ES2322857T3 - Procedimiento de fabricacion de un producto de tipo tiazolo(3,4,5-de)(4,1)bnezotiazepina. - Google Patents
Procedimiento de fabricacion de un producto de tipo tiazolo(3,4,5-de)(4,1)bnezotiazepina. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento de preparación de metanosulfonato de 6,6-dióxido de 2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro- 2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina, caracterizado por que: a) se protege 4-trifluorometilanilina en presencia de dicarbonato de di-terc-butilo en monoclorobenceno a reflujo, después b) el 4-trifluorometil-fenilcarbamato de terc-butilo aislado en la etapa precedente se transforma en 2-hidroximetil- 4-trifluorometil-fenilcarbamato sin aislamiento del intermedio 2-formil-4-trifluorometil fenilcarbamato, después c) el 2-hidroximetil-4-trifluorometil-fenilcarbamato aislado en la etapa precedente se transforma directamente en 7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H[4,1]benzotiazepin-2-ona en presencia de ácido tioglicólico y de una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico, después, d) la 7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H-[4,1]benzotiazepin-2-ona aislada en la etapa precedente se reduce para dar 7trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro[4,1]benzotiazepina, después e) la 7-trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro-[4,1]benzotiazepina aislada en la etapa precedente se transforma en hidrobromuro de 2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina en presencia de bromo y tiocianato de potasio en ácido acético, después f) el hidrobromuro de 2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina se oxida para dar el 6,6-dióxido de 2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina y después se transforma en presencia de ácido metanosulfónico en metanosulfonato de 6,6-dióxido de 2-imino-9-trifluorometil- 4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina.
Description
Procedimiento de fabricación de un producto de
tipo
tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina.
La presente invención se refiere a
procedimientos de preparación de compuestos del tipo
tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
y, en particular, metanosulfonato de 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzo-tiazepina
y (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
así como ambos enantiómeros y sus sales farmacéuticamente
aceptables. Estos productos están descritos en la solicitud de
patente WO 99/05147. Estos productos son conocidos y son
particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de
convulsiones y enfermedades vinculadas a la transmisión
glutamatérgica. Son especialmente útiles para tratar y/o prevenir
todas las isquemias (tales como isquemia focal o global)
consecutivas a accidentes cerebrovasculares tales como apoplejía
tromboembólica y hemorrágica, paro cardíaco, hipotensión arterial,
una intervención quirúrgica, cardíaca, vascular o pulmonar o una
hipoglucemia severa, en el tratamiento de los efectos debidos a
anoxia, ya sea perinatal o consecutiva a un ahogamiento, a una
presión elevada o a lesiones cerebroespinales, para tratar o
prevenir la evolución de enfermedades neurodegenerativas, corea de
HUNTINGTON, enfermedad de ALZHEIMER y otras demencias, esclerosis
lateral amiotrófica u otras enfermedades de las neuronas motoras,
atrofia olivo-pontocerebelosa y enfermedad de
PARKINSON, con respecto a las manifestaciones epileptógenas
(epilepsia) y/o convulsivas, para el tratamiento de traumatismos
cerebrales o espinales, traumatismos vinculados a la degeneración
del oído interno o de la retina, tinnitus, ansiedad, depresión,
esquizofrenia, síndrome de
TOURETTE, encefalopatías hepáticas, problemas del sueño, trastornos de déficit de atención, problemas hormonales (exceso de la secreción de HG o HL, secreción de corticosterona), como analgésicos, antiinflamatorios, antimigrañosos, antieméticos y para tratar el envenenamiento por neurotoxinas, así como los trastornos neurológicos asociados a las enfermedades víricas tales como meningitis y encefalitis víricas, SIDA, rabia, sarampión y tétanos. Estos compuestos también son útiles para la prevención, la tolerancia y la dependencia de los síntomas de abstinencia de drogas y alcohol y para inhibir la adicción y la dependencia de opiáceos, barbitúricos, anfetaminas y benzodiazepinas.También se pueden utilizar en el tratamiento de déficits vinculados a anomalías mitocondriales tales como miopatía mitocondrial, síndrome de LEBER, encefalopatía de WERNICKE, síndrome de RETT, homocisteinemia, hiperprolinemia, aminoaciduria hidroxibutírica, encefalopatía debida a plomo (intoxicación crónica por plomo) y deficiencia en sulfito-
oxidasa.
TOURETTE, encefalopatías hepáticas, problemas del sueño, trastornos de déficit de atención, problemas hormonales (exceso de la secreción de HG o HL, secreción de corticosterona), como analgésicos, antiinflamatorios, antimigrañosos, antieméticos y para tratar el envenenamiento por neurotoxinas, así como los trastornos neurológicos asociados a las enfermedades víricas tales como meningitis y encefalitis víricas, SIDA, rabia, sarampión y tétanos. Estos compuestos también son útiles para la prevención, la tolerancia y la dependencia de los síntomas de abstinencia de drogas y alcohol y para inhibir la adicción y la dependencia de opiáceos, barbitúricos, anfetaminas y benzodiazepinas.También se pueden utilizar en el tratamiento de déficits vinculados a anomalías mitocondriales tales como miopatía mitocondrial, síndrome de LEBER, encefalopatía de WERNICKE, síndrome de RETT, homocisteinemia, hiperprolinemia, aminoaciduria hidroxibutírica, encefalopatía debida a plomo (intoxicación crónica por plomo) y deficiencia en sulfito-
oxidasa.
La presente invención se refiere al desarrollo
de un procedimiento de síntesis de los productos metanosulfonato de
6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzotiazepina
y de (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina,
así como ambos enantiómeros metanosulfonato de
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
y metanosulfonato de (R)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
compatible con una producción a gran escala.
La solicitud de patente WO99/05147 describe un
método de síntesis general que es difícilmente trasladable a la
escala industrial para una producción en gran cantidad. La síntesis
está descrita en los ejemplos 10, 11 y 13 de la solicitud de
patente WO99/05147 así como, de manera muy general, en la parte
descriptiva de la memoria.
La presente invención ha permitido optimizar la
síntesis, tanto en lo que se refiere al número de etapas como al
rendimiento, lo que permite a su vez una producción a gran escala
que no era de esperar a partir de los datos y las condiciones
operativas desarrolladas en la solicitud de patente WO99/05147.
En efecto, el nuevo procedimiento de síntesis ha
permitido no sólo reducir el número de intermedios aislados sino
también suprimir las etapas de purificación por cromatografía sobre
sílice.
El método de síntesis desarrollado en la
solicitud de patente W099/05147 consiste en obtener el
metanosulfonato de 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en 9 etapas a partir de
4-trifluorometil-anilina y según el
esquema (I) de reacción siguiente:
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Esquema
(I)
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El producto 1 se protege según los métodos
clásicos con un grupo BOC utilizando dicarbonato de
di-terc-butilo en THF a reflujo
para obtener el producto 2. El producto 2 se transforma en el
producto 3 empleando
N-terc-butil-litio
que es altamente inestable. La función metilo se broma con
N-bromosuccinimida para obtener el producto 4. Se
introduce una cadena sulfurada empleando tioglicolato de metilo en
presencia de hidruro de sodio para obtener el intermedio 5. Este
intermedio 5 se cicla en presencia de ácido trifluoroacético. La
función amida del intermedio 6:
7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H-[4,1]benzotiazepin-2-ona
se reduce a amino en presencia de tetrahidruro de litio y aluminio
para obtener el intermedio 7:
7-trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro-[4,1]benzotiazepina.
El tercer ciclo se introduce en presencia de tiocianato de potasio
y bromo en ácido acético. Así se obtiene en 7 etapas el intermedio
fundamental 8:
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiaze-
pina.
pina.
El intermedio 8 permite obtener el producto
final metanosulfonato de 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
y también el (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
así como ambos enantiómeros.
La presente invención ha permitido optimizar
cada una de las etapas según el esquema (II) de reacción y, en
particular, disminuir el número de etapas de síntesis y utilizar
otros intermedios de síntesis y reactivos industriales y realizar
la ciclación del 2º ciclo directamente en una etapa y todo ello
suprimiendo las etapas de purificación por cromatografía.
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Esquema
(II)
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El procedimiento de preparación del producto 10
metanosulfonato de 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se caracteriza por que:
a) la 4-trifluorometilanilina 1
se protege en presencia de dicarbonato de
di-terc-butilo en monoclorobenceno
a reflujo, después
b) el
4-trifluorometilfenilcarbamato de
terc-butilo 2 aislado en la etapa precedente se
transforma en el
2-hidroximetil-4-trifluorometilfenilcarbamato
12 sin aislamiento del intermedio
2-formil-4-trifluorometilfenilcarbamato
11,después
c) el
2-hidroximetil-4-trifluorometilfenilcarbamato
12 aislado en la etapa precedente se transforma directamente en la
7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H[4,1]benzotiazepin-2-ona
6 en presencia de ácido tioglicólico y de una cantidad catalítica
de ácido p-toluenosulfónico, después
d) la
7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H-[4,1]benzotiazepin-2-ona
6 aislada en la etapa precedente se reduce para dar la
7-trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro[4,1]benzotiazepina
7, después
e) la
7-trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro-[4,1]benzotiazepina
aislada en la etapa precedente se transforma en 8 hidrobromuro de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en presencia de bromo, utilizando tiocianato de potasio en ácido
acético, después,
f) el hidrobromuro de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se oxida para dar 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
9 y después se transforma, en presencia de ácido metanosulfónico,
en metanosulfonato de 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
10.
La primera etapa consiste en proteger la función
amino de 4-trifluorometilanilina 1 con dicarbonato
de di-terc-butilo en
monoclorobenceno durante 7 horas a reflujo entre 78 y 82ºC y
preferentemente a 80ºC. El producto se cristaliza en
metilciclohexano. El producto 2 se obtiene con un rendimiento del
88%.
La segunda etapa esta acoplada con la tercera ya
que el producto intermedio 11 no se aísla. El producto 2 se
disuelve en tetrahidrofurano (THF) anhidro y la solución se enfría
entre -32 y -28º y preferentemente a -30º, y se añade
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) así como
n-butil-litio. Después de 4 h 30 min
a -30º, se añade DMF (dimetilformamida).El tratamiento se realiza
introduciendo ácido clorhídrico 6N y calentando todo a 20ºC durante
30 min. La fase acuosa se elimina y la fase orgánica se lava con
agua. El producto 11 se conserva refrigerado en THF y se utiliza
directamente en la etapa siguiente. A la solución del producto 11
en THF a 5ºC, se añade una mezcla de sosa 0,1N y NaBH4 a 5ºC.
Después de 3 horas a 5ºC, se añade una solución de HCl 6N al medio
y el conjunto se vuelve a calentar a una temperatura comprendida
entre 18 y 22ºC, y preferentemente a 20ºC. Después de decantar y
lavar con agua, el disolvente se evapora y el producto precipita en
presencia de metilciclohexano. El producto 12 se obtiene con un
rendimiento de 69% en 2 etapas.
La cuarta etapa, que parte del intermedio 12,
consiste en formar el segundo ciclo sulfurado y obtener el producto
6. El intermedio 12 disuelto en tolueno con ácido tioglicólico se
añade a una solución de tolueno y ácido
p-toluenosulfónico a reflujo. El conjunto se
mantiene a reflujo. Se elimina el agua con un separador
Dean-Stark en el curso de la reacción. Al final de
la reacción, el medio se refrigera hasta una temperatura comprendida
entre 9 y 11ºC y preferentemente 10ºC y se añade agua y amoníaco.
La mezcla de reacción se filtra y el precipitado se lava con agua y
después se seca para obtener el producto 6 con un rendimiento de
84%.
La quinta etapa, que parte del intermedio 6,
consiste en reducir la función amida para dar amina. El producto 6
se disuelve en THF y se añade NaBH_{4}. El conjunto se calienta
hasta una temperatura comprendida entre 28ºC y 32ºC y
preferentemente 30ºC y se añade clorotrimetilsilano. Después de 2 h
a 30ºC, se refrigera el medio a 15ºC. Se añade una mezcla de
agua/THF y después sosa a 30º hasta un pH de 12 en 30 minutos.
Después de decantarla, la fase orgánica se lava con agua y una
solución de NaCl. El producto 7 precipita en presencia de metanol,
se aísla y se seca. El producto 7 se obtiene con un rendimiento del
92%.
La sexta etapa, que parte del intermedio 7
consiste en formar el tercer ciclo y obtener el producto 8. El
intermedio 7 se disuelve en ácido acético en presencia de tiocianato
de potasio. El conjunto se calienta hasta una temperatura
comprendida entre 29 y 31ºC y preferentemente 30ºC y se añade una
solución de bromo en ácido acético a lo largo de 2 horas. Después
de 2 horas a 30ºC, el medio se hidroliza por adición de agua y
después se enfría hasta una temperatura comprendida entre 19 y
21ºC, y preferentemente a 20ºC. El producto se filtra, se lava con
ácido acético y después se filtra con succión. Seguidamente, la
torta del filtro se suspende en una mezcla de
agua-metanol y después se calienta a reflujo durante
2 horas. Después de un tratamiento con negro L3S, los filtrados se
concentran a vacío para eliminar el metanol. A continuación, el
medio se enfría entre 4 y 6ºC y preferentemente a 5ºC y se agita
durante 30 minutos antes de filtrarlo, lavarlo y secarlo en estufa.
El producto 8 se obtiene con un rendimiento del
57,1%.
57,1%.
La séptima etapa consiste en oxidar el sulfuro,
intermedio fundamental 8, para dar la sulfona. El producto 8 se
suspende en una mezcla de agua y acetonitrilo (proporción 12/88).
Después se añade oxona en pequeñas fracciones a lo largo de 30 min
y manteniendo la temperatura por debajo de una temperatura
comprendida entre 23 y 27ºC y preferentemente a 25ºC. La oxidación
del sulfuro para dar el intermedio sulfóxido se completa 10 minutos
después de terminar la adición y, después de 3 horas de agitación,
el intermedio sulfóxido se oxida para dar la sulfona buscada. El
exceso de oxona se destruye por adición de una solución acuosa de
sulfito de sodio al 5% y después se neutraliza el medio ácido a pH
9 por adición de sosa 1 N. La suspensión se concentra a una
temperatura comprendida entre 58 y 62ºC y preferentemente a 60ºC a
vacío para expulsar el acetonitrilo, la suspensión acuosa obtenida
se filtra a una temperatura comprendida entre 43 y 47ºC y
preferentemente a 45ºC, y la torta del filtro se lava con agua y
después se seca para obtener la sulfona 9 con un rendimiento de
92%.
La octava etapa consiste en salificar el
producto 9 y recristalizar después la sal obtenida. La sulfona 9 se
suspende en una mezcla de agua y acetona, la suspensión se calienta
a 55ºC, se añade gota a gota ácido metanosulfónico a lo largo de 10
minutos, el medio se disuelve, se añade negro 3S y la suspensión
obtenida se filtra sobre clarcel. El filtrado se diluye por adición
de acetona y el medio cristaliza, se deja que la temperatura
alcance los 25ºC y después se enfría a 10ºC, se filtra la suspensión
y la torta del filtro se lava con acetona y se seca a vacío. Se
obtiene el producto 10 bruto en forma de un solvato con 0,2
moles/mol de acetona, con un rendimiento de
75%.
75%.
La suspensión de la sal bruta 10 en etanol se
calienta a 77ºC y después se añade rápidamente agua, con lo que el
medio entra en solución y después se recristaliza. Después de
mantener la temperatura durante 15 min a 75ºC, se deja descender a
25ºC y luego se enfría a 10ºC, y el producto 10 se aísla y se seca.
Se obtiene el producto 10 con un rendimiento de recristalización de
75%, es decir, el rendimiento global de la etapa 8 es de 56%.
La (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
así como ambos enantiómeros se pueden obtener siguiendo los dos
modos de operar descritos en el esquema (III) a partir del
intermedio 8.
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Esquema
(III)
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El procedimiento de preparación de
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de]
[4,1]benzotiazepina 16 se caracteriza por que:
[4,1]benzotiazepina 16 se caracteriza por que:
i) el hidrobromuro de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
8 se mono-oxida en forma racémica para dar
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
13, después
ii) el (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se transforma en la sal metanosulfonato de
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de]
[4,1]benzotiazepina 14, después
[4,1]benzotiazepina 14, después
iii) el metanosulfonato de
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se separa por cromatografía quiral para dar
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzo-tiazepina
15 y (R)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
16, después
iv) el (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se transforma en la sal metanosulfonato de
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
17, después
v) el (R)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
16 obtenido en la etapa iii) se recicla a la mezcla racémica
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzo-tiazepina
que de nuevo se separa en (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
y (R)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina.
La síntesis de (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
13 se realiza a partir del hidrobromuro de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
8.
La etapa de oxidación para pasar del producto 8
al producto 13 consiste en oxidar químicamente la función sulfuro
para obtener el sulfóxido racémico. La oxidación se realiza con agua
oxigenada en ácido acético a 30ºC. Se lleva a cabo un tratamiento
reductor con sulfito de sodio y seguidamente se añade amoníaco para
ajustar el pH a 8,5. A continuación, el producto se filtra, se lava
varias veces con agua y etanol y después se seca en estufa a 40ºC
conectada a una bomba de vacío. El (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
(13) racémico se obtiene con un rendimiento de 94,4%.
La etapa siguiente consiste en transformar
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en la sal metanosulfonato 14 de (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina.
A una solución de (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
13 en etanol a 25ºC se añade ácido metanosulfónico. Después de
mantener esta temperatura durante una hora, el producto se filtra,
se lava con etanol absoluto y después se seca en estufa a vacío a
40ºC. El metanosulfonato de (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
14 se obtiene con un rendimiento de 97,7%.
La etapa siguiente consiste en separar los dos
enantiómeros del metanosulfonato de (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de]-[4,1]benzotiazepina
14 para dar 15: (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
y 16: (R)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
por cromatografía en fase estacionaria quiral de tipo Whelk® OI,SS.
El eluyente para la cromatografía se prepara mezclando a 25ºC agua,
etanol y trietilamina en proporciones bien definidas. El eluyente de
barrido se prepara mezclando a 25ºC agua, etanol, dimetilformamida
y trietilamina en proporciones bien definidas. El producto
metanosulfonato de (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se disuelve en el eluyente y se inyecta en la columna. Las
fracciones que contienen el producto se concentran a vacío. Al
final de la separación, la elución se invierte para recuperar el
otro enantiómero de 16: (R)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina.
El producto 15 (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se obtiene con un rendimiento de 45%.
La separación se puede realizar también a partir
del intermedio (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en forma de base libre sobre la fase Chiralpack® AD con un eluyente
que contiene ácido trifluoroacético. En estas condiciones, se aísla
la sal trifluoroacetato de (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina.
Después de retornar a la base libre con amoníaco, se prepara
entonces la sal de ácido metanosulfónico.
La etapa siguiente que parte de 15 (S)- 6-óxido
de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
consiste en preparar la sal metanosulfonato. A una solución de
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en etanol a 25ºC se añade ácido metanosulfónico. Después de
mantener esta temperatura durante una hora, el producto se filtra,
se lava con etanol absoluto y después se seca en estufa a vacío a
40ºC. El metanosulfonato de (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzo-tiazepina
17 se obtiene con un rendimiento de 80%.
El intermedio 16 (R)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se convierte de nuevo en 13 (R, S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
por racemización en medio ácido. El producto se disuelve en ácido
acético en presencia de ácido sulfúrico a 25ºC. Después del
tratamiento, el producto (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se aísla con un rendimiento de 90%.
La presente invención se ilustra en los ejemplos
de síntesis que siguen:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un reactor de 5-litros se
cargan 1,6 kg de 4-trifluorometilanilina 1 al 60,6%
en monoclorobenceno y 1,625 kg de dicarbonato de
di-terc-butilo. El medio de reacción
se calienta a 80+/-2ºC en 1 h 30 min y después se mantiene a esta
temperatura durante 6 horas. Después se añaden 2,909 litros de
metilciclohexano a lo largo de 30 minutos y el medio se enfría a
60ºC a lo largo de 30 minutos. A esta temperatura, se añade 1 g de
cebador 2, y después el medio se enfría a 20+/-5ºC en 2 horas.
Después de enfriar a -5+/-1ºC a un ritmo de 10ºC/hora, el medio se
deja estar 1 hora y después se filtra. La torta del filtro se lava
con 970 ml de metilciclohexano y después se seca en estufa a
30-35ºC a vacío (5 mbaR)-hasta peso
constante.
\newpage
Así se obtienen 1,385 kg de intermedio 2 en
forma de cristales blancos con un rendimiento de 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un reactor de 1,5-litros a
temperatura ambiente, se cargan sucesivamente 400 m1 de
tetrahidrofurano y 50 g de intermedio 2. El medio de reacción se
enfría a -30+/-2ºC. Cuando la temperatura alcanza los -20ºC, se
cargan al mismo tiempo 56,16 g de
N,N,N,N-tetrametiletilendiamina, todo de una vez,
manteniendo la refrigeración. Cuando la temperatura alcanza los
-30ºC, se vierten 161,81 g de
n-butil-litio en solución a 2,5 M/L
en n-hexano. El medio se agita a -30+/-2ºC durante
4 h 30 min y después se añaden 31,09 g de dimetilformamida
manteniendo la temperatura a -30+/-2ºC. Después de 30 minutos de
reacción, se vierten 295 ml de ácido clorhídrico 6N a -30ºC.
Seguidamente, el medio se calienta a 20ºC en 1 hora y luego se agita
durante 30 minutos a esta temperatura antes de decantarla. Después
de separar la fase acuosa, la fase orgánica se lava 2 veces con 125
ml de agua desmineralizada. Luego se guarda la fase orgánica a
0-5ºC.
Así se obtienen 436,2 g de solución de
intermedio 11 en tetrahidrofurano al 11,47% en peso/peso, con un
rendimiento de 90,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
En un erlenmeyer de 100 ml a temperatura
ambiente, se cargan 24,1 ml de hidróxido de sodio 0,1N. Después de
enfriar a 5+/-2ºC, se añaden 4,43 g de borohidruro de sodio. Esta
solución se añade a lo largo de 1 h 30 min a 5+/-2ºC en un reactor
de 2 litros que contiene 436,2 g de solución del intermedio 11 en
tetrahidrofurano al 11,47% p/p. Luego, el medio se mantiene a esta
temperatura durante 3 horas. El pH del medio se ajusta a pH=4 por
adición de 21,5 ml de ácido clorhídrico 6N a 5ºC. Tras 15 minutos de
agitación, el medio se calienta a 20+/-2ºC, y seguidamente se
decantan las fases. La fase orgánica decantada se lava a
continuación con 70 ml de agua. La fase orgánica se concentra a
continuación a 80 mbar sin pasar de 35ºC. Entonces se añaden 200 ml
de metilciclohexano al concentrado y se destila a presión reducida.
Después el medio se enfría a -5+/-2ºC y luego se filtra. La torta
del filtro se lava dos veces con 19 ml de metilciclohexano y después
se filtra con succión y se seca en estufa a vacío a
30ºC.
30ºC.
Así se obtienen 38,5 g de producto 12 en forma
de cristales blancos con un rendimiento de 69% (calculado para 2
etapas).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
En un reactor de 2-litros se
cargan sucesivamente 400 ml de tolueno y 53,31 g de ácido
p-toluenosulfónico. El medio se calienta a reflujo
y se añade la solución formada por 600 ml de tolueno, 200 g de
intermedio 12 y 96,82 g de ácido tioglicólico a lo largo de 2
horas. El agua generada en la reacción se elimina gracias a un
separador Dean Stark. La masa de reacción se enfría después a
10+/-1ºC y se añaden 300 ml de agua. Se añaden 73 ml de amoniaco al
20% para ajustar el pH a 8. Después de enfriar a 5ºC, el medio se
filtra, se lava con 320 ml de agua y luego con 320 ml de tolueno.
El producto se seca en estufa a 40ºC a vacío.
Se aíslan 143,03 g de producto 6:
7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H-[4,1]benzotiazepin-2-ona
en forma de un polvo amarillo pálido, con un rendimiento de
84,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
En un reactor de 2-litros a
temperatura ambiente, se cargan sucesivamente 997 ml de
tetrahidrofurano, 100 g de intermedio 6 y 32,68 g de borohidruro
de sodio. La mezcla se calienta a 30+/-2ºC y se añaden 93,88 g de
clorotrimetilsilano en 1 h 30 min. Después de mantener esta
temperatura durante 2 horas, el medio se enfría a 15ºC. Se añaden
500 ml de una mezcla de agua-tetrahidrofurano (65/35
v/v) durante aproximadamente 2 h 30 sin que la temperatura máxima
pase de 20ºC. El pH se ajusta progresivamente en 30 minutos a 12 por
adición de aproximadamente 60 ml de hidróxido de sodio al 30% a una
temperatura de 20ºC. Se deja estar durante 30 minutos y se decanta
el medio. La fase orgánica se lava 2 veces con 37 ml de una solución
de cloruro de sodio y 180 ml de agua. La fase orgánica se concentra
a vacío sin que la temperatura pase de 30ºC. Al finalizar la
concentración, se añaden 220 ml de metanol y el medio se concentra
una vez más. Luego se añaden 207 ml de agua a lo largo de 15
minutos a 20ºC y a continuación se enfría el medio a 0ºC. Después de
dejar estar durante 30 minutos, el medio se filtra y la torta del
filtro se lava con 72 ml de agua y luego se seca a 40ºC a
vacío.
Se obtienen 87,67 g de producto 7:
7-trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro-[4,1]benzotiazepina
con un rendimiento de 91,9%.
\newpage
Etapa
6
En un reactor de 2,5 litros, se cargan
sucesivamente 600 ml de ácido acético, 100 g de intermedio
7-trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro-[4,1]benzotiazepina
y 94,46 g de tiocianato de potasio. El conjunto se calienta a
30+/-1ºC en 2 horas. Se añade una solución formada por 77,28 g de
bromo en 184,8 ml de ácido acético a lo largo de 2 horas a 30+/-1ºC.
Después de dejar estar durante 2 horas a 30ºC, se añaden 100 ml de
agua desmineralizada y el medio se enfría a 20+/-1ºC a lo largo 30
minutos. Después de mantener esta temperatura durante 30 minutos, el
medio se filtra. La torta del filtro se lava dos veces, cada vez
con 100 ml de ácido acético. Después de filtrar con succión, se
recristalizan 253,6 g de producto 8 bruto en 2,6 litros de una
mezcla de agua-metanol (20/8 v/v). Después de 2
horas a reflujo, se añaden 10 g de negro L3S y 50 ml de mezcla de
agua-metanol (20/80 v/v) y se prolonga el reflujo
durante 2 horas más. El medio se filtra sobre un filtro
termostático y la torta del filtro se lava dos veces, cada vez con
200 ml del medio agua - metanol. El material filtrado se carga luego
en un reactor de 2,5 litros y se concentra a 15 mbar a una
temperatura de 45ºC. Cuando el contenido de metanol es inferior a 5%
p/p, el medio se enfría a 5+/-1ºC en 1 hora. Después de dejar estar
a 5ºC durante 30 minutos, el medio se filtra y la torta del filtro
se lava sucesivamente a 5ºC con 100 ml de una mezcla de
agua-metanol (60/40 v/v), y después 2 veces, cada
vez con 100 ml de ácido acético. A continuación, el producto se seca
en estufa a 40ºC a vacío.
Se obtienen 88,8 g del producto
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 57,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
En un matraz de tres bocas y 6 litros, provisto
de agotador, se cargan 9,3 g de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
(en forma de hidrobromuro) 8, 164 ml de acetonitrilo y 22 ml de
agua (88/12). A la suspensión obtenida, se añaden 24,6 g de oxona
en pequeñas porciones y a lo largo de 30 min, manteniendo la
temperatura del medio por debajo de 25ºC + 2ºC (baño de agua a
10ºC). Durante la adición, la suspensión se hace espesa y vira del
blanco al amarillo.
Una HPLC realizada 10 min después de la adición
demuestra que toda la
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
ha sido oxidada convirtiéndose en el intermedio sulfóxido. Después
de 3 horas de agitación, el intermedio sulfóxido se oxida para dar
la sulfona convirtiéndose en 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
9.
El exceso de oxona se destruye por adición de 50
ml de sulfito de sodio en solución acuosa al 5% (p/v) hasta que el
ensayo de peróxido da resultado negativo. Cuando el exceso de
oxidante se destruye el color de la suspensión pasa de amarillo a
blanco. La suspensión ácida se neutraliza entonces por adición de
150 ml de sosa 1 N hasta un
pH = 9.
pH = 9.
La suspensión se concentra a 60ºC + 2ºC a 40
mmHg para expulsar el acetonitrilo. La suspensión acuosa obtenida
se filtra a 45ºC + 2ºC sobre una frita de vidrio, la torta del
filtro se lava 3 veces con 100 ml de agua destilada, se filtra con
succión a fondo y se seca durante 72 horas a 35ºC \pm 2ºC a 50
mmHg.
Se obtienen 7,4 g del producto
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
9 con un rendimiento de 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
En un matraz de tres bocas y 6 litros de
capacidad, provisto de agitador, se cargan 308,5 g de
6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
9, 926 ml de acetona y 926 ml de agua destilada. La suspensión
obtenida se calienta a 55ºC + 2ºC a esa temperatura y se añaden 65,9
ml de ácido metanosulfónico en 10 min. El medio entra en solución,
se añaden entonces 3 g de negro L3S y se filtra en caliente sobre
una frita de vidrio. Al filtrado mantenido en caliente se añaden
rápidamente 2.778 ml de acetona. El medio cristaliza desde el
principio de la adición, se deja que la temperatura alcance 25ºC
+2ºC y después se enfría a 10ºC + 2ºC utilizando un baño de hielo.
El medio se enfría sobre una frita de vidrio, la torta del filtro
filtrada con succión se lava sobre el filtro 3 veces con 400 ml de
acetona, se filtra con succión a fondo y se seca durante 56 horas a
40ºC y 20 mmHg en atmósfera húmeda de agua.
Se obtienen 302 g de metanosulfonato de
6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
bruta solvatada con 0,2 mol/mol de acetona con un rendimiento de
75%.
En un matraz de tres bocas y 500 ml, provisto de
agitador, se cargan 16 g de metanosulfonato de
6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
(solvatada con 0,2 mol/mol de acetona) y 160 ml de etanol. La
suspensión se calienta a 77ºC + 2ºC (casi a ebullición) y se añaden
de una vez 24 ml de agua destilada. El medio entra en solución y se
recristaliza inmediatamente, se deja con agitación 15 min a 75ºC +
2ºC y luego se deja alcanzar la temperatura ambiente con agitación.
La suspensión se enfría a 10ºC + 2ºC, se filtra sobre una frita de
vidrio y la torta del filtro se filtra con succión y se seca
durante 20 horas a 35ºC + 2ºC a 20 mmHg.
Se obtienen 12 g de metanosulfonato de
6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
10 con un rendimiento de cristalización de 75%, es decir un
rendimiento total de la etapa 8 de 56%.
La síntesis de (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
13 y de sus enantiómeros se lleva a cabo según las condiciones
descritas aquí más abajo.
En un reactor de 8 litros, se cargan
sucesivamente 2,8 litros de ácido acético y 282,27 g de intermedio
8. El medio se calienta a 30+/-1ºC y se añaden 126,7 g de agua
oxigenada en 1 h 30 min. Después de mantener esta temperatura
durante 3 horas, la temperatura se lleva a 20 +/-1ºC. Se añaden
lentamente 14,67 g de sulfito de sodio y después de dejar estar
durante 30 minutos se añaden 4,55 litros de amoniaco. Después de
mantener la temperatura durante una hora, el medio se filtra. La
torta del filtro se lava sucesivamente con 282,3 ml de agua y
después con 5,5 ml de etanol absoluto.El producto se seca en estufa
a 40ºC a vacío.
Se obtienen 224,37 g de producto 13
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
13 en forma de un polvo blanco con un rendimiento de 4%.
En un reactor de 2,5 litros a 25ºC, se cargan
1012 ml de etanol absoluto y 101,17 g de intermedio
13,(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]-benzotiazepina.
Entonces se vierten 34,01 g de ácido metanosulfónico a lo largo de
30 min y manteniendo la temperatura a 25+/-1ºC. Después de una hora
de agitación, se controla el pH y se filtra el medio. La torta del
filtro se lava con 50,6 ml de etanol absoluto y después se seca en
estufa a 40ºC a vacío. Se aíslan 129,64 g de producto 14,
metanosulfonato de (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en forma de un polvo blanco y con un rendimiento de 97,7%.
Se disuelven 90 g de intermedio 14,
metanosulfonato de (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
racémica en el eluyente constituido por una mezcla de 1,2 litros de
agua y 1,2 litros de etanol. La solución se filtra antes de
inyectarla en la columna de fraccionamiento. La columna LC80 se
carga a 25ºC con 1,2 kg de fase estacionaria Whelk®-01 (S,S) en 1,8
litros de etanol absoluto. La elución se realiza con una mezcla
constituida por 18,7 litros de agua, 28,1 litros de etanol absoluto
y 94 ml de trietilamina. Alternativamente la elución se puede
realizar con una mezcla constituida por agua, etanol absoluto y
trietilamina en las proporciones 20/80/0,1. Las fracciones que
contienen el producto deseado, (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
15, se reúnen y concentran a vacío. El precipitado se filtra y se
lava con agua y luego se seca en estufa a vacío a 30ºC. Se aíslan
30,1 g de producto (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
15 en forma de cristales blancos con un rendimiento de
aproximadamente 45%.
El otro enantiómero (R)-6-óxido
de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se puede recuperar invirtiendo el sentido de la elución con una
mezcla constituida por 0,47 litros de agua, 7,9 litros de etanol,
0,94 litros de dimetilformamida y 18,7 litros de trietilamina.
En un reactor de 2,5 litros a 25ºC, se cargan
2494 ml de etanol absoluto y 83,13 g de intermedio
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina.
Entonces se añaden 28,98 g de ácido metanosulfónico a lo largo de
30 min manteniendo la temperatura a 25+/-1ºC. Después de 30 min de
agitación, la solución se filtra sobre millipore y después se mezcla
con el intermedio (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
puro. Se mantiene la agitación durante una hora a 25ºC y después el
medio se enfría lentamente en 2 horas a 10ºC. Luego se concentra el
medio parcialmente a vacío hasta obtener el mínimo agitable. Después
de enfriar a 5ºC en 1 hora, el precipitado se filtra. La torta del
filtro se lava con 90 ml de etanol absoluto y después se seca en
estufa a 40ºC a vacío. El producto se tamiza sobre una rejilla de
0,630 mm.
Se aíslan 87,43 g de producto metanosulfonato de
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en forma de un polvo blanco, con un rendimiento de 0%.
El otro enantiómero (R)-6-óxido
de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
16 se recicla en (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
disolviéndolo en ácido acético en presencia de ácido sulfúrico a
25ºC. Después del tratamiento para neutralizar la acidez del medio,
el producto (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se aísla con un rendimiento de 90% y, de nuevo, se puede separar en
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
y (R)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina.
A continuación, se ilustra otro método para
separar los dos enantiómeros.
La separación también se puede realizar con un
sistema cromatográfico diferente a partir del intermedio
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
13 sobre una fase estacionaria Chiralpack® AD con un eluyente que
comprende ácido trifluoroacético. Las fracciones que contienen el
producto deseado se reúnen y se concentran a vacío. El producto se
aísla en forma de su sal de ácido trifluoroacético.
La separación también se puede realizar con un
sistema cromatográfico diferente a partir del intermedio 13
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en forma de base libre sobre una fase estacionaria Chiralpack® AD
con un eluyente que comprende ácido trifluoroacético. Las
fracciones que contienen el producto deseado,
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina,
se reúnen y concentran a vacío. El producto
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se aísla en forma de su sal de trifluoroacetato.
Claims (15)
1. Un procedimiento de preparación de
metanosulfonato de 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina,
caracterizado por que:
a) se protege
4-trifluorometilanilina en presencia de dicarbonato
de di-terc-butilo en
monoclorobenceno a reflujo, después
b) el
4-trifluorometil-fenilcarbamato de
terc-butilo aislado en la etapa precedente se
transforma en
2-hidroximetil-4-trifluorometil-fenilcarbamato
sin aislamiento del intermedio
2-formil-4-trifluorometil
fenilcarbamato, después
c) el
2-hidroximetil-4-trifluorometil-fenilcarbamato
aislado en la etapa precedente se transforma directamente en
7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H[4,1]benzotiazepin-2-ona
en presencia de ácido tioglicólico y de una cantidad catalítica de
ácido p-toluenosulfónico, después,
d) la
7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H-[4,1]benzotiazepin-2-ona
aislada en la etapa precedente se reduce para dar
7-trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro[4,1]benzotiazepina,
después
e) la
7-trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro-[4,1]benzotiazepina
aislada en la etapa precedente se transforma en hidrobromuro de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en presencia de bromo y tiocianato de potasio en ácido acético,
después
f) el hidrobromuro de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se oxida para dar el 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
y después se transforma en presencia de ácido metanosulfónico en
metanosulfonato de 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que el
4-trifluorometilfenilcarbamato de
terc-butilo se obtiene por cristalización en
metilciclohexano.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que el
2-hidroximetil-4-trifluorometilfenilcarbamato
se obtiene a partir de
2-formil-4-trifluorometilfenilcarbamato,
obtenido por reacción de
n-butil-litio con
4-trifluorometil-fenilcarbamato de
terc-butilo en presencia de dimetilformamida, sin
aislamiento del medio de reacción.
4. Procedimiento de síntesis de
7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H-[4,1]benzotiazepin-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado por que se obtiene
a partir de
2-hidroximetil-4-trifluorometil
fenilcarbamato, ácido tioglicólico y una cantidad catalítica de
ácido p-toluenosulfónico en tolueno a reflujo.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que la
7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H-[4,1]benzotiazepin-2-ona
se reduce en presencia de NaBH_{4} y de clorotrimetilsilano.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que el 6,6-dióxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzo-tiazepina
se obtiene a partir de hidrobromuro de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en presencia de oxona en acetonitrilo y de agua.
7. El procedimiento de preparación de
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
caracterizado por que:
i) el hidrobromuro de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se mono-oxida en forma racémica para dar
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina,
después
ii) el (R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se transforma en la sal metanosulfonato de
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de]
[4,1]benzotiazepina, después
[4,1]benzotiazepina, después
iii) el metanosulfonato de
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se separa por cromatografía quiral para dar
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzo-tiazepina
y (R)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de]
[4,1]benzotiazepina, después
[4,1]benzotiazepina, después
iv) el (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
se transforma en la sal metanosulfonato de
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina,
v) el (R)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
obtenido en la etapa iii) se recicla a la mezcla racémica
(R,S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiaze-pina
que de nuevo se separa en (S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
y (R)-6-óxido de
6-imino-2-trifluorometil-9-dihidro-4,5H-2H-tiazolo[7-de][4,1]benzotiazepina.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado por que el producto buscado
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
15 se eluye durante la cromatografía quiral con una mezcla
constituida por agua, etanol absoluto y trietilamina en las
proporciones 39/59/2.
9. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado por que el producto en cuestión
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
15 se eluye durante la cromatografía quiral en la etapa iii) con
una mezcla constituida por agua, etanol absoluto y trietilamina en
las proporciones 20/80/0,1.
10. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el reciclado en la etapa v) se realiza
disolviendo el 6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en ácido acético en presencia de ácido sulfúrico.
11. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la oxidación de la etapa i) se realiza
con agua oxigenada en ácido acético.
12. Procedimiento de síntesis de hidrobromuro de
S-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1-]benzotiazepina
caracterizado por que:
a) se protege
4-trifluorometilanilina en presencia de dicarbonato
de di-terc-butilo en
monoclorobenceno a reflujo, después
b) el
4-trifluorometil-fenilcarbamato de
terc-butilo aislado en la etapa precedente se
transforma en
2-hidroximetil-4-trifluorometil-fenilcarbamato
sin aislamiento del intermedio
2-formil-4-trifluorometil
fenilcarbamato, después
c) el
2-hidroximetil-4-trifluorometil-fenilcarbamato
aislado en la etapa precedente se transforma directamente en
7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H[4,1]benzotiazepin-2-ona
en presencia de ácido tioglicólico y de una cantidad catalítica de
ácido p-toluenosulfónico, después,
d) la
7-trifluorometil-1,5-dihidro-3H-[4,1]benzotiazepin-2-ona
aislada en la etapa precedente se reduce para dar
7-trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro[4,1]benzotiazepina,
después
e) la
7-trifluorometil-1,2,3,5-tetrahidro-[4,1]benzotiazepina
aislada en la etapa precedente se transforma en hidrobromuro de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina
en presencia de bromo y tiocianato de potasio en ácido acético.
13.
2-Hidroximetil-4-trifluorometilfenilcarbamato
de terc-butilo, como producto intermedio.
14. Hidrobromuro de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo-[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina,
como
producto intermedio.
producto intermedio.
15. La sal trifluoroacetato de
(S)-6-óxido de
2-imino-9-trifluorometil-4,5-dihidro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,1]benzotiazepina,
como producto intermedio.
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