ES2318541T3 - Agente terapeutico util para el tratamiento de neoplasias de celulas plasmaticas. - Google Patents
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Abstract
Uso de trifluoroacetato de calcio para la preparación de un medicamento para el tratamiento de neoplasias de células plasmáticas.
Description
Agente terapéutico útil para el tratamiento de
neoplasias de células plasmáticas.
La presente invención se refiere al uso de
trifluoroacetato de calcio para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de neoplasias de células plasmáticas, en
particular mieloma múltiple.
Se estudió recientemente el trifluoroacetato de
calcio (véase el documento WO 03/006031) como fármaco citotóxico
contra líneas celulares de tumores sólidos de diverso origen (colon,
pulmón, páncreas, mama, próstata, hígado, estómago y ovario).
Evidencias clínicas preliminares demostraron que el trifluoroacetato
de calcio se tolera bien y está sustancialmente libre de efectos
tóxicos importantes cuando se administra por vía subcutánea o por
vía intravenosa a pacientes con carcinomas de colon o de mama. Los
resultados terapéuticos, aunque preliminares, han sido
sorprendentes en cuanto a la reducción en la masa tumoral, reducción
o desaparición de ascitis y nódulos metastásicos y reducción en
marcadores tumorales (CA19.9 y
alfa-fetoproteínas).
Las neoplasias de células plasmáticas son un
grupo de enfermedades clínica y biológicamente heterogéneas,
caracterizadas por la hiperproliferación de un clon celular que
produce inmunoglobulinas y por tanto por la presencia de
inmunoglobulinas o fragmentos monoclonales de las mismas en la
sangre y orina. Entre las neoplasias de células plasmáticas, el
mieloma múltiple, también conocido como mielomatosis o mieloma de
células plasmáticas, es indudablemente una enfermedad
particularmente grave para la que no existe ningún protocolo
terapéutico eficaz disponi-
ble.
ble.
De hecho, el mieloma múltiple es un proceso
neoplásico con un pronóstico normalmente malo, caracterizado por
infiltración de células plasmáticas en la médula ósea y producción
de inmunoglobulinas monoclonales tipo G, A, D o E o proteínas de
Bence Jones (subunidades \kappa o \lambda).
Los pacientes con esta enfermedad padecen a
menudo lesiones óseas, anemia, daño renal, hipercalcemia e
inmunodepresión. El tratamiento quimioterápico con agentes
alquilantes convencionales tales como ciclofosfamida y melfalan,
combinados opcionalmente con prednisona, aumenta la supervivencia
media de los pacientes que sin embargo es todavía de sólo
2-3 años en los casos más favorables e implica
efectos secundarios graves, principalmente sobre la crasis
sanguínea (leucocitopenia y plastocitopenia).
Se ha encontrado ahora que el trifluoroacetato
de calcio tiene una actividad citotóxica sorprendente no sólo sobre
líneas celulares de tumores sólidos, sino también sobre líneas
celulares humanas de mieloma múltiple, de leucemia mieloide aguda y
crónica, mientras que carece de toxicidad sobre células
mononucleares de la médula (LD-MNC) y células madre
CD34^{+} de la médula ósea de voluntarios sanos. Esta selectividad
hacia células de leucemia y mieloma es sorprendente e induce un
índice terapéutico notablemente más favorable que agentes
alquilantes conocidos, que son citotóxicos también sobre células no
neoplásicas.
La actividad del trifluoroacetato de calcio se
evaluó in vitro, tal como se notifica en los siguientes
ejemplos, en líneas celulares de la colección (ATCC, National Cancer
Institute, DSMZ), ampliamente usadas en estudios de citotoxicidad.
También están disponibles evidencias preliminares in vivo en
perros. De hecho, el mieloma múltiple es una enfermedad difundida
también en animales, particularmente en perros, con características
superponibles a la enfermedad humana. Por tanto, la actividad
terapéutica en perros es sumamente predictiva para la actividad
terapéutica en la práctica clínica en seres humanos.
Para los usos terapéuticos previstos, el
trifluoroacetato de calcio se administrará a través de la vía
parenteral, en particular por vía intramuscular, por vía subcutánea
o por vía intravenosa, a dosificaciones que oscilan desde 20 hasta
200 mg/kg/día, preferiblemente desde 20 hasta 100 mg/kg/día por vía
intravenosa. El tratamiento, gracias a su escasa toxicidad, puede
prolongarse durante el tiempo necesario para obtener la mejora o
resolución del estado patoló-
gico.
gico.
Si se desea, puede administrarse el
trifluoroacetato de calcio en combinación con otros agentes
terapéuticos ya usados en protocolos quimioterápicos para mieloma
múltiple.
Además de mieloma múltiple, las neoplasias de
células plasmáticas que pueden tratarse con trifluoroacetato de
calcio comprenden macroglobulinemia, amiloidosis sistémica primitiva
y enfermedades de las cadenas pesadas.
Tal como se mencionó anteriormente, también
puede usarse el trifluoroacetato de calcio en el campo veterinario,
en particular para el tratamiento de mieloma múltiple en perros.
Para este fin, la invención proporciona composiciones veterinarias
que comprenden trifluoroacetato de calcio como principio activo en
mezcla con un vehículo adecuado para la administración parenteral,
tal como agua apirógena estéril o disolución fisiológica para la
administración intravenosa.
La invención se ilustra en mayor detalle
mediante el siguiente ejemplo.
Se evaluó la citotoxicidad de
Ca(CF_{3}COO)_{2} en diez líneas celulares humanas
de mieloma múltiple (RPMI8226, IM9, SULTAN, ARH77, KMS12, KMS26,
KMS34, H929 y U266), dos líneas celulares humanas de leucemia
mieloide crónica (K562 y AR230), una línea celular humana de
leucemia mieloide aguda (KG1a), células mononucleares medulares
(LD-MNC) y células madre de médula ósea humana
CD34^{+}.
Se usó una prueba de citotoxicidad basada en la
escisión de sales de tetrazolio por la deshidrogenasa mitocondrial
en células viables (WST-1).
Todas las líneas celulares de mieloma múltiple y
células de médula humana se cultivaron en medio Dulbecco modificado
por Iscove con suero de ternero bovino (FBS) al 10%: las células de
leucemia mieloide aguda y crónica se cultivaron en medio RPMI 1640
con FBS al 10%. Se separaron muestras de médula ósea de 2 donantes
sanos en un gradiente de densidad de Ficoll. Se incubó parte de las
células separadas (LD-MNC) en un caso con partículas
inmunomagnéticas (Miltenyi Biotec) conjugadas con el anticuerpo
anti-antígeno CD34 y después de eso se separaron en
columnas inmunomagnéticas.
Se sembraron en placa 10.000 células por 96
pocillos en 100 \mul de medio de cultivo Dulbecco modificado por
Iscove con suero fetal al 10%. Entonces se añadieron 20 \mul de
Ca(CF_{3}COO)_{2} a las concentraciones de 100,
50, 37,5, 25, 15, 12,5, 10 y 6,25 mg/ml. Tras la incubación a 37ºC y
CO_{2} al 5% bajo atmósfera húmeda durante la noche, se añadieron
10 \mul/pocillo de WST-1 y tras 4 horas a 37ºC y
CO_{2} al 5% bajo atmósfera húmeda, se leyó la placa con un
contador de múltiples marcadores 1420 VICTOR, EG&G Wallac, a 560
nm y 690 nm. Se sembró en placa cada muestra por triplicado y se
evaluó la toxicidad como la razón del valor de absorbancia medio de
tres triplicados tratados con dosis escalares de
Ca(CF_{3}COO)_{2} con respecto al valor de
absorbancia medio de tres triplicados control no tratados:
\vskip1.000000\baselineskip
Ca(CF_{3}COO)_{2} resultó
particularmente tóxico también a dosis inferiores sobre líneas de
leucemia mieloide crónica (K562 y AR230).
La línea de leucemia mieloide aguda KG1 es
sensible a Ca(CF_{3}COO)_{2} sólo a dosis
superiores.
Todas las líneas celulares de mieloma múltiple,
con la excepción de KMS27, son sensibles a
Ca(CF_{3}COO)_{2}: en particular, las líneas
celulares con crecimiento más lento (H929 y U266) parecían menos
sensibles a dosis bajas de Ca(CF_{3}COO)_{2} en
comparación con aquéllas con crecimiento más rápido (RPMI8226, IM9,
SULTAN, ARH77, KMS12, KMS26, KMS34).
Ca(CF_{3}COO)_{2} no es tóxico
para LD-MNC humanas de donantes sanos tampoco a
dosis superiores, mientras que células madre CD34^{+} son
ligeramente sensibles a Ca(CF_{3}COO)_{2}.
\newpage
Los resultados se notifican en la siguiente
tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (3)
1. Uso de trifluoroacetato de calcio para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de neoplasias de
células plasmáticas.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que las
neoplasias de células plasmáticas son mieloma múltiple, leucemia
mieloide aguda y crónica.
3. Uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de mieloma múltiple.
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