ES2627020T3 - Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de HDAC y un esteroide y el uso de la misma - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de HDAC y un esteroide y el uso de la misma Download PDF

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Abstract

Un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) y un esteroide para su uso en el pretratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica, linfoma de linfocitos T y linfoma de Hodgkin, donde el inhibidor de HDAC se selecciona del grupo que consiste en ácido valproico, valproato semisódico, valproato sódico, valproato de magnesio o mezclas de los mismos, y donde el esteroide se selecciona del grupo que consiste en prednisona, prednisolona, dexametasona o betametasona.

Description

DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de HDAC y un esteroide y el uso de la misma 5 CAMPO DE LA INVENCION
La invencion se refiere a un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) y un esteroide para su uso en el pretratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, leucemia linfocftica cronica, linfoma de linfocitos T y linfoma de Hodgkin, donde el inhibidor de HDAC se 10 selecciona del grupo que consiste en acido valproico, valproato semisodico, valproato sodico, valproato de magnesio o mezclas de los mismos, y donde el esteroide se selecciona del grupo que consiste en prednisona, prednisolona, dexametasona o betametasona.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
15
El cancer puede definirse como un crecimiento anormal de celulas que muestran signos de proliferacion incontrolada y muerte celular programada alterada. Desde un punto de vista clasico, los eventos geneticos secuenciales conducen a una transformacion maligna, dando lugar a un clon celular que no respeta la integridad de otras celulas y tejidos, y puede eventualmente metastatizar. El cancer puede afectar a cualquier tejido del cuerpo y tiene muchas 20 formas diferentes en cada area del cuerpo.
El linfoma maligno puede definirse como una transformacion maligna de las celulas linfaticas del sistema hematopoyetico. Los linfomas pueden dividirse en linfomas agresivos y linfomas indolentes. Los linfomas agresivos se caracterizan por un patron de crecimiento rapido, y pueden tener caracterfsticas clfnicas dramaticas. Sin 25 embargo, los linfomas agresivos pueden alcanzar una cura completa mediante el tratamiento con quimioterapia, radioterapia y anticuerpos monoclonales. Por el contrario, los linfomas indolentes (por ejemplo, linfomas foliculares) tienen un patron de crecimiento lento, y usualmente una presentacion clfnica mas modesta. Sin embargo, aunque los linfomas indolentes no pueden alcanzar una cura completa mediante el tratamiento estandar del linfoma, a veces pueden curarse mediante un trasplante alogenico de celulas madre. El tiempo medio de supervivencia de los 30 linfomas foliculares es de 8-10 anos. El linfoma difuso de linfocitos B grandes y el linfoma de Hodgkin pertenecen al grupo de linfomas agresivos, mientras que el linfoma folicular y la leucemia linfocftica cronica son linfomas indolentes. Los mielomas consisten en celulas plasmaticas neoplasicamente transformadas. Estan relacionados con los linfomas indolentes, pero generalmente se consideran una entidad propia. El pronostico es pesimista, con un tiempo de supervivencia media de 5-7 anos.
35
El linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL) es el subtipo mas frecuente de linfoma maligno, con una incidencia de aproximadamente 500 casos/ano en Suecia. Los DLBCL constituyen el 60-70 % del grupo de linfomas agresivos. La edad media en el diagnostico es de 70 anos, y el DLBCL es ligeramente mas comun en hombres que en mujeres. El tratamiento de primera lfnea estandar del DLBCL es la quimioterapia que consiste en una combinacion de 40 ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP). Durante los ultimos anos, la adicion del anticuerpo CD20 rituximab se ha convertido en un estandar clfnico internacional (R-CHOP), lo que conduce a una supervivencia sin progresion, sin eventos, libre de enfermedad y global (Morrison, Expert Rev Anticancer Ther, 2008; 8(10): pags. 1651-1658). Sin embargo, dado que hasta el 45 % de los pacientes mueren por su enfermedad, existe una necesidad clfnica pronunciada de aumentar la supervivencia libre de progresion en los pacientes de DLBCL.
45
La regulacion de la transcripcion del ADN es compleja y los mecanismos implicados solo se conocen parcialmente. Las histonas deacetilasas (HDAC) pueden regular la expresion de los genes supresores de tumores y las actividades de los factores de transcripcion implicados tanto en el inicio como en el avance del cancer. Las HDAC actuan a traves de la alteracion del ADN o de los componentes estructurales de la cromatina por desacetilacion de las 50 histonas, afectando de este modo a la conformacion tridimensional del ADN sin alterar o interrumpir su secuencia (modificaciones epigeneticas). Tambien se ha sugerido que pueden alterar la sensibilidad a la quimioterapia danina del ADN a traves de la modulacion de la estructura de la cromatina. En este sentido, varios estudios in vitro han sugerido que los inhibidores de HDAC pueden sinergizar con la quimioterapia.
55 Durante los ultimos anos se han desarrollado numerosos inhibidores de HDAC. Se pueden dividir en cuatro clases; acidos hidroxamicos/acidos carbamicos, peptidos cfclicos, acidos alifaticos y benzamidas. Por ejemplo, el vorinostat y la romidepsina estan aprobados para el tratamiento del linfoma cutaneo de linfocitos T por la FDA (Administracion de Alimentos y Farmacos), y actualmente se evaluan en el tratamiento de otras neoplasias.
60 El inhibidor clfnicamente mas conocido es el acido valproico anticonvulsivo, que se ha utilizado en el tratamiento de
la epilepsia desde los anos setenta. El acido valproico pertenece a la clase de inhibidores de acido alifatico.
El documento EP1 427 403 desvela el uso de acido valproico (VPA) y sales farmaceuticamente aceptables del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de cancer humano en combinacion con un 5 tratamiento de irradiacion donde el cancer humano se selecciona del grupo que consiste en cancer de mama, cancer de colon, cancer de cabeza y cuello, carcinoma pulmonar de celulas pequenas y cancer de celulas sangufneas. De acuerdo con el documento EP1602371, el VPA tambien podrfa usarse en terapia combinatoria con uno o varios otros tratamientos anticancerosos que se dirigen a mecanismos notablemente diferentes entre si, tales como reactivos quimioterapeuticos y citotoxicos, reactivos inductores de diferenciacion (por ejemplo, acido retinoico, vitamina D, 10 citocinas), terapia hormonal, enfoques inmunologicos y, mas recientemente, el desarrollo de enfoques antiangiogenicos y terapia genica.
El documento US2008/0194690 desvela el uso de un inhibidor de HDAC, es decir, ciertos compuestos de acido carbamico, tales como belinostat (PXD101) en combinacion con ciclodextrina, arginina o meglumina para el 15 tratamiento de una serie de enfermedades, incluyendo cancer, donde la solubilidad del inhibidor de HDAC se mejora por la adicion de uno o mas de ciclodextrina, arginina o meglumina.
Kitazoe K I et al.: "Walproic acid exerts anti tumor as well as antiangiogenic effects on myeloma", International journal of hematology, vol 89, no. 1, 18 de diciembre de 2008, desvela la capacidad del VPA para inducir la muerte celular 20 en varias lfneas celulares de mieloma y para potenciar los efectos de la dexametasona contra el mieloma.
Tran T et al.: "Enhancement of folate receptor alpha expression in tumor cells through the glucocorticoid receptor: a promising means to improved tumor detection and targeting", Cancer research, vol 65, n.° 10, 15 de mayo de 2005, desvela la capacidad de los inhibidores de HDAC Tricostatina A y VPA para potenciar la expresion inducida por 25 dexametasona del receptor de folato alfa en tumores FR positivos.
RESUMEN DE LA INVENCION
La invencion se refiere al hallazgo unico de que una combinacion de un inhibidor de HDAC junto con un esteroide 30 mejorara la supervivencia de un paciente que padece cancer, tal como un linfoma. Los compuestos son compuestos farmaceuticamente aceptables y se deben administrar al menos antes de tratamientos adicionales como pretratamiento. Las sustancias se administran conjuntamente o por separado y se administran como compuestos farmaceuticamente aceptables.
35 Se ha encontrado que el esteroide podrfa utilizarse para aumentar la respuesta del paciente tras el tratamiento con el inhibidor de HDAC, asf como reducir los efectos secundarios, tales como somnolencia.
En un primer aspecto, la invencion se refiere a un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) y un esteroide para su uso en el pretratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en linfoma difuso de linfocitos B 40 grandes (DLBCL), linfoma folicular, leucemia linfocftica cronica, linfoma de linfocitos T y linfoma de Hodgkin, donde el inhibidor de HDAC se selecciona del grupo que consiste en acido valproico, valproato semisodico, valproato sodico, valproato de magnesio o mezclas de los mismos, y donde el esteroide se selecciona del grupo que consiste en prednisona, prednisolona, dexametasona o betametasona.
45 Por lo tanto, proporcionando tal uso, la tasa de supervivencia para una persona que padece cancer, tal como linfoma, se aumenta, asf como es por primera vez posible tratar a personas mayores, requiriendo una dosis inferior de quimioterapia, con una eficacia mantenida.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
50
HDAC y esteroide
En un primer aspecto, la invencion se refiere a un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) y un esteroide para su uso en el pretratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en linfoma difuso de linfocitos B 55 grandes (DLBCL), linfoma folicular, leucemia linfocftica cronica, linfoma de linfocitos T y linfoma de Hodgkin, donde el inhibidor de HDAC se selecciona del grupo que consiste en acido valproico, valproato semisodico, valproato sodico, valproato de magnesio o mezclas de los mismos, y donde el esteroide se selecciona del grupo que consiste en prednisona, prednisolona, dexametasona o betametasona. Ademas, el inhibidor de HDAC puede ser acido valproico, tal como valproato sodico o valproato de magnesio o mezclas de los mismos. Los ejemplos incluyen 60 vorinostat (comercializado bajo la marca Zolinza® en Estados Unidos), romidepsina (comercializada bajo la marca
Istodax® en Estados Unidos), panobinostat. Una forma de acido valproico es cuando se mezcla con valproato sodico, es decir, una mezcla del acido y sal (valproato semisodico) y comercializada bajo las diversas marcas Depakote, Depakote ER, Depakene, Depacon, Depakine, Valparin, Stavzor y Ergenyl. El valproato sodico se comercializa en Suecia como Absenor, Depakine, Orfiril. El acido valproico se comercializa en Suecia como Ergenyl 5 y Depakine.
El esteroide a usarse en la invencion puede seleccionarse de entre los glucocorticoides e incluye prednisona, prednisolona, dexametasona y betametasona. En un ejemplo, el inhibidor de HDAC es acido valproico y el esteroide es la prednisona. El inhibidor de HDAC y el esteroide pueden estar comprendidos por una composicion 10 farmaceutica.
Ingredientes adicionales
La composicion farmaceutica definida anteriormente puede comprender ademas uno o mas ingredientes 15 farmaceuticos farmaceuticamente aceptables, tales como un diluyente, vehfculo, excipiente y tampon farmaceuticamente aceptables. "Farmaceuticamente aceptable" significa un compuesto no toxico que no disminuye la eficacia de la actividad biologica de los ingredientes activos. Tales aditivos, tampones de diluyentes, vehfculos o excipientes farmaceuticamente aceptables se conocen bien en la tecnica (veanse Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) y handbook of Pharmaceutical 20 Excipients, 3a edicion, A. Kibbe, Ed ., Pharmaceutical Press (2000).
El termino "tampon" pretende referirse a una solucion acuosa que contiene una mezcla acido-base con el proposito de estabilizar el pH. Los ejemplos de agentes tamponantes son hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algfnico; agua exenta de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico; soluciones 25 tamponadas con pH; poliesteres, policarbonatos y/o polianhfdridos; y otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en formulaciones farmaceuticas.
El termino "diluyente" pretende referirse a una solucion acuosa o no acuosa con el proposito de diluir los compuestos en la preparacion farmaceutica. El diluyente puede ser uno o mas de una solucion salina, agua, polietilenglicol, 30 propilenglicol o etanol.
El excipiente puede ser uno o mas de hidratos de carbono, tensioactivos, polfmeros, lfpidos y minerales. Los ejemplos de hidratos de carbono incluyen lactosa, sacarosa, manitol y ciclodextrinas, que se anaden a la composicion, por ejemplo, para facilitar la liofilizacion. Los ejemplos de polfmeros son almidon, eteres de celulosa, 35 celulosa carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, alginatos, carragenanos, acido hialuronico y derivados de los mismos, acido poliacrflico, polisulfonato, polietilenglicol/oxido de polietileno, copolfmeros de oxido de polietileno/oxido de polipropileno, alcohol polivinflico/acetato de polivinilo de diferente grado de hidrolisis, y polivinilpirrolidona, todos de diferente peso molecular, que se anaden a la composicion, por ejemplo, para el control de la viscosidad, para conseguir la bioadhesion, o para proteger el lfpido 40 de la degradacion qufmica y proteolftica. Los ejemplos de lfpidos son acidos grasos, fosfolfpidos, mono-, di- y trigliceridos, ceramidas, esfingolfpidos y glicolfpidos, todos de diferente longitud y saturacion de la cadena de acilo, lecitina de huevo, lecitina de soja, huevo hidrogenado y lecitina de soja, que se anaden a la composicion por razones similares a las de los polfmeros. Los ejemplos de minerales son talco, oxido de magnesio, oxido de cinc y oxido de titanio, que se anaden a la composicion para obtener beneficios tales como la reduccion de la acumulacion de 45 lfquido o propiedades de pigmento ventajosas.
Los ejemplos de vehfculos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tal como aceite de oliva, y esteres organicos 50 inyectables, tal como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes 55 emulsionantes y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de los microorganismos sobre los compuestos objeto se puede asegurar mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, acido fenolico sodico y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, tales como azucares, cloruro sodico y similares en las composiciones. Ademas, la absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede ser provocada por la inclusion de agentes que retardan la absorcion tal como 60 monoestearato de aluminio y gelatina.
Forma de administracion
Las formulaciones farmaceuticas pueden administrate local o sistematicamente. Las vfas de administracion incluyen topica, ocular, nasal, pulmonar, bucal, parenteral (intravenosa, subcutanea e intramuscular), oral, vaginal y 5 rectal. El uso mas comun es la administracion oral.
Las composiciones farmaceuticas se administraran a un paciente en una dosis farmaceuticamente eficaz. Por "dosis farmaceuticamente eficaz" se refiere a una dosis que es suficiente para producir los efectos deseados en relacion con la afeccion para la que se administra. La dosis exacta depende de la forma de administracion, la naturaleza y la 10 gravedad del trastorno. Dependiendo de la salud general, sexo, edad y peso corporal del paciente pueden ser necesarias dosis diferentes. La administracion de la dosis puede realizarse tanto por administracion unica en forma de una unidad de dosis individual o bien por varias unidades de dosis mas pequenas y tambien por administracion multiple de dosis subdivididas a intervalos especfficos. Los compuestos o sustancias activas tambien se pueden administrar juntos o por separado dependiendo de la forma de administracion.
15
Las formas de preparacion adecuadas son, por ejemplo, granulos, polvos, comprimidos, comprimidos recubiertos, (micro) capsulas, microgranulados polvos o granulos efervescentes, supositorios, solucion inyectable en forma de ampolla y tambien preparaciones con liberacion prolongada de compuestos activos, en cuya preparacion los excipientes, diluyentes o vehfculos se usan habitualmente como se ha descrito anteriormente. Otras preparaciones 20 pueden ser aquellas que dan lugar a diferentes perfiles de liberacion de los principios activos que se conocen bien por un experto en la tecnica. Los ejemplos incluyen la liberacion sostenida, la accion sostenida, la liberacion prolongada, la liberacion temporal o la liberacion retardada, la liberacion controlada, la liberacion modificada o la liberacion continua. Las ventajas de los comprimidos o capsulas de liberacion sostenida son que a menudo se pueden tomar menos frecuentemente que las formulaciones de liberacion inmediata del mismo farmaco, y que 25 mantienen niveles mas estables del farmaco en el torrente sangufneo. Hoy en dfa, la mayorfa de los farmacos de liberacion prolongada se formulan de manera que el principio activo esta incrustado en una matriz de una o mas sustancias insolubles (varios: algunos acrflicos, incluso quitina, estas sustancias estan a menudo patentadas) de tal forma que el farmaco disolvente debe encontrar su salida a traves de los orificios de la matriz. Algunos farmacos estan contenidos en comprimidos a base de polfmeros con un orificio perforado por laser por un lado y una 30 membrana porosa en el otro lado. Los acidos estomacales empujan a traves de la membrana porosa, empujando asf el farmaco a traves del orificio perforado por laser. Con el tiempo, toda la dosis de farmaco se libera en el sistema mientras que el recipiente polimerico permanece intacto, para ser excretado mas tarde a traves de la digestion normal. En algunas formulaciones, el farmaco se disuelve en la matriz, y la matriz se hincha ffsicamente para formar un gel, permitiendo que el farmaco salga a traves de la superficie externa del gel. La microencapsulacion tambien se 35 considera una tecnologfa mas completa para producir perfiles complejos de disolucion. Mediante el recubrimiento de un principio farmaceutico activo alrededor de un nucleo inerte, y estratificandolo con sustancias insolubles para formar una microesfera, es posible obtener velocidades de disolucion mas consistentes y replicables. Todos ellos se conocen bien por un experto en la tecnica.
40 Un ejemplo de una forma de preparacion es un producto efervescente.
La efervescencia es la reaccion (en agua) de acidos y bases que producen dioxido de carbono. Los ejemplos de acidos usados en esta reaccion son acido cftrico, acido tartarico, acido malico, acido fumarico, acido adfpico, citratos acidos, acido succfnico y mezclas de los mismos. El acido cftrico es el mas utilizado, e imparte un sabor de tipo 45 cftrico al producto. Los ejemplos de bases utilizadas en la reaccion efervescente son carbonato sodico, carbonato potasico, bicarbonato sodico, bicarbonato potasico, bicarbonato de calcio, carbonato de magnesio, glicocarbonato sodico, carboxilisina y mezclas de los mismos. El bicarbonato sodico es muy comun en las formulas efervescentes.
Los compuestos se pueden mezclar juntos en el producto efervescente o como alternativa se separan entre sf. Un 50 ejemplo es cuando las dos sustancias activas estan encapsuladas por separado entre sf y el producto efervescente resultante da lugar a diferentes perfiles de liberacion de las dos sustancias/principios activos.
El producto efervescente puede estar en forma de un polvo o como un comprimido.
55 Si el producto es un comprimido, puede comprender al menos un aditivo seleccionado del grupo que comprende aglutinantes, lubricantes, emulsificadores, cargas, tensioactivos (por ejemplo, polisorbato 80 y laurilsulfato sodico), saporfferos, aromas (ejemplos de ingredientes que dan sabor) (tales como naranja, limon, bergamota, pomelo, platano, albaricoque y fresa) y colorantes, incluidos los naturales o sinteticos, vitaminas, edulcorantes (ejemplos de ingredientes que dan sabor) (acesulfamo potasico, sacarina sodica, aspartamo, estevia y sucralosa), aditivos 60 nutricionales (por ejemplo, antioxidantes, peptidos) y mezclas de los mismos.
Las sustancias que dan sabor, color o propiedades antioxidantes a la composicion efervescente pueden ser polifenoles vegetales procedentes de fuentes naturales tales como arandanos, arandanos rojos, uvas y hojas de te.
5 Adicionalmente, el comprimido puede contener diversos lubricantes adecuados para su uso en la composicion, incluyendo lubricantes insolubles en agua, solubles en agua, dispersables en agua y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de lubricantes solubles en agua utiles incluyen benzoato sodico, polietilenglicol, L-leucina, acido adfpico y combinaciones de los mismos.
10 El comprimido puede incluir tambien lubricantes insolubles en agua, incluyendo, por ejemplo, estearatos (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio y estearato de cinc), aceites (por ejemplo, aceite mineral, aceites vegetales hidrogenados y parcialmente hidrogenados, y aceite de semilla de algodon) y combinaciones de los mismos. El agente efervescente puede comprender tambien vitaminas y minerales.
15 El proceso de fabricacion para la produccion de productos efervescentes implica algunas etapas crfticas que necesitan ser abordados cuidadosamente durante la formulacion y fabricacion que se conoce bien por un experto en la tecnica. La produccion de productos efervescentes debe producirse en areas de humedad muy baja. La mejor manera de producir un producto efervescente es en un entorno donde la humedad esta bajo estricto control.
20 El proceso de produccion de comprimidos, conocido como "formacion de comprimidos" o "compresion", requiere la adicion de excipientes farmaceuticos ya conocidos por un experto en la tecnica de polvos tales como mezcla, granulacion y formacion de comprimidos. Es practica comun en la produccion de comprimidos anadir un lubricante despues de la granulacion; la sustancia mas comunmente utilizada es el estearato de magnesio. Durante la produccion efervescente, sustancias tales como el estearato de magnesio pueden generar un problema ya que son 25 insolubles en agua y, por consiguiente, se formara una pelfcula sobre la parte superior del agua despues de que el comprimido se haya disuelto. Las estrategias para superar este problema son el uso de otros lubricantes que son solubles en agua; por ejemplo, una mezcla de L-leucina secada por pulverizacion y polietilenglicol. Como alternativa, no utilizar ningun lubricante tiene la ventaja de evitar la etapa de mezcla, pero la desventaja de requisitos especiales para la produccion.
30
Cantidades y dosis
El inhibidor de HDAC se administrara en diferentes cantidades dependiendo de que inhibidor de HDAC se utilice. Esto se conoce bien por un experto en la tecnica. Lo mismo se aplica para el esteroide. Los principios activos se 35 pueden administrar juntos o por separado. Sin embargo, a continuacion se presentan varios ejemplos de cantidades que podrfan utilizarse. Los ejemplos de administracion incluyen la administracion de prednisona o prednisolona en una cantidad de 20 a 200 mg al dfa, tal como 50-200, 100-150, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170,180, 190 o 200 mg, la betametasona puede administrarse en una cantidad de 4 a 32 mg al dfa, tal como 10-25, 10-20, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 o 40 32 mg. La dexametaasona puede administrarse en una cantidad de 10 a 80 mg al dfa, tal como 20-70, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o 80 mg. La prednisona puede administrarse como una dosis individual o, si es necesario, dosis multiples.
El inhibidor de HDAC, tal como acido valproico puede administrarse por via oral o intravenosa en intervalos de 45 aproximadamente 500 mg a aproximadamente 15000 mg al dfa, tal como de aproximadamente 4000 mg a aproximadamente 15000 mg al dfa, tal como de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 3000 mg al dfa. Por ejemplo, las dosificaciones orales pueden ser de aproximadamente 800, aproximadamente 1600, aproximadamente 2400, aproximadamente 3000, aproximadamente 6000, aproximadamente 9000, aproximadamente 15000 mg al dfa. Se entiende que la cantidad total al dfa se puede administrar en una dosis unica o puede administrarse en dosis 50 multiples, tales como dos, tres, cuatro o cinco veces al dfa.
Un ejemplo de la administracion de inhibidores de HDAC o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, esteroides o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos puede ser que se administren en solitario o en combinacion al menos una vez al dfa, tal como durante la manana, aproximadamente de 5 a 8 de la manana. Sin 55 embargo, la administracion de cualquiera de las sustancias puede producirse 1, 2, 3, 4 o incluso hasta 5 veces al dfa. Los ejemplos de administracion incluyen; administracion del inhibidor de HDAC tres veces al dfa y prednisona una vez al dfa. Normalmente, los esteroides se administran 1-2 veces al dfa dependiendo del perfil de la formulacion y del perfil de liberacion del agente activo. La administracion del inhibidor de HDAC y del esteroide puede ser al menos 24-72 horas antes de dicha inmunidad y/o quimioterapia, tal como 30-60, 40-50 u 48 horas antes de la 60 inmunidad y/o quimioterapia, y el esteroide y el inhibidor de HDAC puede administrarse simultanea o
secuencialmente. Sin embargo, la administracion puede ser previa al tratamiento con quimioterapia y/o inmunoterapia, pero tambien puede administrarse durante o despues, pero antes es obligatoria.
El termino "tratamiento" se usa en el contexto del tratamiento de una afeccion, se refiere generalmente al tratamiento 5 y terapia de un ser humano en el que se consigue algun efecto terapeutico deseado.
El termino tratamiento tambien incluye otros tipos de tratamiento y terapias, en los que se combinan dos o mas tratamientos, por ejemplo, simultanea o secuencialmente, tal como el esteroide y el inhibidor de HDAC, pueden administrarse simultanea o secuencialmente. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento 10 pueden usarse en solitario o en combinacion y, por ejemplo, junto con otros agentes, tales como agentes citotoxicos, etc. Los ejemplos incluyen quimioterapia (administracion de agentes activos, tales como los compuestos desvelados o CHOP). CHOP es una combinacion de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona, que puede administrarse en una cantidad de 750 +/- 10% mg/m2 de ciclofosfamida, 50 +/- 10% mg/m2 de doxorrubicina, 1,4 +/- 10% mg/m2 de vincristina y 50 +/- 10% mg/m2 de prednisona. La inmunoterapia, incluyendo anticuerpo, anticuerpo 15 monoclonal o un fragmento funcional del mismo, tal como Rituximab, ofatumumab, GA101, tositumumab, ibritumumab, ocraluzumab, veltuzumab, epratuzumab, FTBA05, AME-133V o R603. Todos los anticuerpos mencionados anteriormente se unen a CD20 presente en los linfocitos B. Los anticuerpos pueden administrarse en una cantidad de 375 +/- 10% mg/m2. Otros ejemplos son profarmacos; cirugfa, radiacion y terapia genica.
20 "Anticuerpos", como se usa en el presente documento, incluye anticuerpos policlonales y monoclonales, anticuerpos quimericos, de cadena sencilla y humanizados, asf como fragmentos Fab, incluyendo los productos de un Fab u otra biblioteca de expresion de inmunoglobulina. El termino anticuerpo como se usa en esta invencion, pretende incluir moleculas intactas, asf como fragmentos de las mismas, tales como fragmentos Fab y F(ab').sub.2, Fv y SCA que son capaces de unirse a un determinante epitopico sobre una protefna de interes. Un anticuerpo de cadena unica 25 ("SCA") es una molecula de cadena unica disenada geneticamente que contiene la region variable de una cadena ligera y la region variable de una cadena pesada, unida por un enlazador polipeptfdico flexible y adecuado.
La presente invencion se refiere a seres humanos. Por lo tanto, los metodos son aplicables a la terapia humana.
30 Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la invencion de ninguna manera, conformacion o forma, explfcita o implfcitamente.
EJEMPLOS
35 Evaluacion bioloqica
Los inventores de la presente invencion han establecido un modelo in vitro de lfnea celular para la resistencia a anticuerpo CD20-CHOP (el anticuerpo CD20 es Rituximab), en base a cinco lfneas celulares de DLBCL con sensibilidad diferente a la muerte celular inducida por anticuerpo CD20-CHOP (Ageberg, Rydstrom, Linden, 40 Linderoth, Jerkeman and Drott; Exp Cell Research; 1 de mayo; 317(8): 1179-91). En este modelo, el tratamiento con acido valproico a concentraciones farmacologicas muestra un fuerte efecto sensibilizador a la muerte celular mediada por CHOP. Esto se correlaciona con un aumento en la acetilacion de la histona H3 segun se mide por un analisis de transferencia Western. Ademas, el pretratamiento de lfneas celulares de DLBCL con una combinacion de acido valproico y prednisolona durante 48 horas aumento adicionalmente su sensibilidad a la muerte celular inducida 45 por CHOP. Ademas, tambien el pretratamiento con los inhibidores de HDAC hidroxamico/carbamico, Tricostatina A y Belinostat sensibilizaron las lfneas celulares de DLBCL con respecto a la muerte celular inducida por CHOP, un efecto que fue potenciado por la adicion de prednisolona. Ademas, tambien el esteroide dexametasona potencio el efecto sensibilizador con respecto a la muerte celular inducida por CHOP inducida por el acido valproico en solitario. En conjunto, los resultados indican que una combinacion de un inhibidor de HDAc y un esteroide sensibiliza las 50 lfneas celulares de linfoma de linfocitos B con respecto a la muerte celular inducida por CHOP. Esto demuestra que una terapia de combinacion con un inhibidor de HDAC y un esteroide aumentara la respuesta a la quimioterapia o inmunoquimioterapia en el tratamiento del linfoma.
Ejemplo 1
55
El acido valproico (VPA) sensibiliza las lfneas celulares de DLBCL con respecto al tratamiento con CHOP.
Las lfneas celulas de DLBCL de celulas WSU-NHL, Karpas-422, ULA, SU-DHL-5 y SU-DHL-8 se trataron durante 72 horas con tres concentraciones diferentes (0,1 mM, 2 mM y 10 mM respectivamente) de acido valproico (VPA) en 60 solitario, o en combinacion con CHOP. El regimen CHOP utilizado en todos los ejemplos consiste en ciclofosfamida
monohidrato 10 pM, clorhidrato de doxorrubicina 20 nM, sulfato de vincristina 2 nM y 20 pg/ml de prednisolona. (Ageberg, Rydstrom, Linden, Linderoth, Jerkeman and Drott; Exp Cell Research; 1 de mayo; 317(8): 1179-91).
5 La viabilidad celular se evaluo despues de 72 horas por exclusion de azul de tripano y se normalizo con respecto a celulas control no tratadas el dfa 0 (siembra). Los datos se presentan como media ± sEm, n = 3.
Como se muestra en la Tabla 1, la adicion de acido valproico aumento la muerte celular en respuesta al tratamiento con CHOP en todas las lfneas celulares de linfoma, muestra que una combinacion de acido valproico y CHOP podrfa 10 ser beneficiosa para pacientes con linfoma.
15
Tabla 1 A: Celulas ULA
Concentracion de VPA
-CHOP +CHOP
Media
SEM N Media SEM N
Control
100 1 3 66 6 3
0,1 mM
105 1 3 73 3e-001 3
2 mM
52 4 3 52 1 3
10 mM
50 4 3 42 6 3
Tabla 1 B: Celulas Karpas-422
Concentracion de VPA
-CHOP +CHOP
Media
SEM N Media SEM N
Control
101 1 3 81 3 3
0,1 mM
100 2 3 80 1 3
2 mM
102 1 3 67 8 3
10 mM
21 4 3 21 19 3
Tabla 1C: Celulas WSU-NHL
Concentracion de VPA
-CHOP +CHOP
Media
SEM N Media SEM N
Control
100 2 3 91 4 3
0,1 mM
99 1 3 63 9 3
2 mM
29 4 3 6 3 3
10 mM
1 1 3 0 0 3
Tabla 1D: Celulas SU-DHL-8
Concentracion de VPA
-CHOP +CHOP
Media
SEM N Media SEM N
Control
102 2 3 64 1 3
0,1 mM
105 2 3 55 5 3
2 mM
67 11 3 0 0 3
10 mM
0 0 3 0 0 3
20 Tabla 1E: Celulas SU-DHL-5
Concentracion de VPA
-CHOP +CHOP
Media
SEM N Media SEM N
Control
105 5 3 32 1 3
0,1 mM
124 11 3 26 5 3
2 mM
53 2 3 1 1 3
10 mM
0 0 3 0 0 3
Ejemplo 2
Concentraciones fisioloqicamente relevantes de acido valproico (VPA) sensibiliza las lfneas celulares de 25 DLBCL con respecto al tratamiento con CHOP.
Las lfneas de celulas DLBCL SU-DHL-8 (Tabla 2A) y WSU-NHL (Tabla 2B) se trataron durante 72 horas con VPA 0,5 mM o 1,5 mM en solitario, o en combinacion con CHOP. La concentracion de VPA 0,5 mM se eligio porque es
una concentracion serica normal durante el tratamiento continuo con VPA en pacientes con epilepsia. La concentracion de VPA 1,5 mM se eligio porque era la concentracion maxima de suero tolerada durante el tratamiento con VPA de 5 dfas para uso compasivo, tal como se ha observado por el inventor.
5 La viabilidad celular se evaluo despues de 0 (Dfa 1), 24 (Dfa 2), 48 (Dfa 3) y 72 (Dfa 4) horas, respectivamente, mediante la exclusion de azul de tripano y se normalizo a las celulas control no tratadas. Los datos se presentan como media, n = 3.
Los efectos del tratamiento sobre la viabilidad se ensayaron frente a los efectos del tratamiento con CHOP en 10 solitario. Se evaluaron diferencias significativas usando la prueba t de Student no apareada. Todas las pruebas eran de dos caras. Los efectos se consideraron estadfsticamente significativos a P<0,05 (*) y P<0,01 (**).
La viabilidad (% de celulas de control el dfa 1) se muestra en la Tabla 2A (SU-DHL-8) y la Tabla 2B (WSU-NHL, n = 3), respectivamente.
15
Como se muestra en la tabla 2, las concentraciones fisiologicamente relevantes de VPA aumentaron la muerte celular en respuesta al tratamiento con CHOP en lfneas celulares de linfoma, mostrando que una combinacion de dosis fisiologicamente relevantes de acido valproico y CHOP podrfa ser beneficiosa para pacientes con linfoma.
20 Tabla 2A
SU-DHL-8
Dfa 1 Dfa 2 Dfa 3 Dfa 4
Control
100 101 103 97
CHOP
100 96 87 69
VPA 0,5 mM
100 102 101 94
VPA 1,5 mM
100 97 64 59
VPA 0,5 mM + CHOP
100 89 82 49
VPA 1,5 mM + CHOP
100 86 35 16
Tabla 2B
WSU-NHL
Dfa 1 Dfa 2 Dfa 3 Dfa 4
Control
100 99 100 101
CHOP
100 98 94 86
VPA 0,5 mM
100 97 99 98
VPA 1,5 mM
100 95 68 36 (**)
VPA 0,5 mM + CHOP
100 53 84 57 (*)
VPA 1,5 mM + CHOP
100 87 39 27 (*)
Ejemplo 3
25
El acido valproico (VPA) no interfiere con la citotoxicidad celular mediada por rituximab.
Para estimar el impacto del VPA sobre la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) inducida por el anticuerpo CD20 Rituximab.
30
Las celulas WSU-NHL (Tabla 3A y 3B) o las celulas SU-DHL-8 (Tabla 3C y 3D) se marcaron con PKH26, o bien se dejaron sin tratar o se incubaron con VPA 1,5 mM durante 24 horas seguido de la adicion de rituximab a 0, 0,1 o 10 pg/ml.
35 Se anadieron las celulas NK como una relacion efector-celula diana de 10:1, despues de lo cual las celulas se incubaron durante 20 horas mas. Las celulas diana muertas se identificaron como doble positivo para PKH26 y 7- AAD y se usaron como la lectura del ensayo. Los datos mostrados demuestran el porcentaje de celulas muertas, y son representativos de dos experimentos independientes. Los datos muestran que el VPA no afecta al ADCC inducido por Rituximab, compatible con el uso de VPA junto con anticuerpos CD20 en pacientes con linfoma.
Tabla 3A: Celulas WSU-NHL
Cantidad de Rituximab (pg/ml)
celulas +NK celulas +NK + VPA 1,5 mM
Media
SEM N Media SEM N
0
16 1 6 27 4 7
0,1
35 5 6 40 6 7
1
45 5 6 50 5 7
10
54 2 6 56 3 7
Tabla 3B: Celulas WSU-NHL
Cantidad de Rituximab (pa/ml)
celulas +NK + CHOP celulas +NK + VPA 1,5 mM + CHOP
Media
SEM N Media SEM N
0
22 2 5 51 5 5
0,1
45 7 5 60 4 5
1
54 6 5 60 6 5
10
61 5 5 66 3 5
5 Tabla 3C: Celulas SU-DHL-8
Cantidad de Rituximab (pg/ml)
celulas +NK celulas +NK + VPA 1,5 mM
Media
SEM N Media SEM N
0
30 7 3 34 6 3
0,1
38 4 3 43 8 3
1
50 4 3 49 4 3
10
60 3 3 58 4 3
Tabla 3D: Celulas SU-DHL-8
Cantidad de Rituximab (pg/ml)
celulas +NK + CHOP celulas +NK + VPA 1,5 mM + CHOP
Media
SEM N Media SEM N
0
23 2 3 45 2 4
0,1
38 6 3 50 4 4
1
49 7 3 63 2 4
10
59 2 3 66 2 4
Ejemplo 4: El pretratamiento con acido valproico (VPA) en solitario sensibiliza las lineas celulares de DLBCL 10 con respecto al tratamiento con CHOP. El pretratamiento con una combinacion de VPA y prednisolona aumenta sianificativamente la muerte celular en comparacion con el pretratamiento con VPA en solitario.
El pretratamiento con VPA antes de CHOP podrfa teoricamente aumentar la respuesta a la terapia con CHOP a traves de la induccion de dano al ADN. Sin embargo, el tratamiento con VPA puede dar como resultado sfntomas tal 15 como somnolencia en un paciente. Estos sfntomas podrfan ser contrarrestados por el tratamiento simultaneo con prednisolona. Para estudiar el efecto del pretratamiento con VPA y prednisolona antes de CHOP, se trataron las celulas WSU-NHL con diferentes combinaciones de VPA, prednisolona (P, 20 pg/ml) y CHOP como se ilustra a continuacion. La viabilidad se evaluo mediante la exclusion de azul de tripano en los puntos de tiempo indicados (n = 3). Se evaluaron diferencias significativas usando la prueba t de Student no apareada. Todas las pruebas eran de 20 dos caras. Los efectos se consideraron estadfsticamente significativos a *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001.
Como se muestra en la tabla 4, el pretratamiento con VPA en solitario sensibiliza las lineas celulares de linfoma para el tratamiento con CHOP. Ademas, la adicion de prednisolona aumenta ademas significativamente la muerte celular inducida por CHOP en comparacion con el pretratamiento con VPA en solitario. Estos datos muestran que el 25 pretratamiento con una combinacion de VPA y prednisolona antes de la terapia con CHOP, sera beneficioso para un paciente con linfoma.
WSU-NHL
48 h (viabilidad media/ SEM) 72 h (viabilidad media/ SEM) 96 h (viabilidad media/ SEM) Valor de p (en 96 h en comparacion con CHOP en solitario)
Control
99/2 101/1 99/0 0,0213*
VPA 0,5 mM
99/1 98/2 97/2 0,0164*
VPA 1,5 mM
76/1 65/6 52/7 0,0347*
Prednisolona (P)
97/1 90/3 82/2 0,3143
VPA 0,5 mM+P
92/1 78/8 65/8 0,1053
VPA 1,5 mM+P
45/10 31/7 18/7 0,0056**
CHOP
99/2 95/2 86/2 -
VPA 0,5 mM+CHOP
99/1 97/2 81/1 0,1093
VPA 1,5 mM+CHOP
76/1 55/5 40/7 0,0172*
P+CHOP
97/1 85/3 69/6 0,0936
VPA 0,5 mM+P+ CHOP
92/1 73/3 55/8 0,0568
VPA 1,5 mM+P+ lillil I
45/10 24/4 * Dia2 (48 h) 16/6 Disr»2 h) i 0,0034* Ha 4 (96 h)
Adicion de VPA, P o VPA+P
Adicion de CHOP
Ejemplo 5: El pretratamiento con una combinacion de VPA y dexametasona esteroidea aumenta significativamente la muerte celular inducida por CHOP en comparacion con el pretratamiento con VPA en 5 solitario.
Para estudiar si otros esteroides diferentes de la prednisolona podrfan sensibilizar para la muerte celular inducida por VPA y CHOP, se trataron las celulas WSU-NHL con diferentes combinaciones de VPA, la dexametasona esteroidea (D, 1 pM) y CHOP como se ilustra a continuacion. La viabilidad se evaluo mediante la exclusion de azul de tripano en los puntos de tiempo indicados (n = 3). Se evaluaron diferencias significativas usando la prueba t de 5 Student no apareada. Todas las pruebas eran de dos caras. Los efectos se consideraron estadfsticamente significativos a *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001.
Tal como se muestra en la tabla 5, el pretratamiento con dexametasona aumenta adicionalmente la muerte celular inducida por VPA-CHOP en comparacion con el pretratamiento con VPA en solitario. Estos datos muestran que el 10 pretratamiento con una combinacion de VPA y otros estereoides, tales como dexametasona antes de la terapia con CHOP, sera beneficioso para un paciente con linfoma.
WSL-NHL
48 h (viabilidad media/ SEM) 72 h (viabilidad media/ SEM) 96 h (viabilidad media/ SEM) Valor de p (en 96 h en comparacion con CHOP en solitario)
Control
99/2 101/1 99/0 0,0213*
VPA 0,5 mM
99/1 98/2 97/2 0,0164*
VPA 1,5 mM
76/1 65/6 52/7 0,0347*
Dexametasona e(D)
92/1 92/3 86/4 0,9507
VPA 0,5 mM+D
87/3 79/1 65/6 0,0543
VPA 1,5 mM+D
50/7 25/4 18/6 0,0039**
CHOP
99/2 95/2 86/2 -
VPA 0,5 mM+CHOP
99/1 97/2 81/1 0,1093
VPA 1,5 mM+CHOP
76/1 55/5 40/7 0,0172*
Dexametasona e (D) + CHOP
92/1 85/4 64/3 0,0047**
VPA 0,5 mM+D+CHOP
87/3 78/1 58/5 0,0127*
VPA 1,5 mM+D+CHOP
50/7 30/6 21/4 0,0003***
imagen1
h)
Adicion de CHOP
Adicion de VPA, D o VPA+D
Ejemplo 6: El pretratamiento con el inhibidor de HDAC Tricostatina A o Belinostat sensibiliza las lfneas celulares de DLBCL con respecto al tratamiento con CHOP. El pretratamiento con una combinacion de 5 Tricostatina A y prednisolona aumenta sianificativamente la muerte celular inducida por CHOP en comparacion con el pretratamiento con Tricostatina A o Belinostat en solitario.
Para estudiar si el pretratamiento con inhibidores de HDAC de otros subgrupos inhibidores de HDAC tambien tenia un efecto sensibilizante a la muerte celular inducida por CHOP, se trataron las celulas WSU-NHL con diferentes combinaciones del inhibidor de HDAC de acido hidroxamico/carbamico Tricostatina A (TSA) y Belinostat, 5 Prednisolona (P, 20 pg/ml) y CHOP como se ilustra a continuacion. La viabilidad se evaluo mediante la exclusion de azul de tripano en los puntos de tiempo indicados (n = 3). Se evaluaron diferencias significativas usando la prueba t de Student no apareada. Todas las pruebas eran de dos caras. Los efectos se consideraron estadisticamente significativos a *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001.
10 Como se muestra en la tabla 6, el pretratamiento con Tricostatina A en solitario sensibiliza las lineas celulares de linfoma para el tratamiento con CHOP. Ademas, la adicion de prednisolona aumenta significativamente la muerte celular inducida por CHOP en comparacion con el pretratamiento con VPA en solitario. Estos datos muestran que el pretratamiento con una combinacion de inhibidores de HDAC tambien del grupo de acido hidroxamico/acido carbamico junto con prednisolona antes de la terapia con CHOP, sera beneficioso para un paciente con linfoma.
15
WSU-NHL
48 h (viabilidad media/SEM) 72 h (viabilidad media/SEM) 96 h (viabilidad media/SEM) Valor de p (en 96 h en comparacion con ChOp en solitario)
Control
100/0 100/1 100/0 0,053455053
TSA 150 nM
93/2 94/1 97/1 1
TSA 300 nM
59/3 42/2 49/1 3,56367E-05***
Prednisolona (P)
99/1 98/0 98/1 0,42039602
TSA 150 nM + P
89/5 87/2 87/4 0,121321131
TSA 300 nM + P
60/5 36/4 32/4 0,002160384* *
CHOP
100/0 101/0 97/1 -
TSA 150 nM + CHOP
93/2 86/3 87/3 0,015277572*
TSA 300 nM + CHOP
59/3 45/2 37/7 0,06838847
P + CHOP
99/1 99/2 91/1 0,01151857*
TSA 150 nM + P + CHOP
89/5 78/1 74/2 0,00535689**
TSA 300 nM + P + CHOP
60/5 36/3 24/4 0,001812973**
Belinostat mostro resultados similares (datos no mostrados).

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) y un esteroide para su uso en el pretratamiento de una
    enfermedad seleccionada del grupo que consiste en linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), linfoma folicular, 5 leucemia linfocftica cronica, linfoma de linfocitos T y linfoma de Hodgkin, donde el inhibidor de HDAC se selecciona del grupo que consiste en acido valproico, valproato semisodico, valproato sodico, valproato de magnesio o mezclas de los mismos, y donde el esteroide se selecciona del grupo que consiste en prednisona, prednisolona, dexametasona o betametasona.
    10 2. Un inhibidor de HDAC y un esteroide para su uso segun la reivindicacion 1, donde el inhibidor de
    HDAC es acido valproico y el esteroide es prednisona.
  2. 3. Un inhibidor de HDAC y un esteroide para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde las sustancias se combinan en una composicion farmaceutica, donde la composicion esta en forma de
    15 granulados, polvo, comprimidos, comprimidos recubiertos, microcapsulas, microgranulados o formas efervescentes.
  3. 4. Un inhibidor de HDAC y un esteroide para su uso segun la reivindicacion 3, donde las sustancias estan en forma de comprimidos.
    20 5. Un inhibidor de HDAC y un esteroide para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2,
    ademas en combinacion con un anticuerpo, anticuerpo monoclonal o fragmentos funcionales de los mismos que se une a CD20.
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