ES2317247T3 - Mercaptoimidazoles como antagonistas del receptor ccr2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I)** ver fórmula** un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la que R1 representa alquilo C1-6; cada R2 representa independientemente halo o polihalo-alquilo C1-6; R3 representa hidrógeno, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquil C1-6-oxi, C(=O)-O- R5, C(=O)-NR6aR6b, C(=S)-NR6aR6b, S(=O)2-NR6aR6b o C(=O)-R7; R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, polihalo-alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-6, aminocarbonilalquilo C 1-6, mono- o di(alquil C 1-4)-aminocarbonil-alquilo C 1-6, o arilo; R 6a y R 6b representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C 1-6, amino, mono- o di(alquil C 1-4)amino, arilNH-, amino-alquilo C 1-6, mono- o di(alquil C 1-4)amino-alquilo C 1-6, alquil C 1-6-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-6-oxi, carbonilamino o hidroxi-alquilo C1-6; o R6a y R6b, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo sustituido con alquilo C1-6; R7 representa hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, polihalo-alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-6, aminocarbonilalquilo C 1-6, mono- o di(alquil C 1-4)aminocarbonil-alquilo C 1-6, arilo o heteroarilo; Z representa un sistema anular cíclico seleccionado de ** ver fórmula** cada R 8 representa independientemente hidrógeno, halo, alquilo C 1-6, alquil C 1-6-oxi, polihalo-alquilo C 1-6, polihalo-alquil C 1-6-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C 1-4)-aminocarbonilo, amino, mono- o di (alquil C1-4)-amino, hidroxi-alquil C1-6-amino, arilo, ariloxi, piperidinilo, piperidinilamino, morfolinilo, piperazinilo o nitro; cada R9 representa independientemente hidrógeno, halo o alquilo C1-6; n es 1, 2, 3, 4 ó 5; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquilo C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C 1-4)-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C 1-4)-amino, feniloxi o nitro; heteroarilo representa furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, estando cada uno de dichos heterociclos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C1-6, alquil C1-6-oxi, polihalo-alquilo C1-6, polihalo-alquil C1-6-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C 1-4)-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C 1-4)amino o nitro.
Description
Mercaptoimidazoles como antagonistas del
receptor CCR2.
La presente invención se refiere a derivados de
mercaptoimidazoles que tienen propiedades antagonistas del receptor
CCR2. La invención se refiere además a métodos para su preparación,
y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención
también se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación
de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades
mediadas a través de la activación del receptor CCR2, en particular
el receptor CCR2B.
Los documentos WO 02/066458 y WO 03/097633
describen derivados imidazólicos
2-tio-sustituidos, que tienen
actividad inmunomoduladora y/o inhibidora sobre la liberación de
citoquinas, especialmente TNF-\alpha e
IL-\beta.
El documento FR 1.487.326 se refiere a derivados
de tioimidazoles, útiles como analgésicos y por su actividad
vasodilatadora.
El documento FR 6.751 M describe derivados de
tioimidazol como sedantes y analgésicos.
El documento US 3.850.944 describe derivados de
2-mercapto-5-(3-piridil)-imidazol,
que tienen actividad antiinflamatoria.
El documento EP 0.277.384 describe derivados del
ácido
1H-imidazol-5-carboxílico
para controlar malas hierbas.
Los documentos WO 2004/069809 y WO 2004/069810
se refieren a mercaptoimidazoles como antagonistas del receptor
CCR2.
El documento US 2003/0149081 se refiere a
derivados de pirrolodinona, que antagonizan CCR2.
Los compuestos de la invención difieren de los
compuestos de la técnica anterior en estructura, en su actividad
farmacológica y/o en su potencia farmacológica.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
un compuesto de fórmula
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una
forma estereoquímicamente isómera del
mismo,
en la
que
- R_{1}
- representa alquilo C_{1-6};
cada R_{2} representa
independientemente halo o polihalo-alquilo
C_{1-6};
- R_{3}
- representa hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o alquil C_{1-6}-oxi, C(=O)-O-R_{5}, C(=O)-NR_{6a}R_{6b}, C(=S)-NR_{6a}R_{6b}, S(=O)_{2}-NR_{6a}R_{6b} o C(=O)-R_{7};
- R_{4}
- representa hidrógeno;
- R_{5}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o arilo;
R_{6a} y R_{6b} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil
C_{1-4})-amino, arilNH-,
amino-alquilo C_{1-6}, mono- o
di(alquil
C_{1-4})-amino-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilamino,
aminocarbonilamino, alquil
C_{1-6}-oxi, carbonilamino o
hidroxi-alquilo C_{1-6};
o
R_{6a} y R_{6b} tomados junto
con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo sustituido con alquilo
C_{1-6};
- R_{7}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
- Z
- representa un sistema anular cíclico seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- cada R_{8} representa independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino, hidroxi-alquil C_{1-6}-amino, arilo, ariloxi, piperidinilo, piperidinilamino, morfolinilo, piperazinilo o nitro;
- \quad
- cada R_{9} representa independientemente hidrógeno, halo o alquilo C_{1-6};
- n
- es 1, 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino, feniloxi o nitro;
- \quad
- heteroarilo representa furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, estando cada uno de dichos heterociclos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino o nitro.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto para la fabricación de un medicamento para prevenir
o tratar enfermedades mediadas a través de la activación del
receptor CCR2, en particular para prevenir o tratar enfermedades
inflamatorias, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula
(I)
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una
forma estereoquímicamente isómera del
mismo,
en la
que
- R_{1}
- representa alquilo C_{1-6};
cada R_{2} representa
independientemente halo o polihalo-alquilo
C_{1-6};
- R_{3}
- representa hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o alquil C_{1-6}-oxi, C(=O)-O-R_{5}, C(=O)-NR_{6a}R_{6b}, C(=S)-NR_{6a}R_{6b}, S(=O)_{2}-NR_{6a}R_{6b} o C(=O)-R_{7};
- R_{4}
- representa hidrógeno;
- R_{5}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o arilo;
R_{6a} y R_{6b} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil
C_{1-4})-amino, arilNH-,
amino-alquilo C_{1-6}, mono- o
di(alquil
C_{1-4})-amino-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilamino,
aminocarbonilamino, alquil
C_{1-6}-oxi, carbonilamino o
hidroxi-alquilo C_{1-6};
o
R_{6a} y R_{6b} tomados junto
con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo sustituido con alquilo
C_{1-6};
- R_{7}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, amino alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
- Z
- representa un sistema anular cíclico seleccionado de
- \quad
- cada R_{8} representa independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino, hidroxi-alquil C_{1-6}-amino, arilo, ariloxi, piperidinilo, piperidinilamino, morfolinilo, piperazinilo o nitro;
- \quad
- cada R_{9} representa independientemente hidrógeno, halo o alquilo C_{1-6};
- n
- es 1, 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino, feniloxi o nitro;
- \quad
- heteroarilo representa furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, estando cada uno de dichos heterociclos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino o nitro.
Como se usa aquí anteriormente o en lo sucesivo,
alquilo C_{1-4}, como grupo o parte de un grupo,
define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o
ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como
metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo;
alquilo C_{1-6}, como grupo o parte de un grupo,
define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o
ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal como el
grupo definido por alquilo C_{1-4} y pentilo,
hexilo, 2-metilbutilo, y similares; cicloalquilo
C_{3-7} es genérico para ciclopropilo, cilobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; alquenilo de
C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena
lineal y ramificada, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, que
contienen un doble enlace, tal como etenilo, propenilo, butenilo,
pentenilo, hexenilo, y similares; alquinilo de
C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena
lineal y ramificada, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, que
contienen un triple enlace, tal como etinilo, propinilo, butinilo,
pentinilo, hexinilo, y similares.
Como se usa aquí anteriormente, el término (=O)
forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono,
un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre, y un
resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un
átomo de azufre.
El término halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo. Como se usa en lo anterior o en lo sucesivo,
polihalometilo, como un grupo o parte de un grupo, se define como un
metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o
más átomos de flúor, por ejemplo difluorometilo o trifluorometilo;
polihaloalquilo C_{1-6}, como un grupo o parte de
un grupo, se define como alquilo C_{1-6} mono- o
polihalosustituido, por ejemplo los grupos definidos en
polihalometilo, 1,1-difluoro-etilo,
y similares. En el caso en que se una más de un átomo de halógeno a
un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo o
polihaloalquilo C_{1-6}, aquellos pueden ser
iguales o diferentes.
El término heteroarilo, en la definición de
R_{1} o R_{7}, incluye todas las formas isómeras posibles de
los heterociclos; por ejemplo, pirrolilo comprende
1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
Los sistemas de anillos arílicos,
heteroarílicos, heterocíclicos, o los sistemas de anillos cíclicos,
enumerados en las definiciones de los sustituyentes de los
compuesto de fórmula (I) (véanse, por ejemplo, R_{1}, R_{5},
R_{7} y Z), como se menciona aquí anteriormente o en lo sucesivo,
pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) a través
de cualquier carbono o heteroátomo anular, según sea apropiado, si
no se especifica de otro modo. De este modo, por ejemplo, cuando
heteroarilo es imidazolilo, puede ser 1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo, y
similar.
Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo
R_{6a}, R_{6b}) más de una vez en cualquier constituyente, cada
definición es independiente.
Las líneas dibujadas desde los sustituyentes
hacia el interior de los sistemas anulares indican que el enlace
puede estar unido a cualquiera de los átomos anulares adecuados.
Cuando las líneas se dibujan dentro de los sistemas anulares
bicíclicos, esto indica que el enlace puede estar unido a cualquiera
de los átomos anulares adecuados de uno cualquiera de los dos
ciclos del sistema anular bicíclico.
Para uso terapéutico, las sales de los
compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es
farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y
bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden
encontrar uso, por ejemplo en la preparación o purificación de un
compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean
farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito
de la presente inven-
ción.
ción.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables, como se mencionan aquí anteriormente, comprenden las
formas de sales de adición de ácidos no tóxicas, terapéuticamente
activas, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar.
Estas últimas se pueden obtener convenientemente tratando la forma
de la base con ácidos apropiados, tales como ácidos inorgánicos,
por ejemplo ácidos halohídricos, por ejemplo clorhídrico,
bromhídrico y similar; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido
fosfórico; y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo ácido
acético, propanoico, hidroxiacético,
2-hidroxipropanoico,
2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico,
maleico, fumárico, málico, tartárico,
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico,
2-hidroxibenzoico,
4-amino-2-hidroxibenzoico,
y ácidos similares. Convenientemente, la forma de sal se puede
convertir en la forma de la base libre mediante tratamiento con un
álcali.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen
protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sales de
adición no tóxicas, terapéuticamente activas, de metales o de
aminas, mediante tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas
apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por
ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y
alcalino-térreos, por ejemplo las sales de litio,
sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares; sales con bases
orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas primarias,
secundarias y terciarias, tales como metilamina, etilamina,
propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina,
dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina,
diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina,
morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina,
quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina,
N-metil-D-glucamina,
2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol,
sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por
ejemplo, arginina, lisina y similares. Inversamente, la forma de sal
se puede convertir mediante tratamiento con ácido en la forma de
ácido libre.
La expresión sal de adición también comprende
las formas de adición de hidratos y de disolventes que los compuesto
de fórmula (I) son capaces de formar. Los ejemplos de tales formas
son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
La expresión "amina cuaternaria", como se
usa aquí anteriormente, define las sales de amonio cuaternario que
los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar mediante
reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y
un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro
de alquilo, un haluro de arilo o un haluro de arilalquilo,
opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de
bencilo. También se pueden usar otros agentes reaccionantes con
buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de
alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y
p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina
cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los
contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo,
yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede
introducir usando resinas de intercambio iónico.
Las formas de N-óxido de los presentes
compuestos comprenden los compuestos de fórmula (I) en los que uno
o varios átomos de nitrógeno terciario se oxidan al denominado
N-oxido.
Se apreciará que algunos de los compuestos de
fórmula (I), y sus N-óxidos, sales de adición, aminas
cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras, pueden contener
uno o más centros de quiralidad, y pueden existir como formas
estereoquímicamente isómeras.
La expresión "formas estereoquímicamente
isómeras", como se usa aquí anteriormente, define todas las
formas estereoisómeras posibles que los compuestos de fórmula (I),
y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o
derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. Excepto que se
mencione o se indique de otro modo, la denominación química de los
compuestos representa la mezcla de todas las formas
estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas
todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular
básica, así como cada una de las formas isómeras individuales de
fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas
cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con
menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular menos de
2% y lo más preferible menos de 1% de los otros isómeros. De este
modo, por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica
como (E), eso significa que el compuesto está sustancialmente libre
del isómero (Z).
En particular, los centros estereogénicos pueden
tener la configuración R o S; los sustituyentes sobre radicales
(parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la
configuración cis o trans. Los compuestos que
engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen)
o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R,
S, E y Z son bien conocidos por una persona experta en la
técnica.
Las formas estereoquímicamente isómeras de los
compuestos de fórmula (I) están destinadas obviamente a ser
abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también
pueden existir en su forma tautómera. Tales formas, aunque no se
indica explícitamente en la fórmula (I) anterior, están destinadas a
ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por
ejemplo, se pretende que la fórmula (I) incluya la forma tautómera
de fórmula (I) incluye la forma tautómera de 6 que
es 7 . De este modo, los compuestos de la presente
invención incluyen compuestos de fórmula
Siempre que se use aquí en lo sucesivo, la
expresión "compuestos de fórmula (I)" incluye también sus
formas de N-óxido, sus sales de adición, sus aminas
cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isómeras. Son de
especial interés aquellos compuestos de fórmula (I) que son
estereoquímicamente puros.
Siempre que, como se usa aquí anteriormente o en
lo sucesivo, los sustituyentes se puedan seleccionar cada uno
independientemente de una lista de numerosas definiciones, tales
como por ejemplo para R_{6a} o R_{6b}, se proponen todas las
posibles combinaciones que sean químicamente posibles.
Una primera realización interesante de la
presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
en la
que
- R_{1}
- representa alquilo C_{1-6};
cada R_{2} representa
independientemente halo o polihalo-alquilo
C_{1-6};
- R_{3}
- representa hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o alquil C_{1-6}-oxi, C(=O)-O-R_{5}, C(=O)-NR_{6a}R_{6b}, C(=S)-NR_{6a}R_{6b}, S(=O)_{2}-NR_{6a}R_{6b} o C(=O)-R_{7};
- R_{4}
- representa hidrógeno;
- R_{5}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonil-alquilo C_{1-6} o arilo;
R_{6a} y R_{6b} representan
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil
C_{1-4})-amino, arilNH-,
amino-alquilo C_{1-6}, mono- o
di(alquil
C_{1-4})-amino-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilamino,
aminocarbonilamino, alquil
C_{1-6}-oxi, carbonilamino o
hidroxi-alquilo C_{1-6};
o
R_{6a} y R_{6b} tomados junto
con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo sustituido con alquilo
C_{1-6};
- R_{7}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
- Z
- representa un sistema anular cíclico seleccionado de
- \quad
- cada R_{8} representa independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino, hidroxi-alquil C_{1-6}-amino, arilo, ariloxi, piperidinilo, piperidinilamino, morfolinilo, piperazinilo o nitro;
- \quad
- cada R_{9} representa independientemente hidrógeno, halo o alquilo C_{1-6};
- n
- es 1, 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino, feniloxi o nitro;
- \quad
- heteroarilo representa furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, estando cada uno de dichos heterociclos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino o nitro.
Una segunda realización interesante son aquellos
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que R_{3} representa hidrógeno, ciano,
C(=O)-O-R_{5},
C(=O)-NR_{6a}R_{6b},
C(=S)-NR_{6a}R_{6b},
S(=O)_{2}-NR_{6a}R_{6b} o
C(=O)-R_{7}.
Una tercera realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que R_{3} representa ciano, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi de
C_{1-6},
C(=O)-O-R_{5},
C(=O)-NR_{6a}R_{6b},
C(=S)-NR_{6a}R_{6b},
S(=O)_{2}-NR_{6a}R_{6b} o
C(=O)-R_{7}.
Una cuarta realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que R_{3} representa ciano,
C(=O)-O-R_{5},
C(=O)-NR_{6a}R_{6b},
C(=S)-NR_{6a}R_{6b}, S(=O)_{2}-
NR_{6a}R_{6b} o C(=O)-R_{7}.
Una quinta realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que R_{3} representa hidrógeno, ciano,
C(=O)-O-R_{5},
C(=O)-NR_{6a}R_{6b}, o
C(=O)-R_{7}; preferiblemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6} sustituido con alquiloxi de
C_{1-6}, o
C(=O)-O-R_{5}; más
preferiblemente, hidrógeno o
C(=O)-O-R_{5}; incluso más
preferiblemente C(=O)-O-R_{5}, en
particular C(=O)-O-alquilo
C_{1-6}; lo más preferido,
C(=O)-O-CH_{3}.
Una sexta realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que Z es distinto de 3-piridilo.
Una séptima realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que n es 2 ó 3, en particular n es 2.
Una octava realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que n es 2, y dichos dos sustituyentes se colocan en la posición
meta y para.
Una novena realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que Z es un sistema anular cíclico seleccionado de
(a-1), (a-2), (a-3),
(a-4), (a-5), (a-6),
(a-7), (a-9),
(a-10), (a-11),
(a-12), (a-13),
(a-14), (a-15),
(a-16) o (a-18); preferiblemente un
sistema anular cíclico seleccionado de (a-2),
(a-3), (a-4), (a-5),
(a-6), (a-7),
(a-11), (a-12),
(a-13), (a-14) o
(a-15); más preferiblemente un sistema anular
cíclico seleccionado de (a-2),
(a-3), (a-4), (a-5),
(a-6), (a-7),
(a-11), (a-13),
(a-14) o (a-15); incluso más
preferiblemente, un sistema anular cíclico seleccionado de
(a-2), (a-11) o
(a-15); lo más preferido, un sistema anular cíclico
seleccionado de (a-2) o (a-15).
También son interesantes los compuestos de fórmula (I), o cualquier
subgrupo de los mismos como se menciona aquí anteriormente como
realización interesante, en el que Z es un sistema anular cíclico
de (a-9).
Una décima realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que Z representa un sistema anular cíclico seleccionado de
(a-2) o (a-15), y R_{3} representa
hidrógeno.
Una undécima realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que R_{2} representa cloro, fluoro o trifluorometilo, lo más
preferido halo, en particular cloro o fluoro.
Una duodécima realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que R_{1} es metilo, etilo, n-propilo o
metoximetilo; más preferiblemente R_{1} es alquilo
C_{1-6}, en particular metilo, etilo y propilo,
más en particular metilo, etilo o n-propilo; lo más
preferido, R_{1} es etilo.
Una decimotercera realización interesante son
los compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos
como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en
la que R_{4} es hidrógeno.
Una decimocuarta realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, que son
estereoquímicamente puros.
Una decimoquinta realización interesante son los
compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de los mismos como
se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en la
que el átomo de carbono que tiene el sustituyente R_{1} y R_{4}
tiene la configuración (S), es decir, un compuesto de fórmula
(I')
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una
forma estereoquímicamente isómera del
mismo.
También son compuestos interesantes aquellos
compuestos de fórmula (I) en la que se aplica una o más,
preferiblemente todas las siguientes restricciones:
- a)
- R_{1} representa alquilo C_{1-6}, especialmente metilo, etilo o propilo;
- b)
- R_{2} representa halo o polihaloalquilo C_{1-6}, especialmente halo, por ejemplo cloro o fluoro;
- c)
- R_{3} representa hidrógeno, ciano, C(=O)-O-R_{5}, C(=O)-NR_{6a}R_{6b} o C(=O)-R_{7};
- d)
- Z representa un sistema anular seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16) o (a-18);
- e)
- R_{4} representa hidrógeno;
- f)
- n es 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
También, compuestos interesantes consisten en
aquellos compuestos de fórmula (I) en la que se aplica una o más de
las siguientes restricciones:
- a)
- R_{1} representa alquilo C_{1-6}, especialmente etilo o n-propilo, más especialmente etilo;
- b)
- R_{2} representa halo o polihaloalquilo C_{1-6}, especialmente halo, por ejemplo cloro o fluoro;
- c)
- R_{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con alquiloxi de C_{1-6} o C(=O)-O-R_{5};
- d)
- Z representa un sistema anular seleccionado de (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-11), (a-13), (a-14), (a-15);
- e)
- R_{4} representa hidrógeno;
- f)
- n es 1, 2 ó 3, en particular 2 ó 3, más en particular 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos interesantes consisten en
aquellos compuestos de fórmula (I) en la que se aplica una o más de
las siguientes restricciones:
- a)
- R_{1} representa alquilo C_{1-6}, especialmente etilo;
- b)
- R_{2} representa halo o polihaloalquilo C_{1-6};
- c)
- R_{3} representa hidrógeno;
- d)
- Z representa un sistema anular seleccionado de (a-2), (a-7), o (a-15) o (a-2), (a-11) o (a-15);
- e)
- R_{4} representa hidrógeno;
- f)
- n es 2 ó 3, en particular 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos interesantes adicionales consisten en
aquellos compuestos de fórmula (I) en la que se aplica una o más de
las siguientes restricciones:
- a)
- R_{1} representa alquilo C_{1-6}, especialmente etilo;
- b)
- R_{2} representa halo, especialmente cloro o fluoro;
- c)
- R_{3} representa hidrógeno;
- d)
- Z representa un sistema anular seleccionado de (a-2) o (a-15);
- e)
- R_{4} representa hidrógeno;
- f)
- n es 2 ó 3, en particular 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los
compuestos 5, 26, 1, 20, 21 y 9.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) son
los compuestos 1, 20, 21 y 9.
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En general, los compuestos de fórmula (I) se
pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II)
con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico o ácido acético,
opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo 1,4-dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios de fórmula (I), en la que
R_{3} es hidrógeno, representándose dichos compuestos mediante la
fórmula (I-a), se pueden preparar haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de
fórmula (IV) en presencia de un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo 1,4-dioxano y agua.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (V) con un
ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de fórmula (I), en la que Z
representa 1,3,4-oxadiazol opcionalmente sustituido,
representándose dichos compuestos mediante la fórmula
(I-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un
intermedio de fórmula (VI) con tricloruro fosfórico (POCl_{3}) o
con el reactivo de Burgess, en presencia de un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Z
representa 1,3,4-oxadiazol, representándose dichos
compuestos por la fórmula (I-b-1),
se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula
(VII) con SOCl_{2} y HC(=O)NH-NH_{2} en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Z
representa 1,3,4-oxadiazol opcionalmente sustituido,
representándose dichos compuestos por la fórmula
(I-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un
intermedio de fórmula (VIII) con un intermedio de fórmula (IX) en
presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaOCH_{3}, y
un disolvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo
metanol.
Los compuestos de fórmula (I), en la que Z
representa tetrazolilo, y en la que R_{3} es hidrógeno,
representándose dichos compuestos mediante la fórmula
(I-a-1), se pueden preparar haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula (X) con formiato de metilo en
presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo
t-BuOK, NaOCH_{3} o
NaOC(CH_{3})_{3}, KSCN en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y similar, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, un alcohol, tal como por ejemplo metanol, y agua, seguido de la reacción del intermedio así obtenido de fórmula (X-a) con Bu_{3}SnN_{3} en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
NaOC(CH_{3})_{3}, KSCN en presencia de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y similar, y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, un alcohol, tal como por ejemplo metanol, y agua, seguido de la reacción del intermedio así obtenido de fórmula (X-a) con Bu_{3}SnN_{3} en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tolueno.
Los compuestos de fórmula (I') se pueden
preparar según las reacciones descritas anteriormente, pero
partiendo de un intermedio en el que el átomo de carbono que tiene
el sustituyente R_{1} y R_{4} tiene la configuración (S).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I),
en la que el átomo de carbono que tiene el sustituyente R_{1} y
R_{4} tiene la configuración (R), se pueden preparar según las
reacciones descritas anteriormente, pero partiendo de un intermedio
en el que el átomo de carbono que tiene el sustituyente R_{1} y
R_{4} tiene la configuración (R).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
adicionalmente convirtiendo los compuestos de fórmula (I) entre sí
según reacciones de transformación de grupos conocidas en la
técnica. Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las
formas de N-óxido correspondientes, siguiendo procedimientos
conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en
su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se
puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de
partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico
apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por
ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de
metales alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de
sodio, peróxido de potasio. Los peróxidos orgánicos apropiados
pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halosustituido,
por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico,
ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético,
hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de
terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por
ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y
similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo
2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-O-alquilo
C_{1-6}, se pueden convertir en un compuesto de
fórmula (I), en la que R_{3} representa
CH_{2}-OH, mediante reacción con un agente
reductor adecuado, tal como por ejemplo, LiHBEt_{3}, en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-O-alquilo
C_{1-6}, también se pueden convertir en un
compuesto de fórmula (I), en la que R_{3} representa
C(=O)-OH, mediante reacción con una base adecuada,
tal como NaOH, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo H_{2}O, tetrahidrofurano, o un alcohol apropiado, por
ejemplo metanol y similar.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-O-alquilo
C_{1-6}, también se pueden convertir en un
compuesto de fórmula (I), en la que R_{3} representa
C(=O)-NR_{6a}R_{6b}, mediante reacción con la
base apropiada de fórmula NHR_{6a}R_{6b} en un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo H_{2}O.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-O-H, se pueden
convertir en un compuesto de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-NR_{6a}R_{6b}, mediante
reacción con la base apropiada de fórmula NHR_{6a}R_{6b} en
presencia de
N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina,
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-O-H, también se
pueden convertir en un compuesto de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-NH_{2}, mediante reacción con
NH_{4}OH en presencia de SOCl_{2}.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-O-alquilo
C_{1-6}, también se pueden convertir en un
compuesto de fórmula (I), en la que R_{3} representa
C(=O)-O-alquilo
C_{1-6}-O-alquilo
C_{1-6}, mediante reacción con
HO-alquilo
C_{1-6}-O-alquilo
C_{1-6} en presencia de NaBH_{4}.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa ciano o C(=O)-O-alquilo
C_{1-6}, se pueden convertir en un compuesto de
fórmula (I), en la que R_{3} representa aminocarbonilo, mediante
reacción con NH_{4}OH.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa ciano, también se pueden convertir en un compuesto de
fórmula (I), en la que R_{3} representa
C(=S)NR_{6a}R_{6b}, mediante reacción con sulfuro de
hidrógeno en presencia de
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
en un disolvente adecuado, tal como piridina.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-NR_{6a}R_{6b}, se pueden
convertir en un compuesto de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-alquilo C_{1-6},
mediante reacción con cloroalquil
C_{1-6}-Mg en un disolvente
adecuado, tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa C(=O)-alquilo C_{1-6},
se pueden convertir en compuestos de fórmula (I), en la que R_{3}
representa hidroxialquilo C_{1-6}, mediante
reacción con un agente reductor adecuado, tal como NaBH_{4}, en
presencia de un disolvente adecuado, tal como metanol.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y
algunos de los intermedios de la presente invención pueden contener
un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente
isómeras puras de dichos compuestos y de dichos intermedios se
pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en
la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar
mediante métodos físicos, tales como cristalización selectiva o
técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución contracorriente,
cromatografía de líquidos, y métodos similares. Los enantiómeros se
pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero
dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados, tales
como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos
diastereómeros; separando después físicamente dichas mezclas de
sales o compuestos diastereómeros mediante, por ejemplo,
cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo
cromatografía de líquidos y métodos similares; y convirtiendo
finalmente en los enantiómeros correspondientes dichas sales o
compuestos diastereómeros separados. Las formas estereoquímicamente
isómeras puras también se pueden obtener de las formas
estereoquímicamente isómeras puras de los intermedios y materiales
de partida apropiados, con la condición de que las reacciones que
intervengan se produzcan estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separar las formas
enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) e intermedios implica
la cromatografía de líquidos, en particular la cromatografía de
líquidos que usa una fase estacionaria quiral.
Algunos de los intermedios y compuestos de
partida son compuestos conocidos, y pueden estar comercialmente
disponibles o se pueden preparar según procedimientos conocidos en
la técnica.
Los intermedios de fórmula (II) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (III) con un
intermedio de fórmula (XI) en presencia de una base adecuada, tal
como por ejemplo carbonato dipotásico, y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo dioxano o tetrahidrofurano y agua.
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Los intermedios de fórmula (III) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XII) con
C(=S)Cl_{2} en presencia de una base adecuada, tal como por
ejemplo N,N-diisopropiletanamina, y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo cloruro de metileno.
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Los intermedios de fórmula (XII), en la que
R_{4} representa hidrógeno, representándose dichos intermedios
mediante la fórmula (XII-a), se pueden preparar
haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XIII) con un agente
reductor adecuado, tal como por ejemplo H_{2}, en presencia de un
catalizador adecuado, tal como por ejemplo níquel Raney,
opcionalmente un veneno adecuado del catalizador, tal como por
ejemplo una disolución de tiofeno, una base adecuada, tal como por
ejemplo NH_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un
alcohol, por ejemplo metanol.
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Los intermedios de fórmula (XIII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XIV) con
HO-NH_{2} en presencia de una base adecuada, tal
como por ejemplo Na_{2}CO_{3} o acetato de sodio, y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo
etanol y agua.
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Los intermedios de fórmula (XII) se pueden
preparar como se describe aquí anteriormente. Los intermedios de
fórmula (XII) pueden contener un centro quiral en el átomo de
carbono que tiene el sustituyente R_{1} y R_{4}, dependiendo de
los sustituyentes que representen R_{1} y R_{4}. En el caso en
que dicho átomo de carbono represente un centro quiral, los
intermedios estereoespecíficos de fórmula (XII), representados
mediante la fórmula (XII-b), se pueden preparar
haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XV) con
trifenilfosfina, en presencia de un disolvente adecuado, tal como
por ejemplo tetrahidrofurano y agua, o haciendo reaccionar un
intermedio de fórmula (XV) con un agente reductor adecuado, tal como
por ejemplo H_{2}, en presencia de un catalizador adecuado, tal
como por ejemplo Pt sobre carbón o Pd sobre carbón, y un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo
metanol.
metanol.
Cuando un intermedio estereoespecífico de
fórmula (XII-b) se hace reaccionar adicionalmente
según los métodos descritos aquí anteriormente, los intermedios
resultantes también son estereoespecíficos, y finalmente los
compuestos finales resultantes también son estereoespecíficos.
Los intermedios de fórmula (XV) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XVI) con
azida difenilfosforílica en presencia de
2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina
y en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tolueno.
Los intermedios estereoespecíficos de fórmula
(XVI), en la que R_{4} es hidrógeno y R_{1} es metilo, etilo, o
n-propilo, representándose dicho R_{1} mediante Alq, y
representándose dichos intermedios mediante las fórmulas
(XVI-a) y (XVI-b), se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XVII) con
ZnAlq_{2}, en el que Alq representa metilo, etilo o
n-propilo, en presencia de un catalizador estereoespecífico,
tal como por ejemplo
N,N'-(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiilbis[1,1,1-trifluoro]-metanosulfonamida,
respectivamente
N,N'-(1S,2S)-1,2-ciclohexanodiilbis[1,1,1-trifluoro]-metanosulfonamida,
Ti(iPrO)_{4} y un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo tolueno.
Los intermedios de fórmula (V) en la que Z
representa tiazolilo opcionalmente sustituido, representándose
dichos intermedios mediante la fórmula (V-a), se
pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula
(XVIII) con un intermedio de fórmula (XIX), en la que W_{1}
representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo,
por ejemplo cloro, bromo, y similar, en presencia de un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.
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Los intermedios de fórmula (XVIII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XX) con
H_{2}S en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo
N,N-diisopropiletanamina, y un disolvente adecuado, tal como
por ejemplo piridina.
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Los intermedios de fórmula (XX) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXI) con
4-metoxibencenometanol en presencia de un ácido
adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
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Los intermedios de fórmula (XXI) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (X) con
CH_{3}-CH(=O) en presencia de KSCN, en presencia
de una base adecuada, tal como por ejemplo metanolato de sodio, y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
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Los intermedios de fórmula (X) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXII) con
formiato de n-butilo.
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Los intermedios de fórmula (XXII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XII) con un
intermedio de fórmula (XXIII), en la que W_{2} representa un grupo
saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y
similar, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo
N,N-dietiletanamina, y un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano.
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Los intermedios de fórmula (V), en la que Z
representa pirazolilo, o pirimidina opcionalmente sustituida,
representándose dichos intermedios mediante la fórmula
(V-b) o (V-c), se pueden preparar
haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXIV) con
NH_{2}-NH_{2} o
R_{8}-C(=NH)NH_{2} en presencia de Na y
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por
ejemplo etanol.
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Los intermedios de fórmula (XXIV) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXV) con
N(CH_{3})_{2}-CH(OCH_{3})_{2}.
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Los intermedios de fórmula (XXV) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXVI) con un
intermedio de fórmula (XXVII), en la que W_{3} representa un grupo
saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, en
presencia de NaH y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano.
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Los intermedios de fórmula (XXVI) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXVIII) con
CH_{3}MgCl en presencia de un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo tetrahidrofurano.
Los intermedios de fórmula (XXVIII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXIX), en la
que W_{4} representa un grupo saliente adecuado, tal como por
ejemplo halo, por ejemplo cloro y similar, con
NH(CH_{3})(OCH_{3}) en presencia de una base adecuada,
tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina, y un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
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Los intermedios de fórmula (XXIX), en la que
W_{4} representa cloro, representándose dichos intermedios
mediante la fórmula (XXIX-a), se pueden preparar
haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VII) con
SOCl_{2}.
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Los intermedios de fórmula (VII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VIII) con
una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un
alcohol, por ejemplo metanol, o tetrahidrofurano.
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Los intermedios de fórmula (VIII), en la que
R_{3} es hidrógeno, representándose dichos intermedios mediante
la fórmula (VIII-a), se pueden preparar haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula (XXX) con el éster metílico del
ácido fórmico, o el éster metílico del ácido acético, en presencia
de KSCN, una base adecuada, tal como por ejemplo NaOCH_{3} o
t-BuONa, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol.
Los intermedios de fórmula (XXX) se pueden
preparar a partir de un intermedio de fórmula (XXXI) en presencia
de ácido acético o formiato, tal como por ejemplo formiato de
n-butilo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como
por ejemplo xileno o éter dietílico.
Los intermedios de fórmula (XXXI) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XII) con un
intermedio de fórmula (XXXII), en la que W_{5} representa un grupo
saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro o
bromo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, y opcionalmente en
presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo
N,N-dietiletanamina y
N,N-dimetil-4-piridinamina.
Los intermedios de fórmula (V) en la que Z
representa triazolilo, representándose dichos intermedios mediante
la fórmula (V-d), se pueden preparar haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula (XXXIII) con
NH_{2}-NH_{2} en presencia de un ácido
adecuado, tal como por ejemplo ácido acético.
Los intermedios de fórmula (XXXIII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXXIV) con
N,N-dimetilformamida/N,N-dimetilacetamida.
Los intermedios de fórmula (XXXIV) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXXV), en la
que W_{6} representa un grupo saliente adecuado, tal como por
ejemplo halo, por ejemplo cloro, con NH_{3} en presencia de un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los intermedios de fórmula (XXXV), en la que
W_{6} representa cloro, representándose dichos intermedios
mediante la fórmula (XXXV-a), se pueden preparar
haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXXVI) con
SOCl_{2}.
Los intermedios de fórmula (XXXVI) se pueden
preparar mediante hidrólisis del éster (XXXVII) correspondiente con
una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio, en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un
alcohol, por ejemplo metanol.
Los intermedios de fórmula (XXXVII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXXVIII) con
4-metoxi-bencenometanol en presencia
de un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético,
y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de
metileno.
Los intermedios de fórmula (VI) se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XXIX) o (VII)
con un intermedio de fórmula (XXXIX) en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo N,N-diisopropiletanamina, una
diimida adecuada, tal como por ejemplo
N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
o diciclohexilcarbodiimida,
1-hidroxi-1H-benzotriazol, y
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida.
En la preparación de los compuestos de la
presente invención, los intermedios interesantes son intermedios de
fórmula (XII)
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria, o una
forma estereoquímicamente isómera de los
mismos.
Como ya se ha indicado aquí anteriormente, los
intermedios de fórmula (XII) pueden contener un centro quiral en el
átomo de carbono que tiene el sustituyente R_{1} y R_{4},
dependiendo de los sustituyentes que representen R_{1} y R_{4}.
En caso de que dicho átomo de carbono represente un centro quiral,
una realización preferida de los intermedios de fórmula (XII) son
aquellos intermedios en los que el intermedio es estereoespecífico,
es decir, en los que el intermedio tiene la configuración (R) o (S)
en el átomo de carbono que tiene el sustituyente R_{1} y R_{4}
(intermedios de fórmula (XII-b)). Se prefieren
particularmente aquellos intermedios de fórmula
(XII-b) que tienen la configuración (S) (intermedios
de fórmula (XII-b-1)).
De este modo, la presente invención se refiere
también a intermedios de fórmula
(XII-b-1)
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, o una amina cuaternaria de los
mismos.
La presente invención también se refiere a
intermedios de fórmula (XII-b-1),
con la condición de que cuando n = 2 y cada R_{2} sea cloro, y
dichos dos sustituyentes cloro estén colocados en posición meta y
para, entonces R_{1} sea distinto de etilo.
Otra realización preferida son aquellos
intermedios de fórmula (XII-b-1) en
la que cada R_{2} se selecciona independientemente de halo o
polihaloalquilo C_{1-6}, con la condición de que
cuando n = 2 y cada R_{2} sea cloro, y dichos dos sustituyentes
cloro estén colocados en posición meta y para, entonces R_{1} sea
distinto de etilo.
Una realización adicional son aquellos
intermedios de fórmula (XII-b-1) en
la que n es 1, 2 ó 3, en particular 2, y con la condición de que
cuando n sea 2 y cada R_{2} sea cloro, y dichos dos sustituyentes
cloro estén colocados en posición meta y para, entonces R_{1} sea
distinto de etilo.
Nuevamente, otra realización son aquellos
intermedios de fórmula (XII-b-1) en
la que n es 2 y los dos sustituyentes R_{2} están colocados en
posición meta y para, con la condición de que cuando cada R_{2}
sea cloro, entonces R_{1} sea distinto de etilo.
Otra realización son aquellos intermedios de
fórmula (XII-b-1) como se describe
aquí anteriormente, en la que R_{4} es hidrógeno.
También son interesantes aquellos intermedios de
fórmula (XII) y (XII-b-1) en la que
R_{1} es metilo, etilo, n-propilo, con la condición de que
cuando n sea 2 y R_{2} represente cloro, y dichos dos
sustituyentes cloro estén colocados en posición meta y para y
R_{4} sea hidrógeno, entonces R_{1} sea distinto de etilo, y
con la condición de que cuando n sea 2 y dichos dos sustituyentes
R_{2} estén colocados en posiciones meta y para, y R_{2} en la
posición meta sea trifluorometilo y R_{2} en la posición para sea
fluoro, y R_{4} sea hidrógeno, entonces R_{1} sea distinto de
etilo.
También son interesantes aquellos intermedios de
fórmula (XII) o (XII-b-1) como se
describe aquí anteriormente, en la que R_{2} es cloro, fluoro, o
trifluorometilo, en particular cloro.
Intermedios particularmente interesantes son
aquellos intermedios de fórmula (XII-a) o
(XII-b-1) que tienen la siguiente
fórmula
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable o una amina cuaternaria de los
mismos, en las que Alq se define como anteriormente aquí, es decir,
Alq representa metilo, etilo y n-propilo, y cada R_{2a} y
R_{2b} representan independientemente cloro, fluoro,
trifluorometilo.
Una realización interesante son aquellos
intermedios de fórmula (XII-a-1),
con la condición de que cuando R_{2a} y R_{2b} sean ambos
cloro, o cuando R_{2a} sea trifluorometilo y R_{2b} sea fluoro,
entonces Alq sea distinto de etilo.
Intermedios interesantes adicionales de fórmula
(XII-a-1) son aquellos intermedios
de fórmula (XII-a-1), con la
condición de que cuando R_{2a} y R_{2b} sean ambos cloro,
entonces Alq es distinto de metilo, etilo, n-propilo, y con
la condición de que cuando R_{2a} y R_{2b} sean ambos fluoro, o
R_{2a} sea trifluorometilo y R_{2b} sea fluoro, o R_{2a} sea
fluoro y R_{2b} sea trifluorometilo, entonces Alq sea distinto de
etilo.
También son interesantes aquellos intermedios de
fórmula (XII-b-1-1),
con la condición de que cuando R_{2a} y R_{2b} sean ambos
cloro, entonces Alq sea distinto de etilo.
Los compuestos de fórmula (I) y (I') muestran
propiedades antagonistas del receptor CCR2.
Se reconoce que el receptor 2 de las
quimioquinas C - C (CCR2) y su ligando, la proteína quimioatrayente
(quimiotáctica) de monocitos (MCP-1; en la nueva
nomenclatura de quimioquinas, también denominado CCL2), están
implicados en procesos inflamatorios tanto agudos como
crónicos.
Las quimioquinas (contracción de "citoquinas
quimiotácticas") son los reguladores más importantes del tráfico
de leucocitos. Este papel biológico se ejerce interactuando - sobre
células diana - con receptores de siete dominios transmembránicos
que están acoplados a proteínas G heterodímeras. Las quimioquinas se
agrupan principalmente en 2 familias principales (la familia C - C
o C - X), dependiendo de la presencia de un aminoácido (representado
por X) entre los dos restos de cisteína conservados (representados
por C) próximos al término amino. En general, las quimioquinas de
la familia C - C atraen a monocitos, macrófagos, células T y células
NK.
Una quimioquina que actúa a través del receptor
CCR2 es MCP-1, según se indica anteriormente. Por lo
tanto, el receptor CCR2 también es conocido como el receptor
MCP-1.
MCP-2, MCP-3 y
MCP-4 también pueden actuar, al menos en parte, a
través de este receptor.
Se reconoce que el receptor CCR2 y
MCP-1 desempeñan un papel en la patofisiología de
diversas enfermedades inflamatorias. Por lo tanto, los antagonistas
del receptor CCR2, que bloquean al receptor CCR2, tienen potencial
como agentes farmacéuticos para combatir afecciones inflamatorias
tales como artritis, osteoartritis, artritis reumatoide,
glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, fibrosis
pulmonar idiopática, sarcoidosis, vasculitis, hepatitis,
esteatohepatitis no alcohólica, afecciones inflamatorias del cerebro
tales como enfermedad de Alzheimer, restenosis, alveolitis, asma,
rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, aterosclerosis, psoriasis,
reacciones de hipersensibilidad de la piel de tipo retrasada,
enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación aguda o crónica
del cerebro, por ejemplo esclerosis múltiple, encefalomielitis
autoinmunitaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD),
uveítis, dermatitis, dermatitis atópica. Los antagonistas del
receptor CCR2 también pueden ser útiles para tratar enfermedades
autoinmunitarias tales como diabetes o rechazo de trasplantes,
apoplejía, lesión por reperfusión, isquemia, cáncer, infarto de
miocardio, dolor, en particular dolor neuropático.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar para inhibir la entrada del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) en monocitos y linfocitos, teniendo
de ese modo un papel terapéutico en el tratamiento de SIDA
(síndrome de inmunodeficiencia adquirida).
El receptor CCR2 existe en dos isoformas, a
saber, el receptor CCR2A y el receptor CCR2B.
Debido a su actividad antagonista sobre el
receptor de CCR2, en particular a su actividad antagonista sobre el
receptor CCR2B, los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos,
sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias,
o formas estereoquímicamente isómeras, son útiles en el tratamiento
o prevención, en particular para el tratamiento, de enfermedades o
afecciones mediadas a través de la activación del receptor CCR2, en
particular el receptor CCR2B. Las enfermedades o afecciones
relacionadas con una activación del receptor CCR2 comprenden
afecciones inflamatorias tales como afecciones inflamatorias tales
como artritis, osteoartritis, artritis reumatoide,
glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis pulmonar, fibrosis
pulmonar idiopática, sarcoidosis, vasculitis, hepatitis,
esteatohepatitis no alcohólica, afecciones inflamatorias del cerebro
tales como enfermedad de Alzheimer, restenosis, alveolitis, asma,
rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, aterosclerosis,
psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel de tipo
retrasada, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación aguda
o crónica del cerebro, por ejemplo esclerosis múltiple,
encefalomielitis autoinmunitaria, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD), uveítis, dermatitis, dermatitis atópica,
enfermedades autoinmunitarias tales como diabetes o rechazo de
trasplantes, apoplejía, lesión por reperfusión, isquemia, cáncer,
infarto miocárdico, dolor (dolor neuropático). En particular, los
compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento o prevención
de enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunitarias,
especialmente artritis reumatoide, aterosclerosis, esclerosis
múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD). Los compuestos de fórmula (I)
son también de particular interés en el tratamiento o prevención de
psoriasis, asma, artritis reumatoide o dolor (dolor neuropático),
más en particular psoriasis, asma o artritis reumatoide.
A la vista de las propiedades farmacológicas
descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I), sus
N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables,
aminas cuaternarias, y formas estereoquímicamente isómeras, se
pueden usar como un medicamento. En particular, los presentes
compuestos se pueden usar para la fabricación de un medicamento
para tratar o prevenir enfermedades mediadas a través de la
activación del receptor CCR2, en particular el receptor CCR2B. Más
en particular, los compuestos de la invención se pueden usar para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades
inflamatorias, especialmente artritis reumatoide, aterosclerosis,
esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Los compuestos de
la invención también se pueden usar en particular para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir psoriasis,
asma, artritis reumatoide o dolor (dolor neuropático), más en
particular psoriasis, asma o artritis reumatoide.
El bloqueo del receptor CCR2 mediante los
presentes compuestos de fórmula (I) mide la función normal de
MCP-1. Por lo tanto, los presentes compuestos
también se pueden describir como inhibidores de
MCP-1, y por tanto se pueden usar para prevenir o
tratar enfermedades mediadas a través de MCP-1.
La presente invención también proporciona
composiciones para prevenir o tratar enfermedades mediadas a través
de la activación del receptor CCR2, en particular el receptor CCR2B.
Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de
administración. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas
las composiciones empleadas habitualmente para administrar
sistémicamente los fármacos. Para preparar las composiciones
farmacéuticas de esta invención, se combinan una cantidad eficaz
del compuesto particular, opcionalmente una forma de sal de adición,
como ingrediente activo, en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo el cual puede tomar una
amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación
deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas
son deseables en forma de dosificación unitaria, adecuada,
particularmente, para la administración oral, rectal, percutánea, o
mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las
composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear
cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, y similares, en el caso
de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como
almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes, y similares, en el caso de polvos, pastillas,
cápsulas, y comprimidos. Debido a su facilidad de administración,
los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de
dosificación orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean
obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones
parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril,
al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes,
por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar
disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo
comprende disolución salina, disolución de glucosa, o una mezcla de
disolución salina y de glucosa. También se pueden preparar
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos
líquidos apropiados, agentes de suspensión, y similares. También se
incluyen preparaciones en forma sólida, que están destinadas a ser
convertidas, poco tiempo antes del uso, en preparaciones en forma
líquida. En las composiciones adecuadas para la administración
percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que
potencie la penetración y/o un agente humectante adecuado,
opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier
naturaleza en pequeñas proporciones, aditivos los cuales no
introducen ningún efecto perjudicial significativo sobre la piel.
Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel, y/o
pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo
como un parche transdérmico, como una mancha, como un ungüento.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar vía inhalación o insuflamiento por medio de
métodos y formulaciones empleados en la técnica para la
administración mediante esta vía. De este modo, en general, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar a los
pulmones en forma de una disolución, una suspensión, o un polvo
seco. Para la administración de los presentes compuestos, es
adecuado cualquier sistema desarrollado para el suministro de
disoluciones, suspensiones o polvos secos, vía inhalación o
insuflamiento oral o nasal.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar tópicamente en forma de gotas, en particular
colirios. Dichos colirios pueden estar en forma de una disolución o
una suspensión. Para la administración de los presentes compuestos,
es adecuado cualquier sistema desarrollado para el suministro de
disoluciones o suspensiones como colirios.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosificación unitaria para su facilidad de administración y
uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria,
como se usa aquí, se refiere a unidades físicamente discretas,
adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el
vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de
dosificación unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos
ranurados o revestidos), cápsulas, pastillas, paquetes en polvo,
obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables, y
similares, y sus múltiples segregados.
La dosis exacta y la frecuencia de
administración dependen del compuesto particular de fórmula (I)
usado, de la afección particular que se está tratando, de la
gravedad de la afección que se está tratando, de la edad, peso,
sexo, grado de trastorno y estado físico general del paciente
particular, así como de otra medicación que pueda estar tomando el
individuo, como es bien conocido por los expertos en la técnica.
Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede
reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado,
y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los
compuestos de la actual invención.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
usar en combinación con otros agentes antiinflamatorios o
inmunosupresores convencionales, tales como esteroides, inhibidores
de la ciclooxigenasa-2, fármacos antiinflamatorios
no esteroideos, anticuerpos anti TNF-\alpha, tales
como por ejemplo ácido acetilsalicílico, bufexamac, diclofenaco
potásico, sulindaco, diclofenaco sódico, ketorolaco, trometamol,
tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, ácido
tiaprofénico, flurbiprofeno, ácido mefenámico, ácido niflumínico,
meclofenamato, indometacina, proglumetacina, ketoprofeno,
nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida,
fenilbutazona, tramadol, dipropionato de beclometasona,
betametasona, beclametasona, budesonida, fluticasona, mometasona,
dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona,
prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,
infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82, metotrexato,
sulfasalazina, inmunoglobulinas antilinfocitarias, inmunoglobulinas
antitimocitarias, azatioprina, ciclosporina, sustancias del
tacrólimus, ascomicina, rapamicina, muromonab-
CD3.
CD3.
De este modo, la presente invención también se
refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro
agente antiinflamatorio o inmunosupresor. Dicha combinación se puede
usar como una medicina. La presente invención también se refiere a
un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro
compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, como una preparación
combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de enfermedades mediadas a través de la activación del
receptor CCR2, en particular mediadas a través del receptor CCR2B.
Los diferentes fármacos en tales productos se pueden combinar en una
única preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables.
Como alternativa, tales productos pueden comprender, por ejemplo,
un kit que comprende un recipiente con una composición adecuada que
contiene un compuesto de fórmula (I), y otro recipiente con una
composición que contiene otro compuesto antiinflamatorio o
inmunosupresor. Tal producto puede tener la ventaja de que un
médico puede seleccionar, en base al diagnóstico del paciente a
tratar, las cantidades apropiadas de cada componente y la secuencia
y tiempo de la administración de los mismos.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la
presente invención.
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En lo sucesivo, "THF" significa
tetrahidrofurano, "DIPE" significa éter diisopropílico,
"DMF" significa N,N-dimetilformamida, y "DMA"
significa N,N-dimetilacetamida.
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Ejemplo
A1
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Se añadió una disolución de Na_{2}CO_{3}
(parte de 0,52 moles) en H_{2}O (150 ml) a una mezcla agitada de
1-(3,4-diclorofenil)-1-propanona
(0,345 moles) en etanol, p.a. (150 ml), después se añadió el resto
de Na_{2}CO_{3}, y se añadió en porciones monohidrocloruro de
hidroxilamina (0,345 moles) mientras se agitaba vigorosamente. La
mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura de reflujo, y se
añadió H_{2}O extra (75 ml), después la mezcla resultante se
agitó y se puso a reflujo durante 6 horas. Se añadió
monohidrocloruro de hidroxilamina extra (2,4 g), y la mezcla se
puso a reflujo durante otras 18 horas. Nuevamente, se añadió
monohidrocloruro de hidroxilamina extra (3 g); la mezcla de reacción
se puso a reflujo durante 24 horas, y se agitó durante 2 días a
temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración, se
lavaron con EtOH/H_{2}O (1/1) y se secaron (vacío, corriente de
aire) a 56ºC. Rendimiento: 71,8 g del intermedio 1 (95,4%).
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Una mezcla del intermedio 1 (0,3 moles) en
CH_{3}OH/NH_{3} (7 N) (500 ml) se hidrogenó a 14ºC con níquel
Raney (cantidad catalítica) como catalizador, en presencia de
tiofeno (6 ml). Tras la captación de H_{2} (2 equiv.), el
catalizador se separó por filtración, el filtrado se evaporó, y
después se co-evaporó 2 veces con tolueno. El
residuo se agitó en 2-propanol hirviendo (250 ml), y
la mezcla se separó por filtración en caliente. Se dejó que el
filtrado alcanzara la temperatura ambiente, y se añadió lentamente
HCl/2-propanol (6 N, 150 ml) mientras se agitaba
vigorosamente. El disolvente se evaporó, y el residuo se agitó en
DIPE, después se separó por filtración, se lavó y se secó (vacío) a
60ºC. Rendimiento: 53 g del intermedio 2 (73,4%). Una parte de esta
fracción se convirtió en su base libre: el intermedio 2 (18,0 g) se
agitó en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), y se añadió una disolución
acuosa al 15% de K_{2}CO_{3}, después la mezcla resultante se
agitó durante 1 hora, y se añadió una disolución al 50% de NaOH
para aumentar el pH. La capa orgánica se separó, se lavó con
H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 12,4 g del intermedio 3.
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Una disolución del intermedio 2 (preparado según
A1.b) (0,0748 moles) y éster metílico del ácido cloroacético (0,08
moles) en DMF, p.a., se secó sobre tamices moleculares (150 ml), se
agitó a temperatura ambiente en N_{2}, y se añadió lentamente
Et_{3}N (0,224 moles), después la mezcla de reacción se agitó
durante 20 horas a temperatura ambiente, y se añadió éster metílico
del ácido cloroacético extra (3,3 ml). La mezcla se agitó durante
otras 20 horas a temperatura ambiente, y se añadió nuevamente éster
metílico del ácido cloroacético extra (2 ml). La mezcla resultante
se agitó durante 24 horas, y después los sólidos se separaron por
filtración y se lavaron con DMF. Se añadió Et_{2}O (800 ml), y la
mezcla se lavó 3 veces con H_{2}O (500 ml). La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración, y el
disolvente se evaporó, y después se coevaporó con tolueno. El
aceite residual (23,4 g) se filtró sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó, y finalmente se coevaporó con
tolueno. Rendimiento: 20,6 g del intermedio 4 (99,7%).
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Una disolución de ácido fórmico (7,5 ml) e
intermedio 4 (preparado según A1.c) (0,0746 moles) en xileno, p.a.
(225 ml), se agitó y se puso a reflujo durante 4 horas, y después se
dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente.
La mezcla se lavó 2 veces con H_{2}O (2 x 200 ml), con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (200 ml) y con salmuera
(200 ml), después la capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}) y
se separó por filtración. Finalmente, el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 21,3 g del intermedio 5 (93,9%).
Se añadió NaOCH_{3} (0,07 moles) a una
disolución agitada del intermedio 5 (preparado según A1.d) (0,066
moles) y éster metílico del ácido fórmico (0,19 moles) en THF, p.a.
(100 ml), en N_{2}, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 40 horas. El disolvente se evaporó, y
el residuo bruto se agitó en agua (90 ml). La capa acuosa se lavó 2
veces con Et_{2}O (50 ml), y se añadió CH_{3}OH (60 ml). Se
añadió HCl, 36%, p.a. (15,7 ml), y la disolución se calentó en un
baño de aceite y se agitó a 45ºC durante 24 horas, y después se
añadió KSCN (0,11 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 40 horas, y a 80ºC durante 5 horas. Se dejó que la mezcla
de reacción alcanzara la temperatura ambiente, y los sólidos se
separaron por filtración, se lavaron con H_{2}O/CH_{3}OH (2/1),
y después se secaron a 60ºC (vacío). Rendimiento: 19,35 g de una
fracción que se recristalizó en CH_{3}CN (200 ml), se separó por
filtración, se lavó con CH_{3}CN y se secó a 50ºC (vacío).
Rendimiento: 17,2 g del intermedio 6 (75,5%).
Se enfrió hasta -78ºC con agitación, en una
atmósfera de argón,
2-[[1-(3,4-difluorofenil)butil](formil)amino]-acetato
de metilo (preparado según A1.d) (15,0 g, 53 mmoles) disuelto en
250 ml de éter absoluto, y se añadieron gota a gota 55 ml de
disolución 2 M de diisopropilamiduro de litio en THF/hexano, a
-78ºC. La mezcla se agitó durante otras 0,5 horas a la misma
temperatura. Se añadió gota a gota a la mezcla cloroanhídrido del
ácido metoxiacético (6,9 g, 63,6 mmoles), disuelto en 40 ml de THF
seco, y se dejó que la temperatura de la reacción se ajustara hasta
la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla una
mezcla de metanol (270 ml), agua (135 ml), KCNS (13,43 g) y 67 ml
de HCl conc. La mezcla resultante se calentó hasta 70ºC, y se agitó
durante 18 horas a esta temperatura. Después, ésta se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente, y se neutralizó con una disolución
acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo con cloruro de metileno. El
extracto se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El
residuo obtenido se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice 60/100 (CH_{2}Cl_{2}). La fracción que contiene el
producto deseado (de acuerdo con LC/MS) se concentró y se trató con
una mezcla de hexano/éter (1/1). Rendimiento: 2,46 g (12,5%) del
intermedio 44.
Una disolución del intermedio 6 (preparado según
A1.e) (0,004 moles) en NaOH (1 N) (7,5 ml), metanol, p.a. (10 ml),
y THF, p.a. (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas, y después se agitó durante 5 días a 75ºC. Se añadió NaOH
extra (1 N) (7,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora a 75ºC, y después se dejó que la mezcla alcanzara la
temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O (45 ml), después Et_{2}O
(50 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La
capa acuosa se separó, se lavó con EtOAc/hexano (2 x 50 ml, 1/1) y
se acidificó con HCl (1 N) hasta pH 3. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5), después la capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo se disolvió en Et_{2}O/hexano/CH_{2}Cl_{2} (1/1/1)
y se concentró a 60ºC (sin vacío) hasta que comenzó la
cristalización, y después la mezcla se dejó reposar durante 30
minutos. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
hexano/Et_{2}O (3/1) y se secó (vacío, 50ºC), seguido del secado
con bomba de vacío durante 5 horas). Rendimiento: 0,55 g del
intermedio 7 (41,5%).
Una mezcla del intermedio 42 (0,0045 moles) y
NaOH 1 N (0,025 moles) en metanol (25 ml) se agitó durante 24 horas
a 60ºC, después se añadió NaOH 1 N extra (10 ml), y la mezcla de
reacción se agitó durante 20 horas a 60ºC. Se evaporó una parte del
disolvente, y se añadió HCl 1 N (36 ml) al concentrado. El producto
precipitó como un aceite, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se separó, se secó y se separó por filtración. El
disolvente se evaporó, y el residuo se secó. Rendimiento: 1,4 g del
intermedio 42.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio 7 (preparado según
A1.f) (0,001 moles) en SOCl_{2} (10 ml) se agitó y se puso a
reflujo durante 2 horas, y después se evaporó el disolvente. Se
añadió tolueno (p.a.) 2 veces al residuo, y el disolvente se
evaporó después de cada adición. Rendimiento: 0,35 g del intermedio
8.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de hidrocloruro de
N-metoximetanamina (0,0017 moles) y Et_{3}N (0,005 moles)
en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente, y se añadió gota a
gota durante 15 minutos una mezcla del intermedio 8 (preparado
según A1.g) (0,0015 moles) en THF (5 ml), después la mezcla de
reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y el
disolvente se evaporó. El residuo se agitó en H_{2}O, y la mezcla
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}), se separó por filtración, y el disolvente se
evaporó. El residuo se disolvió en 2-propanona (15
ml, p.a.), y se hizo pasar a través de la disolución una corriente
de SO_{2} durante 20 minutos. El disolvente se evaporó, y el
residuo se filtró sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,310 g del
intermedio 9.
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Una mezcla del intermedio 9 (preparado según
A1.h) (0,0008 moles) en THF (10 ml) se agitó a 0-5ºC
sobre un baño de hielo, y se añadió gota a gota CH_{3}MgCl al 20%
en THF (0,002 moles), después la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora, y se añadió gota a gota CH_{3}MgCl extra al 20% en
THF (0,0044 moles). La mezcla se agitó durante 1 hora, y nuevamente
se añadió gota a gota CH_{3}MgCl extra al 20% en THF (0,002
moles), después la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y se
añadió gota a gota HCl 1 N (10 ml) con enfriamiento con hielo. Se
añadió H_{2}O, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se separó por
filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en
2-propanona (p.a.), y se hizo pasar una corriente
de SO_{2} a través de la disolución durante 20 minutos. El
disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc). Se
recogieron las fracciones del producto y se disolvieron en
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (90/10), después la mezcla se filtró, y
el disolvente del filtrado se evaporó. Rendimiento: 0,060 g
del
intermedio 10.
intermedio 10.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio 10 (preparado según
A1.i) (0,005 moles) en THF seco (40 ml) se agitó a temperatura
ambiente, y se añadió NaH al 60% (0,0055 moles) en porciones durante
10 minutos, después la mezcla se agitó durante 30 minutos, y se
añadió una mezcla de
1-(clorometil)-4-metoxibenceno
(0,0055 moles) en THF seco (10 ml) de una sola vez. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días, y el
disolvente se evaporó. El residuo se agitó en H_{2}O y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se separó por filtración, y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 2,2 g del intermedio 11.
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Una mezcla del intermedio 11 (preparado según
A1.j) (0,00115 moles) en
1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (10 ml)
se agitó a 100ºC durante 18 horas, y después el disolvente se
evaporó. El residuo se disolvió en tolueno, y el disolvente se
evaporó de nuevo. Rendimiento: 0,580 g del intermedio 12.
Se agitó en N_{2} una mezcla de Na (0,0008
moles) en etanol (4 ml) a temperatura ambiente hasta que se completó
la disolución, y se añadió guanidina (0,0004 moles), después la
mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió una mezcla del
intermedio 12 (preparado según A1.k) (0,00055 moles) en etanol (1
ml). La mezcla de reacción se agitó en una vasija cerrada, a 100ºC
durante 20 horas, y se evaporó. El compuesto bruto se purificó sobre
SiO_{2} (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2), y el
disolvente se evaporó, produciendo el intermedio 13. El residuo se
disolvió en 2-propanol, y se convirtió en la sal del
ácido clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. La sal
cristalizada se separó por filtración, se lavó con DIPE y se secó.
Rendimiento: 0,320 g del intermedio 14.
Una mezcla del intermedio 12 (preparado según
A1.k) (0,00115 moles) y monohidrato de hidrazina (0,007 moles) en
etanol (20 ml) se agitó y se puso a reflujo en un baño de aceite
durante 3 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se filtró
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se
recogieron las fracciones del producto, y el disolvente se evaporó
a 50ºC en una corriente de N_{2}. Rendimiento: 0,240 g del
intermedio 15.
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Ejemplo
A2
Una mezcla de
N,N'-(1R,2R)-1,2-ciclohexanodiil-bis[1,1,1-trifluorometanosulfonamida]
(0,005 moles) y
Ti(i-PrO)_{4} (0,030 moles) en tolueno (c.s.) se desgasificó y se colocó en una corriente de Ar, después la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 40ºC, y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota Et_{2}Zn (0,030 moles) y, tras 20 minutos, se añadió gota a gota una mezcla de 3,4-diclorobenzaldehído (0,0250 moles) en tolueno (c.s.). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara 0ºC. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después se paralizó con HCl (2 N). Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se lavó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones del producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 5,1 g del intermedio 16.
Ti(i-PrO)_{4} (0,030 moles) en tolueno (c.s.) se desgasificó y se colocó en una corriente de Ar, después la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 40ºC, y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota Et_{2}Zn (0,030 moles) y, tras 20 minutos, se añadió gota a gota una mezcla de 3,4-diclorobenzaldehído (0,0250 moles) en tolueno (c.s.). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara 0ºC. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después se paralizó con HCl (2 N). Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se lavó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones del producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 5,1 g del intermedio 16.
El isómero R se puede preparar mediante la
reacción anterior, usando
N,N'-(1S,2S)-1,2-ciclohexanodiilbis[1,1,1-trifluorometanosulfonamida]
como catalizador.
Una mezcla del intermedio 16 (preparado según
A2.a) (0,025 moles) y azida difenilfosforílica (0,030 moles) en
tolueno (50 ml) se agitó a 0ºC, y se añadió
2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina
(0,030 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
0ºC, y después se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La
mezcla se diluyó con agua y con tolueno. La capa orgánica se separó,
se lavó una vez con agua, una vez con HCl al 5%, y el disolvente se
evaporó, produciendo el intermedio 17, usado en la siguiente etapa
de reacción.
Una mezcla del intermedio 17 (preparado según
A2.b) (0,025 moles), trifenilfosfina (0,027 moles) en THF (70 ml) y
H_{2}O (20 ml) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó. El residuo se trató con HCl al 10%. La capa
ácida se lavó con DIPE, después se alcalinizó, seguido de una
extracción con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó,
se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recogieron
las fracciones del producto, y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 1,1 g del intermedio 18.
Una disolución del intermedio 3 (preparado según
A1.b) (0,0116 moles) en Et_{3}N (0,013 moles) y DMF, p.a., secada
sobre tamices moleculares (20 ml), se agitó en un baño de hielo. Se
añadió gota a gota una disolución de cloroacetonitrilo (0,0128
moles) en DMF, p.a., secada sobre tamices moleculares (2,5 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.
Se añadió gota a gota más cloroacetonitrilo (0,0063 moles) en DMF,
p.a., secada sobre tamices moleculares (1 ml). La mezcla de reacción
se agitó durante otras 24 horas. Se añadió gota a gota más
cloroacetonitrilo (0,0063 moles) en DMF, p.a., secada sobre tamices
moleculares (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante otras
24 horas. Se añadió más Et_{3}N (1 ml), después se añadió gota a
gota más cloroacetonitrilo (0,0079 moles) en DMF, p.a., secada sobre
tamices moleculares (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante
20 horas. El precipitado se separó por filtración. El filtrado se
vertió en Et_{2}O (200 ml) y se lavó con H_{2}O/NaHCO_{3}
(10%; 100 ml) y H_{2}O (2x).La capa orgánica separada se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó y se
co-evaporó con tolueno. El residuo se purificó
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1). Se
recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporó y se
co-evaporó con tolueno. Rendimiento: 2,3 g del
intermedio 19 (81,6%).
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Una mezcla del intermedio 19 (preparado según
A2.d) (0,021 moles) en formiato de n-butilo (25 ml) se agitó
y se puso a reflujo durante 48 horas, y después se enfrió. El
disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}.
La mezcla resultante se lavó con agua, se secó, y el disolvente se
evaporó. Rendimiento: 5,25 g del intermedio 20.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota NaOMe (preparado in
situ) (c.s.) a una mezcla del intermedio 20 (preparado según
A2.e) (0,022 moles) y acetaldehído (0,022 moles) en THF (100 ml).
Después de 7 horas, el disolvente se evaporó, y el residuo se
repartió entre agua y éter. La capa acuosa se acidificó con HCl
concentrado hasta pH 2-3, y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se evaporó, y el residuo se disolvió
en CH_{3}OH/H_{2}O. Se añadió KSCN (0,050 moles), seguido de
HCl concentrado (5 ml), y después la mezcla de reacción se agitó y
se puso a reflujo durante el fin de semana. La mezcla se enfrió, y
el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua y
CH_{2}Cl_{2}, después la capa orgánica se separó, se secó, y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones del producto, y
el disolvente se evaporó. Rendimiento: 2 g del intermedio 21. Nota:
el NaOMe se produjo in situ con NaH y CH_{3}OH en THF.
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Una mezcla del intermedio 21 (preparado según
A2.f) (0,0128 moles) en ácido trifluoroacético (5 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se agitó a 0-5ºC en un
baño de hielo, y se añadió gota a gota, durante 30 minutos a
0-5ºC, una disolución de
4-metoxibencenometanol (0,017 moles) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), después la mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a 0-5ºC, y el disolvente se evaporó
(vacío). El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con
H_{2}O y con NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se separó por filtración, y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 4,3 g del
intermedio 22.
Una mezcla del intermedio 22 (preparado según
A2.g) (0,01 moles) y
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,02 moles) en piridina (100 ml) se agitó a 80ºC, y después se
hizo pasar H_{2}S (gas) a través de la disolución durante 5
horas, y después se hizo pasar N_{2} a su través durante 2 horas a
80ºC a fin de eliminar el H_{2}S. El disolvente se evaporó, y el
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La disolución se lavó con
H_{2}O y con HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se separó por filtración, y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3 g del
intermedio 23.
Una mezcla del intermedio 23 (preparado según
A2.h) (0,0005 moles) y
1-cloro-2-propanona
(0,00055 moles) en etanol (4 ml) se agitó a 80ºC durante 3 horas,
después la mezcla se dejó reposar toda la noche a temperatura
ambiente, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó sobre
gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se
recogieron las fracciones del producto, y el disolvente se evaporó,
dando la fracción (I). Las fracciones que contienen el intermedio
23 se recogieron, y el disolvente se evaporó. Se añadieron etanol (4
ml) y
1-cloro-2-propanona
extra (0,04 ml) al residuo, y la mezcla de reacción se agitó durante
3 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se filtró sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se
recogieron las fracciones del producto, y el disolvente se evaporó,
dando la fracción (II). Finalmente, la fracción (I) y la fracción
(II) se combinaron. Rendimiento: 0,030 g del inter-
medio 24.
medio 24.
Una mezcla del intermedio 23 (preparado según
A2.h) (0,0005 moles) y
2-bromo-1-(3,4-diclorofenil)etanona
(0,0007 moles) en etanol (4 ml) se agitó en una vasija cerrada,
durante 18 horas a temperatura ambiente, y después el disolvente se
evaporó. El residuo se filtró 2 veces (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1, 100/0), después se recogieron las
fracciones del producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento:
0,120 g del intermedio 25.
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Ejemplo
A3
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Se agitó a 0-5ºC en un baño de
hielo una mezcla del intermedio 6 (preparado según A1.e) (0,03
moles) en ácido trifluoroacético (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (150
ml), y se añadió gota a gota, durante 30 minutos a
0-5ºC, una mezcla de
4-metoxibencenometanol (0,033 moles) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml), después la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a 0-5ºC, y el disolvente se evaporó.
El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con H_{2}O
y con NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se separó por filtración, y el disolvente se evaporó, y finalmente
el residuo se secó. Rendimiento: 13,9 g del intermedio 26.
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Una mezcla del intermedio 26 (preparado según
A3.a) (0,03 moles) en NaOH 1 N (150 ml) y metanol (150 ml) se agitó
a 80ºC durante 18 horas, y después se evaporó el disolvente orgánico
(metanol). Se añadió HCl 1N (150 ml) al concentrado acuoso, después
el precipitado resultante se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 12 g del intermedio 27.
Una mezcla del intermedio 27 (preparado según
A3.b) (0,026 moles) en SOCl_{2} (100 ml) se agitó y se puso a
reflujo durante 2 horas, después el disolvente se evaporó y se
co-evaporó 2 veces con tolueno. Rendimiento: 12,5 g
del intermedio 28.
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Una disolución del intermedio 28 (preparado
según A3.c) (0,026 moles) en THF (200 ml) se añadió gota a gota a
NH_{3}/H_{2}O agitado (50 ml), a temperatura ambiente, y la
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El disolvente se
evaporó parcialmente (1/2), y el concentrado se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
95/5). Se recogieron las fracciones del producto, y el disolvente
se evaporó. Rendimiento: 3,5 g del intermedio 29.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio 29 (preparado según
A3.d) (0,0022 moles) en DMF/DMA (25 ml) se agitó a 100ºC durante 18
horas, y después el disolvente se evaporó. El residuo se filtró 2
veces sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
99/1), después se recogieron las fracciones del producto, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,51 g del intermedio 30.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio 30 (preparado según
A3.e) (0,001 moles) y monohidrato de hidrazina (0,0015 moles) en
ácido acético (5 ml) se agitó en una vasija cerrada, durante 2 horas
a 90ºC, y después el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió
en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con H_{2}O y con K_{2}CO_{3}.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se separó por
filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,200 g del
intermedio 31.
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Ejemplo
A4
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Una mezcla de
1-(3,4,5-trifluorofenil)-1-propanona
(0,106 moles), hidroxilamina (0,150 moles) y NaOAc (0,150 moles) en
metanol (c.s.) se agitó toda la noche a temperatura ambiente,
después la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó.
Rendimiento: 21,5 g del intermedio 32.
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Una mezcla del intermedio 32 (preparado según
A4.a) (0,11 moles) en CH_{3}OH/NH_{3} (500 ml) se hidrogenó con
níquel Raney (2 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (2
equivalentes), el catalizador se separó por filtración, y el
filtrado se evaporó. Rendimiento: 20 g del intermedio 33.
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Una mezcla del intermedio 33 (preparado según
A4.b) (0,105 moles) y éster metílico del ácido bromoacético (0,196
moles) en Et_{3}N (30 ml) se hizo reaccionar toda la noche a
temperatura ambiente, y después se añadió éster metílico del ácido
bromoacético extra (10 g). Se añadió
N,N-dimetil-4-piridinamina (1
g), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}. Los sólidos resultantes se separaron por
filtración y se secaron (vacío) a 50ºC. Rendimiento: 6,8 g del
intermedio 34.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de cloruro de acetilo (0,1 moles) y
HCO_{2}Na (10 g) en Et_{2}O (100 ml) se agitó durante 6 horas a
temperatura ambiente, y después los sólidos se separaron por
filtración. Se añadió una mezcla del intermedio 34 (preparado según
A4.c) (0,024 moles) en Et_{2}O (c.s.), y la mezcla de reacción se
agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó, y el residuo se paralizó con NaHCO_{3}, y después se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se separó por filtración, y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 4,4 g del intermedio 35.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió t-BuONa (2 g) a una mezcla del
intermedio 35 (preparado según A4.d) (0,0052 moles) en éster
metílico del ácido acético (3 ml) y THF (80 ml) a temperatura
ambiente, y la mezcla se hizo reaccionar durante 20 minutos, se
añadió después agua (20 ml), y el disolvente se concentró hasta que
quedó un volumen de 30 ml. Se añadieron al residuo agua (20 ml) y
metanol (40 ml), seguido de la adición de KSCN (3 g) y HCl (3 ml).
La mezcla de reacción se calentó durante 3 horas, y se paralizó con
Na_{2}CO_{3} (hasta neutralidad). El disolvente se concentró
hasta que quedó un volumen de 40 ml, y el concentrado se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó. Rendimiento: 1,5 g del intermedio 36 (88%).
Una mezcla del intermedio 36 (preparado según
A4.e) (0,0015 moles) en NaOH 1 M (5 ml) y metanol (3 ml) se agitó y
se puso a reflujo durante 24 horas a 100ºC, después la mezcla de
reacción se enfrió, y el disolvente se evaporó. El residuo se
paralizó con HCl concentrado, y se recogió el producto deseado.
Rendimiento: 360 mg del intermedio 37.
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Ejemplo
A5
Se añadió
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,1 moles) a una mezcla agitada del intermedio 3 (preparado según
A1.b) (0,0415 moles) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (100 ml), en N_{2}.
Tras agitar 15 minutos, la mezcla de reacción se puso en un baño de
hielo, y se añadió gota a gota a 0ºC una disolución de dicloruro
carbonotioico (0,0457 moles) en CH_{2}Cl_{2}, p.a. (15 ml). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente
durante 18 horas, después se añadió
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
extra (9 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La
mezcla se lavó 2 veces con H_{2}O, una vez con HCl (1 N) y
nuevamente con H_{2}O. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se separó por filtración, y el disolvente se evaporó,
y después se coevaporó con tolueno. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/hexano 15/85). Se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 7,4 g del
intermedio 38 (72,4%).
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Se añadieron monohidrocloruro del éster metílico
de la beta-oxo-fenilalanina (0,00175
moles), seguido de K_{2}CO_{3} (0,00175 moles) y después
H_{2}O (5 ml), a una disolución del intermedio 38 (preparado según
A5.a) (0,00175 moles) en THF (20 ml), y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió
en H_{2}O (50 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración,
y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,095 g del
inter-
medio 39 (12,4%).
medio 39 (12,4%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió monohidrocloruro de
2-amino-1-(2-furanil)-etanona
(0,00146 moles) a una disolución del intermedio 38 (preparado según
A5.a) (0,00122 moles) en 1,4-dioxano, p.a. (6 ml),
después se añadió H_{2}O (0,5 ml) seguido de K_{2}CO_{3}
(0,00122 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas, y el disolvente se evaporó, produciendo
el intermedio 40. El residuo se usó posteriormente en la siguiente
etapa.
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Ejemplo
A6
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Se añadió monohidrocloruro de
hidrazincarboxamida (0,0078 moles) a una disolución del intermedio 8
(preparado según A1.g) (0,0052 moles) en THF, p.a., secado sobre
tamices moleculares (40 ml), en N_{2}, después se añadió
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,016 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se
agitó en una disolución acuosa semisaturada de K_{2}CO_{3}. La
mezcla resultante se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5) y
se acidificó con HCl concentrado. El precipitado formado se separó
por filtración, se lavó con H_{2}O y con DIPE y después se secó
(vacío) a 50ºC. Rendimiento: 0,42 g del intermedio 41.
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Ejemplo
A7
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio 42 (preparado según
A1.f-2) (0,001 moles),
N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
(0,001 moles) y
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(0,001 moles) en DMF (5 ml) se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente, después se añadió hidrazida del ácido acético
(0,003 moles), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, después el residuo
se agitó en H_{2}O, y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (90/10). La capa orgánica se separó, se
secó, se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El
residuo obtenido se agitó en CH_{2}Cl_{2} y, tras solidificar,
el producto deseado se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 0,170 g del intermedio 43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B1
Una mezcla del intermedio 14 (preparado según
A1.l-1) (0,00055 moles) en ácido trifluoroacético (3
ml) se agitó durante 4 horas a 80ºC en una vasija cerrada, y
después el disolvente se evaporó a 80ºC en una corriente de
N_{2}. El residuo se agitó en CH_{2}Cl_{2}, y se trató con
H_{2}O y K_{2}CO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se separó por filtración, y el disolvente se evaporó.
El residuo se agitó en EtOAc (2 ml) y, tras filtrar, el producto
deseado se secó. Rendimiento: 0,020 g del compuesto 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B2
Se añadieron monohidrocloruro de
2-amino-2-benzoilacetamida
(0,000158 moles), H_{2}O (0,5 ml) y K_{2}CO_{3}
(0,000154 moles) a una disolución del intermedio 38 (preparado según A5.a) (0,000154 moles) en 1,4-dioxano, p.a. (2,5 ml), y después la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 20 horas. Se añadió HCl al 36%, p.a. (0,5 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 75ºC, y después se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se añadió H_{2}O, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones de fase inversa. Se recogieron las fracciones del producto deseado, y los volátiles orgánicos se evaporaron. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y la capa orgánica separada se evaporó. Rendimiento: 0,0076 g del compuesto 2.
(0,000154 moles) a una disolución del intermedio 38 (preparado según A5.a) (0,000154 moles) en 1,4-dioxano, p.a. (2,5 ml), y después la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 20 horas. Se añadió HCl al 36%, p.a. (0,5 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 75ºC, y después se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se añadió H_{2}O, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones de fase inversa. Se recogieron las fracciones del producto deseado, y los volátiles orgánicos se evaporaron. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y la capa orgánica separada se evaporó. Rendimiento: 0,0076 g del compuesto 2.
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Ejemplo
B3
Una disolución del intermedio 39 (preparado
según A5.b-1) (0,0002 moles) en ácido acético (6 ml)
se agitó durante 18 horas a 100ºC en un tubo cerrado
herméticamente, después se dejó que la mezcla de reacción alcanzara
la temperatura ambiente, y se vertió en H_{2}O. Se añadió
CH_{2}Cl_{2}, después se añadió una disolución saturada de
K_{2}CO_{3} hasta que se formó una disolución bifásica clara. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se separó por
filtración, y el disolvente se evaporó, y después se
co-evaporó con tolueno. El residuo se purificó
mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones sobre
RP-18 (eluyente: (NH_{4}OAc al 10% en
H_{2}O)/CH_{3}OH/CH_{3}CN). Se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó hasta el 50%. El concentrado
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y la capa orgánica separada se
evaporó. Rendimiento: 0,011 g del compuesto 3.
Se añadió HCl al 36%, p.a. (2 ml), a una
disolución del intermedio 40 (preparado según
A5.b-2) (0,0012 moles) en
1,4-dioxano, p.a. (12 ml), y la disolución
resultante se agitó a 65ºC durante 18 horas. Se añadió H_{2}O (10
ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó,
se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración, y el disolvente se
evaporó. El residuo se disolvió en 2-propanona (15
ml, p.a.), y la disolución se trató con SO_{2} (gas) durante 15
minutos. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente en gradiente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99,8/0,2 ® 99,6/0,4). Se recogieron las
fracciones del producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento:
0,0134 g del compuesto 4.
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Ejemplo
B4
Una mezcla del intermedio 6 (preparado según
A1.e) (0,00072 moles) y
N-hidroxi-etanimidamida (0,00181 moles) en
metanol (3 ml) y NaOCH_{3}/CH_{3}OH (30%) (1 ml) se hizo
reaccionar durante 18 horas a 100ºC en un tubo cerrado
herméticamente, y después la mezcla de reacción se paralizó con una
disolución acuosa de NH_{4}Cl. El disolvente se evaporó, y el
residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó,
se filtró a través de un cartucho de secado, y el disolvente se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos
de altas prestaciones. Se recogieron las fracciones del producto, y
el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,110 g del compuesto 5.
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Ejemplo
B5
Se añadió tBuOK (10 g) gota a gota a una mezcla
del intermedio 20 (preparado según A2.e) (0,063 moles) y éster
metílico del ácido fórmico (0,32 moles) en THF (300 ml). Después de
7 horas, el disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre
agua y éter. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta
pH 2-3, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El
extracto se evaporó, y el residuo se disolvió en
CH_{3}OH/H_{2}O. Se añadió KSCN (15 g), seguido de HCl
concentrado (c.s.), y después la mezcla de reacción se agitó y se
puso a reflujo durante el fin de semana. La mezcla se enfrió, y el
disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua y
CH_{2}Cl_{2}, después la capa orgánica se separó, se secó, y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
hexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones del producto, y
el disolvente se evaporó. Después se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó, dando 101 . Una
mezcla de 0,200 g de dicho intermedio, 0,5 g de Bu_{3}SnN_{3}
en 0,5 ml tolueno se calentó toda la noche a 130ºC, y la mezcla se
purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones
de fase inversa, dando como resultado 20 mg del compuesto 6.
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Ejemplo
B6
Una mezcla del intermedio 44 103
(preparado según A1.f-1) (0,00037 moles) en
SOCl_{2} (25 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 4 horas,
después la mezcla de reacción se enfrió, y el disolvente se evaporó.
El residuo oleoso se diluyó con THF (10 ml), y se trató con
hidrazincarboxaldehído (0,0042 moles), después la mezcla se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente, y el disolvente se
evaporó. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se secó
mediante extracción en fase sólida. El disolvente se evaporó, y el
residuo se diluyó con CH_{3}CN. La mezcla resultante se trató con
POCl_{3} (10% en peso) (1 ml) en CH_{3}CN (5 ml), y se calentó
durante 5 horas. La mezcla se enfrió, y el disolvente se evaporó.
El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y se secó mediante
extracción en fase sólida, después el disolvente se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos de altas
prestaciones de fase inversa. Se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 22 mg del
compuesto 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio 37 (preparado según
A4.f) (0,001 moles) en SOCl_{2} (5 ml) se calentó a 70ºC durante
4 horas, después la mezcla se enfrió, y el disolvente se evaporó.
Una parte (1/3) de esta fracción se recogió en THF (4 ml) y se
trató con hidrazincarboxaldehído (0,0025 moles), y después la mezcla
de reacción se calentó durante 1 hora. El disolvente se evaporó, y
el residuo se recogió en agua (0,5 ml) y CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla resultante se extrajo con un cartucho de extracción en fase
sólida, y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en
CH_{3}CN (5 ml), después la mezcla se trató con una disolución 1 M
de POCl_{3} (0,0004 moles), y se calentó a 80ºC durante 12 horas.
La mezcla resultante se enfrió y se paralizó con una disolución
acuosa de NaHCO_{3}. El disolvente se evaporó, y el residuo se
purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones
de fase inversa. Finalmente, se recogieron las fracciones del
producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 20 mg del
compuesto 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B7
Una mezcla del intermedio 41 (preparado según
A6) (0,0009 moles) en CH_{3}CN (15 ml) se agitó en un baño de
aceite caliente, y se añadió oxicloruro de fósforo (0,00107 moles) a
50ºC, y después la mezcla de reacción se agitó durante otras 2
horas a 90ºC. La mezcla se dejó que alcanzara la temperatura
ambiente, y se vertió en una disolución acuosa semisaturada de
NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se separó por
filtración, y el disolvente se evaporó. El residuo (0,21 g) se
purificó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones de
fase inversa (tampón de NH_{4}HCO_{3}). Se recogieron las
fracciones del producto, y el disolvente se evaporó. Rendimiento:
0,069 g del compuesto 9.
Ejemplo
B8
Una mezcla del intermedio 43 (preparado según
A7) (0,0004 moles) y reactivo de Burgess (0,0012 moles) en THF (5
ml) se agitó durante 3 horas a 60ºC. Se añadió CH_{2}Cl_{2}, y
la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se
separó, se secó, se separó por filtración, y el disolvente se
evaporó. El residuo se filtró sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Las fracciones del producto puro
se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se
agitó en DIPE, y después el producto deseado se separó por
filtración y se secó. Rendimiento: 0,044 g del compuesto 10 (p.f.:
97,8-97,9ºC).
Las Tablas 1 y 2 enumeran los compuestos de
fórmula (I) que se prepararon según una de las muestras anteriores
(Ej. nº).
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El gradiente de la HPLC se suministró mediante
un sistema Waters Alliance HT 2790, con el calentador de la columna
ajustado a 40ºC. El caudal procedente de la columna se dividió en un
detector de conjunto de fotodiodos (PDA) Waters 996 y un
espectrómetro de masas Waters-Micromass ZQ, con una
fuente de ionización mediante electropulverización que funciona en
el modo de ionización positiva y negativa. La HPLC de fase inversa
se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3,5 \mum x 4,6 x
100 mm) (columna de 12 minutos), con un caudal de 1,6 ml/minutos.
Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de
amonio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase
móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente desde
100% de A hasta 50% de B y 50% de C en 6,5 minutos, hasta 100% de B
en 1 minuto, 100% de B durante 1 minuto y reequilibrado con 100% de
A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10
\mul.
El espectro de masas se adquirió barriendo desde
100 hasta 1000 en 1 s, usando un tiempo de resistencia de 0,1 s. El
voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente
se mantuvo a 140ºC. Como gas nebulizador, se usó nitrógeno. El
voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positiva, y 20
V para el modo de ionización negativa. La adquisición de datos se
realizó con un sistema de datos Waters-Micromass
MassLynx-Openlynx.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La unión de MCP-1 al receptor
CCR2 induce una liberación intracelular rápida y transitoria de
Ca^{2+} (mensajero secundario) en varias estirpes celulares
(Charo et al., PNAS 1994). Los niveles libres de Ca^{2+} se
pueden medir usando un colorante sensible a Ca^{2+}. Cuando el
receptor CCR2 es bloqueado con un antagonista del receptor CCR2, se
inhibe la liberación de Ca^{2+} inducida por
MCP-1.
Se cultivaron células THP-1
humanas (estirpe celular monocítica, ATCC TIB-202)
en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de suero fetal de ternera
(FCS), 1% de L-glutamina, penicilina (50 U/ml) y
estreptomicina (50 \mug/ml) (todos de GIBCO BRL, Gante). Tras
centrifugar, las células se cargaron durante 30 minutos con el
colorante fluorescente Fluo-3 Am sensible al
Ca^{2+} (Molecular Probes, Leiden, Países Bajos) (2 millones de
células/ml en medio RPMI que contiene 4 \muM de
Fluo-3 AM, 20 mM de HEPES, 0,1% de seroalbúmina
bovina (BSA) y 5 mM de probenecida). El exceso de colorante se
eliminó mediante un lavado de 3 veces con tampón (5 mM de HEPES,
140 mM de NaCl, 1 mM de MgCl_{2}, 5 mM de KCl, 10 mM de glucosa,
2,5 mM de probenecida, 1,25 mM de CaCl_{2}, 0,1% de BSA; todas
las incubaciones posteriores se realizaron en este tampón). Las
células se colocaron en placas, a una densidad de 150000
células/pocillo, en placas de 96 pocillos de paredes oscuras
(Costar, Cambridge, MA), y se sedimentaron por centrifugación (1
minuto). Las células se preincubaron durante 20 minutos con
compuesto de ensayo. Después, se añadió 10^{-7} M de
hMCP-1 (Bachem, Bubendorf, Suiza). Los cambios en la
concentración de Ca^{2+} libre intracelular se midieron usando el
lector de placas formador de imágenes fluorescentes (FLIPR,
Molecular Devices, Munchen, Alemania). La fluorescencia se registró
cada segundo a partir de 10 segundos antes de la adición de la
MCP-1, hasta 2 minutos después de la adición (primer
minuto: 60 registros, con intervalos de 1 segundo; segundo minuto:
20 registros, con intervalos de 3 segundos). La fluorescencia máxima
obtenida durante este marco de tiempo se usó para cálculos
posteriores.
La Tabla 4 da los valores de pIC_{50}
obtenidos en el ensayo descrito anteriormente para compuestos de
fórmula (I). pIC_{50} define el -log IC_{50}, en el que
IC_{50} es la concentración molar del compuesto de ensayo que
inhibe el 50% del flujo de Ca^{2+} inducido por
MCP-1 específica.
Los ensayos de unión a
^{125}I-MCP-1 se realizaron en
placas de 96 pocillos, con 40 \mug de proteína por pocillo. Los
compuestos se disolvieron y diluyeron en DMSO hasta diluciones 100X.
Se preparó un intervalo de concentración 10X de los compuestos en
tampón de unión (10% de DMSO). Los ensayos de unión de competición
contenían los siguientes componentes en un volumen total de 250
\mul: 25 \mul de la dilución del compuesto apropiado
(concentración final de 1% de DMSO), 200 \mul de membranas
procedentes de células de CHO transfectadas con CCR2B, disueltas en
tampón de unión, y 25 \mul de
^{125}I-MCP-1 (marcada según
Bolton y Hunter, Amersham, actividad específica = 2000 Ci/mmoles,
0,15 nM final). El tampón de unión estaba compuesto de 25 mM de
HEPES, 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de CaCl_{2}, 0,5% de seroalbúmina
bovina, libre de proteasa, pH 7,4. Después de 90 minutos de
incubación a 25ºC, las membranas se recogieron en filtros de GF/B -
preempapados en 0,5% de polietilenimina, seguido del lavado con
tampón que contiene 25 mM de HEPES, 5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de
CaCl_{2}, 5 mM de NaCl, pH 7,4. La radiactividad unida al filtro
se midió mediante recuento por centelleo de líquidos. Se calcularon
los valores de EC_{50} (\muM) y los valores de K_{i} (\muM).
El valor de EC_{50} indica la concentración del compuesto de
ensayo que compite con MCP-1 por la mitad de los
sitios de unión específica; el valor de K_{i} indica la constante
de disociación en el equilibrio, es decir, la concentración del
compuesto de ensayo que se unirá a la mitad de los sitios de unión
en el equilibrio, en ausencia de radioligando o de otros
competidores. Los valores de EC_{50} y de K_{i} se calcularon
usando regresión no lineal en Graphpad Prism. Prism calcula la
K_{i} o afinidad del receptor por el fármaco competidor, usando la
ecuación de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973,
22:3099-3108). Una baja K_{i} indica una elevada
afinidad del receptor por el compuesto de ensayo.
en la que K_{d} describe la
afinidad del radioligando por el receptor, es decir, la
concentración del radioligando que se unirá a la mitad de los
sitios de unión en el equilibrio, en ausencia de
competidores.
El compuesto 1 tiene una K_{i} (\muM) de
0,17.
La actividad como antagonista de CCR2 de los
compuestos de la presente invención también se puede determinar
midiendo el efecto de los compuestos sobre la respuesta
quimiotáctica de células en presencia de una quimioquina, tal como
por ejemplo MCP-1.
Se aislaron células mononucleares procedentes de
sangre periférica heparinizada humana (PBMC), usando la
centrifugación por gradiente con Ficoll-Paque
(Amersham Biosciences). Los ensayos de sensibilidad quimiotáctica se
realizaron usando cámaras de quimiotaxia de 96 pocillos desechables
(ChemoTx, Neuro Probe), con membranas de filtros de policarbonato
(libres de PVP) de tamaños de poros de 5 \mum. Las células
mononucleares se marcaron fluorescentemente con 5 \mug/ml de
Calceína-AM (Molecular Probes, Eugene, OR) a 37ºC
durante 30 minutos. Las células marcadas se lavaron dos veces y se
resuspendieron a 5 x 10^{6} células/ml en disolución salina
equilibrada de Hanks (Gibco BRL), suplementada con 0,2% de
seroalbúmina bovina. Después, las células se preincubaron durante 10
minutos a temperatura ambiente con diluciones en serie de los
compuestos en DMSO (dimetilsulfóxido) (concentración final de DMSO
de 0,2%). Los pocillos del fondo de la cámara de quimiotaxia se
cargaron con 28 \mul de medio, que contiene 30 ng/ml de
hMCP-1 recombinante (R&D) o tampón solamente.
Las células pretratadas (100.000 células) se añadieron por
triplicado a la parte superior del filtro (20 \mul), y se
incubaron a 37ºC en aire húmedo que contiene 5% de CO_{2}.
Después de una incubación durante 105 minutos, las células que no
migraron se retiraron de la parte superior del filtro, pasando
suavemente un tejido sobre el filtro. Las células que migraron se
midieron usando un lector de placas fluorescente
(\lambda_{excitación} = 485 nm; \lambda_{emisión} = 538
nm). La respuesta quimiotáctica se puede expresar como un índice
quimiotáctico (C.I.), que es la relación de la media de las células
que han migrado en presencia de MCP-1 y la media de
células que han migrado en ausencia de quimioquina. El porcentaje
de inhibición se puede calcular usando la fórmula:
siendo F_{muestra} la
fluorescencia de las células preincubadas con 10, 1, 0,1, 0,01 ó
0,001 \muM de compuesto y que migraron hasta 30 ng/ml de
MCP-1 en los pocillos del fondo;
F_{MCP-1}, la fluorescencia de las células
preincubadas con tampón-0,2% de DMSO y que migraron
hasta 30 ng/ml de MCP-1; y F_{tampón}, la
fluorescencia de las células preincubadas con
tampón-0,2% de DMSO, y que migraron espontáneamente
hasta tampón en los pocillos del
fondo.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I)
un N-óxido, una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una
forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la
que
- \quad
- R_{1} representa alquilo C_{1-6};
- \quad
- cada R_{2} representa independientemente halo o polihalo-alquilo C_{1-6};
- \quad
- R_{3} representa hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi o alquil C_{1-6}-oxi, C(=O)-O-R_{5}, C(=O)-NR_{6a}R_{6b}, C(=S)-NR_{6a}R_{6b}, S(=O)_{2}-NR_{6a}R_{6b} o C(=O)-R_{7};
- \quad
- R_{4} representa hidrógeno;
- \quad
- R_{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o arilo;
- \quad
- R_{6a} y R_{6b} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino, arilNH-, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilamino, aminocarbonilamino, alquil C_{1-6}-oxi, carbonilamino o hidroxi-alquilo C_{1-6}; o
- \quad
- R_{6a} y R_{6b}, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo sustituido con alquilo C_{1-6};
- \quad
- R_{7} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, arilo o heteroarilo;
- \quad
- Z representa un sistema anular cíclico seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.5cm
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- cada R_{8} representa independientemente hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino, hidroxi-alquil C_{1-6}-amino, arilo, ariloxi, piperidinilo, piperidinilamino, morfolinilo, piperazinilo o nitro;
- \quad
- cada R_{9} representa independientemente hidrógeno, halo o alquilo C_{1-6};
- \quad
- n es 1, 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- arilo representa fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino, feniloxi o nitro;
- \quad
- heteroarilo representa furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, estando cada uno de dichos heterociclos opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, polihalo-alquilo C_{1-6}, polihalo-alquil C_{1-6}-oxi, ciano, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino o nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{2} representa halo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que Z representa un sistema anular cíclico seleccionado de
(a-2), (a-3), (a-4),
(a-5), (a-6), (a-7),
(a-11), (a-13),
(a-14) o (a-15).
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que Z representa un sistema anular cíclico seleccionado de
(a-2) ó (a-15).
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} representa hidrógeno,
ciano, C(=O)-O-R_{5},
C(=O)-NR_{6a}R_{6b},
C(=S)-NR_{6a}R_{6b},
S(=O)_{2}-NR_{6a}R_{6b} o
C(=O)-R_{7}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} representa hidrógeno,
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con
alquil C_{1-6}-oxi, o
C(=O)-O-R_{5}.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R_{3} representa hidrógeno o
C(=O)-O-R_{5}.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que n es 2.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} representa alquilo C_{1-6}; R_{2}
representa halo o polihalo-alquilo
C_{1-6}; R_{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con alquil
C_{1-6}-oxi, o
C(=O)-O-R_{5}; Z representa un
sistema anular cíclico seleccionado de (a-2),
(a-3), (a-4), (a-5),
(a-6), (a-7),
(a-11), (a-13),
(a-14) o (a-15); R_{4} representa
hidrógeno; n representa 1, 2 ó 3.
\newpage
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que el compuesto se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es
estereoquímicamente puro.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, para uso como un medicamento.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento
para prevenir o tratar enfermedades mediadas a través de la
activación del receptor CCR2.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que la
enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable, y, como ingrediente
activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
16. Un procedimiento para preparar una
composición según la reivindicación 15, caracterizado porque
se mezcla íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
17. Un procedimiento para preparar compuesto
según la reivindicación 1, caracterizado por
- a)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- siendo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z y n como se definen en la reivindicación 1;
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula (IV), en presencia de un disolvente adecuado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- siendo R_{1}, R_{2}, R_{4}, Z y n como se definen en la reivindicación 1;
\newpage
- c)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (V) con un ácido adecuado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- siendo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Z y n como se definen en la reivindicación 1;
\vskip1.000000\baselineskip
- d)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (VI) con tricloruro fosfórico (POCl_{3}) o con el reactivo de Burgess, en presencia de un disolvente adecuado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- siendo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{8} y n como se definen en la reivindicación 1;
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (VII) con SOCl_{2} y HC(=O)NH-NH_{2}, en presencia de un disolvente adecuado
\vskip1.000000\baselineskip
- siendo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n como se definen en la reivindicación 1;
- f)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (VIII) con un intermedio de fórmula (IX) en presencia de una base adecuada y de un disolvente adecuado
- siendo R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{8} y n como se definen en la reivindicación 1;
- g)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (X) con formiato de metilo, KSCN en presencia de una base adecuada, un ácido adecuado y un disolvente adecuado, haciendo reaccionar después el intermedio así obtenido de fórmula (X-a) con Bu_{3}SnN_{3}, en presencia de un disolvente adecuado
- siendo R_{1}, R_{2}, R_{4} y n como se definen en la reivindicación 1;
- o, si se desea, convertir compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y después, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácidos, no tóxica, terapéuticamente activa, mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de bases, no tóxica, terapéuticamente activa, mediante tratamiento con una base, o por el contrario, convertir la forma de sal de adición de ácidos en la base libre mediante tratamiento con un álcali, o convertir la forma de sal de adición de bases en el ácido libre mediante tratamiento con un ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, aminas cuaternarias, o formas de N-óxidos de los mismos.
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