KR101909313B1 - Hdac 저해제 및 스테로이드를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

Hdac 저해제 및 스테로이드를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HDAC 저해제, 약학적으로 허용가능한 이의 산 또는 염 또는 이의 혼합물 및 스테로이드 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 약학적 조성물뿐만 아니라 다른 치료 이전에 예비치료로서 암의 치료를 위한 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 대안적으로 상기 HDAC 저해제 또는 스테로이드는 추가 치료들 이전에 개별적으로 투여될 수 있다.

Description

HDAC 저해제 및 스테로이드를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도{A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A HDAC INHIBITOR AND A STEROID AND THE USE THEREOF}
본 발명은 HDAC 저해제, 약학적으로 허용가능한 이의 산 또는 염 또는 이의 혼합물 및 스테로이드 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 약학적 조성물뿐만 아니라, 다른 치료 이전의 예비치료로서 암의 치료를 위한 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 대안적으로 상기 HDAC 저해제 또는 스테로이드는 추가 치료들 이전에 개별적으로 투여될 수 있다.
암은 제어되지 않는 증식 및 방해된 계획 세포사의 증후들을 나타내는 세포들의 비정상적인 성장으로서 규정될 수 있다. 고전적인 관점으로부터, 순차적인 유전적 사건들이 다른 세포들 및 조직들의 온전한 상태를 존중하지 않는 세포 클론을 야기하는 악성 형질전환으로 연결되어, 결국 전이될 수 있다. 암은 신체의 어느 조직과도 관련될 수 있으며 각 신체 영역에서 많은 다른 형태들을 가질 수 있다.
악성 림프종은 조혈계의 림프 세포의 악성 형질전환으로서 정의될 수 있다. 림프종들은 공격성 림프종들(aggressive lymphomas) 및 비활동성 림프종들(indolent lymphomas)로 구분될 수 있다. 공격성 림프종들은 급격한 성장 패턴을 특징으로 하며, 극적인 임상 특성들을 가질 수 있다. 그러나, 공격성 림프종들은 화학요법, 방사선요법 및 모노클로날 항체류로 치료하여 완치에 이를 수 있다. 이와는 반대로, 비활동성 림프종들(예를 들어, 여포성 림프종류(follicular lymphomas))은 느린 성장 패턴을 가지며, 일반적으로 좀더 두드러지지 않는 임상적 양상을 나타낸다. 그러나, 비활동성 림프종들은 표준 림프종 치료에 의해 완치될 수 없긴 하지만, 비활동성 림프종들은 때때로 동종이계 줄기세포 이식에 의해 치료될 수 있다. 여포성 림프종들의 중간값 생존 기간은 8 내지 10년이다. 미만성 거대 B 세포 림프종(Diffuse Large B-cell Lymphoma) 및 호지킨 림프종은 공격성 림프종들의 그룹에 속하며, 여포성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병은 비활동성 림프종들이다. 골수종들은 악성 형질전환된 혈장세포들로 구성된다. 골수종들은 비활동성 림프종들에 관련되나, 일반적으로 골수종 자체의 독립체로서 간주된다. 예후는 5 내지 7년의 중간값 생존 기간으로서 비관적이다.
미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)은 스웨덴에서 1년에 약 500 케이스의 발생률을 보이는 가장 빈번한 악성 림프종의 아형이다. DLBCL은 공격성 림프종 그룹 중60 내지 70%를 구성한다. 진단시의 중간값 연령은 70세이며, DLBCL은 여성보다는 남성에서 약간 더 일반적이다. DLBCL의 표준 제1선 치료는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴(vincristine) 및 프레드니손(prednisone)의 조합으로 이루어진 화학요법(CHOP)이다. 최근 몇 년 동안 CD20 항체 리툭시맙(rituximab)을 추가하는 것이 국제 임상 표준(R-CHOP)이 되었고, 이는 무-진행(progression-free), 무-사건(event-free), 무-질환 및 전체 생존률의 개선으로 이어졌다(Morrison , Expert Rev Anticancer Ther , 2008; 8(10): pp . 1651-1658). 그럼에도 불구하고, 이들 질환의 환자들 중 무려 45%가 사망하기 때문에, DLBCL 환자들에서의 무-진행 생존률을 증가시키기 위한 확실한 임상적 요구가 있다.
DNA 전사의 조절은 복잡하고 관련 메커니즘들은 단지 부분적으로만 알려져 있다. 히스톤 디아세틸라아제(Histone Deacetylase, HDAC)는 종양 억제 유전자들의 발현 및 암 개시 및 진행 둘 다에 관련된 전사 인자들의 활성들을 조절할 수 있다. HDAC는 히스톤 디아세틸화에 의해 염색질의 DNA 또는 구조적 성분들 중 하나의 변경을 통해 작용하며, 이에 따라 이의 서열의 변경 또는 방해 없이 DNA의 삼차원 구조에 영향을 준다(후생학적 변경들). 이들은 염색질 구조의 조정을 통해 DNA손상 화학요법에 대한 민감도를 변경시킬 수 있음이 또한 제안되었다. 이러한 방식들에 따라서, 여러 생체외 연구들이 HDAC 저해제가 화학요법과 시너지 효과를 일으킬 수 있음을 제안하였다.
최근 몇 년 동안 많은 HDAC 저해제가 개발되었다. 이들은 4 가지 부류로 구분될 수 있다; 하이드록삼산/카르밤산, 사이클릭 펩타이드, 지방산 및 벤즈아미드. 예를 들어, 보리노스탯(vorinostat) 및 로미뎁신(romidepsin)은 FDA(Food and drug administration)에 의해 피부 T-세포 림프종 림프종의 치료용으로 승인되었으며, 현재 다른 악성종양들의 치료에서 평가되고 있다.
임상적으로 가장 널리 알려진 저해제는 항경련제 발프로산(valproic acid)으로서, 1970 년대 이후로 간질의 치료에 사용되어 왔다. 발프로산은 저해제의 지방산 부류에 속한다.
EP1　427　403은 방사 치료와 병용되는, 유방암, 결장암, 두경부암, 소세포 폐암 및 혈구의 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 인간 암의 치료용 약제의 제조를 위한 발프로산(VPA) 및 약학적으로 허용가능한 이의 염들의 용도를 기재한다. EP1602371에 따르면, VPA는 화학요법 시약류 및 세포독성 시약류, 분화-유도 시약류(예를 들어, 레티노산, 비타민 D, 사이토카인), 호르몬 요법, 면역학적 접근법들, 및 보다 최근에는 항-혈관신생 접근법들 및 유전자 치료의 개발과 같은 현저하게 서로 다른 메커니즘들을 표적으로 하는 하나 또는 여러 다른 항-암 치료들과의 병용 요법으로 사용될 수도 있다.
US2008/0194690은 암을 포함하는 다수의 질환들의 치료에서 사이클로덱스트린, 아르기닌 또는 메글루민(meglumine)과 병용되는 HDAC 저해제, 즉, 벨리노스탯(belinostat)(PXD101)과 같은 특정 카르밤산 화합물의 용도를 기재하고 있으며, 여기에서 HDAC 저해제의 가용성은 사이클로덱스트린, 아르기닌 또는 메글루민 중 하나 이상의 추가로 인해 증가된다.
본 발명은 스테로이드와 HDAC 저해제를 함께 병용하면 림프종과 같은 암으로 고통받는 환자의 생존율을 증가시킬 것이라는 특별한 발견에 대한 것이다. 이 화합물들은 약학적으로 허용가능한 화합물이며 예비치료로서 적어도 추가 치료 전에 투여된다. 물질들은 함께 또는 개별적으로 투여되며 약학적으로 허용가능한 화합물들로서 투여된다.
스테로이드가 HDAC 저해제를 이용한 치료 시 환자로부터의 반응을 증가시킬 뿐만 아니라 졸음과 같은 부작용을 감소시키는 데에 이용될 수 있음이 발견되었다.
제1 양상에서, 본 발명은 HDAC 저해제, 이의 산 또는 염 또는 이의 혼합물 및 스테로이드 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
제2 양상에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 상기 규정된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
그러므로, 이러한 약학적 조성물 또는 이러한 조성물의 용도를 제공함으로써, 림프종과 같은 암으로부터 고통받는 사람에서의 생존율을 증가시킬 뿐만 아니라 화학요법의 적은 투여량을 필요로 하면서도 효능은 유지하여 노인을 치료하는 것이 최초로 가능하다.
제3 양상에서, 본 발명은 HDAC 저해제, 이의 산 또는 염 또는 이의 혼합물 및 스테로이드 또는 이의 염을 포함하는 적어도 하나의 약학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
제4 양상에서, 본 발명은 HDAC 저해제, 이의 산 또는 염 또는 이의 혼합물을 포함하는 적어도 하나의 적합한 용기 또는 적합한 패키지 및 스테로이드 또는 이의 염을 포함하는 적어도 하나의 적합한 용기 또는 적합한 패키지를 포함하는 키트에 관한 것이다.
이러한 키트를 제공함으로써, 암으로 고통받는 인간에게 병원에서의 추가 치료 이전에 예비치료를 실행하는 것이 용이해질 것이다.
제5 양상에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 세포주들의 CHOP-민감도에서의 물질 효과를 평가하는 방법에 관한 것이다:
a. WSU-NHL, Karpas-422, ULA, SU-DHL-5 및 SU_DHL-8로 이루어진 군으로부터 선택된 세포주를 제공하는 단계;
b. 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론(prednisolone)의 조합을 첨가하는 단계;
c. 각 세포주에 대해서 평가할한 물질을 첨가하는 단계; 및
d. 세포들의 생존력을 평가는 단계.
마지막 양상에서, 본 발명은 HDAC 저해제, 이의 산 또는 염 또는 이의 혼합물 및 스테로이드 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 암으로 고통받는 인간을 치료하는 방법에 관한 것이다. 약학적 조성물은 화학요법, 면역요법을 포함하는 하나 이상의 다른 치료들과 병용하여 사용될 수 있다. 화학요법은 예를 들어 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손)일 수 있으며 면역요법은 CD20항체일 수 있다.
HDAC 및 스테로이드
제1 양상에서, 본 발명은 HDAC 저해제, 이의 산 또는 염 또는 이의 혼합물 및 스테로이드 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. HDAC 저해제는 하이드록삼산/카르밤산, 사이클릭 펩타이드, 지방산 또는 보리노스탯, 로미뎁신, 발프로산, 아스파노비노스탯(aspanobinostat), 벨리노스탯, 엔티노스탯(entinostat) 및 레스미노스탯(resminostat)과 같은 벤즈아미드 화합물일 수 있으며, 여기에서 이들 중 일부는 상표명으로서 사용되었다. 또한, HDAC 저해제는 소듐 발프로에이트 또는 마그네슘 발프로에이트 또는 이의 혼합물들과 같은 발프로산일 수 있다. 예들은 보리노스탯(미국에서 상표명 Zolinza® 판매됨), 로미뎁신(미국에서 상표명 Istodax® 판매됨), 파노비노스탯(panobinostat)을 포함한다. 발프로산의 한 형태는 소듐 발프로에이트와 혼합되었을 때, 즉, 산 및 염의 혼합물(발프로에이 트 세미소듐 , valproate semisodium)이며 다양한 브랜드 이름들인 Depakote, Depakote ER, Depakene, Depacon, Depakine, Valparin, Stavzor 및 Ergenyl로서 판매된다. 소듐 발프로에이트는 Absenor, Depakine, Orfiril로서 스웨덴에서 판매된다. 발프로산은 Ergenyl 및 Depakine로서 스웨덴에서 판매된다.
본 발명에서 사용될 스테로이드는 글루코코르티코이드 중에서 선택될 수 있으며 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손(dexamethasone) 및 베타메타손(betamethasone)을 포함한다. 한 예에서, HDAC 저해제는 발프로산이고 스테로이드는 프레드니손이다.
추가 성분들
상기 규정된 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 완충제와 같은, 하나 이상의 다른 약학적으로 허용가능한 약학적 성분들을 추가 포함할 수 있다. "약학적으로 허용가능한"은 유효 성분들의 생물학적 활성의 유효성을 감소시키지 않는 비독성 화합물을 의미한다. 이러한 약학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 완충제, 담체, 또는 부형제는 본 분야에 널리 알려져 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) 및 handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed, Pharmaceutical Press (2000) 참조).
용어 "완충제"는 pH를 안정화시키기 위한 산-염기 혼합물을 포함하는 수성 용액을 의미하고자 한다. 완충제의 예들은 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무-발열원 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸알콜; pH 완충화 용액; 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리안하이드라이드; 및 약학적 제형들에서 사용되는 다른 비독성의 양립가능한 물질들이다.
용어 "희석제"는 약학적 제제 내에서 화합물을 희석시키기 위한 수성 또는 비수성 용액을 의미하고자 한다. 희석제는 식염수, 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 에탄올 중 하나 이상일 수 있다.
부형제는 탄수화물, 계면활성제, 폴리머, 지질 및 미네랄 중 하나 이상일 수 있다. 탄수화물의 예는 락토스, 수크로스, 만니톨 및 사이클로덱스트린을 포함하며, 이들은 예를 들어, 동결건조를 가능하게 하기 위해 조성물에 추가된다. 폴리머의 예들은 녹말, 셀롤로스 에테르, 셀룰로스 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸히드록시에틸 셀룰로스, 알기네이트, 카라기난, 히알루론산 및 이의 유도체, 폴리아크릴산, 폴리술포네이트, 폴리에틸렌글리콜/폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 공중합체류, 다른 정도의 가수분해의 폴리비닐알콜/폴리비닐아세테이트, 및 모두 다른 분자량의 폴리비닐피롤리돈이며, 이들은 예를 들어, 점성 조절을 위해, 생체접합(bioadhesion)을 이루기 위해, 화학물질 및 단백질 분해로부터 지질을 보호하기 위해 조성물에 첨가된다. 지질의 예들은 지방산, 인지질, 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 세라마이드, 스핑고지질 및 모두 다른 아실 사슬 길이 및 포화도의 글리코지질, 달걀 레시틴, 대두 레시틴, 수소화 달걀 및 대두 레시틴이며, 이들은 폴리머와 유사한 이유로 조성물에 첨가된다. 미네랄의 예들은 탈크, 산화마그네슘, 산화아연 및 산화티타늄이며, 이들은 지질 축적의 감소 또는 유리한 색소 성질들과 같은 이점들을 얻기 위해 조성물에 첨가된다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예들은 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물들, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주입가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성이, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물의 활동 예방이, 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 조성물 내로 당류, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주입가능한 약학적 형태의 연장된 흡수가 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제들의 포함에 의해 유발될 수 있다.
투여 형태
본 발명에 따른 약학적 제형들은 국소적으로 또는 전신으로 투여될 수 있다. 투여 경로들은 국소, 안구, 비내, 폐, 구강, 비경구(정맥내, 피하 및 근육내), 경구, 질내 및 직장을 포함한다. 경구 투여가 가장 일반적으로 사용된다.
약학적 조성물들은 약학적으로 유효한 투여량으로 환자에게 투여될 것이다. "약학적으로 유효한 투여량"은 투여되는 조건에 관련하여 요구되는 효과들을 생성하기에 충분한 투여량을 의미한다. 정확한 투여량은 투여 방식, 질병의 성질 및 중증도에 따라 달라진다. 환자의 일반적인 건강 상태, 성별, 연령 및 체중에 따라 다른 투여량들이 요구될 수 있다. 투여량의 투여는 개별 투여 유닛의 형태 또는 그외에 여러 개의 더 작은 투여 유닛들의 형태로 단일 투여 및 또한 특정 간격들로 세분된 투여량들을 다중 투여하여 실시될 수 있다. 유효 화합물들 또는 물질들은 또한 투여 형태에 따라 분리해서 투여되거나 또는 함께 투여될 수 있다.
적합한 제형 형태들은, 예를 들어, 과립, 분말, 정제, 코팅 정제, (마이크로) 캡슐, 마이크로과립, 발포성 분말 또는 과립, 좌약, 앰플 형태의 주사액 및 또한 유효 화합물들의 연장된 방출을 갖는 제형들이며, 이 제형들에서 부형제, 희석제 또는 담체는 상기 기술된 바와 같이 관례적으로 사용된다. 다른 제형들은 본 분야의 당업자에게 널리 공지된 유효 성분들의 다른 방출 프로필들을 나타내는 것들일 수 있다. 예들은 서방성, 지속성(sustained-action), 지연 방출성(extended-release), 시한 방출성(time-release 또는 timed-release), 조절 방출성(controlled-release), 변이 방출성(modified release) 또는 연속 방출성(continuous-release)을 포함한다. 서방성 정제 또는 캡슐의 이점들은 종종 동일 약물의 즉시-방출 제형들보다 더 적은 빈도로 복용되고, 혈류 중 약물의 더 일정한 수준들을 유지하는 것이다. 오늘날, 대부분의 시한 방출성 약물들은 유효 성분이 불용성 물질(들)(다양함: 일부 아크릴류, 심지어는 키틴; 이러한 물질들은 흔히 특허 받은 것임)의 매트릭스 내에 내포되도록 제형화되어 용해된 약물이 매트릭스의 구멍들을 통해 빠져나갈 길을 찾아야 한다. 일부 약물들은 한 면 상에 레이저-드릴 구멍을 갖고 다른 한 면에 다공성 막을 갖는 폴리머-기저 정제류 내에 포함된다. 위산이 다공성 막을 통해 밀어내어, 레이저-드릴 구멍을 통해 약물이 밀려나오게 된다. 결국, 폴리머 용기가 온전히 유지되는 동안 전체 약물 투여량이 시스템 내로 방출되며, 폴리머 용기는 일반적인 소화를 통해 나중에 배출된다. 일부 제형들에서, 약물은 매트릭스 내로 용해되고, 매트릭스는 물리적으로 부풀어올라 겔을 형성하여, 겔의 외부 표면을 통해 약물이 빠져나갈 수 있도록 한다. 마이크로-캡슐화는 또한 복잡한 용해 프로필들을 생성하기 위한 좀더 완벽한 기술로서 간주된다. 불활성 코어 주위에 약학적 유효 성분을 코팅하고 여기에 불용성 물질들로 층을 형성하여 마이크로스피어를 형성함으로써, 좀더 일관되고 재현가능한 용해율을 수득하는 것이 가능하다. 이들 모두는 본 분야의 당업자에게 널리 공지된 것이다.
제형 형태의 일 예는 발포성 제품이다.
발포성(effervescence)은 이산화탄소를 생성하는 산류 및 염기류의 (물 내에서의) 반응이다. 이 반응에 사용되는 산류의 예들은 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 산 시트레이트, 숙신산 및 이의 혼합물들이다. 시트르산이 가장 일반적으로 사용되며, 이는 제품에 시트러스-유사 맛을 부여한다. 발포성 반응에 사용되는 염기류의 예들은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 탄산마그네슘, 글리코탄산나트륨, 카르복시리신 및 이의 혼합물들이다. 중탄산나트륨은 발포성 제형들에서 매우 일반적이다.
화합물들은 발포성 제품 내에서 함께 혼합되거나 또는 대안적으로 서로 분리될 수 있다. 두 유효 물질들이 서로 개별적으로 캡슐화되며 결과적으로 생성된 발포성 제품이 두 유효 물질들/성분들의 다른 방출 프로필들을 나타내는 것이 한 예이다.
발포성 제품은 분말 형태 또는 정제일 수 있다.
제품이 정제인 경우, 이는 결합제, 윤활제, 유화제, 충진제, 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80 및 소듐 라우릴 설페이트), 향미제, 아로마(맛을 부여하는 성분들의 예들)(예를 들어, 오렌지, 레몬, 베르가모트(bergamot), 자몽, 바나나, 살구 및 딸기) 및 천연 또는 합성 색소들을 포함하는 색소, 비타민, 감미제(맛을 부여하는 성분들의 예들)(아세설팜 칼륨, 사카린 나트륨, 아스파탐, 스테비아 및 수크랄로스(sucralose)), 영양 첨가제(예를 들어, 항산화제, 펩타이드) 및 이의 혼합물들을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 첨가물을 포함할 수 있다.
발포성 조성물에 맛, 색 또는 항산화 특성들을 부여하는 물질들은 블루베리, 크랜베리, 포도 및 찻잎와 같은 천연 소스들로부터 온 식물성 폴리페놀일 수 있다.
게다가, 정제는 수분산성 윤활제, 수용성 윤활제, 수불용성 윤활제 및 이의 조합들을 포함하는 조성물에서의 사용에 적합한 다양한 윤활제를 포함할 수 있다. 유용한 수용성 윤활제의 예들은 벤조산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, L-류신, 아디프산 및 이의 조합들을 포함한다.
정제는 또한 예를 들어, 스테아르산염(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 스테아르산아연), 오일(예를 들어, 미네랄 오일, 수소화 및 부분 수소화 식물성 오일 및 면실유) 및 이의 조합들과 같은 불용성 윤활제를 포함할 수 있다. 발포성 제제는 또한 비타민 및 미네랄을 포함할 수 있다.
발포성 제품을 제조하기 위한 제조 공정은 본 분야의 당업자에게 널리 알려진 제형화 및 제조 동안 주의하여 다뤄야 할 필요가 있는 몇몇 중요한 단계들을 포함한다. 발포성 제품들의 제조는 매우 낮은 습도 영역에서 실시되어야 한다. 발포성 제품을 제조하는 가장 좋은 방법은 습도가 엄격한 제어 하에 있는 환경에서 실시하는 것이다.
"정제화(tableting)" 또는 "압축"으로 알려진 정제 제조 공정은 혼합, 과립화 및 정제화와 같은 분말 분야의 당업자에게 널리 공지된 약학적 부형제의 첨가를 필요로 한다. 과립화 후에 윤활제를 첨가하는 것이 정제 제조에서 일반적인 관행이다; 가장 일반적으로 사용되는 물질은 스테아르산마그네슘이다. 발포성 제조 동안에, 스테아르산마그네슘과 같은 물질은 물에 녹지 않으므로 문제가 발생할 수 있으며, 그 결과 정제가 용해된 후 물의 상부에 필름이 형성될 것이다. 이러한 문제를 극복하기 위한 전략들은 물에 용해되는 다른 윤활제류를 사용하는 것이다; 예를 들어, 분무 건조된 L-류신 및 폴리에틸렌글리콜의 혼합물. 대안적으로, 어떠한 윤활제도 사용하지 않는 것이 블렌딩 단계를 피하는 이점을 갖지만, 제조시 특별한 필요요건들의 단점을 갖는다.
양 및 투여량
HDAC 저해제는 어느 HDAC 저해제가 사용될지에 따라 다른 양으로 투여될 것이다. 이는 본 분야의 당업자에게 널리 공지된 것이다. 스테로이드에 대해서도 동일하게 적용된다. 유효 성분들은 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 그러나, 하기와 같이 이용될 수 있는 양에 대한 다수의 예들이 있다.
투여 예들은 하루 당 20 내지 200 mg, 예컨대 50 내지 200, 100 내지 150, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 mg 의 양의 프레드니손 또는 프레드니솔론의 투여를 포함한다. 베타메타손은 하루 당 4 내지 32 mg, 예컨대 10 내지 25, 10 내지 20, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 또는 32 mg의 양으로 투여될 수 있다. 덱사메타손은 하루 당 10 내지 80 mg, 예컨대 20 내지 70, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 또는 80 mg의 양으로 투여될 수 있다. 프레드니손은 단일 투여량으로서 또는 만일 요구된다면 다중 투여량들로서 투여될 수 있다.
발프로산과 같은 HDAC 저해제는 하루 당 약 4000 mg 내지 약 15000 mg과 같은, 하루 당 약 400 mg 내지 약 3000 mg과 같은, 하루 당 약 500 mg 내지 약 15000 mg의 범위들로 경구 또는 정맥내 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여량들은 하루 당 약 800, 약 1600, 약 2400, 약 3000, 약 6000, 약 9000, 약 15000 mg일 수 있다. 하루 당 총량은 단일 투여량으로 투여되거나 다중 투여량, 예컨대 하루 당 2회, 3회, 4회 또는 5회로 투여될 수 있는 것으로 이해된다.
벨리노스탯과 같은 HDAC 저해제는 하루 당 약 40 mg 내지 약 3000 mg과 같은, 하루 당 약 400 mg 내지 약 3000 mg과 같은, 하루 당 약 6 mg 내지 약 3000 mg의 범위로 경구 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여량은 하루 당 약 4, 약 40, 약 400, 약 800, 약 1600, 약 2400, 약 2800 또는 약 3000 mg일 수 있다. 하루 당 총량은 단일 투여량으로 투여될 수 있거나 다중 투여량, 예컨대 하루 당 2회, 3회 또는 4회로 투여될 수 있는 것으로 이해된다.
HDAC 저해제 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염, 스테로이드 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 투여의 일 예는 오전 시간 동안 오전에 약 5 내지 8회와 같은, 하루에 적어도 한번 단독 또는 조합으로 투여되는 것일 수 있다. 그러나, 모든 물질들의 투여는 하루에 1, 2, 3, 4 또는 심지어 5회까지 이루어질 수 있다. 투여의 예들은 하기를 포함한다; 하루 당 3회의 HDAC 저해제의 투여 및 하루 당 1회의 프레드니손의 투여. 일반적으로, 스테로이드는 활성제의 제형 프로필 및 방출 프로필에 따라 하루 1 내지 2회 투여된다. HDAC 저해제 및 스테로이드의 투여는 상기 면역요법 및/또는 화학요법 이전에 적어도 24 내지 72 시간, 예를 들어 면역요법 및/또는 화학요법 이전에 30 내지 60, 40 내지 50 또는 48 시간일 수 있으며 스테로이드 및 HDAC 저해제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 화학요법 및/또는 면역요법으로의 치료 전에 실시될 수 있으나 또한 치료 동안 또는 후에 투여될 수 있으며, 그러나 이전에 투여되는 것은 의무적인 것이다.
키트
일 양상에서, 본 발명은 적합한 용기 또는 패키지의 약학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기에 기술되었다.
다른 양상에서, 본 발명은 HDAC 저해제, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 산 또는 염 또는 이의 혼합물 및 스테로이드 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염 또는 이의 혼합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
키트는 HDAC 저해제 및 스테로이드의 분리된 용기들을 포함할 수 있다. 키트는 항체, 모노클로날 항체 또는 CD20에 결합하는 이의 기능성 단편들을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 또한 사용 설명서, 예를 들어, 화합물들 또는 조성물을 언제 어떻게 투여하는지에 대해 기재된 설명서를 포함할 수 있다.
예를 들어, 키트는 다수의 정제들 또는 과립들을 포함하는 하나 이상의 블리스터를 포함할 수 있다. 유효 화합물들은 정제 또는 과립 내에서 혼합될 수 있거나, 또는 상이한 정제 또는 과립 내로 분리될 뿐만 아니라 정제내에서 분리되거나 코팅되는 것과 같은 장벽을 통해 과립화될 수 있다. 화합물들 또는 약학적 조성물은 또한 키트 내에서 동일하거나 분리된 다른 파우치 내에서 보관될 수 있다.
키트는 조립 및 사용(예를 들어, 제형의 조제 및 뒤이은 투여 시)을 위해 예를 들어, 희석을 위한 적절한 용액(예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 용액 등), 시약(예를 들어, pH 조절용) 및 장치(예를 들어, 백, 튜브, 주사기, 바늘, 전이 세트)를 포함하는 추가 부분들을 포함할 수 있다.
기재된 설명문은 또한 제형(예를 들어, 본원에서와 같은 HDACi)이 어떤 치료에 적합한지뿐만 아니라 화합물 또는 화합물들을 어떻게 투여하는지에 대한 설명문의 목록을 포함할 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 또한 상기 규정된 조성물 또는 화합물들을 육종, 악성 흑색종, 피부암, 에스트로겐 수용체-의존성 및 비의존성 유방암, 난소암, 전립선암, 신장암, 대장 및 결장직장암, 췌장암, 두경부암, 소세포 및 비-소세포 폐암, 및 혈구의 암으로 이루어진 군으로부터의 질환의 치료에서와 같은, 인간 암의 치료에 사용하기 위한 치료 방법에 관한 것이다. 예들은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 골수종, T 세포 림프종 및 호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환들의 치료를 포함한다.
용어 "치료"는 몇몇 요구되는 치료학적 효과가 달성되는 인간에서의 치료 또는 요법에 일반적으로 관련되는, 증상을 치료하는 맥락에서 사용된다.
용어 "치료"는 또한 치료 및 요법들의 다른 유형을 포함하는 것으로, 둘 이상의 치료들이 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 병용되며, 예컨대 스테로이드 및 HDAC 저해제가 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물들은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며 예를 들어 세포독성제 등과 같은 다른 제제들과 함께 사용될 수 있다. 예들은 화학요법(기재된 화합물들 또는 CHOP와 같은 유효 제제의 투여)을 포함한다. CHOP는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손의 조합으로, 750 +/- 10% mg/m2의 사이클로포스파미드, 50 +/- 10% mg/m2의 독소루비신, 1.4 +/- 10% mg/m2의 빈크리스틴 및 50 +/- 10% mg/m2의 프레드니손의 양으로 투여될 수 있다. 면역요법은 리툭시맙, 오파투무맙(ofatumumab), GA101, 토시투무밥(tositumumab), 이브리투무맙(ibritumumab), 오크랄루주맙(ocraluzumab), 벨투주맙(veltuzumab), 에프라투주맙(epratuzumab), FTBA05, AME-133V 또는 R603과 같은 항체, 모노클로날 항체 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 상기 언급된 항체 모두는 B-세포 상에 존재하는 CD20에 결합한다. 항체는 375 +/- 10% mg/m2의 양으로 투여될 수 있다. 다른 예로는 전구약물, 수술, 방사선 요법 및 유전자 요법이 있다.
항체는 이의 기능성 단편들을 포함하여, 본 발명의 방법들에서의 치료제들로서 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같은 "항체"는 폴리클로날 및 모노클로날 항체, 키메라, 단쇄 및 인간화 항체뿐만 아니라, Fab의 산물 또는 다른 면역글로불린 발현 라이브러리의 산물들을 포함하는 Fab 단편들을 포함한다. 본 발명에서 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 온전한 분자들뿐만 아니라 관심 단백질 상의 에피토프 결정 부위에 결합할 수 있는 Fab 및 F(ab').sub.2, Fv 및 SCA 단편들과 같은 이의 단편들을 포함하는 것을 의미한다. 단쇄 항체("single chain antibody(SCA)")는, 적합한 플렉시블 폴리펩타이드 링커에 의해 연결되는, 경쇄의 가변 영역 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는, 유전학적으로 조작된 단쇄 분자이다.
본 발명은 인간에 관련된 것이다. 그러므로 방법들은 인간 치료에 적용가능하다.
하기 실시예는 분명하거나 함축적으로 임의의 방식, 모양 또는 형태로 본 발명을 설명하고자 하는 의도로서 이에 제한되지 않는다.
실시예
생물학적 평가
본 발명의 발명자들은 CD20항체-CHOP 유도 세포사에 대한 민감도를 달리하는 다섯 가지의 DLBCL 세포주를 근거로, CD20항체-CHOP 저항(리툭시맙인 CD20 항체)에 대한 세포주 생체외 모델을 설정하였다( Ageberg , Rydstroem , Linden , Linderoth , Jerkeman and Drott ; Exp Cell Research ; May 1;317(8):1179-91). 이 모델에서, 약학적 농도의 발프로산으로의 치료는 CHOP 매개 세포사에 대한 강한 민감화 효과를 보인다. 이는 웨스턴 블롯 분석에 의해 측정된 바와 같이 히스톤 H3의 아세틸화의 증가와 관련이 있다. 또한, 48 시간 동안의 발프로산 및 프레드니솔론의 조합에 의한 DLBCL 세포주의 예비-치료는 CHOP 유도 세포사에 대한 이들의 민감도를 더 증가시켰다. 게다가, 히드록사믹/카르바믹 HDAC 저해제인 트리코스타틴 A(Trichostatin A) 및 벨리노스탯으로의 예비치료는 DLBCL 세포주가 CHOP-유도 세포사에 대해 민감해지도록 하였으며, 이는 프레드니솔론의 첨가에 의해 증가된 효과이다. 게다가, 스테로이드 덱사메타손은 발프로산 단독에 의해 유도되는 CHOP-유도 세포사에 대한 민감화 효과를 증가시켰다. 종합하면, 결과들은 HDAC 저해제 및 스테로이드의 조합이 CHOP-유도 세포사에 대해 B 세포 림프종 세포주가 민감해지게 하였음을 나타낸다. 이는 HDAC 저해제 및 스테로이드로의 병용 치료가 림프종 치료에서 화학요법 또는 면역화학요법에 대한 반응을 증가시킬 것임을 보인다.
실시예 1
발프로산(VPA)은 CHOP 치료에 대해 DLBCL 세포주가 민감해지게 한다.
DLBCL 세포주인 WSU-NHL, Karpas-422, ULA, SU-DHL-5 및 SU-DHL-8 세포를 세 가지 상이한 농도들(각각 0.1 mM, 2 mM 및 10 mM)의 발프로산(VPA) 단독, 또는 CHOP와의 조합으로 72 시간 동안 처리하였다. 모든 실시예에서 사용된 CHOP 양생은 10 μM 사이클로포스파미드 모노하이드레이트, 20 nM 독소루비신 하이드로클로라이드, 2 nM 빈크리스틴 설페이트 및 20 μg/ml 프레드니솔론으로 구성된다. (Ageberg, Rydstroem , Linden , Linderoth , Jerkeman and Drott ; Exp Cell Research; May 1;317(8):1179-91).
세포 생존력을 트라이판 블루 배제(trypan blue exclusion)로 72 시간 후에 평가하고 0 일(접종)에 미처리 대조 세포들에 대해 표준화시켰다. 데이터를 평균±SEM, n=3으로서 나타냈다.
표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 발프로산의 첨가가 모든 림프종 세포주에서 CHOP 치료에 대한 반응으로 세포사를 증가시켰으며, 이는 발프로산 및 CHOP의 조합이 림프종 환자들에게 유용할 수 있음을 보인다.
[표 1A]
Figure 112013094319150-pct00001
[표 1B]
Figure 112013094319150-pct00002
[표 1C]
Figure 112013094319150-pct00003
[표 1D]
Figure 112013094319150-pct00004
[표 1E]
Figure 112013094319150-pct00005

실시예 2
생리학적 관련 농도들의 발프로산(VPA)은 DLBCL 세포주들이 CHOP 치료에 민감해지게 한다.
DLBCL 세포주인 SU-DHL-8(표 2A) 및 WSU-NHL(표 2B)을 0.5 mM 또는 1.5 mM VPA 단독 또는 CHOP와의 조합으로 72 시간 동안 처리하였다. 0.5 mM의 VPA의 농도는 간질 환자들에서 지속적인 VPA 치료 동안의 일반 혈청 농도이기 때문에 선택되었다. 1.5 mM의 VPA 농도는 발명자에 의해 주목된 바와 같이 동정적 사용(compassionate use)을 위한 5 일간의 VPA 치료 동안의 최대 허용되는 혈청 농도이기 때문에 선택되었다.
세포 생존력을 각각 0 시간(1 일), 24 시간(2 일), 48 시간(3 일) 및 72 시간(4 일) 후에 트라이판 블루 배제에 의해 평가하고 미처리된 대조 세포들에 대해 표준화하였다. 데이터를 평균, n=3으로 나타냈다.
생존력에 미치는 치료 효과는 CHOP 치료 단독에서의 효과에 대해 시험되었다. 유의차는 스튜던트 비-쌍 t-테스트(Student's unpaired t-test)를 사용하여 평가되었다. 모든 테스트들은 양면에 걸쳐 진행되었다. 효과들은 P<0.05(*) 및 P<0.01(**)에서 통계학적으로 유의성이 있는 것으로 간주되었다.
생존력(1 일에서의 대조 세포들의 %)을 표 2A(SU-DHL-8) 및 표 2B(WSU-NHL, n=3)에 각각 나타냈다.
표 2에서 보여지는 바와 같이, VPA의 생리학적 관련 농도들은 림프종 세포주에서의 CHOP 치료에 대한 반응으로 세포사를 증가시켰으며, 이는 생리학적 관련 농도의 발프로산 및 CHOP의 조합이 림프종 환자들에게 유용할 수 있음을 보이는 것이다.
[표 2A]
Figure 112013094319150-pct00006
[표 2B]
Figure 112013094319150-pct00007

실시예 3
발프로산 ( VPA )은 리툭시맙 -매개 세포성 세포독성을 방해하지 않는다.
CD20 항체 리툭시맙에 의해 유도되는 항체-의존-세포성 세포독성(antibody-dependent-cellular cytotoxicity, ADCC) 에서의 VPA의 영향을 평가하기 위해, WSU-NHL 세포들(표 3A 및 3B) 또는 SU-DHL-8 세포들(표 3C 및 3D)을 PKH26로 라벨링하고, 미처리 상태로 두거나 1.5 mM VPA와 함께 24 시간 동안 배양한 후 0, 0.1, 또는10 μg/ml의 리툭시맙을 첨가하였다.
NK 세포들을 10:1의 표적 세포 비율에 대한 반응기로서 첨가하고, 그런 다음 세포들을 추가로 20 시간 동안 배양하였다. 죽은 표적 세포들을 PKH26 및 7-AAD에 대한 이중 양성으로서 확인하고 검정의 판독으로서 사용하였다. 보여지는 데이터는 죽은 세포들의 백분율을 입증하며 두 독립 실험들을 대표한다. 데이터는 VPA가 리툭시맙 유도 ADCC에 영향을 주지 않으며, 림프종 환자들에서 CD20 항체와 함께 VPA를 사용하는 것과 양립 가능하다는 것을 보여준다.
[표 3A]
Figure 112013094319150-pct00008
[표 3B]
Figure 112013094319150-pct00009
[표 3C]
Figure 112013094319150-pct00010
[표 3D]
Figure 112013094319150-pct00011

실시예 4: 발프로산 ( VPA ) 단독으로의 예비치료는 DLBCL 세포주가 CHOP -치료에 대해 민감해지도록 한다. VPA 및 프레드니솔론의 조합으로의 예비치료는 VPA 단독으로의 예비치료에 비해 세포사를 상당히 증가시킨다.
CHOP 전의 VPA의 예비치료는 DNA 손상의 유도를 통해 CHOP 요법에 대한 반응을 이론상 증가시킬 수 있다. 그러나, VPA 치료는 환자에게 졸음과 같은 증상들을 야기할 수 있다. 이러한 증상들은 프레드니솔론과의 동시 치료에 의해 해소될 수 있다. CHOP 전에 VPA 및 프레드니솔론으로의 예비치료의 효과를 연구하기 위해, WSU-NHL 세포들을 하기 기재된 바와 같이 다른 조합들의 VPA, 프레드니솔론(P, 20 μg/ml) 및 CHOP로 처리하였다. 생존력을 표시된 시간 지점들(n=3)에서 트라이판 블루 배제에 의해 평가하였다. 유의차는 스튜던트 비-쌍 t-테스트로 평가하였다. 모든 테스트들은 양면에서 실시되었다. 효과들은 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001에서 통계학적으로 유의성이 있는 것으로 간주되었다.
표 4에 보여진 바와 같이, VPA 단독으로의 예비치료는 림프종 세포주가 CHOP-치료에 대해 민감해지도록 한다. 게다가, 프레드니솔론의 첨가는 VPA 단독으로의 예비치료에 비해 CHOP-유도 세포사를 상당히 더 증가시킨다. 이러한 데이터는 CHOP 요법 이전에 VPA 및 프레드니솔론의 조합으로의 예비치료가 림프종 환자에게 유용할 것임을 보여준다.
[표 4]
Figure 112013094319150-pct00012

실시예 5: VPA 및 스테로이드 덱사메타손의 조합의 예비치료는 VPA 단독으로의 예비치료에 비해 CHOP -유도 세포사를 상당히 증가시킨다.
프레드니솔론 이외의 다른 스테로이가 VPA 및 CHOP에 의해 유도되는 세포사에 대해 민감해질 수 있도록 하는지를 연구하기 위해, WSU-NHL 세포들을 하기 기재된 바와 같이 다른 조합들의VPA, 스테로이드 덱사메타손(D, 1μM) 및 CHOP로 처리하였다. 생존력을 표시된 시간 지점들(n=3)에서 트라이판 블루 배제에 의해 평가하였다. 유의차는 스튜던트 비-쌍 t-테스트로 평가하였다. 모든 테스트들은 양면에서 실시되었다. 효과들은 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001에서 통계학적으로 유의성이 있는 것으로 간주되었다.
표 5에서 보여지는 바와 같이, 덱사메타손으로의 예비치료는 VPA 단독으로의 예비치료에 비해 VPA-CHOP-유도 세포사를 더 증가시킨다. 이러한 데이터는 CHOP 요법 이전에 덱사메타손과 같은 다른 스테로이드와 VPA의 조합으로의 예비치료가 림프종 환자에게 유용할 것임을 보여준다.
[표 5]
Figure 112013094319150-pct00013

실시예 6: HDAC 저해제인 트리코스타틴 A 또는 벨리노스탯의 예비치료는 DLBCL 세포주들이 CHOP -치료에 민감해지도록 한다. 트리코스타틴 A 및 프레드니솔론 조합의 예비치료는 트리코스타틴 A 또는 벨리노스탯 단독으로의 예비치료에 비해 CHOP -유도 세포사를 상당히 증가시킨다.
다른 HDAC저해제 서브그룹들로부터의 HDAC저해제의 예비치료 역시 CHOP-유도 세포사에 대해 민감화 효과를 갖는지를 연구하기 위해, WSU-NHL 세포들을 하기 기재된 바와 같이 다른 조합들의 하이드록삼산/카르밤산 HDAC저해제인 트리코스타틴 A(TSA) 및 벨리노스탯, 프레드니솔론(P, 20 μg/ml) 및 CHOP로 처리하였다. 생존력을 표시된 시간 지점들(n=3)에서 트라이판 블루 배제에 의해 평가하였다. 유의차는 스튜던트 비-쌍 t-테스트로 평가하였다. 모든 테스트들은 양면에서 실시되었다. 효과들은 *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001에서 통계학적으로 유의성이 있는 것으로 간주되었다.
표 6에서 보여지는 바와 같이, 트리코스타틴 A 단독으로의 예비처리는 림프종 세포주가 CHOP-치료에 대해 민감해지도록 한다. 게다가, 프레드니솔론의 첨가는 VPA 단독으로의 처리에 비해 CHOP-유도 세포사를 상당히 증가시킨다. 이러한 데이터는 CHOP 요법 이전에 프레드니솔론과 함께 하이드록삼산/카르밤산 그룹으로부터의 HDAC 저해제의 조합으로 예비치료하는 것 또한 림프종 환자에게 유용할 것임을 보인다.
[표 6]
Figure 112013094319150-pct00014

벨리노스탯도 유사한 결과들을 보였다(데이터는 도시하지 않음).

Claims (25)

  1. a. HDAC 저해제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염, 또는 이의 혼합물; 및
    b. 스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    을 포함하는, 암의 예비치료용 약학적 조성물로서,
    상기 HDAC 저해제는 발프로산(valproic acid), 발프로에이트 세미소듐 (valproate semisodium), 소듐 발프로에이트, 마그네슘 발프로에이트 또는 트리코스타틴 A (Trichostatin A)로부터 선택되며,
    상기 스테로이드는 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone) 또는 덱사메타손(dexamethasone)으로부터 선택되고,
    상기 암은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종, T-세포 림프종, 골수종 및 호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 약학적 조성물은 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손의 조합을 포함하는 화학요법(CHOP); 또는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 CD20 항체 리툭시맙의 조합을 포함하는 화학요법(R-CHOP)의 투여 전에 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 HDAC 저해제는 발프로산이고, 상기 스테로이드는 프레드니솔론인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 HDAC 저해제는 발프로산이고, 상기 스테로이드는 덱사메타손인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 HDAC 저해제는 트리코스타틴 A이고, 상기 스테로이드는 프레드니솔론인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 HDAC 저해제 단독 또는 스테로이드 단독에 비해 CHOP-유도 세포사를 더 증가시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 HDAC 저해제 및 스테로이드를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 희석제, 담체, 부형제 또는 완충제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 과립, 분말, 정제, 코팅 정제, 마이크로캡슐, 마이크로과립 또는 발포성 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 발포성 형태는 정제 또는 분말로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 용기 또는 패키지를 수반하여 제공되는, 제1항 내지 제6항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른, HDAC 저해제, 이의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염, 또는 이의 혼합물; 및 스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물을 포함하는 백, 튜브, 주사기, 바늘 및 전이 세트로 이루어진 군으로부터 선택되는 장치, 및
    사용 설명서를 포함하는, 암의 예비치료용 키트.
  17. 제16항에 있어서,
    두 유효 성분들이 개별 용기들 또는 상이한 패키지들 내에 보관되는 것을 특징으로 하는, 암의 예비치료용 키트.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 키트는 항체, 모노클로날 항체 또는 CD20에 결합하는 이의 기능성 단편들을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 암의 예비치료용 키트.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 용기는 파우치 또는 블리스터인 것을 특징으로 하는, 암의 예비치료용 키트.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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