ES2322154T3 - Forma de dosificacion transdermica que evita el abuso que comprende un agente activo y un antagonista de dicho agente activo. - Google Patents

Abstract

Una forma farmacéutica transdérmica que comprende: un componente de agente activo que comprende un agente activo dispersado en un material polimérico, en el que el componente de agente activo tiene una superficie de contacto con la piel proximal, y una superficie distal, y por lo menos un canal que pasa entre las superficies proximal y distal; un componente de agente adverso que comprende un antagonista al agente activo; y una barrera se interpone entre la superficie distal del componente de agente activo y el componente de agente adverso; donde la barrera es permeable a un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, éter y sus mezclas, y además donde la barrera es impermeable a la difusión del agente activo y un agente adverso en ausencia de dicho disolvente.

Description

Forma de dosificación transdérmica que evita el abuso que comprende un agente activo y un antagonista de dicho agente activo.

La presente invención se refiere a formas farmacéuticas transdérmicas que son útiles para prevenir o desalentar la manipulación indebida, el abuso, uso incorrecto o la desviación de una forma farmacéutica que contiene un fármaco activo, como un opioide. La presente invención se refiere también a métodos para tratar a un paciente con dicha forma farmacéutica.

La administración transdérmica de fármacos es un método muy conocido de administración de productos farmacéuticos. También se conoce el potencial de abuso o uso indebido de ciertos productos farmacéuticos, como los narcóticos y otros psicofármacos. Se desea, por lo tanto, prevenir o desalentar la manipulación indebida, el abuso, uso incorrecto o la desviación de una forma farmacéutica transdérmica que contiene una sustancia con el potencial de abuso o uso indebido. Si bien la forma farmacéutica transdérmica tiene como fin administrar el fármaco a través de la piel, el abuso de dicha forma puede ocurrir de otra manera, por ejemplo por las vías oral, bucal e intravenosa.

Ya se han propuesto métodos que combinan una sustancia susceptible de abuso con un antagonista para dicha sustancia. La patente estadounidense No. 5.236.714 (Lee et al.) describe una composición de materia adaptada para administración tópica a la piel o la mucosa, que comprende una mezcla de una sustancia susceptible de abuso combinada con una cantidad de antagonista de la sustancia susceptible de abuso suficiente para negar esencialmente el efecto farmacológico de la sustancia susceptible de abuso. La patente estadounidense No. 5.149.538 (Granger et al.) describe una forma farmacéutica resistente al uso indebido, que comprende un opioide permeable a la piel, un antagonista para el opioide que se libera tras la ingestión o inmersión en disolvente y una barrera impermeable que separa el opioide del antagonista.

El documento US-A-5.066.494 describe un sistema terapéutico transdérmico para administrar o aplicar sustancias activas a la piel con una capa de respaldo remota a la piel, una sustancia activa de absorción lenta, un medio de control de administración de una sustancia activa que controla la administración de la sustancia activa a través del sistema y un medio adhesivo de contacto para fijar el sistema terapéutico a la piel, donde la sustancia activa de absorción lenta es un sistema de múltiples cámaras, en el que cámaras discretas contienen una o más sustancias activas.

El documento US-A-5.149.538 se refiere a una forma farmacéutica resistente al uso indebido para administración transdérmica de opioides, que comprende, en combinación, 1) uno o más opioides permeables a la piel, 2) medios de administración permeables al opioide, 3) uno o más antagonistas para los opioides liberables tras la ingestión o inmersión en disolvente, y 4) métodos de barrera impermeables que separan el opioide del antagonista.

El documento WO02/087482 describe una forma farmacéutica transdérmica que comprende por lo menos un agente activo y por lo menos un agente inactivador, donde el agente inactivador es un agente de reticulación que es liberado tras la ruptura de la forma farmacéutica.

El documento WO 97/04835 describe un sistema transdérmico para administrar una sustancia a través de la piel, incluyendo el sistema un depósito que contiene la sustancia a administrar como agonista, como también un antagonista asociado. El sistema incluye además por lo menos un electrodo que se polariza cuando se emplea el sistema transdérmico, de modo tal que solamente el agonista penetre en la piel.

El documento WO 03/090729 se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud. Se refiere a un sistema transdérmico para administrar un analgésico a través de la piel, teniendo el sistema un menor potencial de abuso, que comprende: (a) un depósito para un analgésico que comprende un analgésico, siendo el analgésico seleccionado del grupo que consiste en fentanilo y sus análogos; (b) un depósito para un antagonista que comprende un antagonista para el analgésico; (c) una capa de barrera, separando la capa de barrera el depósito del antagonista del depósito del analgésico, siendo la capa de barrera esencialmente impermeable al analgésico y al antagonista, donde el sistema (i) esencialmente previene la liberación del antagonista del sistema tras fijar el sistema a un paciente humano por un periodo de hasta aproximadamente 7 días; y (ii) proporciona la liberación del antagonista a un índice suficiente para proveer una relación del índice de liberación del antagonista al analgésico que limita el abuso cuando el sistema es susceptible de dicho abuso.

En un aspecto, la presente invención comprende una forma farmacéutica transdérmica que comprende un componente de agente activo que comprende un agente activo dispersado en un material polimérico, un componente de agente adverso que comprende un antagonista al agente activo, y una barrera. El componente de agente activo tiene una superficie de contacto con la piel proximal, una superficie distal y por lo menos un canal que pasa entre las superficies proximal y distal. La barrera se interpone entre la superficie distal del componente de agente activo y el componente de agente adverso. Además, la barrera es permeable a un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, éter y sus mezclas, y la barrera es impermeable a la difusión del agente activo y un agente adverso en ausencia de dicho disolvente.

En otro aspecto, la presente invención comprende una forma farmacéutica transdérmica que comprende un componente de agente activo que comprende un agente activo dispersado en un material polimérico, un componente de agente adverso que comprende un antagonista al agente activo, y una barrera discontinua. El componente de agente activo tiene una superficie de contacto con la piel proximal, una superficie distal y por lo menos un canal que pasa entre las superficies proximal y distal. La barrera se interpone entre la superficie distal del componente de agente activo y el componente de agente adverso. Además, la barrera es impermeable a la difusión del agente activo y el antagonista. La forma farmacéutica comprende por lo menos un canal que pasa entre la superficie de contacto con la piel y el componente de agente adverso.

Un objeto de la presente invención es proveer una forma farmacéutica transdérmica que sea resistente a abuso o uso indebido a través de la extracción del agente activo de la forma farmacéutica. Dicha extracción se puede realizar, por ejemplo, por inmersión completa de la forma farmacéutica en un disolvente, por extracción de la superficie del agente activo del componente de agente activo o disponiendo la forma farmacéutica en contacto con un fluido corporal, como la saliva.

No se desea que el compendio anterior de la presente invención describa cada realización descrita o cada aplicación de la presente invención. Las Figuras y la descripción detallada que siguen ejemplifican más particularmente las realizaciones ilustrativas.

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A continuación se describirán ahora con mayor detalle realizaciones preferidas de la invención con referencia a los dibujos que se acompañan, en los que:

Las Fig. 1a, b muestran un corte transversal esquemático (1a) y una vista en planta (1b) de una realización de la presente invención en la que el componente de agente activo comprende tiras separadas por canales de aire.

Las Fig. 2a, b muestran un corte transversal esquemático (2a) y una vista en planta (2b) de una realización de la presente invención en la que el componente de agente activo comprende un disco anular con un canal de aire central.

Las Fig. 3a, b muestran un corte transversal esquemático (3a) y una vista en planta (3b) de una realización de la presente invención en la que el componente de agente activo comprende un disco con una pluralidad de canales de aire cilíndricos.

Las Fig. 4a, b muestran un corte transversal esquemático (4a) y una vista en planta (4b) de una realización de la presente invención en la que el componente de agente activo comprende tiras separadas por canales de aire. En esta realización, la barrera comprende tiras separadas por canales de aire y la barrera está alineada con el componente de agente activo.

Las Fig. 5a, b muestran un corte transversal esquemático (5a) y una vista en planta (5b) de una realización de la presente invención en la que el componente de agente activo comprende un disco anular con un canal de aire central. En esta realización, la barrera comprende un disco anular con un canal de aire central y la barrera está alineada con el componente de agente activo.

Las Fig. 6a, b muestran un corte transversal esquemático (6a) y una vista en planta (6b) de una realización de la presente invención en la que el componente de agente activo comprende un disco con una pluralidad de canales de aire cilíndricos. En esta realización, la barrera comprende un disco con una pluralidad de canales de aire cilíndricos y la barrera está alineada con el componente de agente activo.

Las Fig. 7a, b muestran un corte transversal esquemático (7a) y una vista en planta (7b) de una realización de la presente invención en la que el componente de agente activo comprende un disco con una pluralidad de canales de aire cilíndricos. En esta realización, la barrera y el componente de agente adverso comprenden discos con una pluralidad de canales de aire cilíndricos. La barrera y el componente de agente adverso están alineados con el componente de agente activo.

Las Fig. 8a, b muestran un corte transversal esquemático (8a) y una vista en planta (8b) de una realización de la presente invención en la que el componente de agente activo comprende un disco con una pluralidad de canales cilíndricos, donde los canales comprenden un material disoluble.

La Fig. 9 muestra un perfil transversal esquemático de una realización de la presente invención, en la que el componente de agente activo tiene una superficie estructurada que mira hacia la barrera.

La Fig. 10 muestra un perfil transversal esquemático de una realización de la presente invención, en la que el componente de agente activo tiene una superficie estructurada que mira hacia afuera de la barrera.

La Fig. 11 muestra un perfil transversal esquemático de una realización de la presente invención similar al que se muestra en la Fig. 10, que además comprende un forro de liberación estructurado.

La Fig. 12 muestra un perfil transversal de una realización de la presente invención, en la que el componente de agente activo comprende esferas disolubles que proveen canales entre la superficie de contacto con la piel y la barrera.

Las Fig. 13a, b muestran un perfil transversal esquemático (13a) y una vista en planta (13b) de una realización de la presente invención, en la que el componente de agente activo comprende un disco con una pluralidad de canales de aire cilíndricos, la barrera comprende un disco con una pluralidad de canales de aire cilíndricos y la barrera está alineada con el componente de agente activo (como en las Fig. 6a,b). En esta realización, el respaldo y un adhesivo sensible a presión superpuesto se extienden más allá del componente de agente adverso, la barrera y los componentes de agente activo.

La Fig. 14 muestra un perfil transversal esquemático de una realización de la presente invención similar a aquel de la Fig. 13a, excepto que el adhesivo sensible a presión superpuesto está recubierto uniformemente en todo el respaldo, en lugar de estar solamente presente en los bordes externos del respaldo.

Las Fig. 15a, b muestran un perfil transversal esquemático (15a) y una vista en planta (15b) de una realización de la presente invención similar a aquel de la Fig. 1a, b, excepto que se interpone un medio poroso entre el componente de agente adverso y las capas de respaldo.

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En una realización, que se muestra en las Fig. 1a y 1b, la presente invención comprende una forma farmacéutica transdérmica 100, que comprende un componente que contiene agente activo 110 ("componente de agente activo") que comprende un material polimérico de contacto con la piel 115 y un agente activo, un componente que contiene agente adverso 160 ("componente de agente adverso") que comprende un antagonista al agente activo y una barrera 150. El componente de agente activo tiene una superficie de contacto con la piel proximal 120, una superficie distal 130 opuesta a, es decir, opuesta o en contraposición a, la superficie proximal, y canales 140 que pasan entre las superficies proximal y distal. La barrera 150, dispuesta entre la superficie distal del componente de agente activo 130 y el componente de agente adverso 160, está presente como una capa que se une a la superficie distal del componente de agente activo 130 y el componente de agente adverso 160. Un respaldo 170 está dispuesto a y se une con el componente de agente adverso 160 en una ubicación que provee una superficie externa 190 de la forma farmacéutica 100.

Como se muestra en las Fig. 1a y 1b, el componente de agente activo 110 comprende una pluralidad de tiras de agente activo 115 que comprenden un material polimérico de contacto con la piel, donde las tiras de agente activo se separan para definir canales 140 adyacentes a las tiras. En esta realización, los canales 140 están rellenos de aire. En una realización, la anchura de las tiras de agente activo 115 es preferiblemente superior a 0,1 cm, más preferiblemente superior a 0,2 cm y lo más preferiblemente superior a 0,4 cm. En otra realización, la anchura de las tiras de agente activo es preferiblemente inferior a 2,0 cm, más preferiblemente inferior a 1,0 cm y lo más preferiblemente inferior a 0,6 cm.

En otro aspecto, como se muestra en las Fig. 2a y 2b, el componente de agente activo 110 consiste en un disco anular que comprende un material polimérico de contacto con la piel 115 y un agente activo que está configurado para definir un canal central 140 relleno de aire.

Incluso en otro aspecto, como se muestra en las Fig. 3a y 3b, el componente de agente activo 110 comprende un disco polimérico configurado para definir una pluralidad de canales de aire cilíndricos 140. En una realización, el diámetro de los canales de aire cilíndricos 140 es preferiblemente superior a 0,015 cm, más preferiblemente superior a 0,05 cm y lo más preferiblemente superior a 0,1 cm. En una realización, el diámetro de los canales de aire cilíndricos 140 es preferiblemente inferior a 1,0 cm, más preferiblemente inferior a 0,5 cm y lo más preferiblemente inferior a
0,2 cm.

En cada uno de estos aspectos, la superficie específica total de los canales 140 es preferiblemente superior a 0,5%, más preferiblemente superior a 1% y lo más preferiblemente superior a 2% del área específica de la superficie de contacto con la piel 120. La superficie específica total de los canales 140 es preferiblemente inferior a 40%, más preferiblemente inferior a 20% y lo más preferiblemente inferior a 10% del área específica de la superficie de contacto con la piel 120.

Si bien se han descrito varias configuraciones específicas, se ha de entender que los canales pueden tener cualquier forma, por ejemplo, cuadrados, rombos u óvalos. Los canales pueden también estar interconectados, dejando islas o penínsulas de material polimérico de contacto con la piel dentro del componente de agente activo.

El componente de agente activo comprende un material polimérico de contacto con la piel y un agente activo. El agente activo preferiblemente se dispersa homogéneamente por el material polimérico de contacto con la piel, y más preferiblemente se disuelve dentro del material polimérico de contacto con la piel. La superficie de contacto con la piel proximal deberá ser lo suficientemente conformable cuando se disponga en una superficie de piel, como para entrar en contacto íntimo con por lo menos una porción de la superficie de la piel. En un aspecto, esencialmente todo el material polimérico de contacto con la piel entrará en contacto íntimo con la superficie de la piel. En una realización, el componente de agente activo preferiblemente tendrá un espesor no superior a 10 \mum, más preferiblemente no superior a 20 \mum y lo más preferiblemente no superior a 50 \mum. En otra realización, la capa de contacto con la piel preferiblemente tendrá un espesor no superior a 250 \mum, más preferiblemente no superior a 200 \mum y lo más preferiblemente no superior a 150 \mum.

El material polimérico de contacto con la piel comprende un polímero, preferiblemente un polímero seleccionado del grupo que consiste en acrilatos, gomas naturales, gomas sintéticas, como poliisobutilenos, poliisoprenos, copolímeros en bloque estirénicos, poliviniléteres, polímeros de silicona, poliuretanos y poliuretano-uréas. Los polímeros pueden estar presentes solos o combinados. El material polimérico de contacto con la piel puede opcionalmente contener otros aditivos, por ejemplo, potenciadores de penetración, agentes de pegajosidad, plastificantes, antioxidantes, colorantes, inhibidores de cristalización y similares.

En un aspecto, el material polimérico de contacto con la piel puede comprender un adhesivo sensible a presión. Los adhesivos sensibles a presión preferidos para uso en las formas farmacéuticas de la invención incluyen acrilatos, poliisobutilenos, polímeros de silicona y sus mezclas. Los ejemplos de adhesivos sensibles a presión de poliisobutileno útiles se describen en la patente estadounidense No. 5.985.317 (Venkateshwaran et al.). Los ejemplos de adhesivos sensibles a presión de polímeros de acrilato y silicona, y sus mezclas, se describen en la patente estadounidense No. 5.474.783 (Miranda).

Los polímeros y copolímeros de acrilato son adhesivos sensibles a presión particularmente preferidos. Los ejemplos de monómeros adecuados para uso en copolímeros de acrilato incluyen acrilatos de alquilo como isooctilo, 2-etilhexilo, n-butilo, etilo, metil y dimetilhexilo, y metacrilatos de alquilo como laurilo, isodecilo y tridecilo. Los monómeros que contienen grupos funcionales, como ácido carboxílico, hidroxi, amida y amino, pueden también incorporarse al copolímero de acrilato. Los ejemplos de monómeros adecuados que contienen grupos funcionales incluyen ácido acrílico, hidroxialquil acrilatos que contienen 2 a 4 átomos de carbono en el grupo hidroxialquilo, acrilamida, N-vinil-2-pirrolidona, acetato de vinilo y alcoxietil acrilatos.

Los copolímeros de acrilato pueden además comprender opcionalmente un macromonómoero esencialmente lineal, copolimerizable con los otros monómeros. Los macromonómeros adecuados incluyen polimetilmetacrilato, copolímero de estireno/acrilonitrilo y macromonómeros de poliéter y poliestireno. Los ejemplos de macromonómeros útiles y su preparación se describen en la patente estadounidense No. 4.693.776 (Krampe et al.).

El agente activo de la presente invención pude ser cualquier sustancia de fármaco que sea susceptible de abuso. Muchos fármacos tienen un potencial de abuso e incluyen, de manera no taxativa, por ejemplo narcóticos como morfina, fentanilo, meperidina, codeína, sufentanilo y oxicodona; psicoestimulantes, como anfetamina, metanfetamina y metilfenidato; anfetaminas sustituidas con metoxi, como 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA); y benzodiazepinas, como diazepam, oxazepam y lorazepam.

El agente activo o fármaco estará presente en una cantidad tal que la composición administre una cantidad terapéuticamente eficaz para la afección que se esté tratando. Esta cantidad variará de acuerdo con el tipo de fármaco utilizado, la afección que se ha de tratar, la cantidad de tiempo que se permite que la composición permanezca en contacto con la piel del sujeto y otros factores conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, la información sobre dosificación y la cantidad de agente activo agonista de opioide presente en una forma farmacéutica transdérmica se expone en la solicitud de patente estadounidense publicada No. 2002/0119187 A1, presentada el 26 de septiembre de 2001, titulada "Composition for the Transdermal Delivery of Fentanyl" por Cantor et al. y en la solicitud de patente estadounidense publicada No. 2003/0026829 A1, presentada el 15 de marzo de 2002, titulada "Transdermal Administration of Fentanyl and Analogs Thereof" por Venkatraman et al. En una realización, la cantidad de agente activo presente en la composición de administración del fármaco transdérmico de la invención es mayor que aproximadamente 0,01% en peso y preferiblemente mayor que aproximadamente 1,0% en peso, en base al peso total de la composición. En otra realización, la cantidad de agente activo presente en la composición de administración del fármaco transdérmico de la invención es menor que aproximadamente 40% en peso y preferiblemente menor que aproximadamente 20,0% en peso, en base al peso total de la composición.

La cantidad eficaz desde el punto de vista analgésico de un opioide presente en la forma farmacéutica transdérmica, no obstante, típicamente oscila entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/cm^{2} en una realización, entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 15 mg/cm^{2} en otra realización y entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 5,0 mg/cm^{2} en otra realización. Está dentro del alance de los expertos en la técnica determinar fácilmente la cantidad eficaz desde el punto de vista analgésico de un opioide necesario para una indicación en particular.

En las Fig. 1, 2 y 3, el componente de agente adverso 160 está conectado de un lado a un componente de barrera 150 y del otro lado a un respaldo 170. El componente de agente adverso 160 puede ser un material polimérico, película porosa u otro material adecuado para contener un antagonista al agente activo. Preferiblemente, el componente de agente adverso 160 es capaz de contener suficiente antagonista como para mitigar o bloquear por lo menos un efecto biológico del agente activo o para causar por lo menos un efecto secundario desagradable al paciente o animal que ha absorbido la cantidad total de agente activo en la forma farmacéutica 100. Esta cantidad puede variar de acuerdo con el tipo de antagonista utilizado, la cantidad y el tipo de agente activo y el modo de abuso.

Además, el componente de agente adverso 160 deberá ser capaz de liberar antagonista cuando se ponga en contacto con los disolventes de extracción, como agua, etanol, éter o sus mezclas.

Los materiales poliméricos adecuados para uso en el componente de agente adverso incluyen acrilatos, gomas naturales, gomas sintéticas tales como poliisobutilenos, poliisoprenos, copolímeros en bloque estirénicos, poliviniléteres, polímeros de silicona, poliuretanos y poliuretano-uréas. El antagonista preferiblemente se dispersa homogéneamente por todo el material polimérico. En un aspecto, el antagonista se disuelve dentro del material polimérico. En otro aspecto, se dispersan cristales sólidos de antagonista por todo el material polimérico. Preferiblemente, el material polimérico es un adhesivo sensible a presión. Los adhesivos sensibles a presión adecuados incluyen aquellos adecuados para uso como material polimérico de contacto con la piel. Además, los adhesivos sensibles a presión que no son adecuados para contacto directo con la piel pueden ser adecuados para uso como el material polimérico del componente de agente adverso.

El componente de agente adverso puede ser también un medio poroso, como una tela tejida, película porosa o microporosa u otro material abierto de tipo malla, en el que los poros se rellenan por lo menos parcialmente con antagonista. El antagonista puede estar presente dentro de los poros como un material cristalino sólido o en polvo. Alternativamente, el antagonista se puede mezclar con un vehículo, como un material líquido o semisólido viscoso. Los ejemplos de películas adecuadas incluyen, por ejemplo, películas microporosas formadas extruyendo polietileno o polipropileno con aceite mineral, como se describe en la patente estadounidense No. 4.539.256 (Shipman).

El antagonista al agente activo es un compuesto o una composición que actúa para prevenir, disminuir o demorar los efectos farmacológicos del agente activo, o actúa para impedir el abuso potencial. Los antagonistas pueden incluir, por ejemplo, antagonistas de narcóticos, como naltrexona, naloxona y nalbufina; sustancias de sabor amargo; agentes vomitivos o que provocan náuseas. Los antagonistas de narcóticos, lo más preferiblemente naltrexona, se utilizan preferiblemente junto con narcóticos susceptibles de abuso. El antagonista preferiblemente actuará para mitigar o bloquear por lo menos un efecto biológico del agente activo o para causar por lo menos un efecto secundario desagradable al paciente o animal que ha absorbido el agente activo.

La barrera 150, como se muestra en las Fig. 1, 2 y 3, es un componente esencialmente continuo adyacente y que se une a la superficie distal del componente de agente activo 130 en un lado y al componente de agente adverso 160 en el otro lado. La barrera es permeable a un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, éter y sus mezclas, y la barrera es impermeable a la difusión del agente activo y el antagonista en ausencia de dicho disolvente.

En relación a la presente invención, la permeabilidad de la barrera a un disolvente se define de modo tal que el disolvente puede pasar a través de la barrera o que el disolvente puede disolver o corroer la barrera, de manera que el fármaco y/o el antagonista pueda pasar a través de la barrera en presencia de disolvente. El traspaso del fármaco y/o el antagonista a través de la barrera ocurrirá en cantidades y durante un periodo de tiempo que variará, dependiendo de la aplicación particular de la forma farmacéutica, como también de las cantidades relativas y los tipos de fármaco y antagonista, pero se ha de entender que pasará suficiente antagonista a través de la barrera en presencia de disolvente como para lograr un efecto atenuante sobre el abuso potencial de una cantidad de agente activo que pueda ser co-extraído por el disolvente. Se prefiere que el antagonista pase a través de la barrera después de que la barrera ha sido expuesta al disolvente durante un periodo de tiempo inferior a 30 minutos, más preferiblemente inferior a 15 minutos y lo más preferiblemente inferior a 5 minutos. La cantidad de antagonista que pasará a través de la barrera es preferiblemente más de 10 \mug, más preferiblemente más de 50 \mug y lo más preferiblemente más de
200 \mug.

Si bien la extracción se puede realizar en un entorno de laboratorio (p. ej., por inmersión de una forma farmacéutica en un vaso de precipitados de disolvente), se ha de entender que la extracción del antagonista y el agente activo puede también tener lugar in vivo, es decir, en un entorno fisiológico, como la saliva presente en la cavidad oral o el fluido gástrico presente en el estómago.

La impermeabilidad de la barrera a la difusión del agente activo y el antagonista en ausencia de un disolvente es tal que se dispersan solo cantidades muy poco significativas o preferiblemente ninguna cantidad en absoluto de agente activo o antagonista a través de la barrera durante la conservación o el uso normal de la forma farmacéutica. Las cantidades precisas que son muy poco significativas variarán dependiendo de la composición particular y de la aplicación terapéutica de la forma farmacéutica que se tenga como fin, pero se entiende que incluyen cualesquiera cantidades de agente activo o antagonista que no alteren significativamente el efecto terapéutico de la forma farmacéutica (p. ej., la concentración de agente activo en el componente de agente activo no cambia significativamente debido a la dispersión del agente activo por la barrera y una cantidad farmacológicamente eficaz de antagonista no se dispersa a través de la barrera ni hacia el componente de agente activo). Cualesquiera cantidades muy poco significativas del agente activo que puedan dispersarse a través de la barrera son preferiblemente inferiores a 5%, más preferiblemente inferiores a 1% y lo más preferiblemente inferiores a 0,1% en peso del fármaco total en la forma farmacéutica. Cualesquiera cantidades muy poco significativas del fármaco que puedan dispersarse a través de la barrera preferiblemente lo harán durante un periodo de tiempo mayor que 1 mes, más preferiblemente mayor que 6 meses y lo más preferiblemente mayor que 2 años.

En una realización preferida, el agente activo no está en comunicación difundible con el componente de agente adverso. Se entiende por comunicación difundible que una sustancia, tal como un fármaco, sea capaz de dispersarse de un área a otra pasando a través de uno o más medios sólidos o líquidos.

Las barreras adecuadas pueden incluir, por ejemplo, películas disolubles, como poli(alcohol vinílico) o poli(alcoholes vinílicos) modificados, por ejemplo, poli(alcohol vinílico) con material adicional incorporado. Las barreras adecuadas pueden además incluir películas porosas o microporosas.

El espesor de la barrera es preferiblemente más de 1 \mum, más preferiblemente más de 10 \mum y lo más preferiblemente más de 20 \mum. El espesor de la barrera es preferiblemente menos de 100 \mum, más preferiblemente menos de 75 \mum y lo más preferiblemente menos de 50 \mum.

En otra realización, que se muestra en las Fig. 4a y 4b, la presente invención comprende una forma farmacéutica transdérmica 200, que comprende un componente de agente activo que es un componente de contacto con la piel 210 que comprende una matriz polimérica de contacto con la piel 215 y un agente activo, un depósito o componente de agente adverso 260 que comprende un antagonista al agente activo y una barrera 250. El componente de contacto con la piel tiene una superficie de contacto con la piel proximal 220, una superficie distal 230 opuesta a la superficie de contacto con la piel y canales 240 que pasan entre las superficies proximal y distal. La barrera 250 está presente como componente discontinuo que es adyacente y se une a la superficie distal del componente de contacto con la piel 230 y al componente de depósito 260. Un respaldo 270 está adyacente y se une a la superficie del depósito 260 y provee una superficie externa 290 de la forma farmacéutica 200.

Como se muestra en las Fig. 4a y 4b, el componente de contacto con la piel 210 comprende una pluralidad de tiras que comprenden una matriz polimérica de contacto con la piel 215 y un agente activo, donde las tiras están separadas por canales 240. En esta realización, los canales 240 están rellenos de aire. La barrera discontinua está alineada con el material polimérico de contacto con la piel 215 de modo que por lo menos un canal de aire continuo 240 pasa desde un plano definido por la superficie de contacto con la piel proximal, adyacente 220 hacia el componente de depósito 260. En una realización, la anchura de las tiras que comprenden el material polimérico de contacto con la piel 215 y el agente activo es mayor que 0,1 cm, preferiblemente mayor que 0,2 cm y más preferiblemente mayor que 0,4 cm. En otra realización, la anchura de las tiras que comprenden la matriz polimérica de contacto con la piel 215 y el agente activo es menor que 2,0 cm, preferiblemente menor que 1,0 cm y más preferiblemente menor que 0,6 cm.

En otro aspecto, como se muestra en las Fig. 5a y 5b, el componente de agente activo o de contacto con la piel 210 consiste en un disco anular que comprende una matriz polimérica de contacto con la piel 215 y un agente activo con un canal central 240 relleno de aire.

Incluso en otro aspecto, como se muestra en las Fig. 6a y 6b, el componente de agente activo o de contacto con la piel 210 consiste en un disco con una pluralidad de canales de aire cilíndricos 240. En una realización, el diámetro de los canales de aire cilíndricos 240 es superior a 0,015 cm, preferiblemente superior a 0,05 cm y lo más preferiblemente superior a 0,1 cm. En otra realización, el diámetro de los canales de aire cilíndricos 240 es inferior a 1,0 cm, preferiblemente inferior a 0,5 cm y lo más preferiblemente inferior a 0,2 cm.

En cada uno de estos aspectos, la superficie específica total de los canales 240 es preferiblemente superior a 0,5%, más preferiblemente superior a 1% y lo más preferiblemente superior a 2% del área específica total de la superficie de contacto con la piel 220. La superficie específica total de los canales 240 es preferiblemente inferior a 40%, más preferiblemente inferior a 20% y lo más preferiblemente inferior a 10% del área específica total de la superficie de contacto con la piel 220.

La barrera 250, como se muestra en las Fig. 4, 5 y 6, es un componente discontinuo adyacente y que se une a la superficie distal del componente de agente activo o de contacto con la piel 230 en un lado y al componente de agente adverso o de depósito 260 en el otro lado. La barrera es impermeable a la difusión del agente activo y el antagonista.

La impermeabilidad de la barrera a la difusión del agente activo y el antagonista es tal que se dispersan solo cantidades muy poco significativas o preferiblemente ninguna cantidad en absoluto de agente activo o antagonista a través de la barrera durante la conservación o el uso normal de la forma farmacéutica. Las cantidades precisas que son muy poco significativas variarán dependiendo de la composición particular y de la aplicación terapéutica de la forma farmacéutica que se tenga como fin, pero se entiende que incluyen cualesquiera cantidades de agente activo o antagonista que no alteren significativamente el efecto terapéutico de la forma farmacéutica (p. ej., la concentración de agente activo en el componente de agente activo no cambia significativamente debido a la dispersión del agente activo por la barrera y una cantidad farmacológicamente eficaz de antagonista no se dispersa a través de la barrera ni hacia el componente de agente activo). Cualesquiera cantidades muy poco significativas del agente activo que puedan dispersarse a través de la barrera son preferiblemente inferiores a 5%, más preferiblemente inferiores a 1% y lo más preferiblemente inferiores a 0,1% en peso del fármaco total en la forma farmacéutica. Cualesquiera cantidades muy poco significativas del fármaco que puedan dispersarse a través de la barrera preferiblemente lo harán durante un periodo de tiempo mayor que 1 mes, más preferiblemente mayor que 6 meses y lo más preferiblemente mayor que
2 años.

Las barreras adecuadas para uso como componente discontinuo se pueden preparar a partir de películas comprendidas, por ejemplo, por poliésteres tales como polietilentereftalato; polipropilenos; y polietilenos, como polietileno de alta densidad. Las películas de capas múltiples, como compuestos de polietilentereftalato-aluminio-polietileno o compuestos de polietilentereftalato-acetato de vinilo etileno material son también adecuadas.

El espesor de la barrera es preferiblemente más de 1 \mum, más preferiblemente más de 10 \mum y lo más preferiblemente más de 20 \mum. El espesor de la barrera es preferiblemente menos de 100 \mum, más preferiblemente menos de
80 \mum y lo más preferiblemente menos de 60 \mum.

Las películas disolubles, como las películas descritas en las realizaciones que se muestran en las Fig. 1, 2 y 3, también se pueden utilizar.

Las barreras de la presente invención se pueden formar con una estructura discontinua que posteriormente se lamina o se une a la estructura discontinua del componente de agente activo. Se prefiere que la barrera y el material o la matriz polimérica de contacto con la piel estén totalmente alineados. No es necesario que las dos capas estén completamente registradas, no obstante, siempre y cuando la barrera sirva para impedir la dispersión del agente activo y el antagonista a través de la capa de la barrera. Las barreras discontinuas de la presente invención pueden también formarse al mismo tiempo que se forman las discontinuidades en el material polimérico de contacto con la piel. Por ejemplo, una película de barrera continua puede estar recubierta con una matriz polimérica de contacto con la piel o laminada a una matriz polimérica de contacto con la piel. Se pueden crear aberturas u orificios en el laminado usando procedimientos adecuados para formación de orificios, como perforación, de forma que se creen simultáneamente canales alineados tanto en la barrera como en el material polimérico de contacto con la piel.

Las barreras de la presente invención pueden además comprender un recubrimiento de superficie impermeable aplicado a una de las otras superficies presentes en la forma farmacéutica, de modo que la superficie distal del componente de agente activo opuesta a la superficie de contacto con la piel o la superficie del componente de agente adverso mire hacia el componente de agente activo. Los ejemplos de recubrimientos adecuados incluyen fluoropolímeros, como polímeros o copolímeros de fluoruro de vinilideno tetrafluoroetileno y/o hexafluoropropileno. Se prefieren los recubrimiento de terpolímeros de fluoruro de vinilideno, tetrafluoroetileno y hexafluoropropileno, como THV fluorotermoplástico Dyneon^{TM}. El espesor de los recubrimientos de superficie impermeables oscila preferiblemente entre 0,5 y 10 \mum de espesor, más preferiblemente entre 1 y 5 \mum de espesor y lo más preferiblemente entre 2 y 4 \mum de espesor. En un aspecto, la barrera es un recubrimiento delgado en la superficie de un componente de agente adverso que comprende una película microporosa.

Los canales 340 pueden también estar presentes en el componente de agente adverso o de depósito 360. Como se muestra en las Fig. 7a y 7b, los canales 340 son una pluralidad de aberturas que se alinean esencialmente con los canales en la barrera 350 y la matriz polimérica de contacto con la piel 315. Los canales del componente de depósito 360 se pueden formar del mismo modo que los canales de los otros componentes, es decir, independientemente con una etapa de laminación/alineación posterior, o simultáneamente después de la laminación de los componentes continuos.

En las realizaciones que se muestran en las Fig. 4, 5, 6 y 7, los componentes de contacto con la piel, las matrices poliméricas de contacto con la piel, los agentes activos, los componentes de depósito y los antagonistas adecuados son como se describen en las realizaciones que se muestran en las Fig. 1, 2 y 3.

En otra realización, que se muestra en las Fig. 8a y 8b, la presente invención comprende una forma farmacéutica transdérmica 400, que comprende un componente de agente activo que es un componente de contacto con la piel 410, que comprende una matriz polimérica de contacto con la piel 415 y un agente activo, un componente de agente adverso o depósito 460 que comprende un antagonista al agente activo y una barrera 450. El componente de contacto con la piel tiene una superficie de contacto con la piel proximal 420, una superficie distal 430 opuesta a la superficie de contacto con la piel y canales 440 que pasan entre las superficies proximal y distal. La barrera 450 está presente como un componente que es adyacente y se une a la superficie distal del componente de contacto con la piel 430 y al componente de depósito 460. Un respaldo 470 está adyacente y se une al componente de agente adverso 460 y provee una superficie externa 490 de la forma farmacéutica 400.

Como se muestra en las Fig. 8a y 8b, el componente de contacto con la piel 410 consiste en un disco con una pluralidad de canales cilíndricos 440. Los canales 440 se llenan con un material disoluble, erosionable o poroso, de manera tal que los canales 440 son permeables a un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, éter y sus mezclas, y los canales 440 son impermeables a la dispersión del agente activo y el antagonista en ausencia de dicho disolvente. Los materiales adecuados para usar como los canales 440 pueden incluir, por ejemplo, películas disolubles, tales como poli(alcohol vinílico) o poli(alcoholes vinílicos) modificados. Los materiales adecuados pueden además incluir películas porosas o microporosas.

En una realización, el diámetro de los canales cilíndricos 440 es superior a 0,015 cm, preferiblemente superior a 0,05 cm y lo más preferiblemente superior a 0,1 cm. En otra realización, el diámetro de los canales de aire cilíndricos 440 es inferior a 1,0 cm, preferiblemente inferior a 0,5 cm y lo más preferiblemente inferior a 0,2 cm.

En cada uno de estos aspectos, la superficie específica total de los canales 440 es preferiblemente superior a 0,5%, más preferiblemente superior a 1% y lo más preferiblemente superior a 2% del área específica total de la superficie de contacto con la piel 420. La superficie específica total de los canales 440 es preferiblemente inferior a 40%, más preferiblemente inferior a 20% y lo más preferiblemente inferior a 10% del área específica total de la superficie de contacto co la piel 420.

En la realización que se muestra en la Fig. 8, los componentes de contacto con la piel, las matrices poliméricas de contacto con la piel, los agentes activos, los componentes de agente adverso, las barreras y los antagonistas adecuados son como se describen en las realizaciones que se muestran en las Fig. 1, 2 y 3.

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En otra realización, que se muestra en la Fig. 9, la presente invención comprende una forma farmacéutica transdérmica 500, que comprende un componente de agente activo que es un componente de contacto con la piel 510, que comprende una matriz polimérica de contacto con la piel 515 y un agente activo, un componente de agente adverso o depósito 560 que comprende un antagonista al agente activo, y una barrera 550. El componente de contacto con la piel tiene una superficie de contacto con la piel proximal 520 y una superficie distal 530 opuesta a la superficie de contacto con la piel. Como se muestra en la Fig. 9, la superficie distal 530 opuesta a la superficie de contacto con la piel es una superficie estructurada compuesta por una serie de salientes o, alternativamente, pirámides. La barrera 550 está presente como un componente que es adyacente y se une a la superficie distal del componente de contacto con la piel 530 y, como tal, tiene un diseño entrelazado de salientes o pirámides. El lado sin diseño de la barrera se une al componente de depósito 560. Un respaldo 570 se une al componente de depósito 560 y provee una superficie externa 590 de la forma farmacéutica 500.

Los salientes o pirámides se pueden formar mediante cualquier técnica conocida para preparar capas poliméricas en relieve o microrreplicadas, como aquellas de la patente estadounidense No. 6.123.890 (Mazurek et al.).

Las barreras adecuadas incluyen los materiales de barrera de las realizaciones descritas en las Fig. 1, 2 y 3.

Los canales 540 se forman conectando la superficie de contacto con la piel 520 al componente de depósito 560. Como se muestra en la Fig. 9, los canales 540 se llenan con la barrera 550. La barrera es permeable a y/o por lo menos parcialmente soluble en, un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, éter y sus mezclas, y la barrera es esencialmente impermeable a la dispersión del agente activo y un agente adverso en ausencia de dicho disolvente. Los salientes o pirámides de la matriz polimérica de contacto con la piel 515 preferiblemente se forman de modo que existe una pequeña abertura entre salientes o pirámides próximas. Como se muestra en la Fig. 9, los salientes o pirámides se empalman en un contacto puntual. Se ha de entender que un contacto puntual entre salientes próximos puede permitir eficazmente la comunicación fluida del disolvente entre la superficie de contacto con la piel 520 y el componente de depósito 560. Se ha de entender también que el canal puede contener una cantidad insignificante del material polimérico de contacto con la piel, pero incluso proporcionar esencialmente un pasaje abierto al disolvente. La conexión entre salientes o pirámides próximos es de un cantidad insignificante, preferiblemente con un espesor inferior a 5 \mum, y más preferiblemente inferior a 1 \mum.

En esta realización, los componentes de contacto con la piel, las matrices poliméricas de contacto con la piel, los agentes activos, los componentes de agente adverso, las barreras y los antagonistas adecuados son como se describen en las realizaciones que se muestran en las Fig. 1, 2 y 3.

En otra realización, que se muestra en la Fig. 10, la presente invención comprende una forma farmacéutica transdérmica 600, que comprende un componente de agente activo que es un componente de contacto con la piel 610, que comprende una matriz polimérica de contacto con la piel 615 y un agente activo, un componente de agente adverso o depósito 660 que comprende un antagonista al agente activo, y una barrera 650. El componente de contacto con la piel tiene una superficie de contacto con la piel proximal 620, una superficie distal 630 opuesta a la superficie de contacto con la piel y canales 640 que pasan entre las superficies proximal y distal. Como se muestra en la Fig. 10, la matriz polimérica de contacto con la piel 615 es un componente estructurado que comprende salientes o pirámides truncadas.

Los canales 640 proveen comunicación fluida abierta entre la superficie de contacto con la piel 620 hacia la barrera 650. Los salientes o pirámides del componente de contacto con la piel 610 se forman preferiblemente de modo que exista una pequeña abertura entre salientes o pirámides próximos. Como se muestra en la Fig. 10, los salientes o pirámides empalman en un contacto puntual. Se ha de entender que un contacto puntual entre salientes próximos puede permitir eficazmente la comunicación fluida del disolvente entre la superficie de contacto con la piel 620 y la barrera 650. Se ha de entender también que el canal puede contener una cantidad insignificante de la matriz polimérica de contacto con la piel, pero incluso proporcionar esencialmente un pasaje abierto al disolvente. La conexión entre salientes o pirámides próximos es de un cantidad insignificante, preferiblemente con un espesor inferior a 5 \mum, y más preferiblemente inferior a 1 \mum.

Como se muestra en la Fig. 11, la forma farmacéutica de la Fig. 10 puede además comprender un forro de liberación estructurado 680 que sirve para proteger la superficie estructurada del material polimérico de contacto co la piel 615 antes de usar la forma farmacéutica.

En esta realización, los componentes de contacto con la piel, las matrices poliméricas de contacto con la piel, los agentes activos, los componentes de depósito, las barreras y los antagonistas adecuados son como se describen en las realizaciones que se muestran en las Fig. 1, 2 y 3.

En otra realización, que se muestra en la Fig. 12, la presente invención comprende una forma farmacéutica transdérmica 700, que comprende un componente de agente activo que es un componente de contacto con la piel 710, que comprende una matriz polimérica de contacto con la piel 715 y un agente activo, un componente de agente adverso o depósito 760 que comprende un antagonista al agente activo, y una barrera 750. El componente de contacto con la piel tiene una superficie de contacto con la piel proximal 720, una superficie distal 730 opuesta a la superficie de contacto con la piel y canales 740 que pasan esencialmente en su totalidad entre las superficies proximal y distal. Los canales 740 que conectan la superficie de contacto con la piel 720 al componente de depósito 760 están formados a partir de una o más esferas disolubles, erosionables o porosas incrustadas dentro del material polimérico de contacto con la piel 715. Una o más esferas pueden extenderse completamente por el componente de contacto con la piel 710. Alternativamente, una o más esferas pueden estar adyacentes unas a otras como para proveer eficazmente un canal a través del componente de agente activo 710 en presencia de disolvente. Las esferas preferiblemente se extienden desde la superficie de contacto con la piel proximal 720 hacia la superficie distal opuesta a la superficie de contacto con la piel 730, pero se ha de entender que pueden estar presentes cantidades insignificantes de material polimérico de contacto con la piel en uno o ambos lados de la esfera(s). Por lo tanto, el canal puede contener una pequeña cantidad de matriz polimérica de contacto con la piel 715, pero incluso proporcionará un pasaje esencialmente abierto al disolvente. La cantidad de material polimérico de contacto con la piel 715 dentro del canal 740 es una cantidad insignificante, preferiblemente con un espesor inferior a 5 \mum y más preferiblemente inferior a 1 \mum.

Se pueden incluir una serie de características opcionales con una cualquiera de las realizaciones previamente descritas.

Como se muestra en las Fig. 13a y 13b, un respaldo superpuesto 870 se extiende más allá del área del componente de agente adverso o depósito 860, la barrera 850 y el componente de agente activo o de contacto con la piel 810 hasta un grado suficiente para permitir que el borde periférico del respaldo superpuesto 870 contacte la superficie de la piel de un paciente.

Los bordes del respaldo superpuesto 870 están recubiertos con un adhesivo sensible a presión superpuesto 880 que se usa para afianzar los bordes del respaldo superpuesto 870 a una superficie de piel. Como el adhesivo sensible a presión 880, se puede emplear cualquier adhesivo sensible a presión adecuado para uso en aplicaciones de contacto con la piel, como se describió previamente. Los ejemplos típicos de materiales de respaldo flexibles empleados como respaldos de cinta convencionales que pueden ser útiles para la presente invención incluyen aquellos elaborados a partir de películas poliméricas como polipropileno; polietileno, particularmente polietileno de baja densidad, polietileno de baja densidad lineal, polietilenos de metaloceno y polietileno de alta densidad; cloruro de polivinilo; poliéster (p. ej., polietilentereftalato); copolímero de etileno-acetato de vinilo; poliuretano; acetato de celulosa; y etilcelulosa. Los respaldos estratificados, como los compuestos de polietilentereftalato-aluminio-polietileno, son también adecuados. Las telas y los materiales no tejidos son también adecuados. En una realización preferida, el respaldo superpuesto es una película polimérica continua que previene el ingreso de humedad externa al componente de agente adverso proveniente de actividades como ducharse y bañarse. Los ejemplos de dichas películas continuas incluyen poliuretano, polietileno y poliéster.

Como se muestra en la Fig. 14, el respaldo superpuesto 870 está continuamente recubierto con un adhesivo sensible a presión superpuesto 880 que se usa para afianzar los bordes del respaldo superpuesto 870 a la superficie de la piel. Una característica adicional, opcional es un medio poroso 865 incluido entre el depósito 860 y el adhesivo sensible a presión superpuesto 880. En esta realización, el adhesivo sensible a presión superpuesto 880 cumple un propósito dual. El área del adhesivo sensible a presión superpuesto 880 que se extiende más allá del área del componente de depósito 860, la barrera 850 y el componente de agente activo o de contacto con la piel 810 sirve para fijar la forma farmacéutica a una superficie de la piel y define el canal de aire 890. El área del adhesivo sensible a presión superpuesto 880 que no se extiende más allá del componente de depósito 860 proporciona la laminación segura del respaldo superpuesto 870 al medio poroso 865 (o alternativamente al componente de depósito 860 en formas farmacéuticas que no tienen una capa porosa).

El medio poroso 865 puede ser cualquier medio poroso, como una tela tejida, una película microporosa u otro material abierto de tipo malla. Si la forma farmacéutica 800 está inmersa en un baño de disolvente, entonces el medio poroso 865 permite la comunicación fluida del disolvente con la superficie superior del componente de agente adverso 860. Los ejemplos de formas farmacéuticas que incorporan un medio poroso entre el componente de agente adverso y la superposición se describen en la solicitud de patente estadounidense de serie No. 10/744.996, presentada el 23 de diciembre de 2003, titulada "Abuse-Resistant Transdermal Dosage Form" por Hart et al.

El medio poroso 865 se puede utilizar junto con un respaldo superpuesto 870, pero no es necesario combinar estas características opcionales. Por ejemplo, el medio poroso 865 puede también estar presente en una forma farmacéutica como se muestra en las Fig. 15a y 15b, donde todas las características son iguales a las que se muestran en las Fig. 1a y 1b, excepto que se inserta un medio poroso 865 entre el respaldo 170 y el componente de agente adverso 160.

El componente de agente activo, que puede ser un componente de contacto con la piel, puede comprender una serie de componentes adicionales, además de un material o matriz polimérica y un agente activo. Los componentes adicionales del componente de agente activo pueden incluir potenciadores de penetración en la piel, solubilizantes del fármaco, plastificantes, antioxidantes, colorantes y similares.

Los ejemplos de excipientes útiles como potenciadores de penetración en la piel o solubilizantes en sistemas de administración de fármacos transdérmicos incluyen ácidos grasos C_{8}-C_{24} tales como ácido isoesteárico, ácido octanoico y ácido oleico; alcoholes grasos C_{8}-C_{24}, tales como alcohol oleico y alcohol laurílico; alquil ésteres inferiores de ácidos grasos C_{8}-C_{24}, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo y laurato de metilo; monoglicéridos de ácidos grasos C_{8}-C_{24}, tales como monolaurato de glicerilo; tetraglicol (tetrahidrofurfuril alcohol polietilenglicol éter); tetraetilenglicol (etanol,2,2'-(oxibis(etilenoxi))diglicol); polietilenglicol; propilenglicol;N,N-dimetildodecilamina-N-óxido; terpenos, tales como d-limoneno, mentol y terpineol.

En composiciones del componente de agente activo de la presente invención, los potenciadores de penetración en la piel, solubilizantes del fármaco, plastificantes y otros aditivos se dispersan, preferiblemente de manera esencialmente uniforme, y más preferiblemente se disuelven en la composición. Si el aditivo es un potenciador de penetración, está presente en una cantidad que potencia la permeación del fármaco a través de la piel en comparación con una composición similar que no contiene potenciador/es de penetración cuando este fenómeno se mide usando un modelo de penetración en la piel estándar, como en la patente estadounidense No. 5.585.111 (Peterson). La cantidad total de potenciador de penetración y solubilizante en general será inferior a 40% en peso, preferiblemente inferior a 30% en base al peso total de la composición.

Se pueden preparar las composiciones de componente de agente activo o de contacto con la piel de la invención, combinando la matriz polimérica, agente activo y aditivos opcionales, como potenciadores de penetración, con un disolvente orgánico (p. ej.; acetato de etilo, isopropanol, metanol, acetona, 2-butanona, etanol, tolueno, alcanos y sus mezclas) para proporcionar una composición de recubrimiento. La mezcla se agita o sacude hasta obtener una composición de recubrimiento homogénea. La composición resultante se aplica entonces a un forro de liberación usando métodos de recubrimiento convencionales (p. ej., recubrimiento con cuchilla o recubrimiento con boquilla de extrusión. Se pueden preparar recubrimientos no continuos o discontinuos usando métodos tales como recubrimiento con franjas, impresión por serigrafía e impresión a chorro de tinta.

Los forros de liberación adecuados incluyen forros de liberación convencionales que comprenden un material de lámina conocido como una trama de poliéster, una trama de polietileno, una trama de poliestireno o un papel recubierto con polietileno recubierto con un fluoropolímero o recubrimiento a base de silicona adecuado. El forro de liberación que ha sido recubierto con la composición luego se seca y lamina a una capa de barrera, usando métodos convencionales. Se puede emplear una capa de unión opcional para conectar el componente de contacto con la piel con la capa de barrera. Alternativamente, las composiciones del componente de contacto con la piel se pueden recubrir directamente en la capa de barrera y posteriormente secarse y laminarse a un forro de liberación.

Cuando el componente de agente adverso o depósito comprende un adhesivo sensible a presión o material o matriz polimérica similar, entonces las composiciones del componente de agente adverso o depósito de la invención se pueden preparar usando métodos similares a aquellos para preparar el componente de agente activo o de contacto con la piel, con la excepción de que se usa un antagonista en lugar del agente activo para preparar la composición de recubrimiento. Alternativamente, el componente de agente adverso o depósito comprende un medio poroso, como una película porosa o microporosa. El antagonista puede disolverse en un disolvente impregnante y la película porosa o microporosa se embebe en el disolvente por un periodo de tiempo suficiente para permitir que el antagonista penetre en los poros de la película. El disolvente luego se seca dispersando el antagonista por toda la película. El componente de agente adverso se lamina al lado de la barrera del multilaminado de contacto con la piel/barrera, opcionalmente usando calor o una capa de unión adicional para asegurar el contacto adecuado entre el componente de depósito y la barrera.

Se lamina un respaldo a la superficie del componente de agente adverso o de depósito opuesto a la barrera, opcionalmente usando calor o una capa de unión adicional para asegurar el contacto adecuado entre el componente de depósito y el respaldo. La persona con experiencia en la técnica apreciará que puede preferirse variar el orden de las etapas de laminación, dependiendo de los tipos y espesores de las capas que comprenden la forma farmacéutica.

Las formas farmacéuticas transdérmicas de la invención se pueden elaborar en la forma de un artículo tal como una cinta, parche, lámina, apósito o cualquier otra forma conocida por el experto en la técnica. En general, la forma farmacéutica será un parche de un tamaño adecuado para administrar una cantidad preseleccionada de agente activo a través de la piel.

Generalmente, la forma farmacéutica tendrá una superficie específica mayor que 1 cm^{2}, preferiblemente mayor que 5 cm^{2}. Generalmente, la forma farmacéutica tendrá una superficie específica menor que 100 cm^{2}, preferiblemente menor que 40 cm^{2}.

Las formas farmacéuticas de la presente invención típicamente comprenden un forro de liberación que cubre y protege la superficie de contacto con la piel antes de ser usadas por un paciente. Los forros de liberación adecuados incluyen forros de liberación convencionales que comprenden un material de lámina conocido como una trama de poliéster, una trama de polietileno, una trama de polipropileno o un papel recubierto con polietileno recubierto con un fluoropolímero o recubrimiento a base de silicona adecuado. Las formas farmacéuticas de la presente invención típicamente se envasan individualmente en un saco de papel de aluminio para conservación. Las formas farmacéuticas de la presente invención pueden alternativamente proveerse en una forma cilíndrica o apilada adecuada para uso con un aparato de dispensación.

En otra realización, la presente invención comprende un método de administración transdérmica de un fármaco a partir de una forma farmacéutica resistente a abuso, que comprende las siguientes etapas. Una etapa de proveer una forma farmacéutica que comprende un componente de agente activo que comprende un material polimérico y un agente activo dispersado en el material polimérico, donde el componente de agente activo tiene una superficie de contacto con la piel, un componente de agente adverso que comprende un antagonista al agente activo y una barrera discontinua impermeable a la dispersión del agente activo y el agente adverso, estando la barrera interpuesta entre el componente de agente activo y el componente de agente adverso. Una etapa de proveer por lo menos un canal en la forma farmacéutica que pasa a través del componente de agente activo, que esencialmente proporciona comunicación fluida abierta entre la superficie de contacto con la piel y el componente de agente adverso. Una etapa de aplicar la forma farmacéutica a una parte externa del cuerpo humano durante un periodo suficiente para lograr el resultado terapéutico deseado. En una realización, la etapa de aplicar la forma farmacéutica a una parte externa del cuerpo humano le sigue a las otras dos etapas de proveer la forma farmacéutica y de proveer por lo menos un canal en la forma farmacéutica. La extracción superficial con un disolvente de dicha forma farmacéutica permitirá que el disolvente esté en comunicación fluida con el componente de agente adverso. Por lo tanto, la extracción superficial de dicha forma farmacéutica liberará una mezcla de agente activo y agente adverso. Es ventajoso que dicho canal esté presente en la forma farmacéutica antes del uso por parte del paciente, ya que esto actuará para prevenir o desalentar el abuso o el uso indebido de las formas farmacéuticas no utilizadas.

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Ejemplos Método de ensayo de permeación en la piel in vitro

Los datos de permeación en la piel expuestos en los ejemplos que siguen se obtuvieron usando el siguiente método de ensayo. Se cortó con boquilla un parche transdérmico de 5,0 cm^{2} desde el centro de un parche superpuesto de 10,0 cm^{2} (5,0 cm^{2} de área activa) para usar como la muestra de ensayo. Se quitó el forro de liberación, y el parche se aplicó a piel cadavérica humana y se presionó para provocar el contacto uniforme con la piel. El laminado de piel/parche resultante se dispuso con el lado del parche hacia arriba en el orificio de la porción inferior de una celda de difusión vertical. Se ensambló la celda de difusión y la porción inferior se llenó con 25 ml de fluido receptor caliente (32ºC) (tampón fosfato 0,1 M, pH 6,8) de modo que el fluido receptor contactaba la piel. El puerto de muestreo estuvo cubierto, excepto al momento del uso.

Las células se mantuvieron a 32 \pm 2ºC durante todo el transcurso del experimento. El fluido receptor se agitó por medio de un agitador magnético durante todo el experimento, para garantizar la uniformidad de la muestra y una barrera de difusión reducida sobre el lado dérmico de la piel. Todo el volumen de fluido receptor se retiró en intervalos de tiempo especificados y se reemplazó inmediatamente con fluido de nueva aportación. El fluido retirado se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum. Los últimos 1-2 ml se analizaron luego para fentanilo, usando métodos de cromatografía líquida de alto rendimiento (Columna: Zorbax SB AQ, 50 x 4,6 mm, 5 \mum tamaño de partículas; Fase Móvil: isopropanol al 3-20% en tampón de fosfato 22 mM; Caudal: 1.5 ml/min; Detector: uv a 230 nm; Volumen de inyección: 10 \muL; tiempo de ejecución: 6 minutos). La cantidad acumulativa de fentanilo que penetra en la piel se calculó e indicó en \mug/cm^{2}. A menos que se observe otra cosa, los resultados se indican como el promedio de 8 repeticiones.

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Método de extracción

Las muestras de ensayo fueron parches transdérmicos de 3,5 cm^{2}. La solución de extracción se seleccionó de una de las siguientes soluciones: solución salina tamponada (PBS, tampón de fosfato M para pH 6,5, cloruro de sodio 0,5 M); éter dietílico (grado reactivo con conservante BHT); agua desionizada (DI); etanol (USP, absoluto); acetato de etilo (grado HPLC).

Se añadieron 15 ml de solución de extracción a un vial de 40 ml. El lado adhesivo a la piel del parche se aplicó al borde del vial, de modo que el parche cubriera completamente la abertura del vial. Se dispuso una tapa a rosca de teflón con tabique sobre el parche para sellar el vial. El vial sellado se conservó en posición vertical durante no más de una hora, antes de agitar.

El vial se agitó en una tabla agitadora (Agitador Digital IKA Labortechnik 501) regulada a 250 rpm. En intervalos de tiempo fijos de 5, 15 y 30 minutos, se extrajeron alícuotas de 0,5 ml a través del tabique, usando una jeringa. Cada alícuota se dispuso en un vial de 1 ml. Si el disolvente de extracción era acetato de etilo o éter, entonces se evaporaba hasta sequedad. Se añadió metanol (0,5 ml, grado HPLC) a la muestra, se mezcló y ensayó para sustancia de fármaco activa por HPLC de fase inversa. Si el disolvente de extracción era agua o etanol, entonces la muestra se ensayaba directamente para agente adverso e agente activo por HPLC de fase inversa.

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Método de separación mecánica

Las muestras de ensayo fueron parches transdérmicos superpuestos de 10,0 cm^{2} (área activa de 5,0 cm^{2}). Diez personas ensayaron un solo parche de cada tipo. A los ensayadores se les dieron diagramas indicando las capas individuales del parche. Los ensayadores también recibieron un bisturí, pinzas y cinta adhesiva para usar como herramientas. Cada ensayador contó con un periodo de tiempo de una hora y recibió instrucciones de separar mecánicamente el parche en un intento de separar el fentanilo de la naltrexona. Se cree que el material separado contenía fentanilo y, para liberarlo de la naltrexona, se dispuso en un vial de 40 ml, se extrajo con aproximadamente 5 ml de metanol y se ensayó por HPLC para contenido de fentanilo y naltrexona. Los resultados se indican como la cantidad promedio de fentanilo recuperada de cada parche, la cantidad promedio de naltrexona recuperada de cada parche y la relación de fentanilo a naltrexona recuperada.

Copolímero A

Preparación de Solución de Copolímero de Isooctil Acrilato/2-Hidroxietil acrilato/Elvacite^{TM} 1010

Se preparó un lote maestro combinando isooctil acrilato (714,00 g), 2-hidroxietil acrilato (523,00g), macrómero de polimetilmetacrilato (52,00 g) de ELVACITE^{TM} 1010 disponible de ICI Acrylics), 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) (2,60 g), acetato de etilo (1245,50 g) e isopropanol (45,50 g). La solución resultante se dividió en porciones equivalentes y se dispuso en seis frascos de vidrio ámbar de 0,95 L. Los frascos se purgaron durante 2 minutos con nitrógeno a un caudal de 1 L por minuto. Los frascos se sellaron y dispusieron en un baño de agua giratorio a 57ºC durante 24 horas. A las 24 horas, los frascos se quitaron del baño de agua giratorio, se abrieron, se diluyeron con 76 g de metanol por frasco, se mezclaron hasta quedar homogéneos y se recombinaron en una jarra de vidrio de 3,8 L. El porcentaje de sólidos del copolímero resultante fue 40,5%. La viscosidad inherente (de una solución de 0,15 g/dL de polímero en acetato de etilo medida a 27ºC) fue 0,77 dL/g.

Copolímero B

Preparación de Solución de Copolímero de 2-Etilhexil acrilato/Dimetilaminoetil acrilato metil cloruro cuaternario/Metoxi polietilenglicol 400 acrilato

Se preparó un lote maestro combinando 2-etilhexil acrilato (234 g), dimetilaminoetil acrilato metil yoduro cuaternario (90 g), metoxi polietilenglicol 400 acrilato (54 g), metanol (200,84 g) y acetona (221,14 g). La solución resultante se dividió en porciones equivalentes y se dispuso en dos frascos de vidrio ámbar de 0,95 L. Los frascos se purgaron durante 2 minutos con nitrógeno a un caudal de 1 L por minuto. Los frascos se sellaron y dispusieron en un baño de agua giratorio a 57ºC durante 24 horas. A las 24 horas, los frascos se quitaron del baño de agua giratorio y se enfriaron. Se añadieron metanol (50 g) y acetona (50 g) a cada frasco y se mezclaron hasta homogeneidad. Las soluciones resultantes se trataron luego con iniciadores radicales durante 6 horas más a 57ºC para reducir la cantidad de monómeros residuales restantes. Las soluciones de copolímero resultantes en los dos frascos se recombinaron en una jarra de vidrio de 3,8 L. El porcentaje de sólidos del copolímero resultante fue 36,3%. La viscosidad Brookfield fue de 835 centipoise.

Copolímero C

Solución de copolímero de poliurea

Se añadieron polioxipropilendiamina (198,75 g, Jeffamine® D2000, Huntsman Co., Houston, TX), Polioxialquilenamina (66,25 g, Jeffamine® XTJ 502, Huntsman Co., Houston, TX), 2-metil-1,5-pentanodiamina (0,44 g) y 2-propanol (301,14 g) a una jarra de 0,95 L y se mezclaron hasta homogeneidad. Se añadió luego diciclohexilmetano-4,4'-diisocianato (35,70 g) a la jarra con un lavado de 2-propanol y se mezcló durante 16 horas para preparar una solución de polímero.

La solución resultante se recubrió con cuchilla a un espesor de humedad de 22 mil (559 \mum) en un forro de liberación recubierto con silicona en curso de preparación y se secó durante 4 minutos a 110ºF (43ºC), durante 4 minutos a 185ºF (85ºC) y durante 4 minutos a 200ºF (93,3ºC). El copolímero seco (161,8 g) se añadió luego a acetona (242,7 g) para preparar una solución de 40,1% sólidos.

Película porosa de polietileno

Se produjo una película porosa de polietileno de acuerdo con el método descrito en la patente estadounidense No. 4.539.256 (Shipman). En síntesis, se mezcló polietileno molido de alta densidad (Finathene® 7208, Atofina Petrochemicals, Houston, Texas) con un aceite mineral de grado USP (Chevron Superla® White Oil 31, Chevron Products Co., San Ramon, CA) y se extruyó en una rueda enfriada con agua tras lo cual se formó una membrana rellena de aceite. El aceite se eliminó luego lavando con un disolvente, seguido de estiramiento biaxial para formar una película porosa de 5 mil (127 \mum) de espesor. La película porosa fue 74% porosa y tuvo un tamaño de poro de punto de burbujeo de 250 nm. La superficie de la película que contacta la rueda enfriada con agua se denomina lado de "rueda". La película porosa
se tornó hidrófila mediante tres tratamientos de grabación por plasma secuenciales en un plasma de silano y oxígeno.

Ejemplo 1

Se preparó una forma farmacéutica transdérmica según las Fig. 7a, b de la siguiente manera.

Se añadió fentanilo (19,5 g) a metanol (23,5 g) y se mezcló hasta que se disolvió todo el fentanilo. A esta solución, se le añadió copolímero (251,6 g de la solución de isooctil acrilato/2-hidroxietil acrilato/Elvacite^{TM} 1010 del Copolímero A anterior) y se mezcló hasta obtener una formulación de recubrimiento uniforme. La formulación de recubrimiento se recubrió con cuchilla en un forro de liberación de silicona. El forro recubierto se secó en estufa durante 4 minutos a 110ºF (43ºC), durante 4 minutos a 185ºF (85ºC) y durante 4 minutos a 200ºF (93,3ºC). El peso del recubrimiento seco resultante fue de 12,6 mg/cm^{2}. El recubrimiento resultante contenía 16,0 por ciento de fentanilo. El forro recubierto se laminó a un forro de liberación de silicona en curso de preparación para conservación transitoria del recubrimiento de fentanilo-copolímero seco.

Se preparó una solución de naltrexona con una concentración de 0,2658 g/ml en tetrahidrofurano. La solución de naltrexona se recubrió en el lado de rueda de la película porosa de polietileno descrita anteriormente durante 20 minutos a 125ºF (51,7ºC). La película resultante tenía una concentración de naltrexona de 3,11 mg/cm^{2}.

Se aplicó luego un recubrimiento de fluoropolímero de 30% (p/p) tetrafluoroetileno-hexafluoropropileno-vinilideno fluorito (THV 220, Dyneon, Oakdale, MN) en acetona al lado de rueda de la película impregnada con naltrexona, usando un rodillo Mayer #5. La película resultante tenía un espesor seco nominal de aproximadamente 0,15 mil
(4 \mum).

Se eliminó el forro de liberación de silicona en curso de preparación del recubrimiento de fentanilo y se laminó el recubrimiento al recubrimiento de fluoropolímero en la película porosa de polietileno para formar una construcción multilaminada.

La construcción multilaminada resultante se convirtió en parches de 3,5 cm^{2} y 5,0 cm^{2}. Se perforaron nueve orificios espaciados aproximadamente de forma uniforme, cada uno con un área de 0,013 cm^{2}, a través de todo el espesor de cada parche de 3,5 cm^{2}. Se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al lado de la película porosa de polietileno opuesto al recubrimiento de fluoropolímero de cada parche de 3,5 cm^{2} y se cortó hasta un área de 3,5 cm^{2}. Se perforaron quince orificios espaciados aproximadamente de forma uniforme, cada uno con un área de 0,013 cm^{2}, a través de todo el espesor de cada parche de 5,0 cm^{2}. Se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al lado de la película porosa de polietileno opuesto al recubrimiento de fluoropolímero de cada parche de 5,0 cm^{2} como un respaldo superpuesto y un adhesivo sensible a presión superpuesto, como se muestra en la Fig. 14. El vendaje Tegaderm^{TM} se cortó como para extenderse 5 mm alrededor de los bordes del parche de 5,0 cm^{2}.

La permeación tanto de fentanilo como de naltrexona a través de la piel de cadáver humano se determinó usando el método de ensayo anteriormente descrito. Los resultados se exponen en las Tablas 1 y 2. La extracción de disolvente se determinó usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 3. Los ensayos de separación mecánica se realizaron usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 4.

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4

Ejemplo 2

Se preparó una forma farmacéutica transdérmica según la Fig. 6a, b de la siguiente manera.

Se preparó un depósito de antagonista de la siguiente manera. Se añadió naltrexona (13,55g) a copolímero (149,4 g de la solución de 2-etilhexil acrilato/dimetilaminoetil acrilato metil cloruro cuaternario/metoxi polietilenglicol 400 acrilato del copolímero B de arriba) y se mezcló hasta homogeneidad. La formulación de recubrimiento se recubrió con cuchilla en un forro de liberación de silicona. El forro recubierto se secó en estufa durante 4 minutos a 110ºF (43ºC), durante 4 minutos a 185ºF (85ºC) y durante 4 minutos a 200ºF (93,3ºC). El peso del recubrimiento seco resultante fue de 14,2 mg/cm^{2}.

Se preparó un recubrimiento de fentanilo-copolímero seco como se describió en el Ejemplo 1. Se eliminó el forro de liberación de silicona en curso de preparación del recubrimiento de fentanilo-copolímero, y el recubrimiento de fentanilo-copolímero seco se laminó al lado de etilen vinil acetato de una película laminada de 2,0 mil (51 \mum) de espesor de polietilentereftalato (PET) y etilen vinil acetato (Scotchpak^{TM} 9732, 3M, St. Paul, MN).

La construcción multilaminada resultante se convirtió en partes de 3,5 cm^{2} y 5,0 cm^{2}. Se perforaron nueve orificios espaciados aproximadamente de forma uniforme, cada uno con un área de 0,013 cm^{2}, a través de todo el espesor de cada parte de 3,5 cm^{2}. Se perforaron quince orificios espaciados aproximadamente de forma uniforme, cada uno con un área de 0,013 cm^{2}, a través de todo el espesor de cada parte de 5,0 cm^{2}.

El lado de PET de cada parte multilaminada de 3,5 ó 5,0 cm^{2} se laminó a la superficie expuesta del recubrimiento de naltrexona seco para formar una construcción multilaminada. La construcción multilaminada resultante se convirtió en parches de 3,5 cm o 5 cm^{2} respectivamente.

El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada área de 3,5 cm^{2} y se cortó hasta un área de 3,5 cm^{2}. El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 5,0 cm^{2} como un respaldo superpuesto y un adhesivo sensible a presión superpuesto, como se muestra en la Fig. 14. El vendaje Tegaderm^{TM} se cortó como para extenderse 5 mm alrededor de los bordes del parche de 5,0 cm^{2}.

La permeación tanto de fentanilo como de naltrexona a través de la piel de cadáver humano se determinó usando el método de ensayo anteriormente descrito. Los resultados se exponen en las Tablas 1 y 2. La extracción de disolvente se determinó usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 3. Los ensayos de separación mecánica se realizaron usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 4.

Ejemplo 3

Se preparó una forma farmacéutica transdérmica según las Fig. 6a, b de la siguiente manera.

Se preparó un recubrimiento de naltrexona seco de la siguiente manera. Se añadieron juntos naltrexona (14,00 g), acetona (35,1 g), tetrahidrofurano (13,1 g) y copolímero (140 g de una solución de 40,1% sólidos en acetona del copolímero de poliurea C anterior) y se mezclaron hasta lograr homogeneidad. La composición resultante se recubrió en un forro de liberación recubierto con silicona en curso de preparación y se secó durante 4 minutos a 110ºF (43ºC), durante 4 minutos a 185ºF (85ºC) y durante 4 minutos a 200ºF (93,3ºC). El recubrimiento seco resultante contenía 20,0 por ciento de naltrexona. El peso del recubrimiento seco resultante fue de 15,7 mg/cm^{2}.

Se preparó un recubrimiento de fentanilo-copolímero seco como se describió en el Ejemplo 1. El recubrimiento de fentanilo-copolímero seco se laminó al lado de polietilentereftalato de una película laminada de 2,0 mil (51 \mum) de espesor de polietilentereftalato y acetato de etilenvinilo (Scotchpak^{TM} 9732, 3M, St. Paul, MN).

La construcción multilaminada resultante se convirtió en partes de 3,5 cm^{2} y 5,0 cm^{2}. Se perforaron nueve orificios espaciados uniformemente, cada uno con un área de 0,013 cm^{2}, a través de todo el espesor de cada parte de 3,5 cm^{2}. Se perforaron quince orificios espaciados uniformemente, cada uno con un área de 0,013 cm^{2}, a través de todo el espesor de cada parte de 5,0 cm^{2}.

El lado de acetato de etilenvinilo de cada parte multilaminada de 3,5 ó 5,0 cm^{2} se laminó a la superficie expuesta del recubrimiento de naltrexona seco para formar una construcción multilaminada. La construcción multilaminada resultante se convirtió en parches de 3,5 cm o 5 cm^{2} respectivamente.

El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 3,5 cm^{2} y se cortó hasta un área de 3,5 cm^{2}. El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 5,0 cm^{2} como un respaldo superpuesto y un adhesivo sensible a presión superpuesto, como se muestra en la Fig. 14. El vendaje Tegaderm^{TM} se cortó como para extenderse 5 mm alrededor de los bordes del parche de 5,0 cm^{2}.

La permeación tanto de fentanilo como de naltrexona a través de la piel de cadáver humano se determinó usando el método de ensayo anteriormente descrito. Los resultados se exponen en las Tablas 1 y 2. La extracción de disolvente se determinó usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 3. Los ensayos de separación mecánica se realizaron usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 4.

Ejemplo 4

Se preparó un dispositivo de administración de fármacos transdérmicos según las Fig. 1a, b de la siguiente manera.

Se añadió fentanilo (19,5 g) a metanol (23,5 g) y se mezcló hasta que se disolvió todo el fentanilo. A esta solución, se le añadió copolímero (251,6 g de la solución de isooctil acrilato/2-hidroxietil acrilato/Elvacite^{TM} 1010 (57/39/4) del Copolímero A anterior) y se mezcló hasta obtener una formulación de recubrimiento uniforme. La formulación de recubrimiento se recubrió con cuchilla usando una cuchilla ranurada en el forro de liberación de silicona, usando paredes laterales para crear franjas de adhesivo. Las franjas recubiertas tenían aproximadamente 5 mm de ancho y estaban separadas por áreas no recubiertas que tenían aproximadamente 1,5 mm de ancho. El forro recubierto se secó en estufa durante 4 minutos a 110ºF (43ºC), durante 4 minutos a 185ºF (85ºC) y durante 4 minutos a 200ºF (93,3ºC). El peso del recubrimiento seco resultante fue de aproximadamente 10,5 mg/cm^{2} en las áreas recubiertas. El recubrimiento resultante contenía 16,0 por ciento de fentanilo. El forro recubierto se laminó a un forro de liberación de silicona en curso de preparación para conservación transitoria del recubrimiento de fentanilo-copolímero seco.

Se preparó una película de poli(alcohol vinílico) (PVA) a partir de las siguientes soluciones stock. La solución stock A se preparó añadiendo 50,0 g de poli(alcohol vinílico) (87-89% hidrolizada, peso molecular 124.000-186.000) en un vaso de precipitados que contenía 450,0 g de agua desionizada. La mezcla se calentó en una placa caliente y se agitó constantemente hasta que la solución se tornó homogénea (aproximadamente 30 minutos). La solución stock B se preparó añadiendo 4,0 g de ácido poliacrílico (peso molecular 1.250.000) a 196,3g de agua desionizada y agitando hasta lograr homogeneidad. La solución stock C se preparó añadiendo 22,9 g de monolaurato de glicerilo a 37,7 g de alcohol isopropílico y 16,0 g de agua desionizada. La mezcla se calentó en una estufa a 140ºF (60ºC) durante 30 minutos para disolver el monolaurato de glicerilo. Se mezcló solución stock A (305,0 g) con solución stock B (99,8 g) hasta lograr homogeneidad. A esta solución, se le añadió la solución stock C (58,3 g) y se mezcló hasta lograr homogeneidad. La solución resultante tuvo un porcentaje de sólidos de 11% y una composición de 61:4:35 poli(alcohol vinílico):ácido poliacrílico:monolaurato de glicerilo.

Esta solución se recubrió con cuchilla a un espesor de humedad de 10 mil (254 \mum) en un forro de liberación recubierto con silicona. El forro recubierto se secó en estufa durante 4 minutos a 185ºF (85ºC) y 6 minutos a 225ºF (107ºC) para formar una película de PVA. El peso del recubrimiento seco resultante fue de 2 mg/cm^{2}. Se eliminó el forro de liberación de silicona en curso de preparación del recubrimiento de fentanilo-copolímero seco y se laminó el recubrimiento seco a la película de PVA para formar un laminado de recubrimiento de PVA-fentanilo.

Se preparó un componente de depósito de antagonista como se ha descrito en el Ejemplo 2. El recubrimiento seco resultante contenía 20,0 por ciento de naltrexona. El peso del recubrimiento seco resultante fue de 14,2 mg/cm^{2}.

La superficie expuesta del recubrimiento de naltrexona seco se laminó a la superficie de PVA expuesta del laminado de recubrimiento de PVA-fentanilo para formar una construcción multilaminada.

La construcción multilaminada resultante se convirtió en parches de 3,5 cm^{2} y 5,0 cm^{2}. El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 3,5 cm^{2} y se cortó hasta un área de 3,5 cm^{2}. El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 5,0 cm^{2} como un respaldo superpuesto y un adhesivo sensible a presión superpuesto, como se muestra en la Fig. 14. El vendaje Tegaderm^{TM} se cortó como para extenderse 5 mm alrededor de los bordes del parche de 5,0 cm^{2}.

La extracción de disolvente se determinó usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Los ensayos de separación mecánica se realizaron usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 6.

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Ejemplo 5

Se preparó una forma farmacéutica transdérmica según la Fig. 1a, b de la siguiente manera.

Se añadió fentanilo (10,3 g) a metanol (12,4 g) y se mezcló hasta que se disolvió todo el fentanilo. A esta solución se le añadieron laurato de metilo (15,0 g) y copolímero (85,6 g de la solución de isoctil acrilato/2-hidroxietil acrilato/Elvacite^{TM} 1010 del Copolímero A anterior) y se mezcló hasta obtener una formulación de recubrimiento uniforme. La formulación de recubrimiento se recubrió con cuchilla usando una cuchilla ranurada en el forro de liberación de silicona, usando paredes laterales para crear franjas de adhesivo. Las franjas recubiertas tenían aproximadamente 5 mm de ancho y estaban separadas por áreas no recubiertas que tenían aproximadamente 1,5 mm de ancho. El forro recubierto se secó en estufa durante 4 minutos a 110ºF (43ºC), durante 4 minutos a 185ºF (85ºC) y durante 4 minutos a 200ºF (93,3ºC). El peso del recubrimiento seco resultante fue de aproximadamente 14,1 mg/cm^{2} en las áreas recubiertas. El recubrimiento resultante contenía 17,1% de fentanilo. El forro recubierto se laminó a un forro de liberación de silicona en curso de preparación para conservación transitoria del recubrimiento de fentanilo-laurato de metilo-copolímero seco.

Se preparó una película de PVA como se describe en el Ejemplo 4. Se eliminó el forro de liberación de silicona en curso de preparación del recubrimiento de fentanilo-copolímero seco y se laminó el recubrimiento seco a la película de PVA para formar un laminado de recubrimiento de PVA-fentanilo.

Se preparó un componente de depósito de antagonista como se ha descrito en el Ejemplo 2. El recubrimiento seco resultante contenía 20,0 por ciento de naltrexona. El peso del recubrimiento seco resultante fue de 14,2 mg/cm^{2}.

La superficie expuesta del recubrimiento de naltrexona seco se laminó a la superficie de PVA expuesta del laminado de recubrimiento de PVA-fentanilo para formar una construcción multilaminada.

La construcción multilaminada resultante se convirtió en parches de 3,5 cm^{2} y 5,0 cm^{2}. El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 3,5 cm^{2} y se cortó hasta un área de 3,5 cm^{2}. El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 5,0 cm^{2} como un respaldo superpuesto y un adhesivo sensible a presión superpuesto, como se muestra en la Fig. 14. El vendaje Tegaderm^{TM} se cortó como para extenderse 5 mm alrededor de los bordes del parche de 5,0 cm^{2}.

La extracción de disolvente se determinó usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Los ensayos de separación mecánica se realizaron usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 6.

Ejemplo 6

Se preparó una forma farmacéutica transdérmica según las Fig. 1a, b de la siguiente manera.

Se preparó un laminado de recubrimiento de PVA-fentanilo como se describió en el Ejemplo 4. Se preparó un recubrimiento de naltrexona como se describió en el Ejemplo 3. La superficie expuesta del recubrimiento de naltrexona seco se laminó a la superficie de PVA expuesta del laminado de recubrimiento de PVA-fentanilo para formar una construcción multilaminada.

La construcción multilaminada resultante se convirtió en parches de 3,5 cm^{2} y 5,0 cm^{2}. El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 3,5 cm^{2} y se cortó hasta un área de 3,5 cm^{2}. El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 5,0 cm^{2} como un respaldo superpuesto y un adhesivo sensible a presión superpuesto, como se muestra en la Fig. 14. El vendaje Tegaderm^{TM} se cortó como para extenderse 5 mm alrededor de los bordes del parche de 5,0 cm^{2}.

La permeación a través de la piel cadavérica humana se determinó usando el método de ensayo anteriormente descrito. Los resultados se reflejan en la Tabla 1. La extracción de disolvente se determinó usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Ejemplo 7

Se preparó una forma farmacéutica transdérmica según las Fig. 1a, b de la siguiente manera.

Se preparó un laminado de recubrimiento de PVA-fentanilo como se describió en el Ejemplo 5. Se preparó un recubrimiento de naltrexona como se describió en el Ejemplo 3. La superficie expuesta del recubrimiento de naltrexona seco se laminó a la superficie de PVA expuesta del laminado de recubrimiento de PVA-fentanilo para formar una construcción multilaminada.

La construcción multilaminada resultante se convirtió en parches de 3,5 cm^{2} y 5,0 cm^{2}. El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 3,5 cm^{2} y se cortó hasta un área de 3,5 cm^{2}. El forro de liberación de silicona en curso de preparación se eliminó del recubrimiento de naltrexona seco y se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} al recubrimiento de naltrexona seco de cada parche de 5,0 cm^{2} como un respaldo superpuesto y un adhesivo sensible a presión superpuesto, como se muestra en la Fig. 14. El vendaje Tegaderm^{TM} se cortó como para extenderse 5 mm alrededor de los bordes del parche de 5,0 cm^{2}.

La extracción de disolvente se determinó usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Los ensayos de separación mecánica se realizaron usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 6.

Ejemplo 8

Se preparó una forma farmacéutica transdérmica según las Fig. 1a, b de la siguiente manera.

Se preparó una solución de naltrexona con una concentración de 30,0% (p/p) en tetrahidrofurano. La solución de naltrexona se recubrió en el lado de rueda de la película porosa de polietileno descrita anteriormente durante 12 minutos a 125ºF (51,7ºC). La película resultante tenía una concentración de naltrexona de 3,2 mg/cm^{2}.

Se preparó una solución que tenía 11% de sólido y una composición de 61:4:35 poli(alcohol vinílico):ácido poliacrílico:monolaurato de glicerilo como se describió en el Ejemplo 4. La solución se recubrió con un rodillo Mayer #12 en la película porosa de polietileno cargada con naltrexona anteriormente descrita y se secó en estufa durante 10 minutos a 140ºF (60ºC) para preparar un multilaminado de polietileno poroso-PVA.

Se preparó un recubrimiento de fentanilo-copolímero seco como se describió en el Ejemplo 4. Se eliminó el forro de liberación de silicona en curso de preparación del recubrimiento de fentanilo-copolímero seco y se laminó el recubrimiento seco a la película de PVA para formar un multilaminado de fentanilo-PVA-polietileno poroso.

La construcción multilaminada resultante se convirtió en parches de 3,5 cm^{2} y 5,0 cm^{2}. Se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} a la película de polietileno porosa de cada parche de 3,5 cm^{2} y se cortó hasta un área de 3,5 cm^{2}. Se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} a la película de polietileno porosa de cada parche de 5,0 cm^{2} como un respaldo superpuesto y un adhesivo sensible a presión superpuesto, como se muestra en la Fig. 14. El vendaje Tegaderm^{TM} se cortó como para extenderse 5 mm alrededor de los bordes del parche de 5,0 cm^{2}.

La extracción de disolvente se determinó usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

Ejemplo 9

Se preparó una forma farmacéutica transdérmica según las Fig. 1a, b de la siguiente manera.

Se preparó un recubrimiento de fentanilo-laurato de metilo-copolímero seco como se describió en el Ejemplo 5.

Se preparó una solución de naltrexona con una concentración de 29,9% (p/p) en tetrahidrofurano. La solución de naltrexona se recubrió en el lado de rueda de la película porosa de polietileno descrita anteriormente durante 20 minutos a 125ºF (51,7ºC). La película resultante tenía una concentración de naltrexona de 2,99 mg/cm^{2}.

Se preparó una solución que tenía 11% de sólido y una composición de 61:4:35 poli(alcohol vinílico):ácido poliacrílico:monolaurato de glicerilo como se describió en el Ejemplo 4. La solución se recubrió con un rodillo Mayer #12 en el lado de rueda de la película porosa de polietileno cargada con naltrexona anteriormente descrita y se secó en estufa durante 10 minutos a 140ºF (60ºC) para preparar un multilaminado de polietileno poroso-PVA.

Se eliminó el forro de liberación de silicona en curso de preparación del recubrimiento de fentanilo-laurato de metilo-copolímero seco y se laminó el recubrimiento seco a la película de PVA para formar un multilaminado de fentanilo-PVA-polietileno poroso.

La construcción multilaminada resultante se convirtió en parches de 3,5 cm^{2} y 5,0 cm^{2}. Se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} a la película de polietileno porosa de cada parche de 3,5 cm^{2} y se cortó hasta un área de 3,5 cm^{2}. Se adhirió un vendaje Tegaderm^{TM} a la película de polietileno porosa de cada parche de 5,0 cm^{2} como un respaldo superpuesto y un adhesivo sensible a presión superpuesto, como se muestra en la Fig. 14. El vendaje Tegaderm^{TM} se cortó como para extenderse 5 mm alrededor de los bordes del parche de 5,0 cm^{2}. La extracción de disolvente se determinó usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Los ensayos de separación mecánica se realizaron usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 6.

Claims (16)

1. Una forma farmacéutica transdérmica que comprende:

un componente de agente activo que comprende un agente activo dispersado en un material polimérico, en el que el componente de agente activo tiene una superficie de contacto con la piel proximal, y una superficie distal, y por lo menos un canal que pasa entre las superficies proximal y distal;

un componente de agente adverso que comprende un antagonista al agente activo; y

una barrera se interpone entre la superficie distal del componente de agente activo y el componente de agente adverso;

donde la barrera es permeable a un disolvente seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, éter y sus mezclas, y además donde la barrera es impermeable a la difusión del agente activo y un agente adverso en ausencia de dicho disolvente.

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2. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 1, en la que la barrera es soluble en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en agua, etanol, éter y sus mezclas.

3. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 1, en la que la barrera es permeable a agua, etanol y sus mezclas.

4. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 1, en la que la forma farmacéutica comprende una pluralidad de canales que pasan entre las superficies proximal y distal del componente de agente activo.

5. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 4, en la que los canales comprenden un material que es soluble en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en agua, etanol, éter y sus mezclas.

6. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 4, en la que los canales comprenden esferas solubles en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en agua, etanol, éter y sus mezclas.

7. Una forma farmacéutica transdérmica que comprende:

un componente de agente activo que comprende un material polimérico y un agente activo dispersado en el material polimérico, donde el componente de agente activo tiene una superficie de contacto con la piel;

un componente de agente adverso que comprende un antagonista al agente activo; y

una barrera discontinua impermeable a la difusión del agente activo y el agente adverso, estando la barrera interpuesta entre el componente de agente activo y el componente de agente adverso;

donde la forma farmacéutica comprende por lo menos un canal que pasa entre la superficie de contacto con la piel y el componente de agente adverso.

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8. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 1 ó 7, en la que el canal comprende un canal de aire.

9. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 1 ó 7, que además comprende un respaldo, donde el componente de agente adverso está interpuesto entre la barrera y el respaldo.

10. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 1 ó 7, en la que el antagonista comprende un antagonista de narcóticos.

11. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 1 ó 7, en la que el componente de agente adverso comprende un adhesivo sensible a presión.

12. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 1 ó 7, en la que el agente activo es fentanilo.

13. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 7, en la que la barrera comprende una película que comprende aberturas.

14. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 13, en la que las aberturas de la barrera están alineadas en el componente de agente activo.

15. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 14, en la que el componente de agente adverso comprende aberturas que están alineadas con las aberturas de la barrera.

16. Una forma farmacéutica transdérmica según la reivindicación 7, en la que el componente de agente adverso comprende una película porosa.