CN1849312A - 用作神经营养的具有羟基化长链的生育酚衍生物 - Google Patents

用作神经营养的具有羟基化长链的生育酚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1849312A
CN1849312A CNA2004800259608A CN200480025960A CN1849312A CN 1849312 A CN1849312 A CN 1849312A CN A2004800259608 A CNA2004800259608 A CN A2004800259608A CN 200480025960 A CN200480025960 A CN 200480025960A CN 1849312 A CN1849312 A CN 1849312A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
branched
straight
integer
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800259608A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100519546C (zh
Inventor
刘鹏
保罗·霍伊施林
蒂埃里·穆勒
埃莱奥诺拉·莫尔加
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Luxemburg, University of
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Strasbourg
Original Assignee
Luxemburg, University of
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Louis Pasteur Strasbourg I
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Luxemburg, University of, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Louis Pasteur Strasbourg I filed Critical Luxemburg, University of
Publication of CN1849312A publication Critical patent/CN1849312A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100519546C publication Critical patent/CN100519546C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及任何分离的或合成的化合物，尤其是通式(I)的化合物，其能够调节神经干细胞的细胞特化，有利于分化过程中的神经元和神经胶质细胞的分化和随后的存活以及少突神经胶质细胞前体细胞向成熟少突神经胶质细胞的分化。另外，根据本发明的化合物特别通过减少小胶质细胞和/或星形细胞的活化和/或通过减少反应性的神经胶质增生而能够减少影响神经系统的疾病的炎性物质。本发明还涉及制备该化合物的方法和所述化合物在制备用于预防或治疗影响神经系统的疾病的药物组合物中的应用。更具体地，本发明的化合物具有如下通式(I)。

Description

用作神经营养的 具有羟基化长链的生育酚衍生物
技术领域
本发明涉及任何分离的或合成的化合物，尤其是通式(I)的化合物，其能够调节神经干细胞的细胞特化(神经元/神经胶质细胞比例的调节)，促进分化过程中神经元和神经胶质细胞的分化和随后的生存以及少突神经胶质细胞前体细胞向成熟少突神经胶质细胞的分化。另外，根据本发明的化合物特别通过减少小胶质细胞和/或星形细胞的活化和/或通过减少反应性的神经胶质增生而能够减少影响神经系统的疾病的炎性物质。本发明还涉及包含这些化合物的组合物以及用于制备该化合物的方法和它们在制备用于预防或治疗影响神经系统的疾病的药物组合物中的应用。
背景技术
中枢神经系统(CNS)由两个细胞群构成，其特征为神经细胞：神经元和命名为神经胶质细胞的另一类细胞。星形细胞和少突神经胶质细胞代表了成年人中神经胶质细胞的主要类型。这些细胞在整个胎儿期生成并在婴儿出生后直至成年期在大脑的某些区域继续生长。
神经元、星形细胞和少突神经胶质细胞来源于共同的前体：多潜能细胞，该细胞具有理论上无限的增殖能力并且其位于神经管中。这些前体被认为是神经干细胞，因为它们满足定义干细胞的标准：自我更新，几乎无限增殖的能力和生成形成其来源的组织的细胞类型。
神经元，高度特异化的细胞，在支持组织中和在神经胶质的环境中发育。中枢神经胶质是由来自中枢神经系统的神经胶质细胞组成，周围神经胶质是由来自周围神经系统的神经胶质细胞组成。更确切地，中枢神经胶质包括星形细胞(星形神经胶质)、少突神经胶质细胞(少突神经胶质)和小神经胶质细胞(小胶质细胞)。周围神经胶质包括施旺细胞，相当于中枢神经胶质的少突神经胶质细胞。
星形细胞是血脑屏障(BHE)的成分。它们与大脑新陈代谢的调节有关，并通过围着毛细管缠绕的突起(伪足)作为毛细管和神经元(营养作用)之间的界面。它们参与神经递质的重新俘获，也与通过产生神经胶原纤维(细胞骨架的成分)的愈合有关。
小神经胶质细胞(microgliocyte)是源自在胚胎期侵入中枢神经系统的脊髓族的神经胶质细胞。小胶质细胞(microglie)专用于大分子的消除、凋亡或坏死中的细胞的胞噬作用、病原体的识别和消除以及对免疫应答的调节。
少突神经胶质细胞在中枢神经系统中提供了轴突的髓鞘形成。少突神经胶质细胞具有多种起源。在非常有限的腔室区域沿着神经管产生这些细胞。在成年人中，少突神经胶质细胞分散在整个大脑实质中，在白质簇中占优势。
由少突神经胶质细胞合成的髓鞘是一种包围轴突的膜相关蛋白。其具有双重功能：其起到电绝缘作用，特别是允许加快神经冲动的传播速度。鞘的破裂导致活动潜力的变慢甚至停止，同时干扰信息的神经传递以及引起神经系统异常。髓磷脂的缺失或者贫乏的状态造成“脱髓鞘”或者“髓鞘形成不良(dysmyélinisantes)”疾病的发生。该疾病中最普遍和最具破坏性的是多发性硬化(MS)
多发性硬化是年轻成人的一种神经疾病，该病伴有炎性甚至免疫因素的脱髓鞘。现有的治疗相对较好地处理了炎性部分。但是这些治疗对脱髓鞘方面无效，而脱髓鞘导致持久的和累积的伤残(或缺陷)。不象以前所想的那样，已证实即使在该疾病的早期，少突神经胶质细胞还保留产生新髓磷脂(再髓鞘化)的可能性。另一方面，在慢性期，再髓鞘化的能力看来彻底丧失。对多数病人来说，已知多发性硬化起初以“复发及缓和”，然后以“愈来愈严重”的形式演变。看起来少突神经胶质细胞和它们的前体可以存活于起始阶段的炎性现象，但是它们的数量和效率在慢性阶段显著降低。到目前为止可以想到两种治疗可能性：移植少突神经胶质细胞的前体(移植)，或用化学物质对存活的少突神经胶质细胞和内源的少突神经胶质细胞前体起作用而刺激髓鞘形成(内源再髓鞘化)。
对移植来说，少突神经胶质细胞的前体细胞(几乎未分化的年轻细胞)被认为比成熟的少突神经胶质细胞具有更大的合成髓磷脂和迁移的可能性，少突神经胶质细胞的前体细胞的应用已在现有技术中被考虑，用于修复最大体积的脱髓鞘区域。最理想的少突神经胶质细胞的来源是非常年轻的人神经组织(胚胎的)；这提出了伦理和实际操作的问题。而且，它们的迁移特性是未知的。对大多数患者来说，存在大量的损伤并且逐一移植是不可想象的。还有，这些少突神经胶质细胞是否能够自己迁移或者是否需要特异化学因子的参与依然是未知的，并且这些细胞的寿命也是未知的。
此外，不同的肽类物质，如上被识别为神经营养因子，在现有技术中已被描述(Recent progress in the studies of neurotrophic factorsand their clinical implication，L.Shen，A.Figurov & B.Luu，Journal ofMolecular，1997，vol.75，637-644)。它们是大脑特异的生长因子。它们保护神经细胞免于多种侵害，尤其是活化的小胶质细胞释放的物质和引起大脑发炎的物质以及由于神经系统功能障碍导致的多种疾病所引起的侵害。总的来说，这些神经营养因子提高了神经细胞的存活率，促进它们的分化(也就是它们的完全发育)，并使它们有用。
在本发明的上下文中，发明者已经研究了新化合物对干细胞的可能作用(Stem Cell-Clinical application and Perspective，M.Brehm，T.Zeus & B.E.Strauer，Herz，2002，vol.27，611-620)。实际上，新近的发现使我们相信生物医学中重要的一章已经开始展开。这些干细胞会成为再生医学的医学分支的不可缺少的工具。(Stem Cells forregenerative medicine：advances in the engineering of tissues andorgans，J.Ringe，C.Kaps，G.R.Burmester & M.Sittinger，2002，vol.89，338-351)(Regenerating the damaged central nervous system，P.J.Horner & F.H.Gage，Nature，2000，vol.407，963-970)。该医学将有力地应用于治疗年龄相关的疾病、退化性神经疾病(Human stemcells as targets for the aging and diseases of aging processes，MedicalHypotheses，2003，vol.60，N3，439-447)和神经系统的创伤后的疾病。
神经干细胞产生中枢神经系统的三种主要细胞类型的机制仍知之甚少。但是，已知这种发育是通过连续性的步骤进行的，在该发育过程中，神经干细胞的发育潜力逐渐被限制。这样，产生了潜力越来越受限制的中间前体，其产生高度分化的细胞。最初，干细胞是胚胎来源的。因此，它们主要存在于胎儿和年幼的儿童中。它们几乎可以无限繁殖。神经营养因子使它们转变为成熟的和不同类型的有功能的细胞(Neurons and astrocytes secrete factors that causestem cells to differentiate into neurons and astrocytes，respectively，M.Y.Chang，H.Son，Y.S.Lee & S.H.Lee，Molecular and CellularNeuroscience 2003，vol.23，N°3，414-426)。最近的研究表明，干细胞还存在于进一步发育的器官，尤其是在脑中(AdultNeurogenesis and Neural Stem Cells of the Central Nervous System inMammals，Ph.Taupin & F.H.Gage，Journal of NeuroscienceResearch，2002，vol.69，745-749)和成年的脊髓中。所以，在不同生长因子的作用下，神经干细胞，即存在于大脑的干细胞，可以转变成神经元、星形细胞或少突神经胶质细胞，即主要的神经细胞类型。
但是，基于它们的分子大小和它们的理化性质，蛋白生长因子不能穿透多种生物屏障，尤其是血脑屏障。因此它们不能足量进入大脑产生有益的作用。而且，它们的生物利用度很低，因此它们的效率和应用受到限制。
发明内容
现在本发明提供了一种对移植有优势的替代方式，包括应用新颖的化合物。这些新颖的化合物可以穿过血脑屏障并且通过调节神经干细胞的特化(specification)(调节神经元和胶质细胞的比例)和/或促进少突神经胶质细胞的前体向少突神经胶质细胞分化而促进内源性的再髓鞘化。实际上，本发明描述了疏水小分子的开发，该疏水小分子首先能够以足够的量进入(或渗入)大脑以促进所期望的生物学作用；其次，模拟某些神经营养因子的作用。这些模拟可以在脑内原位地使神经干细胞转化成分化的神经细胞，并且使少突神经胶质细胞前体转化为少突神经胶质细胞。因此，这种替代避免了任何手术介入。实际上，当干细胞用于治疗变性神经病变时，它们通过外科手术的方式导入大脑(Neural stem cells in thedeveloping central nervous system：implications for cell therapythrough transplantation，C.N.Svendsen & M.A.Caldwell，Progress inBrain Research，2000，vol.127，13-34)，如同少突神经胶质细胞前体一样。
因此，发明人开发并合成了某些化合物，这些化合物能够在体内、回体或体外调节神经干细胞的细胞特化，即影响神经干细胞是选择倾向于神经元途径或是胶质细胞途径(调节神经元/胶质细胞的比例)。而且，这些化合物可以有利于分化过程中的神经元和胶质细胞的分化和随后的存活。更具体地讲，根据本发明的化合物有利于神经元的存活和神经突的生长。根据本发明的化合物同样能够有利于少突神经胶质细胞前体分化成成熟的少突神经胶质细胞。根据本发明的化合物还能够减少影响神经系统的疾病中的炎性成分。尤其是，这些化合物能够减少小胶质细胞和/或星形细胞的活化。并且，这些化合物能够减少反应性的神经胶质增生，即胶质瘢痕，其特别是通过调节星形细胞骨架的某些化合物的表达来实现。
因此，本发明的第一主题涉及任何分离的或合成的化合物，其在体内、体外或间接体内(回体)引起对神经干细胞的特化和/或少突神经胶质细胞的前体细胞分化为少突神经胶质细胞的调节和/或抑制小胶质细胞的活化和/或星形细胞的活化和/或反应性的神经胶质增生。
优选地，本发明涉及任何分离的或合成的化合物，其在体内、体外或间接体内引发对神经干细胞的细胞特化和/或少突神经胶质细胞前体细胞分化为少突神经胶质细胞的调节和/或抑制小胶质细胞的活化和/或星形细胞的活化和/或反应性的神经胶质增生。它还涉及在体内使用这样的化合物以便以非类固醇抗炎化合物(NSAIDs)的方式调节，最好是抑制小胶质细胞的活化，后者(NSAIDs)不能通过血脑屏障，而根据本发明的化合物或组合物可以。
根据本发明的化合物是治疗神经变性疾病或脱髓鞘/髓鞘形成不良的优良制剂，这些疾病包括众所周知的多发性硬化、阿耳茨海默病(早老性痴呆症)、帕金森病、克一雅病(传染性海绵样脑病)、还包括血管性痴呆症、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、婴儿脊髓肌萎缩和与脑血管意外相关的神经病变。本发明还涉及它们的制备方法和包含它们的药物组合物。
本发明的一个特别主题是被生育酚类环取代的长链烃基醇，及其类似物。这些化合物被称为生育酚脂肪醇(Tocopherol FattyAlcohols，TFA)
根据本发明的化合物优选地包括长的ω-烷醇和生育酚类环。这样的化合物具有合适尺寸的链长度和恰当选择的取代基，能够调节神经干细胞的细胞特化，有利于神经元的分化、存活和神经突的生长，以及少突神经胶质细胞的分化和存活。如前所示，该化合物还能够减少在影响神经系统的疾病过程中产生的炎性物质。更特别地，这些化合物可以减少或抑制小胶质细胞和星形细胞的活化。这些化合物还可以减轻反应性的神经胶质增生，更特别通过调节星形细胞细胞骨架的某些化合物的表达来实现。对小胶质细胞活化和神经干细胞向成熟少突神经胶质细胞转化的抑制是治疗神经变性或脱髓鞘/髓鞘形成不良类疾病如多发性硬化的重要特征。
根据本发明的一个特别主题涉及通式(I)代表的化合物：
Figure A20048002596000131
其中
R1、R2、R3和R4是相同或不同的，代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)羧酸酯基，
R5代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
m是在0和2之间的整数，优选1和2之间，以及
n是在8和25之间的整数，优选8和20之间，更优选8和16之间或8和14之间。
因此，通式(I)由一个芳香环与一个5元环、6元环或7元环(m＝0，1，2)稠合而成，即苯并呋喃，苯并吡喃或它们更复杂的类似物之一。优选地，它是苯并吡喃。优选地，m等于1。
通式(I)的化合物包括这样的化合物，其中带有取代基R5的碳原子具有R，S构型或是混合体(优选外消旋的)。
根据本发明，术语“烷基”指直链的或支链的烃基，最好含有1-6个碳原子，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，正-己基等。当R1、R2、R3和R4中至少一个代表烷基，则甲基、乙基、异丙基或叔丁基是优选的。
烷氧基对应于上述烷基通过-O-键(醚键)与分子其余部分相连。尤其优选C1-C6基团，特别是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，或叔丁氧基基团。
羧酸酯基对应于-OCO-烷基(术语烷基如上所述)，如乙酸酯(基)，丙酸酯(基)，丁酸酯(基)，戊酸酯(基)或己酸酯(基)。
根据本发明的一个特殊方面，通式(I)的化合物对应于这样的化合物，其中芳香环上的取代基R1、R2、R3和/或R4中至少一个，优选只有一个，代表羟基、烷氧基或羧酸酯基。
根据本发明的另一特殊方面，R5代表氢原子或烷基，优选甲基，并具有R，S构型或是混合体(优选外消旋的)。
因此，通式(I)化合物的侧链对应于一种ω-烷醇，其中n在8和25之间，优选地在8和20之间，甚至更优选地在8和16或8和14之间。n等于10、11、12、13、14、15或16的通式(I)的化合物在本发明上下文中是特别有效的化合物。侧链带有至少12个碳原子和至多18个碳原子的化合物，即TFA-12、TFA-14、TFA-15、TFA16和TFA-18是尤其优选的。其它化合物可以依照诸如下面描述的方法合成，其中R1、R2、R3和R4是甲氧基或乙酸酯基，它们的侧链具有与前述相同数目的碳原子，这些化合物也同样有效。
本发明的一个主题涉及一种药物组合物，该药物组合物包括作为活性物质的至少一种分离的或合成的化合物，以及药学上可接受的载体，该化合物能够在体内、体外或间接体内(回体)调节神经干细胞的细胞特化，在体内、体外或间接体内有利于神经干细胞的分化和/或少突神经胶质细胞前体分化成少突神经胶质细胞以及有利于所述少突神经胶质细胞的存活，或相反地有利于神经干细胞分化成神经元和所述神经元的存活，或者进一步调节，优选抑制，小胶质细胞的活化和/或星形细胞的活化和/或反应性的神经胶质增生。本发明意义上的优选药物组合物包括作为活性物质的至少一种分离的或合成的化合物，以及药学上可接受的载体，其能够调节神经干细胞的特化，和/或促进少突神经胶质细胞前体分化成少突神经胶质细胞，和/或调节、优选抑制或减少小胶质细胞和/或星形细胞的活化，和/或调节、优选抑制反应性的神经胶质增生。
本发明的另一主题还涉及一种药物组合物，包括作为活性物质的根据本发明如上所述通式(I)的至少一种化合物，其与药学上可接受的载体或赋形剂联用。
不论选择何种给药途径，根据本发明的优选组合物是以有利于活性成分的保护和最佳同化的形式。
根据本发明的化合物或组合物可通过不同的方式和不同的形式施用。因此，它们的施用可以采用系统方式，口服，吸入或注射，例如静脉注射、肌肉内注射、皮下注射、经真皮注射、动脉内注射等，静脉注射、肌肉内注射、皮下注射，口服和吸入是优选的。对于注射来说，化合物通常包装成液体悬浮液的形式，其可通过例如注射器或输液器注射。在这一点上，化合物一般溶于盐溶液，生理溶液、等渗溶液、缓冲溶液等，该溶液与药学应用相容并且是本领域技术人员所熟知的。这样，这些化合物可以包括选自分散剂，助溶剂，稳定剂，防腐剂等中的一种或多种试剂或介质。液体和/或可注射配方中的有用试剂或介质主要是甲基纤维素，羟甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚山梨醇酯80，甘露醇，明胶，乳糖，植物油，阿拉伯胶等。
化合物还可以以凝胶、油、药片、栓剂、粉剂、凝胶胶囊、胶囊、气溶胶等形式给药，可能采用植物制剂的形式或用保证延长/延迟释放的装置。制剂诸如纤维素、碳酸盐或淀粉被有利地用于该类配方。
特别地，根据本发明的化合物可在浓度介于10-5至10-12M，优选地介于10-6至10-8M，更优选地介于10-5至10-8M之间调节小胶质细胞和星形细胞的活化。在同样优选的浓度条件下，这些化合物将少突神经胶质细胞前体细胞转化成成熟少突神经胶质细胞。在这些条件下，根据本发明的该化合物还有利于神经元的分化和存活。
发明者已证明根据本发明的化合物在上述浓度中的活性，应当理解注射剂量和/或速率可以根据病人情况、相关病理，给药途径等来调整。而且，必要时可实施重复注射。另外，延迟或延长释放体系可对长期治疗有利。
此外，本发明涉及化合物在制备用来预防或治疗影响神经系统的疾病(该疾病改变少突神经胶质细胞或中枢神经系统的其它细胞)和/或神经系统的炎症的药物组合物中的应用。这样的疾病主要包括退化性神经疾病以及特别是脱髓鞘或髓鞘形成不良的疾病及阿耳茨海默病。
在本发明的范围内，术语“治疗”应理解为预防和治愈性治疗，其可单独应用也可与其它制剂或治疗方法联用。并且，它可以是对慢性病或急性病的治疗。
因此，上述的TFA化合物，可用作治疗神经变性疾病和脱髓鞘疾病的药剂，尤其对症多发性硬化。
本发明的另一个主题涉及根据本发明的化合物或组合物的用途，其在体内诱导神经干细胞的细胞特化的调节，诱导神经元和少突神经胶质细胞的分化和存活，诱导调节小胶质细胞和星形细胞的活化以及反应性的神经胶质增生。
本发明的另一主题涉及根据本发明的化合物或组合物的用途，其可如前所述用于在体外处理干细胞或少突神经胶质细胞前体细胞。特别是该处理包括诱导所述细胞的特化和/或分化。
本发明还涉及预防或治疗改变少突神经胶质细胞或其活性的神经系统疾病和/或神经系统炎症的治疗方法，包括对受这种病理影响或者承受这种疾病发展风险的病人施加有效量的根据本发明的化合物或组成物，例如符合结构式(1)的化合物，或者甚至如上所述，对干细胞或少突神经胶质细胞前体实施体外处理。
本发明的化合物可治疗的疾病主要指多发性硬化、阿耳茨海默病(早老性痴呆症)、帕金森病、克一雅病。其它可治疗的疾病是血管性痴呆症、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、婴儿脊髓肌萎缩。同样，源于脑血管意外的损伤和所有其它神经系统的损伤性疾病发作都可由本发明的化合物或组合物治疗。
本发明的化合物可由商业产品制备，可以根据下面所述的通式(I)化合物的制备过程，通过一系列本领域技术人员熟知的化学反应来完成。
通式(I)的化合物可特别地由包括以下步骤的制备方法获得：形成Weinreb酰胺，加成-消除反应，格利雅加成以及由氯化锌和盐酸催化的偶合反应。
通式(I)的化合物可根据例如下面的特别反应示意图来制备：
Figure A20048002596000181
其中
-R1、R2、R3、R4、R5和n具有与前述相同的含义，
-R6代表苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
更具体地，制备化合物(I)是由化合物(1)在三甲基铝存在下与二甲基羟胺反应而产生化合物(2)，其醇官能团继而被保护从而产生化合物(3)。有机锂在化合物(3)上的亲核加成形成化合物(4)，后者在乙烯基镁的存在下产生化合物(5)。化合物(5)和化合物(6)在氯化锌和盐酸存在下反应生成化合物(7)，对醇官能团脱保护后，产生化合物(I)。
更具体而言，当化合物(I)的R1，R3，R4，R5是甲基，R2是羟基，m＝1且n＝13时可由以下方法制备：在0℃、大气压和三甲基铝存在下，氧杂环十七烷-2-酮与二甲基羟胺反应生成N-甲氧基-N-甲基-16-羟基十六酰胺。然后，该化合物的羟基官能团在-78℃、大气压和氢化钠和苄基溴存在下被保护起来。接着在-78℃、大气压下，所产生的N-甲氧基-N-甲基-16-苄氧基十六酰胺用甲基锂处理而产生17-苄氧基十七烷-2-酮。其与乙烯基镁反应生成18-苄氧基-3-甲基十八烷-1-烯-3-醇，其在三甲基对苯二酚、氯化锌和浓盐酸存在下产生2-(15-苄氧基十五烷基)-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇。在活性碳上在钯存在下催化氢化该化合物产生2-(15-羟基十五烷基)-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇。
此外，本发明涉及用于包括一种或多种方法(诸如上述)的过程中的工具和试剂盒。
本发明的其它方面和优点将在阅读下面的说明性和非限制性实施例后变得显而易见。
具体实施方式
A.结构式(I)的化合物的制备
1.N-甲氧基-N-甲基-16-羟基十六酰胺的制备
1.78克二甲基羟胺(17.687毫摩尔；3当量(éq.)；分子量97.55)溶于10毫升二氯甲烷，二氯甲烷已在氩气下蒸馏并冷却到-78℃。在-78℃逐滴加入8.8毫升2M的三甲基铝的己烷溶液(17.687毫摩尔；3éq.；分子量72.09)，反应混合物于室温搅拌半小时。随后将溶液冷却到0℃，并逐滴加入溶于5毫升蒸馏过的二氯甲烷中的1.55克氧杂环十七烷-2-酮(5.895毫摩尔，1当量；分子量254.42)。反应混合物置于室温搅拌。薄层色谱分析表明1个半小时后反应完全。将溶液逐滴加入冷却至-78℃的60毫升2∶1乙醚/甲醇混合物中，经硅藻土过滤。加入100毫升饱和碳酸氢钠水溶液，水相用乙醚萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，然后减压蒸馏以获得1.66克N-甲氧基-N-甲基-16-羟基十六酰胺，相当于5.262毫摩尔且产率为89％。用这种方法获得的酰胺无需进一步纯化即可用于后面的操作。
Rf＝0.1；洗脱剂：含30％乙酸乙酯的己烷
核磁共振氢谱(RMN1H)(300MHz，CDCl3)δ：1.24(s宽，22H，H-4至H-14)；1.52-1.63(m，4H，H-3和H-15)；2.39(t，2H，J＝7.7Hz，H-2)；3.16(s，3H，H-I’)；3.61-3.66(m，5H，H-16和H-2’)
核磁共振碳谱(RMN13C)(75MHz，CDCl3)δ：24.6(CH2，C-14)；25.7(CH2，C-3)，29.4-29.6(10×CH2，C-4至C-13)；31.9(CH2，C-2)；32.0(CH3，C-1’)；32.8(CH2，C-15)；61.16(CH3，C-2’)；63.0(CH2，C-16)
2.N-甲氧基-N-甲基-16-苄氧基十六酰胺的制备
3.27克N-甲氧基-N-甲基-16-羟基十六酰胺(10.364毫摩尔；1éq.；分子量315.49)通过搅拌溶解于40毫升蒸馏过的THF(四氢呋喃)中。在油中占60％的0.83克氢化钠(20.729毫摩尔，2éq.，分子量＝24)用己烷洗过后，加入前述溶液，将该溶液在回流下加热(75℃)半小时。将1.48毫升BnBr(12.437毫摩尔；1.2éq.；分子量＝171.04)加入并将该溶液在回流下加热。薄层色谱分析表明24小时后反应完全。加入100毫升饱和的氯化铵水溶液，水相用乙醚萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，并减压蒸馏以获得一种黄色的残余物。残余物用硅柱(5×15厘米，洗脱剂为含30％乙酸乙酯的己烷)层析分离。总共回收得到2.92克N-甲氧基-N-甲基-16-苄氧基十六酰胺，相当于7.198毫摩尔且产率为69.4％。
Rf＝0.5；洗脱剂：含30％乙酸乙酯的己烷
核磁共振氢谱(300MHz，CDCl3)δ：1.25(s宽，22H，H-4至H-14)；1.56-1.65(m，4H，H-3和H-15)；2.40(t，2H，J＝7.6Hz，H-2)；3.17(s，3H，H-I”)；3.46(t，2H，J＝6.6Hz，H-16)；3.67(s，3H，H-2”)；4.50(s，2H，H-17)；7.24-7.34(m，5H，H-2’至H-6’)
核磁共振碳谱(75MHz，CDCl3)δ：24.6(CH2，C-15)；26.2(CH2，C-3)；29.3-29.7(10×CH2，C-4至C-14)；31.9(CH2，C-2)；32.1(CH3，C-1”)；61.2(CH3，C-2”)；70.5(CH2，C-16)；72.8(Ph-CH2，C-17)；127.4(Ph，C-4’)；127.6(Ph，C-2’和C-6’)；128.3(Ph，C-3’和C-5’)；138.7(Ph，C-1’)
3.17-苄氧基十七烷-2-酮的制备
0.5克N-甲氧基-N-甲基-16-苄氧基十六酰胺(1.232毫摩尔；1éq.；分子量＝405.62)溶于氩气下蒸馏过的8毫升THF(四氢呋喃)中，冷却到-78℃。将2.46毫升1.5M的甲基锂的乙醚溶液(3.698毫摩尔；3éq.；分子量＝21.95)在-78℃逐滴加入。薄层色谱分析表明反应是即刻完成的。加入100毫升饱和的氯化铵水溶液，水相用乙醚萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸馏而获得一种黄色的残余物。残余物用硅柱(5×15厘米，洗脱剂为含15％乙酸乙酯的己烷)层析分离。总共回收得到0.34克17-苄氧基十七烷-2-酮，相当于0.941毫摩尔且产率为76.3％。
Rf＝0.6；洗脱剂：含30％乙酸乙酯的己烷
核磁共振氢谱(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s宽，22H，H-5至H-15)；1.55-1.65(m，4H，H-4和H-16)；2.14(s，3H，H-1)；2.42(t，2H，J＝7.5Hz，H-3)；3.47(t，2H，J＝6.6Hz，h-17)；4.51(s，2H，H-18)；7.25-7.36(m，5H，H-2’至H-6’)
核磁共振碳谱(75MHz，CDCl3)δ：23.9(CH2，C-4)；26.2-29.8(13×CH2，C-1，C-5  至C-16)；43.8(CH2，C-3)；70.5(CH2，C-17)；72.8(Ph-CH2，C-18)；127.4(Ph，C-4’)；127.6(Ph，C-2’和C-6’)；128.3(Ph，C-3’和C-5’)；138.7(Ph，C-1’)；209.4(C＝O)
4.制备18-苄氧基-3-甲基-十八烷-1-烯-3-醇
0.33克17-苄氧基十七烷-2-酮(0.915毫摩尔；1éq.；分子量为360.6)边搅拌边溶解于10毫升蒸馏过的THF(四氢呋喃)中，然后冷却到0℃。在0℃逐滴加入2.75毫升1M溴化乙烯镁的THF(四氢呋喃)溶液(2.745毫摩尔；3等份；分子量＝g/mol)。反应混合物置于室温并搅拌。薄层色谱分析表明3小时后反应完全。加入100毫升饱和的氯化铵水溶液，水相用乙醚萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸馏以获得一种黄色的残余物。残余物用硅柱(4×15厘米，洗脱剂为含20％乙酸乙酯的己烷)层析分离。总共回收得到0.31克18-苄氧基-3-甲基-十八烷-1-烯-3-醇，相当于0.812毫摩尔，且产率为88.7％。
Rf＝0.7；洗脱剂：含30％乙酸乙酯的己烷
核磁共振氢谱(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s，3H，H-3a)；1.27(s宽，24H，H-5至H-16)；1.54-1.64(m，4H，H-4和H-17)；3.47(t，2H，J＝6.6Hz，H-18)；4.51(s，2H，H-19)；5.04(dd，1H，J1a-1b＝1.2Hz，J1a-2＝10.6Hz，H1a)；5.20(dd，1H，J1b-1a＝1.2Hz，J1b-2＝17.3Hz，H1b)；5.91(dd，1H，J2-1a＝10.6Hz，J2-1b＝17.3Hz，H1b)；7.26-7.35(m，5H，H-2’至H-6’)
核磁共振碳谱(75MHz，CDCl3)δ：23.9(CH2，C-5)；26.2(CH2，C-6)；27.7(CH3，C-3a)；29.5-30.0(11×CH2，C7至C-17)；42.4(CH2，C-4)；70.5(CH2，C-18)；72.8(Ph-CH2，C-19)；73.3(季C，C-3)；111.4(CH2，C-1)；127.4(Ph，C-4’)；127.6(Ph，C-2’和C-6’)；128.3(Ph，C-3’和C-5’)；138.7(Ph，C-1’)；145.3(CH，C-2)
5.制备2-(15-苄氧基十五烷基)-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6醇
0.11克三甲基对苯二酚(0.728毫摩尔；1éq.；分子量＝152.19)溶解于3毫升乙酸乙酯。加入0.08克氯化锌(0.728毫摩尔；0.8当量；分子量为136.29)然后加入0.01毫升浓盐酸(0.145毫摩尔；0.2éq.；分子量＝36.46)。室温5分钟后，将溶解于4毫升乙酸乙酯的0.28克18-苄氧基-3-甲基-十八烷-1-烯-3-醇(0.728毫摩尔；1éq.；分子量＝388.33)逐滴加入。薄层色谱分析表明48小时后反应完全。加入100毫升饱和的碳酸氢钠水溶液，水相用乙醚萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥并减压蒸馏以获得一种红色的残余物。该残余物用硅柱(4×15厘米，洗脱剂为含15％乙酸乙酯的己烷)层析分离。总共回收得到0.29克2-(15-苄氧基十五烷基)-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6醇，其对应0.554毫摩尔且产率为76％
Rf＝0.74；洗脱剂：含30％乙酸乙酯的己烷
核磁共振氢谱(300MHz，CDCl3)δ：1.22(s，3H，H-2a)；1.25(s宽，24H.H-2’至H-13’)；1.51-1.66(m，4H，H-1’和H-1 4’)；1.70-1.86(m，2H，H-3)；2.11(s，6H，H-5a，H-7a)；2.16(s，3H，H-8a)；2.6(t，2H，J＝6.8Hz，H-4)；3.46(t，2H，J＝6.6Hz，H-15’)；4.18(s，1H，苯氧基)；4.50(s，2H，H-16’)；7.27-7.35(m，5H，H-2”至H-6”)
核磁共振碳谱(75MHz，CDCl3)δ：11.3(CH3，C-5a)；11.8(CH2，C-7a)；12.2(CH3，C-8a)；20.7(CH2，C-4)；23.6(CH2，C-2’)；23.8(CH3，C-2a)；26.2(CH3.C-3’)；29.5-30.0(11×CH2.C4’至C-14’)；31.5(CH2.C-3)；39.5(CH2，C-1’)；70.5(CH2，C-15’)；72.8(Ph-CH2，C-16’)；74.5(季C，C-2)；117.3(Ph，C-5)；118.4(Ph，C-6)；121.0(Ph，C-8)；122.6(Ph，C-7)；127.4(Ph，C-4”)；127.6(Ph，C-2”和C-6”)；128.3(Ph，C-3”和C-5”)；138.7(Ph，C-1”)；144.5(Ph，C-4a)；145.6(Ph，C-8b)
6.制备2-(15-羟基十五烷基)-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇
0.16克2-(15-苄氧基十五烷基)-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇(0.312毫摩尔；1éq.；分子量＝522.52)溶解于8毫升乙醇。将0.3克钯/碳(5％)(重量比20％)在氩气气氛中加入，随后用氢气替代氩气。总共采用3个真空-氢气循环。薄层色谱分析表明4小时后氢化反应完全。溶液经硅藻土过滤并被减压蒸馏以获得一种白色的残余物。该残余物用硅柱(3×15厘米，洗脱剂为含40％乙酸乙酯的己烷)层析分离。总共回收得到0.13克2-(15-羟基十五烷基)-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6醇，相当于0.3毫摩尔且产率为96.4％。
Rf＝0.56；洗脱剂：含30％乙酸乙酯的己烷
核磁共振氢谱(300MHz，CDCl3)δ：1.22(s，3H，H-2a)；1.25(s宽，24H，H-2’至H-13’)；1.51-1.66(m，4H，H-1’和H-14’)；1.70-1.86(m，2H，H-3)；2.11(s，6H，H-5a，H-7a)；2.16(s，3H，H-8a)；2.6(t，2H，J＝6.8Hz，H-4)；3.64(t，2H，J＝6.6Hz，H-15’)；4.24(s，1H，苯氧基)
核磁共振碳谱(75MHz，CDCl3)δ：11.3(CH3，C-5a)；11.8(CH2，C-7a)；12.2(CH3，C-8a)；20.7(CH2，C-4)；23.6(CH2，C-2’)；23.8(CH3，C-2a)；26.2(CH3，C-3’)；29.5-30.0(11×CH2，C-4’至C-14’)；31.5(CH2，C-3)；39.5(CH2，C-1’)；70.5(CH2，C-15’)；72.8(Ph-CH2，C-16’)；74.5(季C，C-2)；117.3(Ph，C-5)；118.4(Ph，C-6)；121.0(Ph，C-8)；122.6(Ph，C-7)；144.5(Ph，C-4a)；145.6(Ph，C-8b)
R2为甲氧基或乙酸酰基(n等于13以及m等于1)的化合物已用同样方法合成，R1、R3、R4和R5基团如前文定义，特别地为甲基。其他化合物(其中R1、R3或R4代表羟基，甲氧基或乙酸酰基，其他取代基如前文所述，特别地为甲基)也已合成。
B.由TFA(R1、R3、R4和R5是甲基且R2为羟基的生育酚脂肪醇)抑制小胶质细胞的活化
所实施的下述实验关注这些分子抑制小胶质细胞释放亚硝酸盐和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的能力。在进一步的实验中，研究了MHC II的表达。
1.测量亚硝酸盐的释放
II型一氧化氮合酶(NOS II)代表文献中经常分析的小胶质细胞的活化参数。该酶负责在炎性活化的情况下合成一氧化氮基。24至48小时的活化产生该酶表达的大量增长。该酶的产物，一氧化氮，在培养基中迅速降解，产生亚硝酸盐。比色定量分析(Griess法)表明亚硝酸根的水平遵循相同的趋势。
本实验中，在浓度为10-5、10-6和10-7M的TFA-10、TFA-12、TFA-14、TFA-16和维生素E存在条件下，在24和48小时活化后，发明者对用0.01μg/mL LPS处理的小胶质细胞培养基中的亚硝酸根的浓度进行了检测。从3个独立实验获得的结果表明浓度为10-5的脂肪醇TFA-10、TFA-12、TFA-14、TFA-16使小胶质细胞产生的亚硝酸根相对于对照值降低了50％。这些产物的活性是浓度依赖的，因为活性随浓度下降而降低。在10-5M产品TFA-12、TFA-14、TFA-16似乎比TFA-10活性高。
这些结果表明本发明的产品可以降低LPS活化小胶质细胞的亚硝酸盐的产生。这些结果表明在产品的链长度与其活性之间存在相关性，因为TFA-10(其具有最短的链)在这些生育酚脂肪醇中表现出最低的活性。
2.测量肿瘤坏死因子-α的释放
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达代表文献中经常分析的小胶质细胞活化的参数。未活化的小胶质细胞不表达此细胞因子。LPS活化24小时后，ELISA试验可观测到肿瘤坏死因子-α表达的水平显著上升。
本实验中，在浓度为10-5、10-6和10-7M的TFA-10、TFA-12、TFA-14、TFA-16和维生素E的存在下，在24小时活化后，发明者对用0.01μg/mL LPS处理的小胶质细胞培养基中的肿瘤坏死因子-α的浓度进行了检测。
从每个独立的关于肿瘤坏死因子-α的实验得到的结果表明生育酚脂肪醇TFA-12、TFA-14和TFA-16在10-5M使得细胞产生的肿瘤坏死因子-α相对于对照降低了30％到40％。产品的活性是浓度依赖的因为其随浓度的降低而降低。与维生素E相似，产品TFA-10未显示出活性。
肿瘤坏死因子-α的产生(或产量)的初步实验与亚硝酸盐产生(或产量)的实验结果相符合。
因此，这些结果表明链长度和生育酚脂肪醇的活性之间存在相关性。

Claims (17)

1.通式(I)的化合物：
Figure A2004800259600002C1
其中
R1、R2、R3和R4是相同或不同的，代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)羧酸酯基，
R5代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
m是在1和2之间的整数，以及
n是在8和20之间的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是在8和16之间的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中n是等于8、10、12、13、14或16的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是选自TFA12、TFA14、TFA15、TFA16和TFA18的化合物。
5.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R5代表氢原子或甲基。
6.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中带有取代基R5的碳原子具有R或S构型或者是混合体。
7.根据前述权利要求任一项所述的通式(I)的化合物，其中在芳香环上的取代基R1、R2、R3和/或R4中至少一个，优选仅一个代表羟基、烷氧基或羧酸酯基。
8.根据前述权利要求任一项所述的通式(I)的化合物，其中所述直链或支链(C1-C6)烷基是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)的化合物，其中所述直链或支链(C1-C6)烷氧基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
10.一种药物组合物，包括根据权利要求1至9中任一项所述的至少一种化合物，以及药学上可接受的载体。
11.一种药物组合物，包括作为有效成分的至少一种具有以下通式(I)的化合物，以及药学上可接受的载体，
其中
R1、R2、R3和R4是相同或不同的，代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)羧酸酯基，
R5代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
m是在1和2之间的整数，以及
n是在8和20之间的整数，
其激发对神经干细胞的特化的调节和/或少突神经胶质细胞前体细胞向少突神经胶质细胞的分化，和/或抑制小胶质细胞的活化和/或星形细胞的活化和/或反应性的神经胶质增生。
12.具有以下通式(I)的至少一种化合物在制备用于预防和治疗改变少突神经胶质细胞或其它神经系统细胞的神经系统疾病和/或神经系统发炎的药物组合物中的应用：
Figure A2004800259600004C1
其中
R1、R2、R3和R4是相同或不同的，代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)羧酸酯基，
R5代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
m是在1和2之间的整数，以及
n是在8和20之间的整数。
13.具有以下通式(I)的至少一种化合物在制备用于预防和治疗变性神经病变的药物组合物中的应用：
Figure A2004800259600004C2
其中
R1、R2、R3和R4是相同或不同的，代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)羧酸酯基，
R5代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基，
m是在1和2之间的整数，以及
n是在8和20之间的整数。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述药物组合物是用于预防或治疗脱髓鞘或者髓鞘形成不良的疾病。
15.根据权利要求13或14所述的应用，其中所述药物组合物预防或者治疗多发性硬化、阿耳茨海默病、帕金森病、克一雅病、脑血管意外或者任何其它神经系统的损坏性疾病发作。
16.根据前述权利要求1至9中任一项所述的至少一种化合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物是用于调节体内或体外神经干细胞的细胞特化、有利于分化中的神经元和神经胶质细胞的分化和随后的存活、有利于少突神经胶质细胞的前体细胞向成熟少突神经胶质细胞分化，和/或减少小胶质细胞的活化和/或星形细胞的活化和/或反应性的神经胶质增生。
17.用于制备根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)的化合物的方法，其中所述方法包括以下的反应步骤：
Figure A2004800259600006C1
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和n的含义与权利要求2中所述相同，以及
R6代表苯甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
CNB2004800259608A 2003-09-26 2004-09-24 用作神经营养的具有羟基化长链的生育酚衍生物 Expired - Fee Related CN100519546C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0311325A FR2860233B1 (fr) 2003-09-26 2003-09-26 Composes promoteurs de la differenciation des precurseurs d'oligodendrocytes et modulateurs de l'activation microgliale, compositions et utilisations.
FR0311325 2003-09-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1849312A true CN1849312A (zh) 2006-10-18
CN100519546C CN100519546C (zh) 2009-07-29

Family

ID=34307210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800259608A Expired - Fee Related CN100519546C (zh) 2003-09-26 2004-09-24 用作神经营养的具有羟基化长链的生育酚衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7691900B2 (zh)
EP (1) EP1664012B1 (zh)
JP (1) JP2007506714A (zh)
CN (1) CN100519546C (zh)
AT (1) ATE427307T1 (zh)
AU (1) AU2004276040B2 (zh)
CA (1) CA2536791A1 (zh)
CY (1) CY1110470T1 (zh)
DE (1) DE602004020359D1 (zh)
DK (1) DK1664012T3 (zh)
ES (1) ES2324616T3 (zh)
FR (1) FR2860233B1 (zh)
HK (1) HK1092400A1 (zh)
PL (1) PL1664012T3 (zh)
PT (1) PT1664012E (zh)
SI (1) SI1664012T1 (zh)
WO (1) WO2005030748A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2898124B1 (fr) * 2006-03-03 2008-09-12 Centre Nat Rech Scient Derive de resveratol a longue chaine hydroxylee utiles comme neurotrophiques
EP2042172A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-01 Inserm Use of tocopherol derivatives as inhibitors of the notch signalling pathway
WO2009046377A2 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Medistem Laboratories, Inc. Compositions and methods of stem cell therapy for autism
EP2112145A1 (en) 2008-04-24 2009-10-28 AxoGlia Therapeutics S.A. Chromenone derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
LU91562B1 (en) * 2009-05-04 2010-11-05 Axoglia Therapeutics S A Hydroquinone derivatives.
FR2949196B1 (fr) * 2009-08-21 2013-01-11 Oreal Procede de coloration capillaire mettant en oeuvre un colorant chromenique ou chromanique

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08768B2 (ja) * 1989-08-24 1996-01-10 武田薬品工業株式会社 神経成長因子分泌誘導剤
JP3150740B2 (ja) * 1991-12-26 2001-03-26 エーザイ株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
DE69200126D1 (de) * 1992-11-18 1994-07-07 Medafor Illkirch Graffenstaden Langkettige Fettalkohole mit neurotropischer und gedächtnissfördernder Wirkung.
JP2000229998A (ja) * 1998-12-08 2000-08-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規化合物
JP4469441B2 (ja) * 1999-02-10 2010-05-26 明治乳業株式会社 神経変性疾患の予防又は治療薬
JP4354585B2 (ja) * 1999-09-22 2009-10-28 明治乳業株式会社 シクロヘキセノール誘導体及びこれを含有する医薬
US20020006954A1 (en) * 2000-03-02 2002-01-17 Oklahoma Medical Research Foundation Desmethyl tocopherols for preventing or slowing degenerative neurological diseases
JP4745491B2 (ja) * 2000-10-11 2011-08-10 株式会社明治 インドール長鎖アルコール及びこれを含有する医薬
JP2002332283A (ja) * 2001-03-09 2002-11-22 Kuraray Co Ltd クロマン誘導体及びその製造方法
US7407983B2 (en) * 2002-02-13 2008-08-05 Meiji Dairies Corporation Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them

Also Published As

Publication number Publication date
US20070105946A1 (en) 2007-05-10
CN100519546C (zh) 2009-07-29
DK1664012T3 (da) 2009-07-27
CA2536791A1 (fr) 2005-04-07
EP1664012A1 (fr) 2006-06-07
US7691900B2 (en) 2010-04-06
ES2324616T3 (es) 2009-08-11
AU2004276040A1 (en) 2005-04-07
PT1664012E (pt) 2009-07-07
EP1664012B1 (fr) 2009-04-01
CY1110470T1 (el) 2015-04-29
FR2860233A1 (fr) 2005-04-01
SI1664012T1 (sl) 2009-08-31
WO2005030748A1 (fr) 2005-04-07
JP2007506714A (ja) 2007-03-22
DE602004020359D1 (de) 2009-05-14
HK1092400A1 (en) 2007-02-09
ATE427307T1 (de) 2009-04-15
PL1664012T3 (pl) 2010-01-29
AU2004276040B2 (en) 2009-04-23
FR2860233B1 (fr) 2007-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6724052B2 (ja) カンナビノイドの生合成
CN1116288C (zh) 用作肌苷－5'－一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物
CN1025998C (zh) 3-(1，2，5，6-四氢吡啶基)-吡咯并吡啶类的制备方法
CN1372555A (zh) 涉及异黄酮及其类似物的组合物和治疗方法
CN1217720A (zh) 苯并呋喃基衍生物及其应用
CN1094936C (zh) 新黄酮化合物、制备它们的方法以及含有它们的药物组合物
CN1024922C (zh) 制备阿霉素的吗啉基衍生物的改进方法
CN100519546C (zh) 用作神经营养的具有羟基化长链的生育酚衍生物
CN1129569C (zh) 环戊烯酮衍生物
CN1578782A (zh) 硅化合物
CN1944448A (zh) 葛根素衍生物及其药物用途
CN1027264C (zh) 粟籽豆精胺苷的制备方法
CN101074218A (zh) 三尖杉宁碱衍生物、及其制法和其药物组合物与用途
CN1850820A (zh) 香豆素衍生物、其制备方法及作为α1受体拮抗剂的用途
CN1141940C (zh) 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途
CN1077572C (zh) 取代的吡咯
CN1649873A (zh) 喜树碱－紫杉烷类共轭物作为抗有丝分裂和抗肿瘤剂
CN1712408A (zh) 双环醇糖苷类化合物及其制备方法和用途
FR2815033A1 (fr) Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique
CN1083843C (zh) 2－(氨基甲基)－3,4,7,9－四氢－2H－吡喃并[2,3－e]吲哚－8－酮及其衍生物和药物组合物
CN1409714A (zh) 五环紫杉烷化合物
CN1244583C (zh) 替莫唑胺－8－羧酸脂和－8－酰胺衍生物，它们的合成方法以及它们在制备抗癌制剂中的应用
CN100350902C (zh) 含有来自红豆杉的木聚糖类的降血糖剂、保肝药、抗癌剂
CN1407980A (zh) 杂环衍生物
CN1795158A (zh) 可用于治疗阿尔茨海默病的化合物和含有它们的制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NATIONAL CENTER FOR SCIENTIFIC RESEARCH

Free format text: FORMER OWNER: LU YI BATH DE UNIVERSITY

Effective date: 20091204

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20091204

Address after: Paris, FRA

Co-patentee after: University of Luxemburg

Patentee after: National Center for scientific research

Co-patentee after: Univerisity of Strasbourg

Address before: Strasbourg

Co-patentee before: National Center for scientific research

Patentee before: Louis Basudeb University

Co-patentee before: University of Luxemburg

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090729

Termination date: 20110924