН=ССН3-); 7,08 (д, 1Н, H3 или H5 ); 7,16 (д, 1H, H3 или H5); 7,29(т, 1Н, H4).
4) Синтез третбутилового эфира 6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты 4:
Figure 00000124
В атмосфере аргона суспендируют 284 мг (4,34 ммоль) электролитического цинка, к которому добавляют 0,033 мл 1-2-дибромэтана и 1 мл тетрагидрофурана.
Встряхивают в течение 3 мин при 60°С и охлаждают до температуры окружающей среды. Вводят 0,047 мл триметилсилилхлорида и встряхивают 30 мин при температуре окружающей среды. Вводят 1 г (3,2 ммоль) 2, предварительно растворенного в 2 мл тетрагидрофурана. Эту реакционную смесь встряхивают в течение 45 мин при температуре окружающей среды и вводят в нее раствор, содержащий 30 мг (0,032 ммоль) трис(дибензилиденацетона)дипалладия, выпускаемого фирмой Aldrich, и 30 мг (0,13 ммоль) трис(2-фурил)фосфина, выпускаемого фирмой LANCASTER. Затем вводят 1 г (4 ммоль) 3, предварительно растворенного в 10 мл тетрагидрофурана. Осуществляют магнитное перемешивание реакционной смеси при 60°С в течение 2 часов. Охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют через clarcel и экстрагируют, распределяя между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу два раза экстрагируют этилацетатом, затем органические фазы объединяют и сушат полученное на сульфате магния. Выпаривают этилацетат при пониженном давлении (2 кПа) и сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат 4:1. Получают 350 мг (Выход=30%) целевого продукта в виде желтого масла.
ССМ: Rf=0,2 (силикагель, элюент: гептан/этилацетат 90:10).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,50 (с, 9H, tBu); 1,78 и 1,97 (м, 4H, -CH 2-CH2-N-CH2-CH 2-); 2,18 (с, 6H, -CH 3C=CH-CH=CCH 3-); 2,85 и 2,95 (м, 3H, CH-CH2-CHH-N-CHH-CH2-); 4,28 (м, 2H, -CH2-CHH-N-СНН-СН2-); 5,92 (с, 2H, -CH3C=CH-CH=CCH3-); 7,08 (д, 1H, H3 или H5); 7,16 (д, 1H, H3 или H5 ); 7,29 (т, 1H, H4).
5) Синтез 6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинила
Figure 00000125
Растворяют 330 мг (0,928 ммоль) 4 в 3 мл дихлорметана и вводят 0,3 мл трифторуксусной кислоты. Встряхивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Выпаривают дихлорметан при пониженном давлении (2 кПа). Обрабатывают полученный остаток водой, подщелачивают до рН 10 с помощью концентрированного аммиака и экстрагируют продукт дихлорметаном. Органическую фазу сушат на сульфате магния и выпаривают дихлорметан при пониженном давлении (2 кПа). Получают 220 мг (Выход=92%) желтого масла.
ССМ: Rf=0,3 (силикагель, элюент: СH2Cl2/MeOH 90:10).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,90 и 2,08 (м, 4H, -CH 2-CH2-N-CH2-CH 2-); 2,18 (с, 6H, -CH 3C=CH-CH=CСH 3-); 2,88 и 3,34 (м, 4H, -CH2-CH 2-N-CH 2-CH2-); 2,95 (м, 1H, СН-CH2-CH2-N-CH2-); 4,10 (м, 1H, NH); 5,92 (с, 2H, -CH3C=CH-CH=CCH3-); 7,08 (д, 1H, H3 или H5); 7,16 (д, 1H, H3 или H5); 7,29 (т, 1H, H4).
Масс-спектр: 256 (МН+)
6) Синтез 1'-(6-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-6-(2,5 диметилпиррол-1-ил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро[2,4']бипиридинила
Figure 00000126
Растворяют 220 мг (0,860 ммоль) 5 в 2 мл диметилацетамида и вводят 140 мг (0,860 ммоль) 4,6-дихлор-5-метилпиримидина, выпускаемого фирмой SPECS, и 0,2 мл диизопропилэтиламина. Смесь нагревают до 110°С при магнитном перемешивании в течение 1 часа. Охлаждают до температуры окружающей среды и выпаривают диметилацетамид при пониженном давлении (2 кПа). Сырой остаток обрабатывают этилацетатом и промывают водой. Водную фазу двукратно экстрагируют этилацетатом, органические фазы объединяют и сушат на сульфате магния. Выпаривают этилацетат при пониженном давлении (2 кПа) и получают 330 мг смолы коричневого цвета, используемой на следующей стадии без очистки.
ССМ: Rf=0,4 (силикагель, элюент: СH2Cl2).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 2,02 и 2,10 (м, 4Н, -CH 2-CH2-N-CH2-CH 2-); 2,18 (с, 6H, -СН 3С=СН-СН=ССН 3-); 2,30 (с, 3Н, СН3); 3,08 и 4,01 (м, 4Н, -CН2-CH 2-N-CH 2-CH2-); 3,02 (м, 1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-); 5,92 (с, 2H, -CH3C=СН-CH=CCH3-); 7,09 (д, 1H, H3 или H5); 7,20 (д, 1H, H3 или H5 ); 7,29 (т, 1H, H4); 8,41 (с, 1H, =N-CH=N)
7) Синтез третбутилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-{6-[6-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-ил]-5-метилпиримидин-4-иламино}-пропионовой кислоты 7:
Figure 00000127
330 мг (0,866 ммоль) вещества, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 5 мл диметоксиэтана. Последовательно вводят 286 мг (1 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината (полученного в соответствии с J.Med.Chem. (2001), 44(8), 1158-1176), 184 мг (1,21 моль) фторида цезия, 54 мг (10% мол.) rac-2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила, выпускаемого фирмой Aldrich, и 40 мг (5% мол.) трис(дибензилиденацетон)дипалладия, выпускаемого фирмой Aldrich. Эту смесь нагревают до 100°С в течение 18 часов при магнитном перемешивании. Повторно вводят 54 мг (10% мол.) rac-2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила, 40 мг (5% мол.) трис(дибензилиденацетон)дипалладия и нагревают еще в течение 2 часов до 100°С. Охлажлают до температуры окружающей среды и выпаривают диметоксиэтан при пониженном давлении (2 кПа). Полученный остаток обрабатывают этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, органические фазы объединяют и сушат на сульфате магния. Выпаривают этилацетат при пониженном давлении (2 кПа). Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан-этилацетат 1:1. Получают 200 мг твердого вещества желтого цвета.
ССМ: Rf=0,2 (силикагель, элюент: гептан/этилацетат 1:1).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,50 (с, 9H, tBu); 1,97 (с, 3H, CH3); 2,02-2,10 (м, 4H, -CH 2-CH2-N-CH2-CH 2-); 2,18 (с, 6H, -CH 3С=CH-СН=ССН 3-); 3,20 и 3,78 (м, 4H, -CH2Н 2-N-CH 2-CH2-); 3,00 (м, 1H, СН-СН2-СН2-N-СН2-); от 3,85 до 4,00 (м, 2H, NH-CH 2-CHCOOtBuNH); 4,47 (м, 1H, NH-CH2CH-COOtBuNH); 5,12 (2H, -O-CH 2-фенил); 5,92 (с, 2H, -CH3C=CH-CH=CCH3-); 6,12 (м, 1H мобильный); 7,09 (д, 1H, H3 или H5); 7,21 (д, 1H, H3 или H5); 7,78 (т, 1H, H4); 7,45 (м, 5H ароматические); 8,32 (с, 1H, =N-CH=N).
Масс-спектр: 641 (MН+); 584 (МН-tBu+)
8) Синтез третбутилового эфира 3-[6-(6-амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-ил)-5-метилпиримидин-4-иламино]-2-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты 8:
Figure 00000128
Растворяют 100 мг (0,15 ммоль) 7 в 3 мл этанола и 0,3 мл воды. Вводят 50 мг (0,75 ммоль) гидроксиламинхлоргидрата, выпускаемого фирмой ACROS, и нагревают до 90°С в течение 18 часов. Выпаривают растворители при пониженном давлении (2 кПа) и сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью СH2Cl2/MeOH 90:10). Получают 30 мг (36%) целевого продукта в виде бесцветной смолы.
ССМ: Rf=0,5 (силикагель, элюент: СH2Cl2/MeOH 90:10).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,50 (с, 9Н, tBu); 1,97 (с, 3Н, СН3); 2,02-2,10 (м, 4H, -CH 2-CH2-N-CH2Н 2-); 2,18 (с, 6H, -CH 3C=CH-СН=ССН 3-); 3,20 и 3,78 (м, 4H, -CH2-CH 2-N-СН 2-CH2-); 3,00 (м, 1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-); от 3,85 до 4,00 (м, 2H, NH-CH 2-CHCOOtBuNH); 4,47 (м, 1H, NH-CH2CH-COOtBuNH); 5,12 (2H, -O-CH 2-фенил); 5,92 (с, 2H, -CH3C=CH-CH=CCH3-); 6,18, 6,57, 6,62 (3д, Н3 и H5 +1H мобильный); 7,45 (м, 5H ароматические); 7,60 (т, 1H, H4); 8,32 (с, 1H, =N-CH=N).
Масс-спектр: 562 (MН+); 372 (МН-tBu и -СО-О-бензил+).
9) Синтез 3-[6-(6-амино-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-ил)-5-метилпиримидин-4-иламино]-2-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты 9:
Figure 00000129
Растворяют 30 мг (0,053 ммоль) 8, полученного на предыдущей стадии, в 2 мл дихлорметана и 0,2 мл трифторуксусной кислоты. Встряхивают в течение 9 часов при температуре окружающей среды. Вводят толуол и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью СH2Cl2/MeOH/уксусная кислота 90:10:1.
Получают 10 мг (выход=37%) целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета в смеси СH2Cl2/простой изопропиловый эфир.
ССМ: Rf=0,2 (силикагель, элюент: СH2Cl2/MeOH/уксусная кислота 90:10:1).
1H-ЯМР (DМSO): δ 1,90 (с, 3H, CH3); 1,80-1,85 (м, 4H,-CH 2-CH2-N-CH2-CH 2-); частично скрыты водой DМSO :(4H, -CH2-CH 2-N-CH 2-CH2-) и (2H, NH-CH 2-CHCOOtBuNH); 2,80 (м, 1H, СН-CH2-CH2-N-CH2-); 4,15 (м, 1H, CH2-CH-COOtBuNH-); 5,02 (2H,-O-CH 2-фенил); 6,27 (д, 1H, H3 или H5); 6,40 (д, 1H, H3 или H5); 6,52 (м, 1H, H4); 7,5 (м, 5H ароматические); 8,10 (с, 1H, =N-CH=N).
Масс-спектр: 506 (MН+); 372 (МН- СО-О-бензил+)
Пример 39
3-[5-этил-6-[4-(аминометил-2-пиридинил)-1-пиперидинил]-4-пиримидиниламино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин, бис(трифторацетат)
Стадия а)
Синтез (1,1-диметилэтил)-(4-аминометилпиперидин)-1-карбоксилата
Figure 00000130
В раствор 10 г (87,5 ммоль) 4-аминометилпиперидина (фирмы Aldrich) в 110 мл толуола, находящийся в потоке азота, вводят 9 мл бензальдегида (87,5 ммоль), затем нагревают эту смесь до 120°С (в присутствии Dean Stark) в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем вводят 21 г (96,25 ммоль) дитретбутилдикарбоната при 0°С в течение ¼ часа. Встряхивают в атмосфере азота в течение ночи. На следующий день реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа) и масло обрабатывают 115 мл водного раствора KHSO4 1N и интенсивно встряхивают в атмосфере азота в течение 7 часов. В реакционную смесь вводят этилацетат и водную фазу двукратно экстрагируют этилацетатом. Затем маточный раствор подщелачивают путем добавления таблеток NaOH, после чего водную фазу трехкратно экстрагируют хлороформом, высаливая NaCl. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Получают 17,3 г (Выход=92%) целевого продукта в виде масла желтого цвета.
ССМ: Rf=0,5 (оксид алюминия, элюент: дихлорметан-метанол 90-10).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,05 и 1,67 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-СН2); 1,17 (с, 2H, NH 2); 1,42 (с, 10H, tBu, CH2-CH-CH2); 2,55 (д, 2H, CH 2-NH2); 2,65 и 4,07 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2).
Масс-спектр: 215 (MH+); 159 (MH-tBu+).
Стадия b)
Синтез (1,1-диметилэтил)-(4-(2-аминометилпиридинил)пиперидин)-1-карбоксилата
Figure 00000131
Смесь 2,18 г (10,19 ммоль) (1,1-диметилэтил)-(4-аминометилпиперидин)-1-карбоксилата в 5 мл 2-фторпиридина нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) и твердый остаток желтого цвета обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (1,3 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом-циклогексаном 70-30. Получают 1,19 г (Выход=40%) целевого продукта.
ССМ: Rf=0,4 (силикагель, элюент: этилацетат-циклогексан 70-30).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,20 и 1,80 (2м, 5H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-СН2); 1,47 (с, 9H, tBu); 2,71 и 4,15 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH-СН2-СН 2); 3,21 (м, 2H, CH-CH 2-NH); 4,80 (м, 1H, CH-CH2-NH); 6,41 (д, 1H, CH=CH пиридин); 6,60 (м, 1H, CH=CH пиридин); 7,45 (м, 1H, CH=CH пиридин); 8,07 (м, 1H, N-CH=CH).
Масс-спектр: 292 (MH+), 192(МН-tBu+).
Стадия с)
Синтез 2-(4-метилпиперидинил)аминопиридина
Figure 00000132
Встряхивают 1,09 г (3,74 ммоль) (1,1-диметилэтил)-(4-(2-аминометилпиридинил)пиперидин)-1-карбоксилата в 25 мл дихлорметана с 6 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: этилацетат 100%). Добавляют 20 мл толуола и смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток обрабатывают смесью метиленхлорида и водного раствора гидроксида натрия 2N. Органическую фазу декантируют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Полученное масло обрабатывают небольшим количеством простого диизопропилового эфира и пентана, затем конденсируют досуха при пониженном давлении (2 кПа). Получают 590 мг (Выход=82%) целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
ССМ: Rf=0,2 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислта 70-30-6-3).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,25 и 1,8 (2м, 4H, NH-CH2-CH 2-CH-CH 2-СН2); 1,72 (м, 1H, CH2-CH-CH2); 2,62 и 3,15 (2м, 6H, NH-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2 и CH-CH 2-NH); 4,62 (с, 1H, NH мобильный); 6,37 (д, 1H, CH=CH пиридин); 6,56 (м, 1H, CH=CH пиридин); 7,41 (м, 1H, CH=CH пиридин); 8,07 (м, 1H, N-СН=СН).
Масс-спектр: 192 (MH+).
Стадия d)
Синтез 4-бром-5-этил-6-[4-(аминометил-2-пиридинил)-1-пиперидинил]пиримидина
Figure 00000133
В смесь 657 мг (2,47 ммоль) 4,6-дибром-5-этилпиримидина и 450 мг (2,35 ммоль) 2-(4-метилпиперидинил)аминопиридина в 55 мл N,N-диметилацетамида вводят 1,8 мл диизопропилэтиламина. Нагревают эту смесь до 110°С в течение 4 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении (0,2 кПа) и обрабатывают остаток смесью воды, этилацетата, воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, затем сушат на сульфате магния и конденсируют при пониженном давлении (2 кПа). Полученное каштанового цвета масло хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя следующим градиентом: гептан-этилацетат от 80-20 до 70-30. Получают 747 мг (Выход=84%) целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета.
ССМ: Rf=0,5 (оксид алюминия, элюент: гептан-этилацетат 50-50)
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,29 (т, 3H, CH2-CH 3); 1,42 и 1,9 (2м, 5H, N-СН2-СН 2-СН-СН 2-СН2); 2,70 (кв, 2H, 2-CH3); 2,95 и 3,88 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2); 3,27 (м, 2H, CH-CH 2-NH); 4,81 (м, 1Н, NH мобильный); 6,42 (м, 1H, CH=CH пиридин); 6,60 (м, 1H, CH=CH пиридин); 7,46 (м, 1H, CH=CH пиридин); 8,09 (м, 1H, N-CH=CH); 8,31 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 378 (MH+).
Стадия е)
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[5-этил-6-[4-(аминометил-2-пиридинил)-1-пиперидинил]-4-пиримидиниламино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината
Figure 00000134
Смесь 300 мг (0,79 ммоль) 4-бром-5-этил-6-[4-(аминометил-2-пиридинил)-1-пиперидинил]пиримидина, 282,5 мг (0,96 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината, 168,6 мг (1,11 ммоль) фторида цезия, 49,8 мг (0,08 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 49,8 мг (0,08 ммоль) rac-2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила в 8 мл 1,4-диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь затем доводят до температуры окружающей среды для введения 49,8 мг (0,08 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), затем повторно нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении (2 кПа), затем полученный остаток обрабатывают смесью этилацетата, воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа).
Остаток хроматографируют первый раз на оксиде алюминия, элюируя следующим градиентом: диизопропиловый эфир-этилацетат от 80-20 до 100% этилацетат. Второй раз хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат.
Получают 272 мг целевого продукта (выход = 58%).
ССМ: Rf=0,4 (силикагель, элюент: этилацетат).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,15 (т, 3H, СН2-СН 3); 1,47 и 1,90 (2м, 13H, tBu, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-CH2); 1,81 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,41 (кв, 2H, СН 2-СН3); 2,85 и 3,50 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2); 3,27 (м, 2H, CH-CH 2-NH); 3,90 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,45 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 4,85 (м, 1H, NH мобильный); 5,05 (м, 1H, NH мобильный); 5,12 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 6,16 (уш. д, 1H, NH мобильный); 6,42 (д, 1H, CH=CH пиридин); 6,60 (м, 1H, CH=CH пиридин); 7,35 (м, 5H, Ph); 7,45 (м, 1H, CH=CH пиридин); 8,07 (уш. д, 1H, N-CH=CH); 8,28 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 590 (MН+); 534 (MH-tBu+)].
D ] (CHCl 3 )=+2,9.
Стадия f)
Синтез 3-[5-этил-6-[4-(аминометил-2-пиридинил)-1-пиперидинил]-4-пиримидиниламино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, бис(трифторацетат)
Figure 00000135
Встряхивают 229 мг (0,39 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(аминометил-2-пиридинил)-1-пиперидинил]-4-пиримидиниламино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината в 7,5 мл дихлорметана с 0,9 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1). В конце реакции в реакционную смесь добавляют толуол и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой этиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 97,4 мг (Выход=38%) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества.
ССМ: Rf=0,1 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
1H-ЯМР (CDCl 3 + 2 капли МeOD): δ 1,12 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,43 и 1,95 (2м, 5H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-CH2); 2,41 (кв, 2H, CH 2 -CH3); 3,10 и 3,65 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2); 3,26 (д, 2H, CH-CH 2-МH); 3,80 и 4,02 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,41 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,10 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 6,74 (т, 1H, CH=CH пиридин); 6,87 (д, 1H, CH=CH пиридин); 7,32 (м, 5H, Ph); 7,81 (м, 2H, CH=CH пиридин и N-CH=CH); 8,23 (с, 1H, N=CH-N).
Масс-спектр: 534 (MН+).
D ] (CHCl 3 )=+1,88.
Пример 40
Стадия а)
Синтез (1,1-диметилэтил)-4-[3-(4-метокси-2-нитрофенил)тиоуреидометил]пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000136
Смесь 1 г (4,67 ммоль) (1,1-диметилэтил)-4-аминометилпиперидин)-1-карбоксилата и 1,08 г (6,06 ммоль) 4-метокси-2-нитрофенилизотиоцианата в 70 мл тетрагидрофурана встряхивают в течение 5 часов при температуре окружающей среды в потоке азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) и остаток хроматографируют на силикагеле, используя следующий элюент: этилацетат-гептан от 20-80 до 30-70. Получают 1,66 г (Выход=84%) целевого продукта.
ССМ: Rf=0,4 (силикагель, элюент: этилацетат-гептан 50-50).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,25 и 1,76 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-CH2); 1,47 (с, 9H, tBu); 1,91 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,73 и 4,15 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2); 3,51 (м, 2H, CH-CH 2-NH); 3,90 (с, 3Н, O-СН 3); 6,66 (м, 1H, CH=CH ароматический); 7,22 (м, 1H, CH=CH ароматический); 7,59 (м, 1H, CH=CH ароматический).
Масс-спектр: 425 (MН+), 325 (МН-СООtBu+).
Стадия b)
Синтез (1,1-диметилэтил)-4-[(6-метокси-2-аминометилбензимидазол)]пиперидин-1-карбоксилата
Figure 00000137
В раствор 1,12 г (2,64 ммоль) (1,1-диметилэтил)-4-[3-(4-метокси-2-нитрофенил)тиоуреидометил]пиперидин-1-карбоксилата в 100 мл уксусной кислоты вводят 2 г активированного цинка в небольшом количестве уксусной кислоты (цинк активируют путем нагревания с помощью пистолета-нагревателя). Встряхивают в течение 5 часов, затем в раствор вводят clarcel, смесь фильтруют через clarcel и растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Получают 1,8 г целевого продукта.
Этот сырой продукт затем растворяют в 100 мл диметилформамида и вводят 10 мл триэтиламина и 500 мг дихлорида ртути. Встряхивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (0,2 кПа) и остаток обрабатывают смесью воды, насыщенного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя следующим градиентом: этилацетат-дихлорметан/метанол от 50-50 (100% CH2Cl2) до 50-50 (95/5 CH2Cl2/МеОН). Получают 740 мг (Выход=77% по двум стадиям) целевого продукта.
ССМ: Rf=0,4 (оксид алюминия, элюент: этилацетат-дихлорметан/метанол 50-50(95/5)).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,07 и 1,64 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-СН2); 1,46 (с, 9H, tBu); 1,76 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,61 и 4,05 (2м, 4H, NH-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2); 3,29 (м, 2H, CH-CH 2-NH); 3,81 (с, 3H, O-СН 3); 6,66 и 7,12 (2д, 2H, CH=CH бензимидазол); 6,88 (с, 1H, NH-C=CH-C-OCH3).
Масс-спектр: 361 (MН+), 305 (МН-tBu+), 261 (МН-СООtBu+).
Стадия с)
Синтез 4-(6-метокси-2-аминометилбензимидазол)пиперидина, трис(трифторацетат).
Figure 00000138
Встряхивают 918 мг (2,55 ммоль) (1,1-диметилэтил)-4-[(6-метокси-2-аминометилбензимидазол)]пиперидин-1-карбоксилата в 35 мл дихлорметана с 6 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1). Затем добавляют толуол и выпаривают смесь при пониженном давлении (2 кПа). Получают 1,15 г целевого продукта в форме соли трифторацетата.
ССМ: Rf=0,15 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
1H-ЯМР (МeOD): δ 1,50 и 2,05 (2м, 5H, NH-CH2-CH 2-CH-CH 2-СН2); 3,00 и 3,43 (2м, 4H, NH-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2); 3,35 (д, 2H, CH-CH 2-NH); 3,81 (с, 3Н, O-СН 3); 6,85 и 7,25 (2м, 2H, CH=CH бензимидазол); 6,91 (с, 1H, NH-C=CH-C-OCH3).
Масс-спектр: 261 (MН+).
Стадия d)
Синтез 4-бром-5-этил-6-[4-(6-метокси-2-аминометилбензимидазол)-1-пиперидинил]пиримидина
Figure 00000139
В одногорлую колбу, содержащую 356 мг (1,37 ммоль) 4-(6-метокси-2-аминометилбензимидазол)пиперидина, полученного из его соли, вводят 35 мл N,N-диметилацетамида, 381,84 мг (1,43 ммоль) 4,6-дибром-5-этилпиримидина в растворе, затем вводят 1,2 мл диизопропилэтиламина. Эту смесь нагревают до 110°С в течение 3 часов, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа). Полученный остаток обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, фильтруют, затем растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (2кПа). Полученный продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан-метанол 95-5, затем дихлорметан-метанол 90-10.
Получают 383 мг целевого продукта (выход = 63%).
Получение 4-(6-метокси-2-аминометилбензимидазол)пиперидина в виде свободного амина.
700 мг 4-(6-метокси-2-аминометилбензимидазол)пиперидина вытесняют из его соли 6 масс-эквивалентами щелочной смолы amberlyst А21 (смола типа R-NМe2) в смеси CH2Cl2/MeOH/AcOEt 1/1/1, встряхивая в течение 30 минут. Смолу предварительно промывают и оставляют на 20 минут для набухания в этой смеси растворителя. Указанную операцию повторяют 3 раза до полного вытеснения из соли. После фильтрования смолы и выпаривания растворителей получают 356 мг (1,37 ммоль) свободного 4-(6-метокси-2-аминометилбензимидазол)пиперидина.
ССМ: Rf=0,23 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол 90-10).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,27 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,32 и 1,80 (2м, 4H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-CH2); 1,89 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,63 (кв, 2H, СН 2-СН3); 2,85 и 3,82 (2м, 7H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-СН 2, О-СН 3); 3,37 (м, 2Н, СН-СН 2-NН); 6,67 и 7,15 (2д, 2Н, СН=СН бензимидазол); 6,90 (с, 1Н, NН-С=СН-С-ОСН3); 8,27 (с, 1Н, N=СН-N).
Масс-спектр: 446 (MН+).
Стадия е)
Синтез 4-бром-5-этил-6-[4-((1,1-диметилэтил)бензимидазол- 6-метокси-2-аминометил-1-карбоксилат)-1-пиперидинил]пиримидина
Figure 00000140
В смесь 159,7 мг (0,36 ммоль) 4-бром-5-этил-6-[4-(6-метокси-2-аминометилбензимидазол)-1-пиперидинил]пиримидина в 15 мл дихлорметана вводят 1,5 мл пиридина, затем 471 мг (2,16 ммоль) дитретбутилдикарбоната. Встряхивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Вводят в реакционную смесь небольшое количество толуола, затем раствортель выпаривают при пониженном давлении (2 кПа). Обрабатывают остаток смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, затем сушат на сульфате магния и конденсируют при пониженном давлении (2 кПа). Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя следующим градиентом: гептан-этилацетат от 60-40 до 50-50. Получают 136 мг (Выход=69%) целевого продукта (в виде двух региоизомеров, определяемых с помощью ЯМР в соотношении 50-50).
ССМ: Rf=0,5 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол 90-10).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,30 (т, 6H, СН2-СН 3); 1,47 и 1,96 (2м, 8H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-CH2); 1,72 (2 уш. с, 20H, tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,70 (кв, 4H, 2-CH3); 2,97 и 3,89 (2м, 8H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2); 3,52 (м, 4H, CH-CH 2-NH); 3,82 (с, 6H, OCH 3); 6,62 и 6,82 и 7,31 и 7,46 (4д, 4H, CH=CH бензимидазол); 7,00 и 7,26 (2с, 2H, NH-C=CH-C-OCH3); 8,31 (с, 2H, N=CH-N).
Масс-спектр: 545/547 (MH+).
Стадия f)
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[5-этил-6-[4-((1,1-диметилэтил)-6-метокси-2-аминометилбензимидазол-1-карбоксилат)-1-пиперидинил]-4-пиримидиниламино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината
Figure 00000141
Смесь 136 мг (0,25 ммоль) 4-бром-5-этил-6-[4-((1,1-диметилэтил)бензимидазол-6-метокси-2-аминометил-1-карбоксилат)-1-пиперидинил]пиримидина, 88,5 мг (0,30 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината, 53,2 мг (0,35 ммоль) фторида цезия, 11,4 мг (0,012 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 15,6 мг (0,025 ммоль) rac-2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила в 6 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов. В ходе реакции вводят 11,4 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0). После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении (2 кПа), затем полученный остаток обрабатывают смесью этилацетата, воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют первый раз на силикагеле, элюируя следующим градиентом: этилацетат-гептан от 40-60 до 100% этилацетат. Второй раз хроматографируют на оксиде алюминия, элюируя следующим градиентом: этилацетат-дихлорметан-метанол от 50-50-0 до 50-50-2.
Получают 58 мг (выход = 30%) целевого продукта (в виде 2 региоизомеров, определяемых с помощью ЯМР в соотношении 50/50).
ССМ: Rf=0,4 (силикагель, элюент: этилацетат).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,15 (т, 6H, CH2-CH 3); 1,46 и 1,91 (2м, 26H, tBu, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-CH2); 1,72 (м, 20H, tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,41 (кв, 4H, CH 2-CH3); 2,87 и 3,51 (2м, 12H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2, CH-CH 2-NH); 3,82 (с, 6H, OCH3); 3,90 (м, 4H, NH-CH 2-CH-NH); 4,43 (м, 2H, NH-CH2-CH-NH); 5,12 (с, 4H, O-CH 2-Ph); 6,12 (уш. д, 2H, NH мобильный); 6,61 (д, 1H, CH=CH бензимидазол); 6,82 (м, 1H, CH=CH бензимидазол); 7,00 (уш. с, 1H, NH-C=CH-C-OCH3); 7,35 (м, 12H, Ph, CH=CH бензимидазол); 7,45 (д, 1H, CH=CH бензимидазол); 8,29 (с, 2H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: 759 (MН+); 659 (MH-СООtBu+); 603(MH-СООtBu-tBu+).
Стадия g)
Синтез 3-[5-этил-6-[4-(6-метокси-2-аминометилбензимидазол)-1-пиперидинил]-4-пиримидиниламино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланина, бис-трифторацетата
Figure 00000142
Встряхивают 58 мг (0,08 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[5-этил-6-[4-((1,1-диметилэтил)-6-метокси-2-аминометилбензимидазол-1-карбоксилат)-1-пиперидинил]-4-пиримидиниламино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината в 2 мл дихлорметана с 0,2 мл трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды до исчезновения исходного продукта в ССМ (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1). В конце реакции в реакционную смесь добавляют толуол и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 16 мг (Выход=35%) целевого продукта в виде твердого аморфного вещества.
ССМ: Rf=0,3 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
1H-ЯМР (МeOD): δ 1,12 (т, 3Н, СН2-СН 3); 1,49 и 1,95 (2м, 5H, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-CH2); 2,51 (кв, 2H, СН 2-СН3); 3,00 и 3,52 (2м, 4H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2); 3,39 (д, 2H, CH-CH 2-NH); 3,77 и 4,01 (2м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 3,86 (с, 3Н, ОСН 3); 4,56 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,07 (м, 2H, O-CH 2-Ph); 6,91 (д, 1H, CH=CH бензимидазол); 6,96 (с, 1H, NH-C=CH-C-OCH3); 7,32 (м, 6H, Ph, CH=CH бензимидазол); 8,20 (с, 1H, N=CH-N).
ВЭЖХ/масс-спектр: 603 (MН+).
Пример 41
Синтез 2,5-диметил-4,6-дигидроксипиримидина:
Figure 00000143
Одногорлую колбу, содержащую 40 мл метанола, находящуюся в атмосфере азота, охлаждают до 0°С на ледяной бане, в реакционную смесь вводят 9,72 г метилата натрия (раствор, имеющий концентрацию с=3 мол. l-1), затем при 0°С вводят небольшими порциями 5 г (53 ммоль) ацетамидинхлоргидрата. Встряхивают при температуре окружающей среды в течение 20 минут, затем вводят по каплям 8,3 мл диэтилметилмалоната. Продолжают встряхивать в течение 3 часов. Затем метанол конденсируют при пониженном давлении (2 кПа). Полученный сырой продукт обрабатывают минимальным количеством воды, охлаждают до 0°С, затем подкисляют чистой уксусной кислотой до получения рН от 4 до 5. Образовавшийся белый осадок фильтруют, промывают водой, этиловым эфиром и пентаном. Затем продукт белого цвета сушат на Р2О5 при пониженном давлении (0,2 кПа). Получают 3,3 г (выход=49%) целевого продукта.
ССМ: Rf=0,2 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 85-15-2-2).
1H-ЯМР (DMSOd6): δ 1,68 (с, 3Н, ОН-СН-=С-СН 3); 2,18 (с, 3Н, N=C-СН 3).
Синтез 2,5-диметил-4,6-дихлорпиримидина
Figure 00000144
Смесь 3,3 г (23,5 ммоль) 2,5-диметил-4,6-дигидроксипиримидина и 15 мл оксихлорида фосфора нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную среду медленно выливают на смесь воды со льдом. Эту водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Получают 3,39 г (Выход=81%) целевого продукта.
ССМ: Rf=0,9 (силикагель, элюент: этилацетат 100%).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 2,46 (с, 3Н, Cl-CH=C-CH 3); 2,68 (с, 3Н, N=C-CH3).
Масс-спектр: 177/179(MH+).
Синтез 6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-2,5-диметил-4-хлорпиримидина:
Figure 00000145
В одногорлую колбу, содержащую 2,95 г (13,5 ммоль) 4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидина, полученного из его соли, вводят 2 г (11,3 ммоль) 4,6-дихлор-2,5-диметилпиримидина в растворе в 25 мл диметилацетамида и 5 мл диизопропилэтиламина. Эту смесь нагревают до 130°С в течение 4 часов, затем концентрируют досуха в вакууме. Полученный остаток обрабатывают смесью этилацетата, воды и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния, затем растворитель выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата (100%), затем этилацетат-метанола (95-5). Получают 2,2 г целевого продукта (выход = 55%).
Получение нафтиридина в виде свободного амина:
8,3 г нафтиридина вытесняют из его соли 6 масс-эквивалентами щелочной смолы amberlyst А21 (смола типа R-NМe2) в смеси CH2Cl2/MeOH/AcOEt 1/1/1, встряхивая в течение 30 минут. Смолу предварительно промывают и оставляют на 20 минут для набухания в этой смеси растворителя. Указанную операцию повторяют 3 раза до полного вытеснения из соли.
После фильтрования смолы и выпаривания растворителей получают 2,95 г (13,5 ммоль) свободного нафтиридина.
ССМ: Rf=0,15 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол 95-5).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,90 и 2,01 (2м, 6H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-СН2-СН 2-СН-СН 2-СН2); 2,26 (с, 3H, СН3); 2,51 (с, 3H, N=C-CH 3); 2,72 (м, 3H, NH-CH2-CH2-CH 2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,97 и 3,97 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,42 (м, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 6,41 и 7,16 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин).
Масс-спектр: 358 (MН+).
Синтез (1,1-диметилэтил)-3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-2,5-диметил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината
Figure 00000146
Смесь 2,2 г (6,15 ммоль) 6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-2,5-диметил-4-хлорпиримидина и 2,17 г (7,38 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-амино-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината (полученного в соответствии с J.Med.Chem. (2001), 44(8), 1158-1176) в присутствии 1,31 г (8,61 ммоль) фторида цезия, 383 мг (0,615 ммоль) (2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила и 281 мг (0,307 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) в 55 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и вводят 281 мг (0,307 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), затем реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение еще 24 часов. После охлаждения раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа), затем обрабатывают смесью воды, этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа). Остаток хроматографируют на оксиде алюминия градиентом простой изопропиловый эфир/этилацетат (50/50)-дихлорметан (50-50). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют для повторной очистки на силикагеле градиентом этилацетат-гептан-метанол от 50-50-0 до 90-0-10. Получают 550 мг (выход = 15%) целевого продукта.
ССМ: Rf=0,3 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол 90-10)).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,46 (с, 9H, tBu); 1,92 (м, 9H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-CH-CH 2-CH2, C=C-CH 3); 2,41 (с, 3H, N=C-СН 3); 2,70 (м, 3H, NH-CH2-CH2-CH 2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 2,91 и 3,66 (2м, 4H, CH2-CH 2-N-CH 2-CH2); 3,44 (м, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2); 3,90 (м, 2H, NH-CH 2-CH-NH); 4,38 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,13 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 6,42 и 7,16 (2д, 2H, CH=CH нафтиридин); 7,35 (м, 5H, Ph).
Масс-спектр: 616 (MН+).
Синтез соответствующей кислоты:
Figure 00000147
Встряхивают при температуре окружающей среды 500 мг (0,81 ммоль) (1,1-диметилэтил)-3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-2,5-диметил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланината и 5 мл трифторуксусной кислоты в 30 мл дихлорметана в течение 24 часов. Затем добавляют толуол и выпаривают смесь досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве дихлорметана с небольшим количеством метанола, затем выливают на простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют. Получают 485 мг (Выход=76%, выражен в дитрифторацетате) целевого продукта.
ССМ: Rf=0,3 (силикагель, элюент: дихлорметан-метанол-вода-уксусная кислота 90-10-1-1).
1H-ЯМР (CDCl 3 ): δ 1,97 (м, 9H, NH-CH2-CH 2-CH2, N-CH2-CH 2-СН-СН 2-СН2, С=С-СН 3); 2,54 (с, 3Н, N=C-CH 3); 2,78 (м, 2H, NH-CH2-CH2-CH 2); 2,98 (м, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2); 3,22 и 3,80-4,07 (2м, 6H, N-CH 2-CH2-CH-CH2-CH 2, NH-CH 2-CH-NH); 3,51 (м, 2H, NH-CH 2-CH2-CH2), 4,45 (м, 1H, NH-CH2-CH-NH); 5,10 (с, 2H, O-CH 2-Ph); 6,42 и 7,37 (2м, 3Н, CH=CH нафтиридин, NH мобильный); 7,32 (м, 5H, Ph).
Масс-спектр: 560 (MН+); 426 [MH+ -(СООСН2Рh)]+.
Фармакологический тест: Тест ELISA кистрин/рецептор витронектина (α v β 3 )
Протокол:
96-луночные планшеты MaxiSorp покрывают на ночь при 40°С 100 мкл кистрина в концентрации 1 мкг/мл (разведение в буфере покрытия: карбонат 0,05 М/NaOH pH 9,6). На следующий день лунки опорожняют и лиганды (кистрин) связывают (связывающий буфер: PBS, содержащий 0,5% BSА (рН 7,4)) в течение 1 часа при температуре окружающей среды в условиях слабого перемешивания 125 rpm. Лунки промывают шесть раз (буфер для промывания: PBS, содержащий 0,5% Tween 20 (рН 7,7), затем в каждую лунку вводят в следующем порядке:
- 40 мкл инкубационного буфера
- 10 мкл разведенного тестируемого продукта (продукты разведены в смеси 50:50 DMSO/вода)
- 50 мкл рецептора αvβ3 человека (ср. Pytella et al. Methods Enzymol. (1987) 144 (разведение в инкубационном буферном растворе, адаптируют в зависимости от количества рецептора и в зависимости от лиганда). Лиганд, рецептора αvβ3 и исследуемые продукты инкубируют совместно в течение 3 часов при температуре окружающей среды при слабом перемешивании 125 rpm.
Лунки повторно шестикратно промывают, затем инкубируют в течение 2 часов при температуре окружающей среды при слабом перемешивании 125 rpm в присутствии 100 мкл антирецепторного антитела в сочетании с пероксидазой (антитело 4В12-HRP разводят в инкубационном буфере (50 мМ TRIS pH 7,4; 05% BSA; 0,05% Tween 20; 1mM MnCl2; 50 мкМ CaCl2; 50 мкМ MgCl2; 100 mM NaCl). Разведение адаптируют к количеству рецептора.
Затем лунки шестикратно промывают, прежде чем приступить к измерению связывания лиганд-рецептора посредством набора для выявления пероксидазы (TBM Microwell Peroxidase Substrate System Kirkgaard; Ref cat 50-76-00).
Этот набор содержит флакон А субстрата (3,3',5,5'-тетраметилбензидина в концентрации 0,4 г/л) и флакон В (0,02% Н2О2 в буферном растворе цитрат/лимонная кислота). Непосредственно перед использованием объем А смешивают с объемом В, затем реакционную смесь распределяют из расчета 100 мкл на лунку.
Ферментативная реакция развивается в течение 6-10 минут в отношении Kistrine/αvβ3, затем ее останавливают путем введения 100 мкл 1М фосфорной кислоты. Оптическую плотность определяют при 450 нм.
Полученные результаты
Строят следующую кривую: процент связывания как функция логарифма при каждой концентрации тестируемого продукта.
Для каждого продукта определяют IC50 по следующей формуле: IC50=(В0+Вмин)/2,
В0 = максимум связывания при полном отсутствии продукта;
Вмин = минимум связывания при самой высокой концентрации продукта.
Пример K/VnR IC50 (нM)
1 3
2 160
3 3,1
4 5,1
Активность in vivo
Гиперкальцемия, вызванная гормоном паращитовидной железы (РТН) на модели тиреопаратиреоидэктомированной (ТРХТ) крысы.
Стимуляция резорбции кости у ТРХТ крыс вызвана перфузией РТН и изменения резорбции кости вызывают концентрацию кальция в сыворотке.
Крысы-самцы Sprague Dawleyecom весом 150-200 г тиреопаратиреоидэктомированы. Крысы получают стандартный рацион, содержащий 7 г Са/кг (UAR) и воду Volvic. Эффективность тиреопаратиреоидэктомии тестировали через 8 дней после операции путем измерения значений концентрации СА в сыворотке животных, проводимого натощак. Крысы считаются тиреопаратиреоидэктомированными, если содержание Са в сыворотке составляет менее 80 мг/л. РТН (1-34) крысы (Bachem) растворяют в 0,15М NaCl Cys.HCl 2% и подают осмотическими мининасосами (ALZET 2001D) дозами, составляющими 200 pmol/кг/час. Мининасосы вводят под анестезией (кетамин-75 мг/кг и ацепромазин-2,5 мг/кг) во внутрибрюшные полости ТРХТ крыс натощак. Контрольным ТРХТ крысам вводят насосы, содержащие вектор РТН.
Или тестируемый продукт, или вектор (контрольные или крысы, обработанные РТН) вводят дважды подкожно (2 мл/кг веса тела) во времена 0 до 3 часа после начала вливания РНТ. Тест продолжают в течение последующих 6 часов. По окончании обработки всю кровь собирают после декапитации. Образцы крови центрифугируют со скоростью 3000 tpm в течение 15 мин (CR422 Jouan) для получения сыворотки.
Общие показатели концентрации Са в сыворотке измеряют с помощью колорометрии (Ciba-Corning), используя систему считывания микропластин IEMS Labsystems при 540 нм.
Разницу между средними показателями кальциемии у крыс после обработки и в контрольных группах анализируют с помощью дисперсионного анализа и тестом Dunnett.
Активность продукта вычисляют по следующей формуле:
Figure 00000148
Продукты из примеров 6, 9, 13 и 15-19, тестированные описанным методом, показали активность на крысах при подкожном введении от 1 мг/кг двукратно до 10 мг/кг двукратно.

Claims (21)

1. Соединения формулы (I):
Figure 00000149

в форме (R) или (S)-изомеров, индивидуально или в смеси, а также их физиологически приемлемые аддитивные соли и их гидраты, в которой: G обозначает:
Het-NH-CO-;
Het-NH-CH2-;
Het-;
Het при этом обозначает моноциклическую или бициклическую систему, причем каждый цикл представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, причем кольцо или по меньшей мере одно из колец содержит от 1 до 2 атомов азота в качестве гетероатомов, при этом Het является замещенным или незамещенным одной или несколькими группами R9;
R1 обозначает атом водорода; (С614)арильную группу; (С614)арил(С14)алкил; радикал амино, незамещенный, монозамещенный или дизамещенный алкилом и/или ацилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода;
R2 обозначает атом водорода; атом галогена; нитрогруппу; алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода; радикал амино, незамещенный, монозамещенный или дизамещенный алкилом и/или ацилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода; группу -(CH2)0-2-OR5;
R3 обозначает:
атом водорода;
радикал -CO2R5;
радикал -SO2R5 или
моноциклическую или бициклическую систему, причем каждый цикл представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, причем кольцо или по меньшей мере одно из колец содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, незамещенную или замещенную одним или несколькими радикалами R9;
R4 обозначает ОН; (C1-C8)алкокси-; радикал амино, незамещенный, монозамещенный или дизамещенный (С14)алкилом; или остаток аминокислоты D или L;
R5 обозначает (С18)алкил; (С614)арил; (С614)арил(С14)алкил; (С312)циклоалкил или (С312)циклоалкил(С14)алкил; бициклоалкил(С14)алкил; трициклоалкил(С14)алкил; причем указанные радикалы: арилы, алкилы, циклоалкилы, бициклоалкилы и трициклоалкилы не замещены или замещены одной или несколькими выбранными группами R9;
R9 обозначает галоген; амино; нитро; гидроксил; (С14)алкилокси-; карбокси; (C14)алкилоксикарбонил-; (С18)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена; фенил,
при условии, что фенильные радикалы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбранными из (С18)алкила, в частности (С14)алкила, гидроксила, (С18)алкилокси, галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, нитро, амино, (С14)алкиламино, ди(С14)алкиламино, трифторметила, циано, аминокарбонила, (С14)алкиламинокарбонила, ди(С14)алкиламинокарбонила, карбокси, (С14)алкоксикарбонила,
или
G обозначает 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил,
R1 обозначает метил,
R2 обозначает метил,
R3 обозначает бензилоксикарбонил, и
R4 обозначает ОН или трет-бутокси.
2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой G обозначает группу Het, Het-NHCO-, или Het-NH-СН2-, в которой Het обозначает следующие гетероциклы:
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152

Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155

Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158

Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161

Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164

Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168

где n=1 или 2.
3. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 и 2, в которой R3 обозначает: гетероцикл, выбранный из
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171

Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174

а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 и 2, в которой R3 обозначает бензилоксикарбонильную группу, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
5. Соединения формулы (I) по п.2, в которой R2 обозначает водород, радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или атом фтора, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
6. Соединения формулы (I) по п.5, в которой R2 обозначает метил или этил.
7. Соединения формулы (I) по п.1, в которой
G обозначает:
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177

а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
8. Соединения формулы (I) по п.1, в которой G обозначает:
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177

R1 обозначает атом водорода,
R2 обозначает атом водорода, атом фтора, радикал метил или радикал этил,
R3 обозначает бензилоксикарбонилоксигруппу,
R4 обозначает гидроксильную группу,
а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
9. Соединения формулы (I) по п.1, имеющие следующие названия:
3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин,
3-[[5-этил-6-[4-[(1,2,3,4,5,6-гексагидро-2-пиримидинил)иминокарбонил]-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин,
3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин,
3-[[6-[4-[(1,2,3,4,5,6-гексагидро-2-пиримидинил)иминокарбонил]-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланин,
этил-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланинат,
изопропил-3-[[6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-5-метил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланинат,
(1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланинат,
(1,1-диметилэтил)-3-[[5-метил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланинат,
(1,1-диметилэтил)-3-[[6-[4-[(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-2,5-диметил-4-пиримидинил]амино]-N-[(фенилметокси)карбонил]аланинат,
(1,1-диметилэтил)-3-[[5-этил-6-[4-(1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-7-ил)-1-пиперидинил]-4-пиримидинил]амино]-N-(1-нафталинсульфонил)аланинат,
имеющие конфигурацию (R) или конфигурацию (S) или их смеси, а также их аддитивные соли.
10. Способ получения соединений формулы (I), в котором
а) приводят во взаимодействие соединение формулы (II)
Figure 00000178

в которой R1, R2, R3 и R4 такие, как описаны в п.1, с соединением формулы (III)
Figure 00000179

в которой G такое, как описано в п.1, в присутствии основания,
b) и при необходимости в полученном таким образом соединении формулы (I) превращают одну группу R3 в другую группу R3 путем удаления одной группы R3 с получением свободного амина с последующей конденсацией с соединением, содержащим другую группу R3, выбранную из -CO2-R5 или -SO2-R5, и/или в случае необходимости соединение формулы (I) подвергают гидролизу с получением соответствующей кислоты или возможно этерификации с получением соответствующего эфира или амидированию с получением соответствующего амида и/или соединение формулы (I) переводят в фармацевтически приемлемую соль.
11. Способ получения соединений формулы (I), в котором
а) приводят во взаимодействие соединение формулы (II), такое как описано в п.10, с соединением формулы (IIIa)
Figure 00000180

для получения промежуточного соединения формулы (IV):
Figure 00000181

b) приводят во взаимодействие соединение формулы (IV) с соединением Het-NH2 для получения соединений формулы (I), где G обозначает группу Het-NHCO-,
c) и при необходимости в полученном таким образом соединении формулы (I) превращают одну группу R3 в другую группу R3 путем удаления одной группы R3 с получением свободного амина с последующей конденсацией с соединением, содержащим другую группу R3, выбранную из -СО2-R5 или -SO2-R5, и/или в случае необходимости соединение формулы (I) подвергают этерификации с получением соответствующего эфира или амидированию с получением соответствующего амида и/или соединение формулы (I) переводят в фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что
а) приводят во взаимодействие соединение общей формулы (IIa)
Figure 00000182

в которой R1, R2, G и X такие, как описаны выше,
с соединением формулы (VI)
Figure 00000183

в которой R3 и R4 такие, как описаны выше, или в присутствии сильного основания, или путем катализа с помощью палладия,
b) и при необходимости в полученном таким образом соединении формулы (I) превращают одну группу R3 в другую группу R3 путем удаления одной группы R3 с получением свободного амина с последующей конденсацией с соединением, содержащим другую группу R3, выбранную из -CO2-R5 или -SO2-R5, и/или в случае необходимости соединение формулы (I) подвергают гидролизу с получением соответствующей кислоты или возможно этерификации с получением соответствующего эфира или амидированию с получением соответствующего амида и/или соединение формулы (I) переводят в фармацевтически приемлемую соль.
13. Лекарственное средство, обладающее свойствами антагониста рецептора витронектина, представляющее собой соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли, такие как описаны выше по любому из пп.1-9.
14. Лекарственное средство по п.13, ингибирующее резорбцию кости при лечении или предупреждении остеопороза.
15. Лекарственное средство по п.13, ингибирующее рост опухолей или костных метастаз.
16. Лекарственное средство по п.13, обладающее противовоспалительной активностью при лечении или предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, рестеноза, артериосклероза или ретинопатии.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста рецептора витронектина, содержащая соединение формулы (I) по пп.1-9 в эффективном количестве, а также один или несколько эксципиентов.
18. Применение соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей, таких как описаны по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства, обладающего активностью антагониста рецептора витронектина.
19. Применение по п.18, в котором лекарственное средство предназначено для предупреждения или лечения остеопороза.
20. Применение по п.18, в котором лекарственное средство предназначено для ингибирования роста опухолей или костных метастаз.
21. Применение по п.18, в котором лекарственное средство предназначено для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, рестеноза, артериосклероза или ретинопатии.
RU2005119163/04A 2002-11-19 2003-11-12 Новые производные антагонисты рецептора витронектина, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и фармацевтические композиции, их содержащие RU2412185C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0214429A FR2847254B1 (fr) 2002-11-19 2002-11-19 Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
FR02/14429 2002-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005119163A RU2005119163A (ru) 2006-02-27
RU2412185C2 true RU2412185C2 (ru) 2011-02-20

Family

ID=32187700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005119163/04A RU2412185C2 (ru) 2002-11-19 2003-11-12 Новые производные антагонисты рецептора витронектина, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства и фармацевтические композиции, их содержащие

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7582640B2 (ru)
EP (2) EP2070914B1 (ru)
JP (1) JP4567459B2 (ru)
KR (1) KR101140752B1 (ru)
CN (2) CN101928287A (ru)
AR (2) AR042068A1 (ru)
AT (2) ATE431825T1 (ru)
AU (2) AU2003299330B2 (ru)
BR (1) BR0316307A (ru)
CA (1) CA2506310C (ru)
CO (1) CO5700761A2 (ru)
CY (1) CY1112218T1 (ru)
DE (1) DE60327712D1 (ru)
DK (2) DK2070914T3 (ru)
ES (2) ES2369561T3 (ru)
FR (1) FR2847254B1 (ru)
HK (2) HK1076277A1 (ru)
IL (2) IL168136A (ru)
MA (1) MA27492A1 (ru)
MX (1) MXPA05005340A (ru)
NO (1) NO20052491D0 (ru)
PL (1) PL376866A1 (ru)
PT (2) PT2070914E (ru)
RU (1) RU2412185C2 (ru)
SI (2) SI1565467T1 (ru)
TW (1) TW200412969A (ru)
WO (1) WO2004048375A1 (ru)
ZA (1) ZA200502850B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2847254B1 (fr) 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
FR2870541B1 (fr) * 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
US20110189174A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Afshin Shafiee Compositions and methods for treating, reducing, ameliorating, alleviating, or inhibiting progression of, pathogenic ocular neovascularization
US20110237605A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Eric Phillips Molecular Crystal of (4-(1,8-Naphthyridin-2-YL)Piperidin-1-YL)Pyrimidine Derivative
HUE051802T2 (hu) 2018-08-17 2021-03-29 Oxurion NV Integrin antagonisták
WO2021165206A1 (en) 2020-02-19 2021-08-26 Oxurion NV Treatment of dry amd with integrin antagonists
CA3183338A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 Thomas S. Ickovic Systems, methods, and program products for digital pet identification

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204350A (en) 1991-08-09 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives
US5217994A (en) 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
AU674553B2 (en) 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
CA2190870A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
EP0762882A4 (en) * 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists
WO1996000730A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
CA2259224A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
DE19629816A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19653646A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
US6723727B1 (en) 1996-12-20 2004-04-20 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted purine derivatives, processes for their preparation, their use, and compositions comprising them
EP0933367A1 (en) * 1997-12-19 1999-08-04 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Novel acylguanidine derivates as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
SK10632000A3 (sk) 1998-01-23 2001-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfónamidové deriváty ako inhibítory resorpcie kostí a inhibítory bunkovej adhézie
EP1054871A2 (en) * 1998-04-01 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
HUP0103090A3 (en) * 1998-08-07 2002-12-28 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonist oxazole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1194151A4 (en) 1999-06-23 2003-01-15 Merck & Co Inc ANTAGONISTS OF THE INTEGRIN RECEPTORS
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065207A1 (en) 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them
ATE248646T1 (de) * 1999-10-05 2003-09-15 Element Six Pty Ltd Wachstum von diamantclustern
DE10042655A1 (de) 2000-08-31 2002-03-14 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion
FR2847254B1 (fr) * 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
FR2870541B1 (fr) * 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. URBAHNS et al. Biphenyls as potent vitronectin receptor antagonists, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2002, vol.21(2), 205-208. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL205693A (en) 2011-06-30
JP2006508999A (ja) 2006-03-16
ES2325616T3 (es) 2009-09-10
CN1738817A (zh) 2006-02-22
AU2003299330B2 (en) 2009-09-17
NO20052491L (no) 2005-05-23
HK1129372A1 (en) 2009-11-27
CO5700761A2 (es) 2006-11-30
FR2847254A1 (fr) 2004-05-21
DE60327712D1 (de) 2009-07-02
MXPA05005340A (es) 2005-11-17
PT1565467E (pt) 2009-07-15
ZA200502850B (en) 2005-10-25
CN1738817B (zh) 2011-12-21
AU2009212779B2 (en) 2011-09-01
CA2506310A1 (fr) 2004-06-10
AU2009212779A1 (en) 2009-09-17
ATE431825T1 (de) 2009-06-15
EP1565467B1 (fr) 2009-05-20
HK1076277A1 (en) 2006-01-13
DK2070914T3 (da) 2011-11-21
RU2005119163A (ru) 2006-02-27
SI2070914T1 (sl) 2012-02-29
FR2847254B1 (fr) 2005-01-28
CN101928287A (zh) 2010-12-29
BR0316307A (pt) 2005-09-27
PL376866A1 (pl) 2006-01-09
ATE518842T1 (de) 2011-08-15
EP2070914B1 (fr) 2011-08-03
SI1565467T1 (sl) 2009-10-31
KR101140752B1 (ko) 2012-05-03
US20060052398A1 (en) 2006-03-09
AU2003299330A1 (en) 2004-06-18
PT2070914E (pt) 2011-10-12
CY1112218T1 (el) 2015-12-09
ES2369561T3 (es) 2011-12-01
NO20052491D0 (no) 2005-05-23
EP2070914A1 (fr) 2009-06-17
WO2004048375A1 (fr) 2004-06-10
US20090149476A1 (en) 2009-06-11
JP4567459B2 (ja) 2010-10-20
KR20050083926A (ko) 2005-08-26
DK1565467T3 (da) 2009-09-14
AR042068A1 (es) 2005-06-08
TW200412969A (en) 2004-08-01
IL168136A (en) 2012-06-28
CA2506310C (fr) 2014-04-08
MA27492A1 (fr) 2005-08-01
US7763621B2 (en) 2010-07-27
AR077476A2 (es) 2011-08-31
EP1565467A1 (fr) 2005-08-24
US7582640B2 (en) 2009-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2567003C (en) Pyrimidine derivatives which are antagonists of the vitronectin receptor
AU2009212779B2 (en) Novel vitronectin receptor antagonist derivatives, method for preparing same, use thereof as medicines and pharmaceutical compositions containing same
EP1371646A1 (en) Aryl-substituted alicyclic compound and medical composition comprising the same
US6838453B2 (en) Antagonist derivatives of the vitronectin receptor
MXPA00002700A (en) Vitronectin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20080110

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20081114

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20120229