ES2324616T3 - Derivados de tocoferol de cadena larga hidroxilada utiles como neurotroficos. - Google Patents
Derivados de tocoferol de cadena larga hidroxilada utiles como neurotroficos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos, caracterizados porque presentan la fórmula general (I) siguiente:** ver fórmula** en la que: - R 1, R 2, R 3 y R 4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo (C 1-C 6), lineal o ramificado, un grupo alcoxi (C 1-C 6) lineal o ramificado, un grupo -OCO-alquilo en (C1-C6) lineal o ramificado. - R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, - m es un número entero comprendido entre 0 y 2, y - n es un número entero comprendido entre 8 y 25.
Description
Derivados de tocoferol de cadena larga
hidroxilada útiles como neurotróficos.
La presente invención tiene por objeto cualquier
compuesto de fórmula (I) aislado o sintético, capaz de modular la
especificación celular de las células cepas neurales (modulación de
la proporción neurona/células gliales), de favorecer la
diferenciación y después la supervivencia de las neuronas y de las
células gliales en diferenciación, así como la diferenciación de
células precursoras de oligodendrocitos en oligodendrocitos maduros.
Los compuestos según la invención son, por otro lado, capaces de
disminuir la componente inflamatoria durante enfermedades que
afectan al sistema nervioso, disminuyendo en particular la
activación de la microglía y/o de los astrocitos y/o disminuyendo
la gliosis de reacción. La invención se refiere asimismo a las
composiciones que comprenden estos compuestos así como a los
procedimientos de preparación de dichos compuestos y a sus usos en
el marco de la preparación de una composición farmacéutica
destinada a la prevención o al tratamiento de enfermedades que
afectan al sistema nervioso.
El sistema nervioso central (SNC) está
constituido por dos poblaciones celulares que se pueden calificar de
células neurales: las neuronas, y todos los demás tipos celulares,
agrupados bajo el nombre de células gliales. Los astrocitos y los
oligodendrocitos representan los tipos principales de las células
gliales en el adulto. Estas células son generadas a lo largo de la
vida fetal y su producción prosigue después del nacimiento y hasta
la edad adulta en ciertas regiones del cerebro.
Las neuronas, astrocitos y oligodendrocitos se
derivan de un precursor común, una célula multipotencial con
capacidades de proliferación teóricamente ilimitadas, que se
localiza en el tubo neural. Estos precursores se pueden considerar
como unas células cepas neurales puesto que responden a los
criterios que definen a las células cepas:
auto-renovación, capacidad de proliferación casi
infinita y capacidad para generar los tipos celulares que
constituyen el tejido del cual éstas proceden.
La neurona, célula hiperespecializada, se
desarrolla en el seno de un tejido de sostén y de entorno, la glía.
La glía central está compuesta por las células gliales del sistema
nervioso central, y la glía periférica, por las células gliales del
sistema nervioso periférico. Más precisamente, la glía central
comprende los astrocitos (astroglía), los oligodendrocitos
(oligodendroglía) y los microgliocitos (microglía). La glía
periférica comprende por su parte las células de Schwann, que
equivalen a los oligodendrocitos de la glía central.
Los astrocitos son unos constituyentes de la
barrera hematoencefálica (BHE). Éstos intervienen en la regulación
del metabolismo cerebral y sirven de interfaz entre los capilares y
las neuronas (papel nutritivo) por medio de prolongaciones
(pseudópodos) que se enrollan alrededor de los capilares. Participan
en la recaptura de los neurotransmisores e intervienen asimismo en
la cicatrización produciendo unos filamentos gliales (constituyentes
del citoesqueleto).
Los microgliocitos son unas células originarias
de la línea mieloide que invade el sistema nervioso central durante
el periodo embrionario. La microglía está especializada en la
eliminación de las macromoléculas, la fagocitosis de las células en
apoptosis o en necrosis, el reconocimiento y la eliminación de
elementos patógenos, así como en la regulación de la respuesta
inmunitaria.
Los oligodendrocitos aseguran la mielinización
de los axones en el sistema nervioso central. Existe una diversidad
de progenitores origen de los oligodendrocitos. Estas células se
generan en unos focos ventriculares muy restringidos a lo largo del
tubo neural. En el adulto, los oligodendrocitos están dispersados en
todo el parénquima cerebral, con una predominancia en los haces de
sustancia blanca.
La envoltura de mielina, sintetizada por el
oligodendrocito, es un complejo proteico membranario que se enrolla
alrededor de los axones. Posee una doble función: desempeña un papel
de aislante eléctrico y sobre todo permite aumentar la velocidad de
propagación del impulso nervioso. Una deficiencia en esta envoltura
conducirá a una desaceleración, incluso una parada del potencial de
acción, perturbando la transmisión nerviosa de la información y
provocando unos trastornos neurológicos. La pérdida o el mal estado
de la mielina provocan la aparición de enfermedades denominadas
desmielinizantes o dismielinizantes. La más frecuente y la más
devastadora de estas enfermedades es la esclerosis en placas
(SEP).
La esclerosis en placas es una enfermedad
neurológica del joven adulto que asocia una desmielinización con
unos elementos inflamatorios, incluso inmunológicos. Los
tratamientos actuales tienen en cuenta relativamente bien la
componente inflamatoria. Sin embargo, resultan inoperantes sobre la
componente desmielinización, causa del hándicap permanente y
acumulativo. Al contrario de lo que se pensaba anteriormente, parece
ser que, incluso al principio de la enfermedad, los
oligodendrocitos guardan la potencialidad de fabricar nueva mielina
(remielinización). Por el contrario, en el estado crónico esta
capacidad de remielinización parece perdida. Se sabe así que en la
mayoría de los enfermos, la SEP evoluciona en primer lugar en forma
de "brotes y remisiones", y después en forma
"progresiva". Parece realmente que los oligodendrocitos y sus
precursores pueden sobrevivir a los fenómenos inflamatorios de la
primera fase, pero que, por el contrario, su número y su eficacia
están considerablemente reducidos durante la fase crónica. Se
consideraban hasta ahora dos posibilidades terapéuticas: el
trasplante de precursores de oligodendrocitos (injerto) o una
estimulación de la mielinización por unas sustancias químicas a
partir de los oligodendrocitos supervivientes y de los precursores
de oligodendrocitos endógenos (remielinización endógena).
En lo referente al trasplante, el uso de los
precursores de los oligodendrocitos (células jóvenes poco
diferenciadas) considerados como de mayores posibilidades de
síntesis de mielina y de migración que los oligodendrocitos
adultos, está previsto en la técnica anterior para permitir la
reparación de un volumen máximo de zonas desmielinazadas. La fuente
ideal de oligodendrocitos sería tejido nervioso humano muy joven
(embrionario) lo que plantea unos problemas éticos y prácticos. Por
otro lado, se ignora cuáles serán sus propiedades migratorias. Ahora
bien, el problema es que, en la mayoría de los pacientes, las
lesiones son múltiples y es ilusorio "injertar" cada uno
individualmente. Además, no se sabe aún si estos oligodendrocitos
son capaces de migrar por ellos mismos o si es indispensable la
intervención de factores químicos específicos, al igual que se
ignora la longevidad de estas células.
Por otro lado, se han descrito, en la técnica
anterior, diferentes sustancias peptídicas identificadas
anteriormente con el nombre de factores neurotróficos (Recent
progress in the studies of neurotrophic factors and their clinical
implications, L. Shen, A. Figurov & B. Luu, Journal of Molecular
Medicine, 1997, vol. 75, 637-644). Son unos
factores de crecimiento específicos del cerebro. Protegen las
células nerviosas contra diversas agresiones, en particular contra
las sustancias liberadas por las células microgliales activadas y
responsables de la inflamación del cerebro así como frente a
diversas enfermedades debidas al mal funcionamiento del sistema
nervioso. Como regla general, estos factores neurotróficos aumentan
la supervivencia de las células nerviosas, favorecen su
diferenciación, es decir, su maduración, y las hacen
funcionales.
En el marco de la presente invención, los
inventores se han interesado en las posibles acciones de nuevos
compuestos sobre las células denominadas cepas (Stem
cells-Clinical application and Perspectives. M.
Brehm, T. Zeus & B. E. Strauer, Herz, 2002, vol. 27,
611-620). En efecto, recientes descubrimientos dejan
entrever que se abre un importante capítulo en biomedicina. Estas
células podrían ser unas herramientas indispensables para una nueva
rama de la medicina conocida con el nombre de medicina regeneradora.
(Stem cells for regenerative medicine: advances in the engineering
of tissues and organs, J. Ringe, C. Kaps, G.R. Burmester & M.
Sittinger, 2002, vol. 89, 338-351) (Regenerating
the damaged central nervous system, P.J. Horner & F.H. Gage,
Nature, 2000, vol. 407, 963-970). Esta medicina
tendría potentes aplicaciones en el tratamiento de las enfermedades
relacionadas con el envejecimiento, de las neuropatías degeneradoras
(Human stem cells as targets for the aging and diseases of aging
processes, Medical Hypotheses, 2003, vol. 60, nº 3,
439-447) y de las afecciones del sistema nervioso
post-traumáticas.
Los mecanismos mediante los cuales una célula
cepa neural da lugar a los tres tipos celulares principales del
SNC, todavía no son bien conocidos. Se sabe, sin embargo, que este
desarrollo procede por etapas sucesivas durante las cuales las
potencialidades de desarrollo de la célula cepa neural están
progresivamente restringidas. Existe así una producción de
precursores intermedios a las potencialidades cada vez más limitadas
que llegarán a unas células altamente diferenciadas. Inicialmente,
las células cepas son de origen embrionario. Así, están
esencialmente presentes en los fetos y en los niños pequeños. Son
capaces de multiplicarse casi hasta el infinito. Bajo la acción de
estos factores neurotróficos, se transforman en células maduras y
funcionales de diferentes tipos (Neurons and astrocytes secrete
factors that cause stem cells to differentiate into neurons and
astrocytes, respectively, M.Y. Chang, H. Son, Y.S. Lee & S.H.
Lee, Molecular and Cellular Neuroscience 2003, vol. 23 nº 3,
414-426). Muy recientemente, se ha demostrado que
las células cepas están asimismo presentes en unos órganos de
estadios más desarrollados, en particular en el cerebro (Adult
Neurogenesis and Neural Stem Cells of the Central Nervous System in
Mammals, Ph. Taupin & F.H. Gage, Journal of Neuroscience
Research, 2002, vol. 69, 745-749) y la medula
espinal de los adultos. Por lo tanto, bajo la acción de diferentes
factores de crecimiento, las células cepas neurales, es decir, las
células cepas presentes en el cerebro, pueden
transformarse en neuronas, en astrocitos o en oligodendrocitos, es decir, los principales tipos de células nerviosas.
transformarse en neuronas, en astrocitos o en oligodendrocitos, es decir, los principales tipos de células nerviosas.
Sin embargo, debido a su tamaño molecular y a
sus propiedades fisicoquímicas, estos factores de crecimiento
naturales proteicos no pueden atravesar diversas barreras
biológicas, en particular la barrera hematoencefálica. Por lo
tanto, no pueden penetrar en el cerebro en cantidades suficientes
para ejercer sus acciones benéficas. Además, presentan una
biodisponibilidad muy mala, limitando así su eficacia y su uso.
La solicitud de patente internacional WO
03/06874 A1 describe un compuesto que comprende un ciclo indol que
contiene un sustituyente alcohólico de cadena larga lineal en
posición 3 con relación al átomo de nitrógeno. En el ejemplo de
ensayo 1, el 3-(16-hidroxihexadecil)indol ha
sido ensayado en relación con el efecto sobre el crecimiento de
neuritas y sobre la supervivencia de las neuronas. La solicitud de
patente internacional WO 94/11343 describe unos alcoholes grasos de
cadena larga que comprenden un único ciclo no aromático de seis
elementos sustituido con unos grupos metilo que tienen una acción
neurotrófica y de promnesia. La solicitud de patente US
2002/0006954 A1 se refiere y da a conocer el uso del gamma tocoferol
y de tocoferoles desmetilados para inhibir, bloquear o desactivar
el nitrógeno reactivo y otras especies en unos tejidos expuestos a
una inflamación o a otro estrés, más particularmente en un tejido
del cerebro expuesto a un estrés debido al nitrógeno.
La invención propone ahora una alternativa
ventajosa al trasplante, que consiste en el uso de nuevos
compuestos. Estos últimos son capaces de franquear la barrera
hematoencefálica y favorecer una remielinización "endógena"
modulando la especificación celular de las células cepas neurales
(modulación de la proporción neurona/células gliales) y/o
favoreciendo la diferenciación de los precursores de
oligodendrocitos en oligodendrocitos. En efecto, la presente
invención describe la puesta a punto de pequeñas moléculas
hidrófobas capaces, por un lado, de penetrar en el cerebro en
cantidad suficiente para promover un efecto biológico buscado y, por
otro lado, mimetizar la acción de ciertos factores neurotróficos.
Estos mimetismos tienen la capacidad de transformar unas células
cepas neurales en células nerviosas diferenciadas al igual que unos
precursores de oligodendrocitos en oligodendrocitos, in
situ, en el cerebro. Esta alternativa permite así evitar la
etapa arriesgada de la operación quirúrgica.
En efecto, cuando unas células cepas se usan
para el tratamiento de las neuropatías degenerativas, estas últimas
son introducidas en el cerebro con la ayuda de una operación
quirúrgica (Neural stem cells in the developing central nervous
system: implications for cell therapy through transplantation, C.N.
Svendsen & M.A. Caldwell, Progress in Brain Research, 2000,
vol. 127, 13-34) al igual que pueden serlo los
precursores de los oligodendrocitos.
Los inventores han llevado a cabo y sintetizado
así unos compuestos capaces de modular, in vivo, ex
vivo o in vitro, la especificación celular de las células
cepas neurales, es decir, influir en la elección de una célula cepa
neural para orientarse hacía la vía neuronal o glial (modulación de
la proporción neurona/células gliales). Estos compuestos son
capaces por otro lado de favorecer la diferenciación y después la
supervivencia de las neuronas y de las células gliales en
diferenciación. Más particularmente, los compuestos según la
invención favorecen la supervivencia neuronal y el crecimiento de
las neuritas. Los compuestos según la invención son asimismo
capaces de favorecer la diferenciación de células precursoras de
oligodendrocitos en oligodendrocitos maduros. Los compuestos según
la invención son asimismo capaces de disminuir la componente
inflamatoria durante enfermedades que afectan al sistema nervioso.
Así, en particular, pueden disminuir la activación de la microglía
y/o de los astrocitos. Estos compuestos son por otro lado capaces de
disminuir la gliosis de reacción, es decir, la cicatrización glial,
más particularmente modulando la expresión de ciertos compuestos del
citoesqueleto de los astrocitos.
Un primer objeto de la invención se refiere así
a cualquier compuesto de fórmula (I) aislado o sintético que
provoca, in vivo, in vitro o ex vivo, la
modulación de la especificación de las células cepas neurales y/o
la diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos en
células oligodendrogliales y/o que reprime la activación de las
células microgiales y/o la activación de los astrocitos y/o la
gliosis de reacción.
De manera preferida, la invención se refiere a
cualquier compuesto de fórmula (I) aislado o sintético que provoca,
in vivo, in vitro o ex vivo, la modulación de
la especificación de células cepas neurales, y/o la diferenciación
de células precursoras de oligodendrocitos en células
oligodendrogliales, y/o que reprime la activación de las células
microgliales y/o la activación de los astrocitos así como,
eventualmente, la gliosis de reacción. Se refiere asimismo al uso
de dicho compuesto in vivo para modular, preferentemente
reprimir, la activación de las células microgliales, a la manera de
los compuestos anti-inflamatorios
no-esteroideos (NSAID), no teniendo estos últimos
sin embargo, al contrario de los compuestos o composiciones según la
invención, la capacidad de franquear la barrera
hematoencefálica.
Los compuestos según la invención son excelentes
agentes para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas
o desmielinizantes/dismielinizantes, tales como en particular la
esclerosis en placas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, pero
también las demencias vasculares, la esclerosis lateral
amiotrófica, las amiotrofias espinales infantiles y las neuropatías
relacionadas con los accidentes vasculares cerebrales. La invención
se refiere asimismo a sus procedimientos de preparación y a las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención tiene por objeto, en
particular, los alcoholes hidrocarbonados de cadena larga,
sustituidos con un núcleo de tipo tocoferol, de fórmula (I), así
como sus análogos. Estos compuestos se denominan Tocopherol Fatty
Alcohols (TFA).
Los compuestos según la invención comprenden de
manera preferida una cadena larga de
\omega-alcanol y un núcleo de tipo tocoferol. Con
una longitud de cadena de tamaño apropiado y unos sustituyentes
convenientemente elegidos, dichos compuestos son capaces de modular
la especificación celular en las células cepas neurales, de
favorecer la diferenciación, la supervivencia neuronal y el
crecimiento neurítico así como la diferenciación y la supervivencia
de las células oligodendrogliales. Tal como se ha indicado
anteriormente, estos compuestos son capaces asimismo de disminuir
la componente inflamatoria que aparece durante enfermedades que
afectan al sistema nervioso. Más particularmente, estos compuestos
pueden disminuir o reprimir la activación de la microglía así como
la de los astrocitos. Estos compuestos pueden asimismo disminuir la
gliosis de reacción, más particularmente modulando la expresión de
ciertos compuestos del citoesqueleto de los astrocitos. La represión
de la activación de las células microgliales y la transformación de
las células cepas neurales en células oligodendrocitarias maduras
son unas características esenciales para el tratamiento de las
enfermedades neurodegenerativas o de tipo
desmielinizante/dismielinizante tal como la esclerosis en
placas.
Un objeto particular de la invención se refiere
así a unos compuestos representados por la fórmula (I) general
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
La fórmula (I) está constituida por lo tanto por
un núcleo aromático pegado a un ciclo de 5, 6 ó 7 cadenas (m = 0,
1, 2), es decir, un benzofurano, un benzopirano, o uno de sus
análogos superiores. Se trata preferentemente de un benzopirano.
Preferentemente, m es igual a 1.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen los
compuestos en los que el átomo de carbono que contiene el
sustituyente R_{5} tiene una configuración R, S, o una mezcla
(preferentemente racémica).
Según la invención, el término "alquilo"
designa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene
ventajosamente de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo, neopentilo, n-hexilo, etc. Cuando por lo
menos un R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representa un radical
alquilo, se prefieren los grupos metilo, etilo, isopropilo o
terc-butilo.
Los grupos "alcoxi" corresponden a los
grupos alquilo definidos anteriormente unidos al resto de la
molécula por medio de una unión -O- (éter). Se prefieren muy
particularmente los grupos en C_{1}-C_{6}, en
particular metoxi, etoxi, isopropoxi o terc-butoxi.
Los grupos "carboxilatos" corresponden a
los grupos -OCO-alquilo, siendo el término alquilo
tal como se ha definido anteriormente, tales como un acetato, un
propionato, un butirato, un pentanoato o un hexanoato.
Según un aspecto particular de la invención, los
compuestos de fórmula (I) corresponden a aquellos para los cuales
por lo menos uno, preferentemente uno solo, de los sustituyentes
presentes en el núcleo aromático, R_{1}, R_{2}, R_{3} y/o
R_{4} representa por lo menos un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi
o carboxilato.
Según otro aspecto particular de la invención,
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
preferentemente metilo, con una configuración R, S, o una mezcla
(preferentemente racémica).
La cadena lateral del compuesto de fórmula (I)
corresponde por lo tanto a un \omega-alcanol en el
que n está comprendido entre 8 y 25, preferentemente entre 8 y 20,
todavía más preferentemente entre 8 y 16 o entre 8 y 14. Los
compuestos de fórmula (I) en los que n es igual a 10, 11, 12, 13,
14, 15 ó 16 son unos compuestos particularmente eficaces en el
marco de la presente invención. Los compuestos que comprenden una
cadena lateral de por lo menos 12 átomos de carbono y como máximo
de 18 átomos de carbono, es decir, TFA-12,
TFA-14, TFA-15,
TFA-16 y TFA-18, son particularmente
preferidos. Otros compuestos, que se pueden sintetizar según un modo
de realización tal como se describe a continuación, en los que
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son unos grupos metoxi o unos
grupos acetato, teniendo sus cadenas laterales la misma cantidad de
átomos de carbono que la descrita anteriormente, también son
eficaces.
eficaces.
Un objeto de la invención se refiere así a una
composición farmacéutica que comprende a título de sustancia activa
por lo menos un compuesto de fórmula (I) aislado o sintético capaz
de modular in vivo, in vitro o ex vivo la
especificación celular de las células cepas neurales, de favorecer
in vivo, in vitro o ex vivo la diferenciación
de células cepas neurales y/o de células precursoras de
oligodendrocitos en células oligodendrogliales, y la supervivencia
de dichas células oligodendrogliales, o por el contrario favorecer
la diferenciación de células cepas neurales en neuronas y la
supervivencia de dichas neuronas, o también modular,
preferentemente reprimir, la activación de las células microgliales
y/o la activación de los astrocitos, y/o la gliosis de reacción, en
asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una
composición farmacéutica preferida, en el sentido de la invención,
comprende a título de sustancia activa por lo menos un compuesto de
fórmula (I) aislado o sintético capaz de modular la especificación
de células cepas neurales y/o de provocar la diferenciación de
células precursoras de oligodendrocitos en células
oligodendrogliales, y/o la modulación, preferentemente la represión
o la disminución, de la activación de células microgliales y/o de
astrocitos, y/o modular, preferentemente reprimir, la gliosis de
reacción, en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
aceptable.
Otro objeto de la presente invención se refiere
asimismo a unas composiciones farmacéuticas que comprenden a título
de sustancia activa por lo menos un compuesto que responde a la
fórmula general (I) según la invención, tal como se ha definido
anteriormente en asociación con un vehículo o con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Sea cual sea la vía de administración elegida,
unas composiciones preferidas según la invención se presentan en
una forma favorable a la protección y a la asimilación óptima del
principio activo.
Los compuestos o las composiciones según la
invención se pueden administrar de diferentes maneras y en
diferentes formas. Así, se pueden administrar de manera sistémica,
por vía oral, por inhalación o por inyección, como por ejemplo por
vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica,
intra-arterial, etc., siendo preferidas las vías
intravenosa, intramuscular, subcutánea, oral y por inhalación. Para
las inyecciones, los compuestos están generalmente acondicionados
en forma de suspensiones líquidas, que se pueden inyectar mediante
jeringas o perfusiones, por ejemplo. A este respecto, los
compuestos están generalmente disueltos en unas disoluciones
salinas, fisiológicas, isotónicas, tamponadas, etc., compatibles con
un uso farmacéutico y conocidas por el experto en la materia. Así,
las composiciones pueden contener uno o más agentes o vehículos
seleccionados de entre los dispersantes, los solubilizantes, los
estabilizantes, los conservantes, etc. Unos agentes o vehículos que
se pueden utilizar en unas formulaciones líquidas y/o inyectables
son en particular la metilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, la
carboximetilcelulosa, el polisorbato 80, el manitol, la gelatina, la
lactosa, unos aceites vegetales, la acacia, etc.
Los compuestos se pueden administrar asimismo en
forma de geles, de aceites, de comprimidos, de supositorios, de
polvos, de cápsulas blandas, de cápsulas, de aerosoles, etc.,
eventualmente por medio de formas galénicas o de dispositivos que
aseguran una liberación prolongada y/o retardada. Para este tipo de
formulación, se usa ventajosamente un agente tal como la celulosa,
unos carbonatos o unos almidones.
Los compuestos según la invención pueden modular
en particular la activación de las células microgliales y
astrocitarias a unas concentraciones de 10^{-5} a 10^{-12},
preferentemente 10^{-6} a 10^{-8}M, todavía más preferentemente
10^{-5} a 10^{-8}M. Estos compuestos transforman, en las mismas
condiciones preferidas de concentraciones, las células precursoras
de oligodendrocitos en oligodendrocitos maduros. Los compuestos
según la invención pueden asimismo favorecer la diferenciación y la
supervivencia de las neuronas en estas condiciones.
Habiendo demostrado los inventores una actividad
de los compuestos según la invención a las concentraciones
indicadas anteriormente, resulta evidente que el caudal y/o la dosis
inyectada pueden ser adaptados por el experto en la materia en
función del paciente, de la patología considerada, del modo de
administración, etc. Además, llegado el caso, se pueden realizar
unas inyecciones repetidas. Por otro lado, para unos tratamientos
crónicos, unos sistemas de retraso o prolongados pueden ser
ventajosos.
La invención se refiere por otro lado al uso de
un compuesto de fórmula I en el marco de la preparación de una
composición farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento
de las enfermedades del sistema nervioso, que alteran los
oligodendrocitos o las demás células del sistema nervioso, y/o de la
inflamación del sistema nervioso. Dichas enfermedades incluyen en
particular las neuropatías degenerativas, y en particular las
enfermedades desmielinizantes o dismielinizantes así como la
enfermedad de Alzheimer.
En el sentido de la invención, el término
"tratamiento" designa tanto un tratamiento preventivo como
curativo, que se puede usar solo o en combinación con otros agentes
o tratamientos. Además, puede tratarse de un tratamiento de
trastornos crónicos o agudos.
Por lo tanto, los compuestos TFA tal como se han
descrito anteriormente se pueden usar como agentes farmacéuticos en
el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y de las
enfermedades desmielinizantes, en particular de la esclerosis en
placas.
Otro objeto de la invención se refiere al uso de
un compuesto o de una composición según la invención que induce
in vivo la modulación de la especificación celular de las
células cepas neurales, la diferenciación y la supervivencia de las
neuronas y de los oligodendrocitos, la modulación de la activación
microglial y astrocitaria así como la gliosis de reacción.
Otro objeto de la invención se refiere al uso de
un compuesto o de una composición según la invención para el
tratamiento, ex vivo, de células cepas o de células
precursoras de oligodendrocitos, tal como se han descrito
anteriormente. En particular, este tratamiento consiste en inducir
la especificación y/o la diferenciación de dichas células.
La invención se refiere asimismo a un
procedimiento de tratamiento preventivo o curativo de las
enfermedades del sistema nervioso que alteran los oligodendrocitos
o su actividad y/o de la inflamación del sistema nervioso, que
comprende la administración a un sujeto que padece una patología de
este tipo o que presenta un riesgo de desarrollarla, de una
cantidad eficaz de un compuesto o de una composición según la
invención, por ejemplo, de un compuesto que responde a la fórmula
(I), o también de células cepas o de células precursoras de
oligodendrocitos tratadas ex vivo, tal como se ha indicado
anteriormente.
Las enfermedades susceptibles de ser tratadas
con la ayuda de un compuesto según la invención son, en particular,
la esclerosis en placas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad
de Parkinson, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Otras enfermedades susceptibles de ser tratadas son las demencias
vasculares, la esclerosis lateral amiotrófica, las amiotrofias
espinales infantiles. Asimismo, las lesiones derivadas de accidentes
vasculares cerebrales y cualquier otra afección lesional del
sistema nervioso son susceptibles de ser tratadas por los compuestos
y las composiciones de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar a partir de productos del comercio, usando una combinación
de reacciones químicas conocidas por el experto en la materia,
eventualmente a la luz del procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula general (I) tal como se describe a
continuación.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
obtener en particular mediante un procedimiento de preparación que
comprende las siguientes etapas:
- formación de una amida de Weinreb, una adición-eliminación, una adición de un magnesiano y un acoplamiento catalizado por ZnCl_{2} y HCl.
Un compuesto de fórmula (I) según la invención
puede, por ejemplo, ser preparado según el esquema de reacción
particular siguiente:
en el
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
Más precisamente, el compuesto (I) se prepara
haciendo reaccionar el compuesto (1) con la dimetilhidroxilamina en
presencia de trimetilaluminio para obtener el compuesto (2) cuya
función alcohol se protege después para proporcionar el compuesto
(3). Una adición nucleófila de un organolitio sobre el compuesto (3)
proporciona el compuesto (4) que, en presencia de vinilmagnesio,
proporciona el compuesto (5). La reacción entre el compuesto (5) y
el compuesto (6), en presencia de cloruro de zinc y de ácido
clorhídrico concentrado, proporciona el compuesto (7) que, mediante
desprotección de la función alcohol, proporciona el compuesto
(I).
Más precisamente, el compuesto (I) en el que
R_{1}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son unos grupos metilo, R_{2}
es un grupo hidroxilo, m = 1 y n = 13, se puede preparar de la
siguiente manera:
oxacicloheptadecan-2-ona reacciona
con dimetilhidroxilamina en presencia de trimetilaluminio a 0ºC y a
presión atmosférica para proporcionar
16-hidroxi-hexadecan-metoxi-metil-amida.
La función alcohol de este compuesto se protege después en presencia
de hidruro de sodio y de bromuro de bencilo a 78ºC y a presión
atmosférica. La
16-benciloxi-hexadecan-metoxi-metil-amida
así obtenida se trasforma mediante la acción del metilitio en
17-benciloxi-heptadecan-2-ona
a -78ºC y a presión atmosférica. Este último reacciona con
vinilmagnesio para proporcionar
18-benciloxi-3-metil-octadec-1-en-3-ol
que, en presencia de trimetilhidroquinona, de cloruro de zinc y de
ácido clorhídrico concentrado, proporciona
2-(15-benciloxi-pentadecil)-2,5,7,8-tetrametil-croman-6-ol.
Este compuesto se somete por último a una hidrogenación catalítica
en presencia de paladio sobre carbón para proporcionar el
2-(15-hidroxi-pentadecil)-2,5,7,8-tetrametil-croman-6-ol.
La invención se refiere por otro lado a unas
herramientas y a unos kits destinados a la realización de uno u
otro de los procedimientos tal como se han descrito
anteriormente.
Otros aspectos y ventajas de la presente
invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la
lectura de los ejemplos siguientes, dados a título ilustrativo y no
limitativo.
Se disuelven 1,78 g de dimetilhidroxilamina
(17,687 mmoles; 3 eq.; PM = 97,55) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}
destilado bajo argón y después se enfrían hasta -78ºC. Se añaden
gota a gota a -78ºC 8,8 ml de AlMe_{3} a 2M en el hexano (17,687
mmoles); 3 eq.; PM = 72,09), después la reacción se deja bajo
agitación a temperatura ambiente durante media hora. La disolución
se enfría a continuación hasta 0ºC y se añaden gota a gota 1,55 g
de oxacicloheptadecan-2-ona (5,895
mmoles; 1 eq.; PM = 254,42) disueltos en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}
destilado. La reacción se deja bajo agitación a temperatura
ambiente. Un análisis por cromatografía sobre capa delgada muestra
que la reacción finaliza después de una hora y media. La disolución
se vierte gota a gota en una mezcla de 60 ml de Et_{2}O/MeOH 2:1
enfriada hasta -78ºC y después se filtra sobre celite. Se añaden 100
ml de una disolución saturada acuosa de NaHCO_{3} y la fase
acuosa se extrae con éter. Las fases orgánicas reunidas se secan
mediante sulfato de magnesio y después se evaporan a presión
reducida para proporcionar 1,66 g de
16-hidroxi-hexadecan-metoxi-metil-amida,
lo que corresponde a 5,262 mmoles, y a un rendimiento de 89%. La
amida así obtenida se usará sin ninguna purificación
suplementaria.
R_{f}= 0,1; eluyente: 30% de acetato de etilo
en hexano.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta:1,24 (s amplio, 22H, H-4 a
H-14); 1,52-1,63 (m, 4H,
H-3 y H-15); 2,39 (t, 2H, J = 7,7
Hz, H-2); 3,16 (s, 3H, H-1');
3,61-3,66 (m, 5H, H-16 y
H-2').
RMN^{13}C (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 24,6 (CH_{2}, C-14); 25,7 (CH_{2},
C-3), 29,4-29,6 (10 x CH_{2},
C-4 a C-13); 31,9 (CH_{2},
C-2); 32,0 (CH_{3}, C-1'); 32,8
(CH_{2}, C-15); 61,16 (CH_{3},
C-2'); 63,0 (CH_{2}, C-16).
Se disuelven 3,27 g de
16-hidroxi-hexadecan-metoxi-metil-amida
(10,364 mmoles; 1 eq.; PM = 315,49) en 40 ml de THF destilado bajo
agitación. Se añaden 0,83 g de NaH al 60% en el aceite (20,729
mmoles; 2 eq.; PM = 24) lavado con hexano, y se calienta la
disolución bajo reflujo (75ºC) durante media hora. Se añaden 1,48 ml
de BnBr (12,437 mmoles; 1,2 eq.; PM = 171,04), y la disolución se
calienta a reflujo. Un análisis por cromatografía sobre capa
delgada muestra que la reacción finaliza después de 24 horas. Se
añaden 100 ml de una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl y la
fase acuosa se extrae con éter. Las fases orgánicas reunidas se
secan mediante sulfato de magnesio y se evaporan a presión reducida
para proporcionar un producto en bruto amarillo. El producto en
bruto se cromatografía sobre columna de sílice (5 x 15 cm, eluyente
30% de acetato de etilo en hexano). En total, se recuperan 2,92 g
de
16-benciloxi-hexadecan-metoxi-metil-amida,
lo que corresponde a 7,198 mmoles y a un rendimiento de 69,4%.
R_{f} = 0,5; eluyente: 30% de acetato de etilo
en hexano.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,25 (s amplio, 22H, H-4 a
H-14); 1,56-1,65 (m, 4H,
H-3 y H-15); 2,40 (t, 2H, J = 7,6
Hz, H-2); 3,17 (s, 3H, H-1''); 3,46
(t, 2H, J = 6,6 Hz, H-16); 3,67 (s, 3H,
H-2''); 4,50 (s, 2H, H-17);
7,24-7,34 (m, 5H, H-2' a
H-6').
RMN^{13}C (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 24,6 (CH_{2}, C-15); 26,2 (CH_{2},
C-3); 29,3-29,7 (10 x CH_{2},
C-4 a C-14); 31,9 (CH_{2},
C-2); 32,1 (CH_{3}, C-1'); 61,2
(CH_{3}, C-2''); 70,5 (CH_{2},
C-16); 72,8 (Ph-CH_{2},
C-17); 127,4 (Ph, C-4'); 127,6 (Ph,
C-2' y C-6'); 128,3 (Ph,
C-3' y C-5'); 138,7 (Ph, G1').
Se disuelven 0,5 g de
16-benciloxi-hexadecan-metoxi-metil-amida
(1,232 mmoles; 1 eq.; PM = 405,62) en 8 ml de THF destilado bajo
argón y después se enfría hasta -78ºC. Se añaden gota a gota a -78ºC
2,46 ml de MeLi a 1,5 M en el éter (3,698 mmoles; 3 eq.; PM =
21,95). Un análisis por cromatografía sobre capa delgada muestra
que la reacción es instantánea. Se añaden 100 ml de una disolución
acuosa saturada de NH_{4}Cl, y la fase acuosa se extrae con éter.
Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato de magnesio y
se evaporan a presión reducida para proporcionar un producto en
bruto amarillo. El producto en bruto se cromatografía sobre columna
de sílice (5 x 15 cm, eluyente 15% de acetato de etilo en hexano).
En total, se recuperan 0,34 g de
17-benciloxi-heptadecan-2-ona,
lo que corresponde a 0,941 mmoles y a un rendimiento de 76,3%.
R_{f} = 0,6; eluyente: 30% de acetato de etilo
en hexano.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta:1,26 (s amplio, 22H, H-5 a
H-15); 1,55-1,65 (m, 4H,
H-4 y H-16); 2,14 (s, 3H,
H-1); 2,42 (t, 2H, J = 7,5 Hz; H-3);
3,47 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H-17); 4,51 (s, 2H,
H-18); 7,25-7,36 (m, 5H,
H-2' a H-6').
RMN^{13}C (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 23,9 (CH_{2}, C-4);
26,2-29,8 (13 x CH_{2}, C-1,
C-5 a C-16); 43,8 (CH_{2},
C-3); 70,5 (CH_{2}, C-17); 72,8
(Ph-CH_{2}, C-18); 127,4 (Ph,
C-4'); 127,6 (Ph, C-2' y
C-6'); 128,3 (Ph,C-3' y
C-5'); 138,7 (Ph, C-1') 209,4
(C=O).
Se disuelven 0,33 g de
17-benciloxi-heptadecan-2-ona
(0,915 mmoles; 1 eq.; PM = 360,6) en 10 ml de THF destilado bajo
agitación y después se enfría hasta 0ºC. Se añaden gota a gota a 0ºC
2,75 ml de bromuro de vinilmagnesio al 1 M en THF (2,745 mmoles; 3
eq.; PM = g/mol). La disolución se deja bajo agitación a temperatura
ambiente. Un análisis por cromatografía sobre capa delgada muestra
que la reacción finaliza después de 3 horas. Se añaden 100 ml de
una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl, y la fase acuosa se
extrae con éter. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante
sulfato de magnesio y se evaporan a presión reducida para
proporcionar un producto en bruto amarillo. El producto en bruto se
cromatografía sobre columna de sílice (4 x 15 cm, eluyente 20% de
acetato de etilo en hexano). En total, se recuperan 0,31 g de
18-benciloxi-3-metil-octadec-1-en-3-ol,
lo que corresponde a 0,812 mmoles y a un rendimiento de 88,7%.
Rf = 0,7; eluyente: 30% de acetato de etilo en
hexano.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,26 (s, 3H, H-3a); 1,27 (s amplio, 24H,
H-5 a H-16);
1,54-1,64 (m, 4H, H-4 y
H-17) 3,47 (t, 2H, J = 6,6 Hz,
H-18); 4,51 (s, 2H, H-19); 5,04 (dd,
1H, -J_{1a-1b} = 1,2 Hz,
J_{1a-2} = 10,6 Hz, H_{1a}); 5,20 (dd, 1H,
J_{1b-1a} = 1,2 Hz, J_{1a-2} =
17,3 Hz, H_{1b}); 5,91 (dd, 1H, J_{2-1a} = 10,6
Hz, J_{2-1b} = 17,3 Hz, H_{1b});
7,26-7,35 (m, 5H, H-2' a
H-6').
RMN^{13}C (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 23,9 (CH_{2}, C-5); 26,2 (CH_{2},
C-6); 27,7 (CH_{3}, C-3a);
29,5-30,0 (11 x CH_{2}, C-7 a
C-17); 42,4 (CH_{2}, C-4); 70,5
(CH_{2}, C-18); 72,8 (Ph-CH_{2},
C-19); 73,3 (C cuaternario, C-3);
111,4 (CH_{2}, C-1); 127,4 (Ph,
C-4'); 127,6 (Ph, C-2' y
C-6'); 128,3 (Ph, C-3' y
C-5'); 138,7 (Ph, C-1'); 145,3 (CH,
C-2).
Se disuelven 0,11 g de trimetilhidroquinona
(0,728 mmoles; 1 eq.; PM = 152,19) en 3 ml de acetato de etilo. Se
añaden 0,08 g de ZnCl_{2} (0,728 mmoles; 0,8 eq.; PM = 136,29) y
después 0,01 ml de HCl concentrado (0,145 mmoles; 0,2 eq.; PM =
36,46). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, se añaden gota
a gota 0,28 g de
18-benciloxi-3-metil-octadec-1-en-3-ol
(0,728 mmoles; 1 eq.; PM = 388,33) disuelto en 4 ml de acetato de
etilo. Un análisis por cromatografía sobre capa delgada muestra que
la reacción finaliza después de 48h. Se añaden 100 ml de una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y la fase acuosa se
extrae con éter. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante
sulfato de magnesio y se evaporan a presión reducida para
proporcionar un producto en bruto rojo. El producto en bruto se
cromatografía sobre columna de sílice (4 x 15 cm, eluyente 15% de
acetato de etilo en hexano). En total, se recuperan 0,29 g de
2-(15-benciloxi-pentadecil)-2,5,7,8-tetrametil-croman-6-ol,
lo que corresponde a 0,554 mmoles y a un rendimiento de 76%.
R_{f} = 0,74; eluyente: 30% de acetato de
etilo en hexano.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 1,22 (s, 3H, H-2a); 1,25 (s amplio, 24H,
H-2' a H-13');
1,51-1,66 (m, 4H, H-1' y
H-14'); 1,70-1,86 (m, 2H,
H-3); 2,11 (s, 6H, H-5a,
H-7a); 2,16 (s, 3H, H-8a); 2,6 (t,
2H, J = 6,8 Hz, H-4); 3,46 (t, 2H, J = 6,6 Hz,
H-15'); 4,18 (s, 1H, fenoxi); 4,50 (s, 2H,
H-16'); 7,27-7,35 (m, 5H,
H-2'' a H-6'').
RMN^{13}C (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 11,3 (CH_{3}, C-5a); 11,8 (CH_{2},
C-7a); 12,2 (CH_{3}, C-8a); 20,7
(CH_{2}, C-4); 23,6 (CH_{2},
C-2'); 23,8 (CH_{3}, C-2a); 26,2
(CH_{3}, C-3'); 29,5-30,0 (11 x
CH_{2}, C-4' a C-14'); 31,5
(CH_{2}, C-3); 39,5 (CH_{2},
C-1'); 70,5 (CH_{2}, C-15'); 72,8
(Ph-CH_{2}, C-16'); 74,5 (C
cuaternario, C-2); 117,3 (Ph, C-5);
118,4 (Ph, C-6); 121,0 (Ph, C-8);
122,6 (Ph, C-7); 127,4 (Ph,
C-4');127,6 (Ph, G2'' y C-6'');
128,3 (Ph, C-3'' y C-5''); 138,7
(Ph, C-1''); 144,5 (Ph, C-4a); 145,6
(Ph, C-8b).
Se disuelven 0,16 g de
2-(15-benciloxi-pentadecil)-2,5,7,8-tetrametil-croman-6-ol
(0,312 mmoles; 1 eq.; PM = 522,52) en 8 ml de etanol. Se añaden 0,3
g de Pd/C (5%) (20% en masa) bajo argón y después el argón se
sustituye por dihidrógeno. En total, se efectúan 3 ciclos de
vacío-H_{2}. Un análisis por cromatografía sobre
capa delgada muestra que la hidrogenación es total después de 4
horas. La disolución se filtra sobre celite y se evapora a presión
reducida para proporcionar un producto en bruto blanco. El producto
en bruto se cromatografía sobre columna de sílice (3 x 15 cm,
eluyente 40% de acetato de etilo en hexano). En total, se recuperan
0,13 g de
2-(15-hidroxi-pentadecil)-2,5,7,8-tetrametil-croman-6-ol,
lo que corresponde a 0,3 mmoles y a un rendimiento de 96,4%.
R_{f} = 0,56; eluyente: 30% de acetato de
etilo en hexano.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,22 (s, 3H, H-2a); 1,25 (s amplio, 24H,
H-2' a H-13');
1,51-1,61 (m, 4H, H-1' y
H-14'); 1,70-1,86 (m, 2H,
H-3); 2,11 (s, 6H, H-5a,
H-7a); 2,16 (s, 3H, H-8a); 2,6 (t,
2H, J = 6,8 Hz, H-4); 3,64 (t, 2H, J = 6,6 Hz,
H-15'); 4,24 (s, 1H, fenoxi).
RMN^{13}C (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 11,3 (CH_{3}, C-5a); 11,8 (CH_{2},
C-7a); 12,2 (CH_{3}, C-8a); 20,7
(CH_{2}, C-4); 23,6 (CH_{2},
C-2'); 23,8 (CH_{3}, C-2a); 26,2
(CH_{3}, C-3'); 29,5-30,0 (11 x
CH_{2}, C-4' a C-14'); 31,5
(CH_{2}, C-3); 39,5 (CH, C-1');
70,5 (CH_{2}, C-15'); 72,8
(Ph-CH_{2}, C-16'); 74,5 (C
cuaternario, C-2); 117,3 (Ph, C-5);
118,4 (Ph, C-6); 121,0 (Ph, C-8);
122,6 (Ph, C-7); 144,5 (Ph,
C-4a);145,6 (Ph, C-8b).
Los compuestos en los que R_{2} es igual a un
grupo metoxi o un grupo acetato (siendo n igual a 13 y m igual a
1), han sido sintetizados de la misma manera, siendo R_{1},
R_{3}, R_{4} y R_{5} unos grupos tal como se han definido
anteriormente en la presente memoria, en particular metilo. Otros
compuestos en los que R_{1}, R_{3} o R_{4} representa un
grupo hidroxilo, metoxi acetato, siendo los demás sustituyentes tal
como se han definido anteriormente en la presente memoria, en
particular metilo, también han sido sintetizados.
Los experimentos realizados se refieren a la
capacidad de estas moléculas para inhibir en la microglía activada
la liberación de nitritos y del Tumour Necrosis
Factor-alpha (TNF-\alpha). Otro
experimento realizado tenía por objetivo estudiar la expresión de
MHC IL.
La actividad de la NO-sintasa de
tipo II (NOS II) representa un parámetro de la activación microgrial
frecuentemente analizado en la bibliografía. Esta enzima es
responsable de la síntesis del radical monóxido de nitrógeno en
condición de activación inflamatoria. Una activación de 24 a 48
horas provoca un fuerte aumento de la expresión de la enzima. El
producto de esta enzima, el NO, se deteriora rápidamente en cultivo
para formar unos nitritos. Una dosificación, mediante colorimetría
(procedimiento de Griess) muestra que los niveles de NO_{2}^{-}
siguen la misma tendencia.
En los experimentos realizados, los inventores
han medido, después de 24 horas y de 48 horas de activación, las
concentraciones en NO_{2}^{-} en unos cultivos de células
microgliales tratadas con 0,01 \mug/ml de LPS, en presencia de
los productos TFA-10, TFA-12,
TFA-14, TFA-16 y de la vitamina E a
unas concentraciones de 10^{-5}, 10^{-6} y 10^{-7}M.
Los resultados obtenidos que proceden de los
tres experimentos independientes, muestran que los alcoholes grasos
TFA-10, TFA-12,
TFA-14, TFA-16, a unas
concentraciones de 10^{-5}M provocan una disminución de la
producción de nitritos por la microglía, disminución que alcanza
hasta 50% con relación a los valores de control. La actividad de
estos productos es dependiente de la concentración puesto que
disminuye con la concentración. Los productos
TFA-12, TFA-14,
TFA-16 parecen presentar una actividad más fuerte
que TFA-10 a 10^{-5}M.
Estos resultados muestran que los productos
según la invención son capaces de reducir la producción de nitritos
de las células microgliales activadas por el LPS. Estos resultados
muestran que existe una relación entre la longitud de cadena de
estos productos y sus actividades, puesto que TFA-10
(que corresponde a la cadena más pequeña) posee la actividad más
baja de estos alcoholes grasos tocoferólicos.
La expresión de TNF-\alpha
representa un parámetro de la activación microglial frecuentemente
analizado en la bibliografía. La microglía en reposo no expresa
esta citoquina: una activación de 24 horas por LPS provoca un
fuerte aumento de la expresión detectable del
TNF-\alpha mediante un ensayo ELISA.
En los experimentos realizados, los inventores
han medido, después de 24 horas de activación, las concentraciones
en TNF-\alpha en unos cultivos de células
microgliales tratadas con 0,01 \mug/ml de LPS en presencia de
TFA-10, TFA-12,
TFA-14, TFA-16 y de vitamina E a
unas concentraciones de 10^{-5}, 10^{-6} y 10^{-7}M.
Los resultados obtenidos durante experimentos
independientes unos de otros que se refieren al
TNF-\alpha, muestran que los alcoholes grasos
tocoferólicos TFA-12, TFA-14 y
TFA-16 a 10^{-5}M provocan una disminución en las
células de la producción de TNF-\alpha de 30 a 40%
con relación a los valores de control. La actividad de estos
productos depende de la concentración puesto que disminuye con la
concentración. El producto TFA-10 no presenta
ninguna actividad, al igual que la vitamina E. Estos resultados
previos sobre la producción de TNF-\alpha
confirman los resultados obtenidos con los experimentos que se
refieren a la producción de nitritos.
Por consiguiente, estos resultados demuestran
que existe una relación, a nivel de los alcoholes grasos
tocoferílicos, entre la longitud de cadena de estos productos y sus
actividades.
Claims (17)
1. Compuestos, caracterizados porque
presentan la fórmula general (I) siguiente:
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque n es un número entero comprendido entre
8 y 16.
3. Compuestos según la reivindicación 2,
caracterizados porque n es un número entero igual a 8, 10,
12, 13, 14 ó 16.
4. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque el compuesto es un compuesto que
comprende una cadena lateral de por lo menos 12 átomos de carbono y
de como máximo 18 átomos de carbono.
5. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque R_{5}
representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo.
6. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el átomo
de carbono que contiene el sustituyente R_{5} es de configuración
R, S, o una mezcla.
7. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque por
lo menos uno, preferentemente uno solo, de los sustituyentes
presentes en el núcleo aromático, R_{1}, R_{2}, R_{3} y/o
R_{4} representa un grupo hidroxilo, alcoxi o carboxilato.
8. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
es el radical metilo, etilo, isopropilo o terc-butilo.
9. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el grupo
alcoxi (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado es el
grupo metoxi, etoxi, isopropoxi o terc-butoxi.
10. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto
según una de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Composición farmacéutica que comprende a
título de sustancia activa por lo menos un compuesto según la
reivindicación 1, que provoca la modulación de la especificación de
las células cepas neurales y/o la diferenciación de células
precursoras de oligodendrocitos en células oligodendrogliales y/o
que reprime la activación de las células microgliales y/o la
activación de los astrocitos y/o la gliosis de reacción, en
asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de por lo menos un compuesto según la
reivindicación 1, en el marco de la preparación de una composición
farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento de las
enfermedades del sistema nervioso que alteran los oligodendrocitos
o las demás células del sistema nervioso y/o de la inflamación del
sistema nervioso.
13. Uso de por lo menos un compuesto según la
reivindicación 1, en el marco de la preparación de una composición
farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento de las
neuropatías degenerativas.
14. Uso según la reivindicación 13,
caracterizado porque la composición farmacéutica está
destinada a la prevención o al tratamiento de las enfermedades
desmielinizantes o dismielinizantes.
15. Uso según la reivindicación 13 ó 14,
caracterizado porque la composición farmacéutica previene o
trata la esclerosis en placas, la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, los accidentes vasculares
cerebrales o cualquier otra afección lesional del sistema
nervioso.
16. Uso de por lo menos un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 9, para la
preparación de una composición farmacéutica destinada a modular,
in vivo o in vitro, la especificación celular de las
células cepas neurales, a favorecer la diferenciación y después la
supervivencia de las neuronas y células gliales en diferenciación,
a favorecer la diferenciación de células precursoras de
oligodendrocitos en oligodendrocitos maduros, y/o a disminuir la
activación de la microglía y/o la activación de los astrocitos y/o
la gliosis de reacción.
17. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizado porque se llevan a cabo las etapas del esquema
de reacción siguiente:
en el
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
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