EA010974B1 - Меркаптоимидазолы в качестве антагонистов рецепторов ccr2 - Google Patents

Меркаптоимидазолы в качестве антагонистов рецепторов ccr2 Download PDF

Info

Publication number
EA010974B1
EA010974B1 EA200602200A EA200602200A EA010974B1 EA 010974 B1 EA010974 B1 EA 010974B1 EA 200602200 A EA200602200 A EA 200602200A EA 200602200 A EA200602200 A EA 200602200A EA 010974 B1 EA010974 B1 EA 010974B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
acid
treatment
compounds
base
Prior art date
Application number
EA200602200A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602200A1 (ru
Inventor
Густаф Мария Букс
Ги Розалия Эген Ван Ломмен
Жюльен Жорж Пьер-Оливье Дойон
Эрвин Кусеманс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200602200A1 publication Critical patent/EA200602200A1/ru
Publication of EA010974B1 publication Critical patent/EA010974B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)его N-оксиду, его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, его четвертичному амину или стереохимически изомерной форме, где Rпредставляет собой водород или Cалкил; каждый Rнезависимо представляет собой галоген, полигалогенCалкил или фенилокси; Rпредставляет собой водород, Cалкил, замещенный Cалкилокси или С(=O)-O-R; Rпредставляет собой водород; Rпредставляет собой Cалкил; каждый Rнезависимо представляет собой водород, галоген, C-алкил, амино, моно- или ди(Cалкил)амино, гидроксиСалкиламино, арил, пиперидинил, пиперидиниламино, морфолинил, пиперазинил; каждый Rнезависимо представляет собой водород или галоген; n равно 1, 2 или 3; арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя галогенами; Z представляет собой циклическую структуру. Кроме того, данное изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), их использованию в качестве антагонистов CCR2 и фармацевтическим композициям, их содержащих.

Description

Настоящее изобретение относится к производным меркаптоимидазола, имеющих антагонистические свойства в отношении рецепторов ССВ2. Кроме того, данное изобретение относится к способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные соединения. Изобретение также относится к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных через активацию рецептора ССВ2, в частности, рецептора ССВ2В.
В международной публикации νθ 02/066458 раскрываются производные 2-тиозамещенного имидазола, обладающие иммуномодулирующей и/или ингибирующей активностью в отношении освобождения цитокинов, особенно ΤΝΡ-α и 1Ь-8.
Патент Франции 1487326 относится к производным тиоимидазола, используемым в качестве анальгетика и имеющим сосудорасширяющую активность.
РВ 6751 М раскрывает производные тиоимидазола в качестве седативных средств и анальгезирующих средств.
Патент США 3850944 раскрывает производные 2-меркапто-5-(3-пиридил)имидазола, имеющие противовоспалительную активность.
Европейский патент 0277384 раскрывает производные 1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты для сдерживания роста сорняков.
Соединения по данному изобретению отличаются от соединений предшествующего уровня по структуре, фармакологической активности и/или фармакологическому воздействию (эффективности).
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы
его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, его четвертичному амину или стереохимически изомерной форме, где В1 представляет собой водород или С1-6алкил;
каждый В2 независимо представляет собой галоген, полигалогенС1-6алкил или фенилокси;
В3 представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный С1-6алкилокси или С(=О)-О-В5;
В4 представляет собой водород;
В5 представляет собой С1-6алкил;
Ζ представляет собой циклическую структуру, выбранную из
0- йй Х? £ >2) (а-3) М> >5) (»-€)
Й” ά ϊ5 >Ό >11) (М3) >10 >13) каждый В8 независимо представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, амино, моно- или ди(С14алкил) амино, гидроксиС1-6алкиламино, арил, пиперидинил, пиперидиниламино, морфолинил, пиперазинил;
каждый независимо представляет собой водород или галоген;
η равно 1, 2 или 3;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя галогенами.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных через активацию рецептора ССВ2, в частности, для профилактики или лечения воспалительных заболеваний, и это указанное соединение представляет собой соединение формулы (I)
- 1 010974
его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемую аддитивную соль, его четвертичный амин или стереохимически изомерную форму, где
К1 представляет собой водород или С1-6алкил;
каждый К2 независимо представляет собой галоген, полигалогенС1-6алкил или фенилокси;
К3 представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный С1-6алкилокси или С(=О)-О-К5;
К4 представляет собой водород;
К5 представляет собой С1-6алкил;
Ζ представляет собой циклическую структуру, выбранную из >2) (а-3) >*> (М> М)
>7) >11) (>.13) >14) >15) каждый К8 независимо представляет собой водород, галоген,
С1-6алкил, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, гидроксиС1-6алкиламино, арил, пиперидинил, пиперидиниламино, морфолинил, пиперазинил;
каждый К9 независимо представляет собой водород или галоген;
η равно 1, 2 или 3;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя галогенами.
Используемый в описании термин С1-4алкил в качестве группы или части группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; С1-6алкил в качестве группы или части группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, такие как группа, определенная для С1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т. п.;
Термин галоген является общим обозначением для фтора, хлора, брома и йода. Термин полигалогенметил, используемый в описании в качестве группы или части группы, подразумевает моно- или полигалогензамещенный метил, в частности, метил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил; полигалогенС1-6алкил в качестве группы или части группы подразумевает моно- или полигалогензамещенный С1-6алкил, например, группы, определенные для полигалогенметила, 1,1-дифторэтила и т.п. В случае когда в пределах определения полигалогенметил или полигалогенС1-6алкил с алкильной группой связаны больше чем один атом галогена, указанные атомы галогена могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Линии, начерченные в направлении от заместителей внутрь циклических структур, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов цикла. В тех случаях, когда линии начерчены в направлении внутрь бициклических структур, это означает, что связь может быть присоединена к любому из подходящих кольцевых атомов любого одного из двух колец бициклической структуры.
В случае терапевтического использования соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются
- 2 010974 ли они фармацевтически приемлемыми или нет, входят в объем настоящего изобретения.
Упомянутые выше фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как подразумевается, включают терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние могут быть удобно получены обработкой основной формы соответствующими кислотами, такими как неорганические кислоты, например, галогенводородные кислоты, например, хлористо-водородная, бромисто-водородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксус ная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1, 2, 3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2гидроксибензойная и тому подобные кислоты. И наоборот, солевая форма может быть превращена обработкой щелочью в свободную основную форму.
Соединения формулы (I), содержащие кислые протоны, могут быть превращены в соответствующие терапевтически активные нетоксичные формы аддитивных солей металлов или амина обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие солевые формы оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, соли первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Ν-метил-Эглюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, гидрабамин, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, солевая форма может быть превращена обработкой кислотой в свободную кислотную форму.
Термин аддитивная соль также включает гидраты и аддитивные формы растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Используемый ранее термин четвертичный амин означает соли четвертичного аммония, которые способны образовывать соединения формулы (I) путем взаимодействия основного азота соединения формулы (I) с подходящим четвертичным агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилиодид или бензилиодид. Могут быть также использованы и другие реагенты с легко отщепляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Желаемый противоион может быть введен с использованием ионообменных смол (ионитов).
Ν-оксидные формы по данному изобретению подразумевают включение соединений формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены в так называемый Ν-оксид.
Следует иметь в виду, что некоторые из соединений формулы (I) и их Ν-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов и стереохимически изомерных форм могут содержать один или несколько центров хиральности и поэтому могут существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Используемый выше термин стереохимически изомерные формы означает все возможные стереоизомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I) и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если не упомянуто выше или не оговорено особо, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм (соединений) формулы (I) и их Ν-оксидов, солей, сольватов или четвертичных аминов, в основном, в свободном состоянии, т.е. связанную с меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5%, в частности, меньше чем 2% и наиболее предпочтительно меньше чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) определяют, например, как (Е), это означает, что соединение, по существу, не содержит изомера (Ζ).
В частности, стереогенные центры могут иметь В- или 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию. Соединения, заключающие в себе двойные связи, могут иметь Е ('против')- или Ζ ('вместе')-стереохимию при указанной двойной связи. Термины цис, транс, В, 8, Е Ζ общеизвестны специалисту средней квалификации в данной области.
Предполагается, что все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в соответствующей таутомерной форме.
Предполагается, что такие формы, хотя они и не представлены в явном виде в вышеупомянутой формуле (I), входят в объем настоящего изобретения. Например, подразумевается, что формула (I) вклю- 3 010974 чает таутомерную форму которая представляет собой
Таким образом, соединения по данному изобретению включают соединения формулы
Используемый в дальнейшем термин соединения формулы (I), как предполагается, также включает их Ν-оксидные формы, их аддитивные соли, их четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют собой соединения формулы (I), которые являются стереохимиче ски чистыми.
Всякий раз при использовании в описании термина, заместители могут быть выбраны, каждый независимо, из перечня многочисленных определений, так, например, для К6а или К6:, предполагаются все возможные комбинации, которые химически возможны.
Первый предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы
где
Кл представляет собой водород или С1-6алкил;
каждый К2 независимо представляет собой галоген, полигалогенС1-6алкил или фенилокси; К3 представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный С1-6алкилокси или С(=О)-О-К5;
К4 представляет собой водород;
К5 представляет собой С1-6алкил;
Ζ представляет собой циклическую структуру, выбранную из ίο- ей ф ¢>2) >3) (*4)
>7) >11) >13) МО М5) каждый К8 независимо представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино, гидроксиС1-6алкиламино, арил, пиперидинил, пиперидиниламино, морфолинил, пиперази нил;
каждый К9 независимо представляет собой водород или галоген; η равно 1, 2 или 3;
- 4 010974 арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя галогенами.
Второй предпочтительный вариант представляет собой соединения формулы (I) или любую подгруппу их, упомянутую выше в качестве предпочтительного варианта, где К3 представляет собой водород или С(=О)-К7.
Третий предпочтительный вариант представляет собой соединения формулы (I) или любую подгруппу их, упомянутую выше в качестве предпочтительного варианта, где Ζ не является 3-пиридилом.
Четвертый предпочтительный вариант представляет собой соединения формулы (I) или любую подгруппу их, упомянутую выше в качестве предпочтительного варианта, где η равно 2 или 3, в частности, η равно 2.
Пятый предпочтительный вариант представляет собой соединения формулы (I) или любую подгруппу их, упомянутую выше в качестве предпочтительного варианта, где η равно 2 и указанные два заместителя находятся в мета- и пара-положении.
Шестой предпочтительный вариант представляет собой соединения формулы (I) или любую подгруппу их, упомянутую выше в качестве предпочтительного варианта, где Ζ представляет собой циклическую структуру, выбранную из (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-11), (а-13), (а-14), (а-15); предпочтительно циклическую структуру, выбранную из (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-11), (а-13), (а-14) или (а-15); более предпочтительно циклическую структуру, выбранную из (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-11), (а-13), (а-14) или (а-15); еще более предпочтительно циклическую структуру, выбранную из (а-2), (а-11) или (а-15); наиболее предпочтительно циклическую структуру, выбранную из (а-2) или (а15).
Седьмой предпочтительный вариант представляет собой соединения формулы (I) или любую подгруппу их, упомянутую выше в качестве предпочтительного варианта, где Ζ представляет собой циклическую структуру, выбранную из (а-2) или (а-15) и К3 представляет собой водород.
Восьмой предпочтительный вариант представляет собой соединения формулы (I) или любую подгруппу их, упомянутую выше в качестве предпочтительного варианта, где К2 представляет собой галоген, в частности, хлор, фтор, наиболее предпочтительно галоген, в частности, хлор или фтор.
Девятый предпочтительный вариант представляет собой соединения формулы (I) или любую подгруппу их, упомянутую выше в качестве предпочтительного варианта, где К.1 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил; более предпочтительно Κι представляет собой С1-6алкил, в частности, метил, этил и пропил, более конкретно, метил, этил или н-пропил; наиболее предпочтительно Κι представляет собой этил.
Десятый предпочтительный вариант представляет собой соединения формулы (I) или любую подгруппу их, упомянутую выше в качестве предпочтительного варианта, которые являются стереохимически чистыми.
Одиннадцатый предпочтительный вариант представляет собой соединения формулы (I) или любую подгруппу их, упомянутую выше в качестве предпочтительного варианта, где атом углерода, несущий К и К4 заместитель, имеет конфигурацию (8), т.е. соединение формулы (I')
его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемую аддитивную соль, его четвертичный амин или стереохимически изомерную форму.
Также предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где используют одно или несколько, предпочтительно все из нижеследующих ограничений:
a) К! представляет собой С1-6алкил или С1-6алкилоксиС1-6алкил, предпочтительно метил, этил, пропил или метоксиметил;
b) К2 представляет собой галоген, полигалогенС1-6алкил или фенилокси, предпочтительно галоген, например, хлор или фтор;
c) К3 представляет собой водород, С(=О)-О-К5;
б) Ζ представляет собой циклическую систему, выбранную из (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а11), (а-13), (а-14), (а-15);
е) К4 представляет собой водород;
ί) η равно 2 или 3.
Кроме того, предпочтительные соединения состоят из соединений формулы (I), где используют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
а) К.! представляет собой С1-6алкил, предпочтительно этил или н-пропил, более предпочтительно этил;
- 5 010974
b) К2 представляет собой галоген, полигалогенС1-6алкил или фенилокси, предпочтительно галоген, например, хлор и фтор;
c) К3 представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный С1-6алкилокси, или С(=О)-О-К5;
6) Ζ представляет собой циклическую систему, выбранную из (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а11), (а-13), (а-14), (а-15);
е) К4 представляет собой водород;
ί) η равно 1, 2 или 3, в частности, 2 или 3, более конкретно, 2.
Другие предпочтительные соединения состоят из соединений формулы (I), где используют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
a) Κι представляет собой С1-6алкил, предпочтительно этил;
b) К2 представляет собой галоген, полигалогенС1-6алкил или фенилокси;
c) К3 представляет собой водород;
6) Ζ представляет собой циклическую систему, выбранную из (а-2), (а-7) или (а-15) или (а-2), (а-11) или (а-15);
е) К4 представляет собой водород;
ί) η равно 2 или 3, в частности, 2.
Другие предпочтительные соединения состоят из соединений формулы (I), где используют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
a) Κι представляет собой С1-6алкил, предпочтительно этил;
b) К2 представляет собой галоген, предпочтительно хлор или фтор;
c) К3 представляет собой водород;
6) Ζ представляет собой циклическую систему, выбранную из (а-2) или (а-15);
е) К4 представляет собой водород;
ί) η равно 2 или 3, в частности 2.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения 5, 26, 1, 20, 21 и 9.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения 1, 20, 21 и 9.
В общем, соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с подходящей кислотой, такой как хлористоводородная кислота или уксусная кислота, необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан.
Промежуточные соединения формулы (I), где К3 представляет собой водород, и эти указанные соединения представлены формулой (Ι-а), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан и вода.
Соединения формулы (I) могут быть также получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (V) с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота.
- 6 010974
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой необязательно замещенный 1,3,4-оксадиазол, и эти указанные соединения представлены формулой (Ι-Ь), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VI) с хлорангидридом фосфорной кислоты (РОС13) или реагентом Бюргесса в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил или тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой 1,3,4-оксадиазол, и эти указанные соединения представлены формулой (1-Ь-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VII) с 8ОС12 и ΗΠ(=Ο)ΝΗ-ΝΗ2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой необязательно замещенный 1,2,4-оксадиазол, и эти указанные соединения представлены формулой (Бе), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VIII) с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего основания, такого как, например, ΝαΟί.Ή3. и подходящего растворителя, такого как спирт, например, метанол.
Соединения формулы (I), где Ζ представляет собой тетразолил и где К3 представляет собой водород, и эти указанные соединения представлены формулой ^-а-1), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (X) с метилформиатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-ВиОК, №1ОС'Н3 или №ОС(СН3)3, ΚδΟΝ, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота и т.п., и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, спирт, такого как, например, метанол, и воды с последующим взаимодействием полученного таким образом промежуточного соединения формулы (Х-а) с Βπ38ηΝ3 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол.
- 7 010974
Соединения формулы (I') можно получить согласно вышеописанным реакциям, но исходя из промежуточного соединения, в котором углеродный атом, несущий Κι и К4 заместитель, имеет конфигурацию (8).
Альтернативно, соединения формулы (I), где углеродный атом, несущий Κι и К4 заместитель, имеет конфигурацию (К), можно получить согласно вышеописанным реакциям, но исходя из промежуточного соединения, в котором углеродный атом, несущий Κι и К4 заместитель, имеет конфигурацию (К).
Кроме того, соединения формулы (I) можно получить путем превращения соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области техники реакциями превращения групп.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы, следуя общеизвестным способам превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанная реакция Ν-окисления может быть осуществлена путем взаимодействия исходного продукта формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксовая кислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксовая кислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, третбутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С(=О)-О-С1-6алкил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 представляет собой СН2-ОН, реакцией с подходящим восстановителем, таким как, например, ЫНВЕЦ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С(=О)-О-С1-6алкил, может быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С(=О)-ОН, путем реакции с подходящим основанием, таким как №1ОН. в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Н2О, тетрагидрофуран или подходящий спирт, например, метанол и т. п.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С(=О)-О-С1-6алкил, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С(=О) -ИК^К^, реакцией с соответствующим основанием формулы ННК6,К6|, в подходящем растворителе, таком как, например, Н2О.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С(=О)-О-Н, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С(=О) -ЛК6аК6Ь, реакцией с соответствующим основанием формулы ΝΗ^^ в присутствии №-(этилкарбонимидоил)-Ы,№диметил-1,3-пропандиамина, 1гидрокси-1Н-бензотриазола и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С(=О)-О-Н, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С(=О)-ЛН2, реакцией с ПН4ОН в присутствии 8ОС12.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С(=О)-О-С1-6алкил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С(=О)-О-С1-6алкил-О-С1-6алкил, реакцией с НО-С1-6алкил-О-С1-6алкилом в присутствии NаВΗ4.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой циано или С(=О) -О-С1-6алкил, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 представляет собой аминокарбонил, реакцией с ПН4ОН.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой циано, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С(=8)ПК6аК6Ь, реакцией с гидросульфидом в присутствии №этил-Ы-(1-метилэтил)-2-пропанамина в подходящем растворителе, таком как пиридин.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С(=О)-ЛК6аК6Ь, могут быть превращены в со
- 8 010974 единение формулы (I), где Я3 представляет собой С(=О) -С1-6алкил, реакцией с хлорС1-6алкилМд в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где Я3 представляет собой С(=О)-С1-6алкил, могут быть превращены в соединения формулы (I), где Я3 представляет собой гидроксиС1-6алкил, реакцией с подходящим восстановителем, таким как №1ВН4. в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол.
Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений в настоящем изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений можно получить, применяя известные в данной области способы. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация или хроматографическими методами, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и т.п. методы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей, сначала превращением указанных рацемических смесей с подходящими разделяющими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений физическими методами путем, например, селективной кристаллизации или хроматографическими методами, например, жидкостной хроматографией и т.п. методами; и, наконец, превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных продуктов при условии, что промежуточные (интервенирующие) реакции происходят стереоспецифически.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы.
Некоторые из промежуточных соединений и исходных продуктов являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или их можно получить известными в данной области техники способами.
Промежуточные соединения формулы (II) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (XI) в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или тетрагидрофуран и вода.
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XII) с С(=8)С12 в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Νдиизопропилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.
<Ш)
Промежуточные соединения формулы (XII), где Я4 представляет собой водород, и эти указанные промежуточные соединения представлены формулой (ХП-а), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIII) с подходящим восстановителем, таким как, например, Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, необязательно подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, подходящего основания, такого как, например, ΝΗ3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол.
- 9 010974
Промежуточные соединения формулы (XIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XIV) с ΗΟ-ΝΗ2 в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ыа2СОз или ацетат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол, и воды.
Промежуточные соединения формулы (XII) могут быть получены, как описано выше. Промежуточные соединения формулы (XII) могут содержать хиральный центр при атоме углерода, несущем Κι и К4 заместитель, в зависимости от природы заместителей, представляющих Κι и Κ4. В случае, если указанный углеродный атом представляет собой хиральный центр, стереоспецифические промежуточные соединения формулы (XII), представленные формулой (КЛ-Ь), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XV) с трифенилфосфином, в присутствии подходящих растворителей, таких как, например, тетрагидрофуран и вода, или путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XV) с подходящим восстановителем, таким как, например, Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ΡΙ на угле или Рб на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
* обозначает хиральный центр и может представлять (Κ) или (8) в зависимости от заместителей Кх и Κ4
Когда стереоспецифическое промежуточное соединение формулы ^П-Ь) затем подвергают взаимодействию согласно способам, описанным выше, то образующиеся при этом промежуточные соединения также являются стереоспецифическими и, наконец, образующиеся конечные соединения также являются стереоспецифическими.
Промежуточные соединения формулы (XV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVI) с дифенилфосфорилазидом в присутствии 2,3,4,6,7,8,9,10октагидропиримидо[1,2-а]азепина и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол.
* обозначает хиральный центр и может представлять (К) или (8) в зависимости от заместителей К1 и Κ4
Стереоспецифические промежуточные соединения формулы (XVI), где К4 представляет собой водород и К1 представляет собой метил, этил или н-пропил, и этот указанный К1 представлен А1к и указанные промежуточные соединения представлены формулами^УКа) и ^^^), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVII) с ΖπΑ11<2. где А1к представляет собой метил, этил или н-пропил, в присутствии стереоспецифического катализатора, такого как, например, Ν,Ν'- 10 010974
N,N'-(18,28)-1,2растворителя, такого (1Р.2Р)-1,2-циклогександиилбис [1,1,1 -трифтор]метансульфонамид, соответственно циклогександиилбис[1,1,1-трифтор]метансульфонамид, Τί(ίΡιΟ)4 и подходящего как, например, толуол.
Промежуточные соединения формулы (V), где Ζ представляет собой необязательно замещенный тиазолил, и эти указанные промежуточные соединения представлены формулой (ν-а), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVIII) с промежуточным соединением формулы (XIX), где представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, бром и т.п., в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Промежуточные соединения формулы (XVIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XX) с Н28 в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Νдиизопропилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, пиридин.
(ХУШ)
Промежуточные соединения формулы (XX) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXI) с 4-метоксибензолметанолом в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.
Промежуточные соединения формулы (XXI) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (X) с СН3-СН(=О) в присутствии ΚδΟΝ, в присутствии подходящего основания, такого как, например, метанолат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагид- 11 010974 рофуран.
Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXII) с н-бутилформиатом
(ХХП)
Промежуточные соединения формулы (XXII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XII) с промежуточным соединением формулы (XXIII), где \У2 представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран.
Промежуточные соединения формулы (V), где Ζ представляет собой пиразолил или необязательно замещенный пиримидин, и эти указанные промежуточные соединения представлены формулой (ν-Ь) или (ν-с), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXIV) с ΝΗ2-ΝΗ2 или Κ.χ-ί.'(=ΝΗ)ΝΗ2 в присутствии Να и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Промежуточные соединения формулы (XXIV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXV) с Ν(ί.Ή;,)2-ί.Ή(ϋί.Ή3)2.
- 12 010974
Промежуточные соединения формулы (XXV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXVI) с промежуточным соединением формулы (XXVII), где XV;, представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, в присутствии ΝαΗ и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
(XXVII) (XXVI)
Промежуточные соединения формулы (XXVI) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXVIII) с СН3МдС1 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
οΗίΜβα
(ΧΧνπη (χχνί)
Промежуточные соединения формулы (XXVIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXIX), где ν4 представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор и т.п., с ΝΗ(0Η3) (ОСН3) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диэтилэтанамин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
ИН(СН3ХОСНз)
(χχνπΐ)
Промежуточные соединения формулы (XXIX), где ν4 представляет собой хлор, и эти указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXIX-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VII) с 8ОС12.
- 13 010974
Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (VIII) с подходящим основанием, таким как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, или тетрагидрофуран.
Промежуточные соединения формулы (VIII), где К.3 представляет собой водород, и эти указанные промежуточные соединения представлены формулой (νΐΠ-а), можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXX) с метиловым эфиром муравьиной кислоты или метиловым эфиром уксусной кислоты в присутствии ΚΞΟ'Ν. подходящего основания, такого как, например, ЫаОСН3 или трет-ВиО№1. и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол.
Промежуточные соединения формулы (XXX) могут быть получены из промежуточного соединения формулы (XXXI) в присутствии муравьиной кислоты или формиата, такого как, например, нбутилформиат, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ксилол или диэтиловый эфир.
Промежуточные соединения формулы (XXXI) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XII) с промежуточным соединением формулы (XXXII), где представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор или бром, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или Ν,Νдиметилформамид, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Νдиэтилэтанамин и ^№диметил-4-пиридинамин.
- 14 010974
(ХКХП)
Промежуточные соединения формулы (V), где Ζ представляет собой триазолил, и эти указанные промежуточные соединения представлены формулой (ν-ά), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXXIII) с ΝΗ2-ΝΗ2 в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота.
Промежуточные соединения формулы (XXXIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXXIV) с ^№диметилформамид/^№диметилацетамид.
(XXXIV)
Промежуточные соединения формулы (XXXIV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXXV), где XV 6 представляет собой подходящую отщепляемую группу, такую как, например, галоген, например, хлор, с ΝΗ3 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Промежуточные соединения формулы (XXXV), где Χν6 представляет собой хлор, и эти указанные промежуточные соединения представлены формулой (XXXV-а), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXXVI) с 8ОС12.
СХХХУТ)
Промежуточные соединения формулы (XXXVI) могут быть получены гидролизом соответствующего сложного эфира (XXXVII) с подходящим основанием, таким как, например, гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
- 15 010974
(ХХХУ1)
Промежуточные соединения формулы (XXXVII) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXXVIII) с 4-метоксибензолметанолом в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.
Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXIX) или (VII) с промежуточным соединением формулы (XXXIX) в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин, подходящего диимида, такого как, например, №-(этилкарбонимидоил)-Ы,№диметил-1,3-пропандиамин или дициклогексилкарбондиимид, 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид.
Для получения соединений по данному изобретению предпочтительными промежуточными соединениями являются промежуточные соединения формулы (XII)
их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы.
Как уже упоминалось выше, промежуточные соединения формулы (II) могут содержать хиральный центр при атоме углерода, несущем заместитель К1 и К4, в зависимости от характера заместителей, представляющих К1 и К4. В случае, если указанный углеродный атом представляет собой хиральный центр, предпочтительный вариант промежуточных соединений формулы (XII) представляют собой промежуточные соединения, где промежуточное соединение является стереоспецифическим, т.е. где промежу
- 16 010974 точное соединение имеет конфигурацию (К) или (8) при углеродном атоме, несущем заместитель К1 и (промежуточные соединения формулы (ΧΙΙ-Ь). Особенно предпочтительными являются промежуточные соединения формулы (ΧΙΙ-Ь), которые имеют (8)-конфигурацию (промежуточные соединения формулы (Х11-Ь-1).
Таким образом, настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (ХП-Ь-1)
О?
(ХП-Ъ-1) 1 их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям или их четвертичным аминам.
Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (Х11-Ь-1) при условии, что когда η=2 и каждый К2 представляет собой хлор и указанные два хлор-заместителя находятся в мета- и пара-положении, тогда К1 не является этилом.
Другой предпочтительный вариант представляют собой промежуточные соединения формулы (ХПЬ-1), где каждый К2 независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкилокси или полигалогенС1-6алкила, при условии, что когда η=2 и каждый К2 представляет собой хлор и указанные два хлорзаместителя находятся в мета- и пара-положении, тогда К1 не является этилом.
Дополнительный вариант представляют собой промежуточные соединения формулы (Х11-Ь-1), где η равно 1, 2 или 3, в частности 2, и при условии, что когда η=2 и каждый К2 представляет собой хлор и указанные два хлор-заместителя находятся в мета- и пара-положении, тогда К1 не является этилом.
Следующий вариант представляют собой промежуточные соединения формулы (Х11-Ь-1), где η равно 2 и два заместителя К2, расположены в мета- и пара-положении, при условии, что когда каждый К2 представляет собой хлор, тогда К1 не является этилом.
Другой вариант представляют собой промежуточные соединения формулы (Х11-Ь-1), описанные выше, где К4 представляет собой водород.
Интерес представляют также промежуточные соединения формулы (Х11) и (Х11-Ь-1), где К1 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, метоксиметил, циклогексил, циклопропил, диметиламинометил, 2-тиенил, 3,4-дихлорфенил, в частности, метил, этил, н-пропил, метоксиметил, более предпочтительно метил, этил и н-пропил, при условии, что когда η равно 2 и К2 представляет собой хлор, и указанные два хлор-заместителя находятся в мета- и пара-положении и К4 представляет собой водород, тогда К1 не является этилом, циклопропилом, фенилом, и при условии, что когда η равно 2 и К2 представляет собой хлор, и указанные два хлор-заместителя расположены в мета- и пара-положении и К4 представляет собой метил, тогда К1 не является метилом, и при условии, что когда η равно 2 и указанные два заместителя К2 расположены в мета- и пара-положении и К2 в мета-положении представляет собой трифторметил и К2 в пара-положении представляет собой фтор и представляет собой водород, тогда К1 не является этилом.
Также представляют интерес промежуточные соединения формулы (Х11) или (Х11-Ь-1), описанные выше, где К2 представляет собой хлор, фтор или трифторметил, в особенности, хлор.
Особенно предпочтительными промежуточными соединениями являются промежуточные соединения формулы (Х11-а) или (Х11-Ь-1), имеющие нижеследующую формулу
их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли или четвертичные амины, где А1к такой, как определен выше, т.е. А1к представляет собой метил, этил и н-пропил, и каждый К2а и К2Ь независимо представляет собой хлор, фтор, трифторметил.
Представляют интерес промежуточные соединения формулы (Х11-а-1) при условии, что когда К2а и К2Ь представляют собой, оба, хлор или когда К2а представляет собой трифторметил и К2Ь представляет собой фтор, тогда А1к не является этилом.
Следующими предпочтительными промежуточными соединениями формулы (Х11-а-1) являются промежуточные соединения (Х11-а-1) при условии, что когда К2а и К2Ь представляют собой, оба, хлор, тогда А1к не является метилом, этилом, н-пропилом, и при условии, что когда К2а и К2Ь представляют
- 17 010974 собой, оба, фтор или К2а представляет собой трифторметил и К2Ь представляет собой фтор или К2а представляет собой фтор и К2Ь представляет собой трифторметил, тогда А1к не является этилом.
Кроме того, представляют интерес промежуточные соединения формулы (ХП-Ь-1-1) при условии, что когда Я2а и К2Ь представляют собой, оба, хлор, тогда А1к не является этилом.
Соединения формулы (I) и (I') демонстрируют антагонистические свойства в отношении рецептора ССК2.
Рецептор 2 С-С хемокина (ССЯ2) и его лиганд, белок моноцитов со свойствами хемоатрактанта (хемотаксическими свойствами) (МСР-1; в новой номенклатуре хемокинов также называемый ССЬ2), как признано, вовлечены как в острые, так и хронические воспалительные процессы.
Хемокины (сокращение хемотаксические цитокины) являются наиболее важными регуляторами направленной миграции лейкоцитов. Эта биологическая роль проявляется при взаимодействии - на клетках-мишенях - с рецепторами семитрансмембранного домена, которые связаны с гетеродимерными Сбелками. Хемокины классифицируют, главным образом, по 2 основным семействам (С-С или С-Х-С семейство) в зависимости от присутствия аминокислоты (представленной X) между двумя консервативными остатками цистеина (представленными С) вблизи аминоконца. В общем, хемокины из С-С семейства притягивают моноциты, макрофаги, Т-клетки и ΝΚ-клетки.
Хемокин, который действует через рецептор ССЯ2, представляет собой МСР-1, указанный выше. Поэтому рецептор ССЯ2 также известен как рецептор МСР-1. МСР-2, МСР-3 и МСР-4 могут также действовать, по крайней мере частично, через этот рецептор.
Признано, что рецепторы ССЯ2 и МСР-1 играют роль в патофизиологии различных воспалительных заболеваний. Поэтому антагонисты рецептора ССЯ2, которые блокируют рецептор ССК2, имеют потенциал в качестве фармацевтических средств для борьбы с воспалителительными состояниями, такими как артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, пневмофиброз, идиопатический пневмофиброз, саркоидоз, васкулит, гепатит, неалкогольный стеатогепатит, воспалительные состояния головного мозга, такие как болезнь Альцгеймера, рестеноз, альвеолит, астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атеросклероз, псориаз, аллергические реакции кожи замедленного типа, воспаление кишечника, острое или хроническое воспаление головного мозга, например, рассеянный склероз, аутоиммунный энцефаломиелит, хроническая обструктивная болезнь легких (СОРИ), увеит, дерматит, диффузный нейродермит. Антагонисты рецептора ССЯ2 могут быть также использованы для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как диабет или отторжение трансплантата, инсульт, поражение, вызванное реперфузией, ишемия, рак, инфаркт миокарда, боль, в частности, нейропатическая боль.
Соединения по данному изобретению могут быть также использованы для ингибирования вторжения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в моноциты и лимфоциты, тем самым играя терапевтическую роль в лечении СПИД (синдрома приобретенного иммунодефицита).
Рецептор ССЯ2 существует в двух изоформах, а именно, рецептор ССЯ2А и ССЯ2В.
Благодаря своей антагонистической активности в отношении рецептора ССЯ2, в частности, свойственной им антагонистической активности в отношении рецептора ССК2В, соединения формулы (I), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины или стереохимически изомерные формы являются полезными для лечения или профилактики, в частности, для лечения заболеваний или состояний, опосредованных через активацию рецептора ССК2, в частности, рецептора ССЯ2В. Заболевания или состояния, связанные с активацией рецептора ССК2, включают воспалительные состояния, такие как артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, диабетическая ретинопатия, пневмофиброз, идиопатический пневмофиброз, саркоидоз, васкулит, гепатит, неалкогольный стеатогепатит, воспалительные состояния головного мозга, такие как болезнь Альцгеймера, рестеноз, альвеолит, астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атеросклероз, псориаз, аллергические реакции кожи замедленного типа, воспаление кишечника, острое или хроническое воспаление головного мозга, например, рассеянный склероз, аутоиммунный энцефаломиелит, хроническая обструктивная болезнь легких (СОРИ), увеит, дерматит, диффузный нейродермит, аутоиммунные заболевания, такие как диабет или отторжение трансплантата, инсульт, поражение, вызванное реперфузией, ишемия, рак, инфаркт миокарда, боль (нейропатическая боль). В частности, соединения формулы (I) используют для лечения или профилактики воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, в особенности, ревматоидного артрита, атеросклероза, рассеянного склероза, воспаления кишечника и хронической обструктивной болезни легких (СОРИ). Кроме того, соединения формулы (I) представляют особый интерес для лечения или профилактики псориаза, астмы, ревматоидного артрита или боли (нейропатической боли), и особенно псориаза, астмы или ревматоидного артрита.
Принимая во внимание вышеописанные фармакологические свойства, соединения формулы (I), и Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, предлагаемые соединения могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных через активацию рецептора ССЯ2, в частности, рецептора ССЯ2В. Более конкретно, соединения по данному изобретению могут быть использованы для получения
- 18 010974 лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, в особенности ревматоидного артрита, атеросклероза, рассеянного склероза, воспаления кишечника и хронической обструктивной болезни легких (СОРЭ). Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть, в частности, использованы для получения лекарственного средства для лечения или профилактики псориаза, астмы, ревматоидного артрита или боли (нейропатической боли), и особенно псориаза, астмы или ревматоидного артрита.
С учетом полезности соединений формулы (I), предлагается способ профилактики или способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих заболеваниями, опосредованными через активацию рецептора ССК2, в частности, опосредованных через рецептор ССК2В. Указанные способы включают введение эффективного количества соединения формулы (I), его Ν-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина или его возможной стереоизомерной формы, теплокровным животным, включая людей.
Блокада рецептора ССК2 предлагаемыми соединениями формулы (I) ингибирует нормальную функцию МСР-1. Поэтому предлагаемые соединения могут быть также описаны (охарактеризованы) как ингибиторы МСР-1, и, следовательно, могут быть использованы для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных через МСР-1.
Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных через активацию рецептора ССК2, в частности рецептора ССК2В. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
С целью обеспечения введения лекарственного средства соединения по данному изобретению могут быть объединены в соответствующие составы с получением различных фармацевтических форм. В качестве подходящих композиций могут быть указаны все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного компонента тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем с получением однородной смеси, и этот носитель может способствовать получению разнообразных форм в зависимости от того, какая форма препарата требуется для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно или с помощью парентеральной инъекции. Например, для получения композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазки, связующие средства, дезинтегрирующие средства и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными дозированными лекарственными формами, и в этом случае очевидно использование твердых фармацевтических носителей. В случае парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в значительной степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, чтобы способствовать растворимости. Например, можно получить растворы для инъекции, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно получить суспензии для инъекции, и в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены и препараты в твердой форме, которые, как подразумевается, превращают, непосредственно перед использованием, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, усиливающее проникновение через кожу, и/или подходящее увлажняющее средство, необязательно смешанные с подходящими добавками любой природы в незначительных пропорциях, при этом эти добавки не оказывают значимого вредного воздействия на кожу. Вышеуказанные добавки могут облегчать введение (лекарственного средства) в кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых композиций. Эти композиции можно вводить различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, нанесением в виде пятна, в виде мази.
Кроме того, соединения по данному изобретению можно вводить путем ингаляции или инсуффляции при помощи способов и препаратов, используемых в данной области для введения этим путем. Таким образом, в общем, соединения по данному изобретению могут быть введены в легкие в форме раствора, суспензии или в виде сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков путем ингаляции или инсуффляции через рот или нос, является подходящей для введения предлагаемых соединений.
Соединения по данному изобретению можно также вводить местно в форме капель, в частности, глазных капель. Указанные глазные капли могут быть в форме раствора или суспензии. Любая система, разработанная для доставки растворов или суспензий в виде глазных капель, является подходящей для введения предлагаемых соединений.
Особенно целесообразно составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в стандарт
- 19 010974 ной дозированной лекарственной форме из-за простоты введения и однородности дозирования. Используемый в описании термин стандартная дозированная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного компонента в расчете на достижение желаемого терапевтического эффекта в связи с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекции и т.п., и их изолированные множества.
Как очевидно для специалистов в данной области, точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), индивидуального состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы тела, пола, степени (интенсивности) нарушения и общего (физического) состояния здоровья конкретного пациента, а также другого лекарственного препарата, который может принимать индивидуум. Кроме того, очевидно, что возможно уменьшение или увеличение указанного эффективного суточного количества (дозы) в зависимости от реакции лечимого субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединения по данному изобретению.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть использованы в комбинации с другими обычными противовоспалительными или иммунодепрессивными средствами, такими как стероиды, ингибиторы циклооксигеназы-2, нестероидные противовоспалительные средства, антитела ΤΝΕ-α, такие как, например, ацетилсалициловая кислота, буфексамак, диклофенак калий, сулиндак, диклофенак натрий, кеторолак трометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, напроксен натрий, тиапрофеновая кислота, флурбипрофен, мефенамовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимесулид, фенилбутазон, трамадол, беклометазон, дипропионат, бетаметазон, бекламетазон, будесонид, флутиказон, мометазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанерцепт, СРН 82, метотрексат, сульфасалазин, антилимфоцитарные иммуноглобулины, антитимоцитарные иммуноглобулины, азатиоприн, циклоспорин, такролимус, аскомицин, рапамицин, муромонаб-СИ3.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и другого противовоспалительного или иммунодепрессивного средства. Такая комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое противовоспалительное или иммунодепрессивное соединение, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного использования для лечения заболеваний, опосредованных через активацию рецептора ССК2, в частности, опосредованного через рецептор ССК2В. В таких продуктах в одном препарате различные лекарственные средства могут быть смешаны вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Альтернативно, такие продукты могут включать, например, набор, включающий контейнер с подходящей композицией, содержащей соединение формулы (I), и другой контейнер с композицией, содержащей другое противовоспалительное или иммунодепрессивное соединение. Такой продукт может иметь преимущество, заключающее в том, что врач может подобрать, исходя из диагноза пациента, подлежащего лечению, соответствующие количества каждого компонента и последовательность и хронометраж его введения.
Нижеследующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
В дальнейшем, ΤΗΕ означает тетрагидрофуран, ΌΕΡΕ означает диизопропиловый эфир, ΌΜΕ обозначает Ν,Ν-диметилформамид и ΌΜΑ обозначает Ν,Ν-диметилацетамид.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1.
а. Получение промежуточного соединения 1
Раствор №ьСО3 (часть от 0,52 моля) в Н2О (150 мл) добавляют к перемешиваемой смеси 1-(3,4дихлорфенил)-1-пропанона (0,345 моль) в этаноле, р.а. (чистый для анализа) (150 мл), затем добавляют остаток №ьСО3, и порциями при энергичном перемешивании добавляют моногидрохлорид гидроксиламина (0,345 моль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют дополнительно Н2О (75 мл), затем полученную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляют дополнительное количество моногидрохлорида гидроксиламина (2,4 г) и смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 18 ч. Снова добавляют дополнительное количество моногидрохлорида гидроксиламина (3 г); реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч и перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Твердые
- 20 010974 вещества отфильтровывают, промывают смесью Е!ОН/Н2О (1/1) и сушат (вакуум, поток воздуха) при 56°С. Выход: 71,8 г промежуточного соединения 1 (95,4%).
Ь. Получение промежуточных соединений 2 и 3
Смесь промежуточного соединения 1 (0,3 моль) в смеси СН3ОН/НН3 (7Ν) (500 мл) гидрируют при 14°С в присутствии никеля Ренея (каталитическое количество) в качестве катализатора и в присутствии тиофена (6 мл). После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, затем совместно упаривают с толуолом 2 раза. Остаток перемешивают в кипящем 2-пропаноле (250 мл) и смесь фильтруют горячей.
Фильтрату дают возможность достигнуть комнатной температуры и медленно добавляют смесь НС1/2-пропанол (6Ν, 150 мл) при энергичном перемешивании. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в ΌΓΡΕ, затем отфильтровывают, промывают и сушат (вакуум) при 60°С. Выход: 53 г промежуточного соединения 2 (73,4%). Часть этой фракции превращают в соответствующее свободное основание: промежуточное соединение 2 (18,0 г) перемешивают в СН2С12 (200 мл) и добавляют 15% водный раствор К2СО3, затем полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и добавляют 50% раствор №ОН для повышения рН. Органический слой отделяют, промывают Н2О, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 12,4 г промежуточного соединения 3.
с. Получение промежуточного соединения 4
Раствор промежуточного соединения 2 (полученного согласно Л1.Ь) (0,0748 моль) и метилового эфира хлоруксусной кислоты (0,08 моль) в ΌΜΡ, р.а., осушенном с использованием молекулярных сит, (150 мл), перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 и медленно добавляют Εΐ3Ν (0,224 моль), затем реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и добавляют дополнительное количество метилового эфира хлоруксусной кислоты (3,3 мл). Смесь перемешивают в течение еще 20 ч при комнатной температуре и снова добавляют дополнительно метиловый эфир хлоруксусной кислоты (2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 24 ч и затем отфильтровывают твердые вещества и промывают ΌΜΡ. Добавляют Εΐ2Θ (800 мл) и смесь промывают 3 раза Н2О (500 мл). Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают, затем выпаривают совместно с толуолом. Остаточное масло (23,4 г) фильтруют через силикагель (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, наконец, выпаривают совместно с толуолом. Выход: 20,6 г промежуточного соединения 4 (99,7%).
б. Получение промежуточного соединения 5
Раствор муравьиной кислоты (7,5 мл) и промежуточного соединения 4 (полученного согласно А1.с) (0,0746 моль) в ксилоле, р.а. (225 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и затем реакционной смеси дают возможность достигнуть комнатной температуры. Смесь промывают 2 раза Н2О (2x200 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), затем отделенный органический слой сушат (Мд8О4) и фильтруют. Наконец, растворитель выпаривают. Выход: 21,3 г промежуточного соединения 5 (93,9%).
е-1. Получение промежуточного соединения 6
Ν;·ιϋί.Ή3 (0,07 моль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (полученного согласно А1.б) (0,066 моль) и метилового эфира муравьиной кислоты (0,19 моль) в ТНР, р.а. (100 мл) в атмосфере Ν2 и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч. Растворитель выпаривают и неочищенный остаток перемешивают в воде (90 мл). Водный слой промы
- 21 010974 вают 2 раза Εΐ2Ο (50 мл) и добавляют СН3ОН (60 мл). Добавляют ИС1. 36%, р.а. (15,7 мл) и раствор нагревают на масляной бане и перемешивают при 45°С в течение 24 ч, затем добавляют Κδί','Ν (0,11 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч и при 80°С в течение 5 ч. Реакционной смеси дают возможность достигнуть комнатной температуры и твердые вещества отфильтровывают, промывают смесью Η^/СНзОН (2/1), затем сушат при 60°С (вакуум). Выход: 19,35 г фракции, которую перекристаллизовывают из ОТзСК (200 мл), отфильтровывают, промывают ОТзСК и сушат при 50°С (вакуум). Выход: 17,2 г промежуточного соединения 6 (75,5%).
е-2. Получение промежуточного соединения 44
Метил 2-[[1-(3,4-дифторфенил)бутил]формил)амино]ацетат (полученный согласно А1.6) (15,0 г, 53 ммоль), растворенный в 250 мл абсолютного эфира, охлаждают при перемешивании до -78°С в атмосфере аргона, и по каплям при -78°С добавляют 55 мл 2М раствора литийдиизопропиламида в смеси ΤΗΕ/гексан. Смесь перемешивают в течение еще 0,5 часа при той же температуре. К смеси по каплям добавляют хлорангидрид метоксиуксусной кислоты (6,9 г, 63,6 ммоль), растворенный в 40 мл сухого ΤΗΕ, и температуре реакционной смеси предоставляют возможность достичь комнатной температуры на протяжении 2 ч. К смеси добавляют смесь метанола (270 мл), воды (135 мл), Κί.'Ν8 (13,43 г) и 67 мл концентрированной Ηί,Ί. Полученную смесь нагревают до 70°С и перемешивают в течение 18 ч при этой температуре. Затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, нейтрализуют водным раствором ΝαΗί.Ό3, и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле 60/100 (СИ2С12). Фракцию, содержащую требуемый продукт (согласно ЖХ/МС), концентрируют и обрабатывают смесью гексан/эфир (1/1). Выход: 2,46 г (12,5%) промежуточного соединения 44.
ί-1. Получение промежуточного соединения 7
Раствор промежуточного соединения 6 (полученного согласно А1.е) (0,004 моль) в ΝαΟΗ (1Ν) (7,5 мл), метаноле, р.а. (10 мл) и ΤΗΕ, р.а. (20 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем перемешивают в течение 5 дней при 75°С. Добавляют дополнительное количество ΝαΟΗ (1Ν) (7,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 75°С, затем смеси дают возможность достичь комнатной температуры. Добавляют Η2Ο (45 мл), затем Εΐ2Ο (50 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Водный слой отделяют, промывают смесью ЕЮАс/гексан (2x50 мл, 1/1) и подкисляют Ηί,Ί (1Ν) до рН 3. Смесь экстрагируют смесью №2Ο2/0Η30Η (95/5), затем органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в смеси Εΐ2Ο/гексан/СΗ2С12 (1/1/1) и концентрируют при 60°С (без вакуума) до тех пор, пока не начнется кристаллизация, затем смесь выдерживают при стоянии в течение 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают смесью гексан/ЕьО (3/1) и сушат (вакуум, 50°С) с последующей сушкой при помощи вакуумного насоса в течение 5 ч). Выход: 0,55 г промежуточного соединения 7 (41,5%).
ί-2. Получение промежуточного соединения 42
Смесь промежуточного соединения 42 (0,045 моль) и ΝαΟΗ 1Ν (0,025 моль) в метаноле (25 мл) перемешивают в течение 24 ч при 60°С, затем добавляют дополнительное количество ΝαΟΗ 1Ν (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 60°С. Часть растворителя выпаривают и к концентрату добавляют 1Ν ΗΟ (36 мл). Продукт осаждается в виде масла и его экстрагируют 0Η2Ο2. Органический слой отделяют, сушат и фильтруют. Растворитель выпаривают и остаток сушат. Выход: 1,4 г промежуточного соединения 42.
- 22 010974
д. Получение промежуточного соединения 8
Смесь промежуточного соединения 7 (полученного согласно Л1.£) (0,001 моль) в §ОС12 (10 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем растворитель выпаривают. К остатку добавляют 2 раза толуол (р.а.) и растворитель выпаривают после каждого добавления. Выход: 0,35 г промежуточного соединения 8.
11. Получение промежуточного соединения 9
Смесь Ν-метоксиметанамин гидрохлорида (0,0017 моль) и Εΐ3Ν (0,005 моль) в ТНР (10 мл) перемешивают при комнатной температуре и к ней по каплям добавляют смесь промежуточного соединения 8 (полученного согласно А1.д) (0,0015 моль) в ТНР (5 мл) на протяжении 15 мин, затем реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в Н2О и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноне (15 мл, р.а.) и поток §О2 пропускают через раствор в течение 20 мин. Растворитель выпаривают и остаток фильтруют через силикагель (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,310 г промежуточного соединения 9.
ί. Получение промежуточного соединения 10
Смесь промежуточного соединения 9 (полученного согласно А1.1) (0,0008 моль) в ТНР (10 мл) перемешивают при 0-5°С на бане со льдом и по каплям добавляют СН3МдС1, 20% в ТНР (0,002 моль), затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и добавляют по каплям дополнительное количество СН3МдС1, 20% в ТНР (0,0044 моль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и снова по каплям добавляют еще СН3МдС1, 20% в ТНР (0,002 моль), затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и добавляют, при охлаждении льдом, по каплям 1Ν НС1 (10 мл). Добавляют Н2О и смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноне (р.а.) и поток §О2 пропускают через раствор в течение 20 мин. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (элюент: Е1ОАс). Фракции продукта собирают и растворяют в смеси СН2С12/СН3ОН (90/10), затем смесь фильтруют и растворитель фильтрата выпаривают. Выход: 0,060 г промежуточного соединения 10.
_). Получение промежуточного соединения 11
Смесь промежуточного соединения 10 (полученного согласно А1.1) (0,005 моль) в сухом ТНР (40 мл) перемешивают при комнатной температуре и порциями добавляют 60% NаН (0,0055 моль) на протяжении 10 мин, затем смесь перемешивают в течение 30 мин и сразу добавляют смесь 1-(хлорметил)-4метоксибензола (0,0055 моль) в сухом ТНР (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 дней и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 2,2 г промежуточного соединения 11.
- 23 010974
к. Получение промежуточного соединения 12
Смесь промежуточного соединения 11 (полученного согласно А1..)) (0,00115 моль) в 1,1-диметоксиΝ,Ν-диметилметанамине (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 18 ч и затем растворитель выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и растворитель снова выпаривают. Выход: 0,580 г промежуточного соединения 12.
1-1. Получение промежуточных соединений 13 и 14
Смесь Να (0,0008 моль) в этаноле (4 мл) перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре до полного растворения и добавляют гуанидин (0,0004 моль), затем смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют смесь промежуточного соединения 12 (полученного согласно А1.к) (0,00055 моль) в этаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в закрытом сосуде при 100°С в течение 20 ч и упаривают. Сырое соединение (продукт) очищают, пропуская через 8ίΟ2 (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 98/2) и растворитель выпаривают, получая промежуточное соединение 13. Остаток растворяют в 2-пропаноле и превращают в соль хлористо-водородной кислоты (1:1) с помощью обработки смесью НС1/2-пропанол. Кристаллизованную соль отфильтровывают, промывают ΌΓΡΕ и сушат. Выход: 0,320 г промежуточного соединения 14.
1-2. Получение промежуточного соединения 15
Смесь промежуточного соединения 12 (полученного согласно А1.к) (0,00115 моль) и моногидрата гидразина (0,007 моль) в этаноле (20 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником на масляной бане в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и остаток подвергают фильтрации в силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают при 50°С в потоке Ν2. Выход: 0,240 г промежуточного соединения 15.
Пример А2.
а. Получение промежуточного соединения 16
Смесь ^№-(1К,2К)-1,2-циклогександиилбис[1,1,1-трифторметансульфонамида] (0,005 моль) и Τί(ίРгО)4 (0,030 моль) в толуоле (достаточное количество) дегазируют и помещают в Аг-поток, затем реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при 40°С и охлаждают до -78°С. Добавляют по каплям Εΐ2Ζη (0,030 моль) и через 20 мин добавляют по каплям смесь 3,4-дихлорбензальдегида (0,0250 моль) в
- 24 010974 толуоле (достаточное количество). Реакционной смеси дают возможность достигнуть 0°С. Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, затем гасят НС1 (2Ν). Эту смесь экстрагируют СН2С12. Отделенный органический слой промывают, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН30Н 98/2).
Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 5,1 г промежуточного соединения 16.
Изомер В можно получить согласно вышеупомянутой реакции, используя Ν,Ν'-(18,28)-1,2циклогександиилбис[1,1,1-трифторметансульфонамид] в качестве катализатора.
Ь. Получение промежуточного соединения 17 (К)
Смесь промежуточного соединения 16 (полученного согласно А2.а) (0,025 моль) и дифенилфосфорилазида (0,030 моль) в толуоле (50 мл) перемешивают при 0°С и добавляют 2,3,4,6,7,8,9,10октагидропиримидо[1,2-а]азепин (0,030 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, затем перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и толуолом. Органический слой отделяют, промывают один раз водой, один раз 5% НС1 и растворитель выпаривают, получая промежуточное соединение 17, используемый на следующей стадии.
с. Получение промежуточного соединения 18
Смесь промежуточного соединения 17 (полученного согласно А2.Ь) (0,025 моль), трифенилфосфина (0,027 моль) в ТНР (70 мл) и Н2О (20 мл) перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают 10% НС1. Кислый слой промывают ΌΙΡΕ, затем подщелачивают, с последующей экстракцией СН2С12. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,1 г промежуточного соединения 18.
б. Получение промежуточного соединения 19
Раствор промежуточного соединения 3 (полученного согласно А1.Ь) (0,0116 моль) в Εΐ3Ν (0,013 моль) и ΌΜΡ, р.а., осушенный на молекулярных ситах (20 мл), перемешивают на бане со льдом. Добавляют по каплям раствор хлорацетонитрила (0,0128 моль) в ΌΜΡ, р.а., осушенный на молекулярных ситах, (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляют по каплям еще хлорацетонитрил (0,0063 моль) в ΌΜΡ, р.а., осушенный на молекулярных ситах (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 24 ч. Добавляют по каплям еще хлорацетонитрил (0,0063 моль) в ΌΜΡ, р.а., осушенный на молекулярных ситах (1 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение еще 24 ч. Добавляют еще Εΐ3Ν (1 мл), затем добавляют по каплям еще хлорацетонитрил (0,0079 моль) в ΌΜΡ, р.а., осушенный на молекулярных ситах, (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Осадок отфильтровывают. Фильтрат выливают в Εΐ2Ο (200 мл) и промывают смесью Н2О/№1НСО3, (10%; 100 мл) и Н2О (2х). Отделенный органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают и затем выпаривают совместно с толуолом. Остаток очищают на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/МеОН 99:1). Требуемые фракции собирают и растворитель выпаривают и совместно выпаривают с толуолом. Выход: 2,3 г промежуточного соединения 19 (81,6%).
е. Получение промежуточного соединения 20
- 25 010974
Смесь промежуточного соединения 19 (полученного согласно Л2.6) (0,021 моль) в нбутилформиате (25 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч и затем охлаждают. Растворитель выпаривают и остаток разбавляют и остаток разбавляют СН2С12. Полученную смесь промывают водой, сушат и растворитель выпаривают. Выход: 5,25 г промежуточного соединения 20.
ί. Получение промежуточного соединения 21 ίν
ЫаОМе (полученный ίη 8Йи) (достаточное количество) добавляют по каплям к смеси промежуточного соединения 20 (полученного согласно А2.е) (0,022 моль) и ацетальдегида (0,022 моль) в ТНР (100 мл). Через 7 ч растворитель выпаривают и остаток распределяют между несмешивающимися растворителями, водой и эфиром. Водный слой подкисляют концентрированной НС1 до рН 2-3 и экстрагируют СН2С12. Экстракт упаривают и остаток растворяют в смеси СН3ОН/Н2О. Добавляют К8СЫ (0,050 моль) с последующим добавлением концентрированной НС1 (5 мл) и затем реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении выходных. Смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток распределяют между (несмешивающимися) водой и СН2С12, затем органический слой отделяют, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексан/Е1ОАе 80/20). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 2 г промежуточного соединения 21.
Примечание: ЫаОМе генерируют ίη кйи при помощи ЫаН и СН3ОН в ТНР.
д. Получение промежуточного соединения 22
Смесь промежуточного соединения 21 (полученного согласно А2.Р) (0,0128 моль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) и СН2С12 (40 мл) перемешивают при 0-5°С на бане со льдом и добавляют по каплям раствор 4-метоксибензолметанола (0,017 моль) в СН2С12 (10 мл) на протяжении 30 мин при 0-5°С, затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5°С и растворитель выпаривают (вакуум). Остаток растворяют в СН2С12 и промывают Н2О и ЫаНСО3. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 4,3 г промежуточного соединения 22.
11. Получение промежуточного соединения 23
Смесь промежуточного соединения 22 (полученного согласно А2.д) (0,01 моль) и М-этил-Ы-(1метилэтил)-2-пропанамина (0,02 моль) в пиридине (100 мл) перемешивают при 80°С и затем через раствор пропускают Н2§ (газ) в течение 5 ч, затем, чтобы удалить Н2§ из раствора, через раствор пропускают Ν2 в течение 2 ч при 80°С. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в СН2С12. Раствор промывают Н2О и 1Ν НС1. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпари вают.
Остаток очищают, пропуская через силикагель (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 3 г промежуточного соединения 23.
- 26 010974 ί-1. Получение промежуточного соединения 24
Смесь промежуточного соединения 23 (полученного согласно А2.11) (0,0005 моль) и 1-хлор-2пропанона (0,00055 моль) в этаноле (4 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч, затем смесь выдерживают при стоянии на протяжении ночи при комнатной температуре и растворитель выпаривают. Остаток очищают, пропуская через силикагель (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая фракцию (I). Фракции, содержащие промежуточное соединение 23, собирают и растворитель выпаривают. К остатку добавляют этанол (4 мл) и дополнительное количество 1-хлор-2-пропанона (0,04 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и остаток подвергают фильтрации в силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая фракцию (II). Наконец, фракцию (I) и фракцию (II) объединяют. Выход: 0,030 г промежуточного соединения 24.
ί-2. Получение промежуточного соединения 25
Смесь промежуточного соединения 23 (полученного согласно А2.11) (0,0005 моль) и 2-бром-1-(3,4дихлорфенил)этанона (0,0007 моль) в этаноле (4 мл) перемешивают в закрытом сосуде в течение 18 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривают. Остаток подвергают фильтрации 2 раза (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1, 100/0), затем фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,120 г промежуточного соединения 25.
Пример А3.
а. Получение промежуточного соединения 26
Смесь промежуточного соединения 6 (полученного согласно А1.е) (0,03 моль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) и СН2С12 (150 мл) перемешивают при 0-5°С на бане со льдом и к ней добавляют по каплям смесь 4-метоксибензолметанола (0,033 моль) в СН2С12 (50 моль) на протяжении 30 мин при 0-5°С, затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0-5°С и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН2С12 и промывают Н2О и NаНСΟ3. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают, наконец, остаток сушат. Выход: 13,9 г промежуточного соединения 26.
Ь. Получение промежуточного соединения 27
Смесь промежуточного соединения 26 (полученного согласно А3. а) (0,03 моль) в 1Ν ΝαΟΗ (150 мл) и метанола (150 мл) перемешивают при 80°С в течение 18 ч и затем органический растворитель (ме
- 27 010974 танол) выпаривают. К водному концентрату добавляют 1Ν НС1 (150 мл), затем полученный осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 12 г промежуточного соединения 27.
с. Получение промежуточного соединения 28
Смесь промежуточного соединения 27 (полученного согласно А3.Ь) (0,026 моль) в §ОС12 (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем растворитель выпаривают и 2 раза совместно выпаривают с толуолом. Выход: 12,5 г промежуточного соединения 28.
б. Получение промежуточного соединения 29
Раствор промежуточного соединения 28 (полученного согласно А3,с) (0,026 моль) в ТНР (200 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси ΝΗ3/Η2Ο (50 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Растворитель частично (1/2) выпаривают и концентрат экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают, пропуская через силикагель (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 3,5 г промежуточного соединения 29.
е. Получение промежуточного соединения 30
Смесь промежуточного соединения 29 (полученного согласно А3.б) (0,0022 моль) в смеси ΌΜΡ/ΏΜΑ (25 мл) перемешивают при 100°С в течение 18 ч и затем растворитель выпаривают. Остаток подвергают фильтрации в силикагеле 2 раза (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1), затем фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,51 г промежуточного соединения 30.
£. Получение промежуточного соединения 31
Смесь промежуточного соединения 30 (полученного согласно А3.е) (0,001 моль) и моногидрата гидразина (0,0015 моль) в уксусной кислоте (5 мл) перемешивают в закрытом сосуде в течение 2 ч при 90°С и затем растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН2С12 и промывают Н2О и К2СО3. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,200 г промежуточного соединения 31.
- 28 010974
Пример А4.
а. Получение промежуточного соединения 32
Смесь 1-(3,4,5-трифторфенил)-1-пропанона (0,106 моль), гидроксиламина (0,150 моль) и №1ОАе (0,150 моль) в метаноле (достаточное количество) перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Выход: 21,5 г промежуточного соединения 32.
Ь. Получение промежуточного соединения 33
Смесь промежуточного соединения 32 (полученного согласно А4.а) (0,11 моль) в смеси ΟΗ^Η/ΝΗ^ (500 мл) гидрируют в присутствии никеля Ренея (2 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Выход: 20 г промежуточного соединения 33.
с. Получение промежуточного соединения 34
Смесь промежуточного соединения 33 (полученного согласно А4.Ь) (0,105 моль) и метилового эфира бромуксусной кислоты (0,196 моль) в Εΐ3Ν (30 мл) подвергают взаимодействию на протяжении ночи при комнатной температуре и добавляют дополнительное количество метилового эфира бромуксусной кислоты (10 г). Добавляют ^№диметил-4-пиридинамин (1 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток разбавляют СН2С12. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат (вакуум) при 50°С. Выход: 6,8 г промежуточного соединения 34.
ά. Получение промежуточного соединения 35
Смесь ацетилхлорида (0,1 моль) и Ηί.Ό2Να (10 г) в Е12О (100 мл) перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и затем твердое вещество отфильтровывают. Добавляют смесь промежуточного соединения 34 (полученного согласно А4.с) (0,024 моль) в Е12О (достаточное количество) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток гасят NаΗСО3, затем экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 4,4 г промежуточного соединения 35.
е. Получение промежуточного соединения 36
трет-ВиО№1 (2 г) добавляют к смеси промежуточного соединения 35 (полученного согласно Α4.ά) (0,0052 моль) в метиловом эфире уксусной кислоты (3 мл) и ΤΗΕ (80 мл) при комнатной температуре и смесь подвергают взаимодействию в течение 20 мин, затем добавляют воду (20 мл) и раствор концентрируют до остаточного объема 30 мл. К остатку добавляют воду (20 мл) и метанол (40 мл), с последующим
- 29 010974 добавлением Κδί'Ν (3 г) и НС1 (3 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч и гасят №ьСО3 (до нейтральности). Раствор концентрируют до остаточного объема 40 мл и концентрат экстрагируют СН2С12. Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и упаривают. Выход: 1,5 г промежуточного соединения 36 (88%).
£. Получение промежуточного соединения 37
Смесь промежуточного соединения 36 (полученного согласно А4.е) (0,0015 моль) в 1М ΝαΟΗ (5 мл) и метанола (3 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч при 100°С, затем реакционную смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток гасят концентрированной НС1 и требуемый продукт собирают. Выход: 360 мг промежуточного соединения 37.
Пример А5.
а. Получение промежуточного соединения 38
№этил-№(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,1 моль) добавляют к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 3 (полученного согласно А1.Ь) (0,0415 моль) в СН2С12, р.а. (100 мл) в атмосфере Ν2. После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь помещают на баню со льдом и добавляют по каплям при 0°С раствор хлорангидрида тиокислоты (0,0457 моль) в СН2С12, р.а. (15 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 18 ч, затем добавляют дополнительное количество №этил-№(1-метилэтил)-2-пропанамина (9 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь промывают 2 раза Н2О, один раз НС1 (1Ν) и снова Н2О. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают, затем выпаривают совместно с толуолом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/гексан 15/85). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 7,4 г промежуточного соединения 38 (72,4%).
Ь-1. Получение промежуточного соединения 39
К раствору промежуточного соединения 38 (полученного согласно А5.а) (0,00175 моль) в ТНР (20 мл) добавляют моногидрохлорид метилового эфира бета-оксофенилаланина (0,00175 моль), с последующим добавлением К2СО3 (0,00175 моль) и затем Н2О (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливают в Н2О (50 мл) и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,095 г промежуточного соединения 39 (12,4%).
Ь-2. Получение промежуточного соединения 40
Моногидрохлорид 2-амино-1-(2-фуранил)этанона (0,00146 моль) добавляют к раствору промежуточного соединения 38 (полученного согласно А5.а) (0,00122 моль) в 1,4-диоксане, р.а. (6 мл), затем добавляют Н2О (0,5 мл) с последующим добавлением К2СО3 (0,00122 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и растворитель выпаривают, получая промежуточное
- 30 010974 соединение 40. Остаток используют в дальнейшем на следующей стадии.
Пример А6. Получение промежуточного соединения 41
Моногидрохлорид гидразинкарбоксамида (0,0078 моль) добавляют к раствору промежуточного соединения 8 (полученного согласно А1.д) (0,0052 моль) в ТНР, р.а., осушенном на молекулярных ситах (40 мл), в атмосфере Ν2, затем добавляют №этил-Ы-(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,016 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в полунасыщенном водном растворе К2СО3. Полученную смесь промывают смесью СН2С12/СН3ОН (95/5) и подкисляют концентрированной НС1. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают Н2О и ОШЕ и затем сушат (вакуум) при 50°С. Выход: 0,42 г промежуточного соединения 41.
Пример А7. Получение промежуточного соединения 43
Смесь промежуточного соединения 42 (полученного согласно А1.Г-2) (0,001 моль), Ν'этилкарбонимидоил)-Ы,№диметил-]1,3-пропандиамина (0,001 моль) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (0,001 моль) в ΌΜΕ (5 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют уксусный гидразид (0,003 моль) и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, затем остаток перемешивают в Н2О и смесь экстрагируют смесью СН2С12/СН3ОН (90/10). Органический слой отделяют, сушат, отфильтровывают и растворитель выпаривают. Полученный остаток перемешивают в СН2С12 и после затвердевания требуемый продукт отфильтровывают и сушат. Выход: 0,170 г промежуточного соединения 43.
В. Получение конечных соединений
Пример В1. Получение соединения 1
Смесь промежуточного соединения 14 (полученного согласно А1.1-1) (0,00055 моль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) перемешивают при 80°С в закрытом сосуде в течение 4 ч и затем растворитель выпаривают при 80°С в потоке Ν2. Остаток перемешивают в СН2С12 и обрабатывают Н2О и К2СО3. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в ЕЮАс (2 мл) и после фильтрации требуемый продукт сушат. Выход: 0,020 г соединения 1.
Моногидрохлорид 2-амино-2-бензоилацетамида (0,000158 моль), Н2О (0,5 мл) и К2СО3 (0,000154 моль) добавляют к раствору промежуточного соединения 38 (полученного согласно А5.а) (0,000154 моль) в 1,4-диоксане, р.а. (2,5 мл) и затем реакционную смесь энергично перемешивают в течение 20 ч. Добавляют 36% НС1, р.а. (0,5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при 75°С и затем дают возможность достигнуть комнатной температуры, добавляют Н2О и смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Фракции требуемого продукта собирают и органические летучие вещества выпаривают. Продукт экстрагируют СН2С12 и отделенный органический слой упаривают. Выход: 0,0076 г соединения 2.
- 31 010974
Пример В3.
а. Получение соединения 3
Раствор промежуточного соединения 39 (полученного согласно А5.Ь-1) (0,0002 моль) в уксусной кислоте (6 мл) перемешивают в течение 18 ч в герметизированной пробирке при 100°С, затем реакционной смеси дают возможность достигнуть комнатной температуры и выливают в Н2О. Добавляют СН2С12, затем добавляют насыщенный раствор К2СО3 до тех пор, пока не образуется прозрачный двухфазный раствор. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают, затем выпаривают совместно с толуолом. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на ΚΡ-18 (элюент: (10% NН4ΟАс в Н2О)/СН3ОН/СН3СЦ). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают на 50%. Концентрат экстрагируют СН2С12 и отделенный органический слой упаривают. Выход: 0,011 г соединения 3.
Ь. Получение соединения 4
36% НС1, р. а. (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения 40 (полученного согласно А5.Ь-2) (0,0012 моль) в 1,4-диоксане, р.а. (12 мл) и полученный раствор перемешивают при 65°С в течение 18 ч. Добавляют Н2О (10 мл) и смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноне (15 мл, р.а.) и раствор обрабатывают 8О2 (газ) в течение 15 мин. Растворитель выпаривают и остаток счищают колоночной флэш-хроматографией (градиентное элюирование: СН2С12/СН3ОН 99,8/0,2^99,6/0,4). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,0134 г соединения 4.
Пример В4. Получение соединения 5
Смесь промежуточного соединения б (полученного согласно А1.е) (0,00072 моль) и Νгидроксиэтанимидамида (0,00181 моль) в метаноле (3 мл) и №ОСН3/СН3ОН (30%) (1 мл) подвергают взаимодействию при 100°С в герметизированной пробирке в течение 18 ч и затем реакционную смесь гасят водным раствором ΝΉ4Ο. Растворитель выпаривают и остаток экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, фильтруют через осушающий картридж и растворитель выпаривают. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,110 г соединения 5.
Пример В5. Получение соединения 6
Трет-ВиОК (10 г) добавляют по каплям к смеси промежуточного соединения 20 (полученного согласно А2.е) (0,063 моль) и метилового эфира муравьиной кислоты (0,32 моль) в ТНЕ (300 мл). Через 7 ч растворитель выпаривают и остаток распределяют между водой и эфиром. Водный слой подкисляют концентрированной НС1 до рН 2-3 и экстрагируют СН2С12. Экстракт упаривают и остаток растворяют в смеси СН3ОН/Н2О. Добавляют Κ8ΕΝ (15 г), концентрированную НС1 (достаточное количество) и затем реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником на протяжении выходных. Смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток распределяют между водой и СН2С12, затем ор
- 32 010974 ганический слой отделяют, сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле (элюент: смесь гексан/ЕЮАс 80/20). Затем фракции продукта собирают и растворитель выпаривают, получая
Смесь 0,200 г указанного промежуточного соединения, 0,5 г Ви3§пЫ3 в 0,5 мл толуола нагревают на протяжении ночи при 130°С и смесь очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, получая 20 мг соединения 6.
Пример В6.
а. Получение соединения 7
Смесь промежуточного соединения 44
полученного согласно А1.Г-1 (0,00037 моль) в §ОС12 (25 мл), перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем реакционную смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток разбавляют ТНР (10 мл) и обрабатывают гидразинкарбоксальдегидом (0,0042 моль), затем смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и растворитель выпаривают. Остаток разбавляют СН2С12 и сушат твердофазной экстракцией. Растворитель выпаривают и остаток разбавляют ί.Ή3ί’Ν. Полученную смесь обрабатывают РОС13 (10 мас.%) (1 мл) в СН3С№ (5 мл) и нагревают в течение 5 ч. Смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток экстрагируют СН2С12 и сушат твердофазной экстракцией, затем растворитель выпаривают и остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 22 мг соединения 7.
Ь. Получение соединения 8
Смесь промежуточного соединения 37 (полученного согласно А4.Г) (0,001 моль) в §ОС12 (5 мл) нагревают при 70°С в течение 4 ч, затем смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Часть (1/3) этой фракции поглощают в ТНР (4 мл) и обрабатывают гидразинкарбоксальдегидом (0,0025 моль), затем реакционную смесь нагревают в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток поглощают в воде (0,5 мл) и СН2С12. Полученную смесь экстрагируют при помощи картриджа для твердофазной экстракции и растворитель выпаривают. Остаток поглощают в Ο4^Ν (5 мл), затем смесь обрабатывают 1М раствором РОС13 (0,0004 моль) и нагревают при 80°С в течение 12 ч. Полученную смесь охлаждают и гасят водным раствором NаНСΟ3. Растворитель выпаривают и остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Наконец, фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 20 мг соединения 8.
- 33 010974
Пример В7. Получение соединения 9
Смесь промежуточного соединения 41 (полученного согласно А6) (0,0009 моль) в СΗзСN (15 мл) перемешивают на бане с горячим маслом и добавляют при 50°С оксихлорид фосфора (0,00107 моль) и затем реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 2 ч при 90°С. Смеси дают возможность достигнуть комнатной температуры и выливают в полунасыщенный водный раствор NаΗСОз и экстрагируют смесью СН2С12/СН3ОН 98/2. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,21 г) очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (ЫН4НСО3-буфер). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,069 г соединения 9.
Пример В8. Получение соединения 10
Смесь промежуточного соединения 43 (полученного согласно А7) (0,0004 моль) и реагента Бюргесса (0,0012 моль) в ТНЕ (5 мл) перемешивают в течение 3 ч при 60°С. Добавляют СН2С12 и реакционную смесь промывают Н2О. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток подвергают фильтрации в силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 98/2). Фракции чистого продукта собирают и растворитель выпаривают. Полученный остаток перемешивают в ИГРЕ, затем требуемый продукт отфильтровывают и сушат. Выход: 0,044 г соединения 10 (т.пл.: 97,8-97,9°С).
В табл. 1 и 2 представлен перечень соединений формулы (I), которые получают согласно одному из вышеуказанных образцов (Пр. Νο.).
Таблица 1.
Х\..
XX
- 34 010974
Соединение Νβ. Пр. Να, Κι Кз Ζ Свойства
И В1 -СН2СН3 И ΖΎ> . N---ΝΚ
12 В1 -СН2СН3 н д Д1
6 В5 -СТЬСНз и ϊώ.
4 ВЗ.Ъ -ОН2СЙЗ н тй
13 В7 н ήώ
5 В4 -СН2СН3 н ХД
14 В7 СН2СН3 н ζγν Ν--Ν Γ,ηπ. 227-228.54
9 В7 -СН2СИ3 и *Гг· Ν--Μ
15 В1 -СНгСНз н ήίΧ
16 В1 СН^СНз н ν
2 В2 -СЦ2СНЗ н
17 ВЗ.Ь -СН2СН3 и α;
18 ВЗ.Ъ -СНгСНз в 'Ό
19 -СН2СН3 н Ττ
1 В1 -СН2СНЗ и т.пл. 230.2- 235.54)
20 В1 -СНаСНз и
21 В1 -СНгСНэ н
22 В1 н
23 В1 -СН2СН3 и ур
24 В1 -СНзСНз н ('''ЫН
25 В1 -СН2СН3 н
3 ВЗ.в -СН2СН3 V о *ο
Таблица 2
- 35 010974
Соединение Νο. Пр. Νβ. К1 * К2 Ь е КЗ Ζ Свойства
26 В1 •СНдСНз Р -СРз И н ήα
27 В7 ^НзСНз Р И Р н
28 В7 -СНаСН» Р и Р н Ν--Ν
8 Вб.Ъ -СНзСНз Р Р Р н Ν—Ν
7 Вб.а -СНзСЩ н н хХ) н ήη
10 В8 -СНзСНаСНз Р Р и снгосн, ήα гпл.97.8-97.9
29 Вб.а -СНгОДСН, г Р н н ΧΥ Ν--Ν
С. Аналитическая часть
Условия ЖХ-МС (ЬСМ8) 1
Градиент ВЭЖХ обеспечивали разделительной системой \Уа1сг5 АШапсе НТ 2790 с устройством для обогрева колонки при 40°С. Поток из колонки расщепляли и подавали на фотодиодный детектор (РИА) \Уа1ег5 996 и масс-спектрометр ^а1ег8-М1сгота88 ΖΟ с источником электрораспылительной ионизации, функционирующем в режиме регистрации положительных и отрицательных ионов. ВЭЖХ с обращенной фазой выполняли на колонке С18 Xΐе^^а М8 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) (12-минутная колонка) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония +5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали, чтобы выполнить условие градиента от 100% А до 50% В и 50% С через 6,5 мин, до 100% В в течение 1 мин, 100% В в течение 1 мин и вновь уравновесить систему при 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем инъекционной пробы 10 мкл.
Масс-спектры получали, сканируя от т/ζ 100 до 1000 в 1с, используя время задержки 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ и температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве газа-распылителя использовали азот. Напряжение на конусе составляло 10 В для реализации режима ионизации положительных ионов и 20 В для реализации режима ионизации отрицательных ионов. Сбор данных осуществляли с помощью информационной системы ^а1ег8-М1сгота88 Ма^Ьупх-ОреЫупх.
- 36 010974
Таблица 3. ЖХ-МС (ЬСМ8) основной пик ([М' | определяет массу соединения) и время удерживания (минуты)
Соединение № [МН+] Время удерживания
5 3 68 6,11
26 387 5,53
14 369 5,40
13 355 5,31
28 337 4,49
27 323 4,37
3 421 6,06
11 353 5,10
7 377 6,12
17 433 6,58
4 353 5,99
18 364 5,74
1 380 4,97
2 363 5,98
16 516 6,75
12 354 4,78
15 384 6,50
8 341 4,90
22 448 6,73
20 3 94 5,47
25 463 4,47
19 379 5,72
23 450 5,84
24 449 4,50
21 424 4,86
9 370 3,90
* [М' | означает массу соединения
И. Фармакологический пример
Ингибирование МСР-1-индуцированного Са-притока (переноса) в человеческих ТНР-1 клетках
Связывание МСР-1 с рецептором ССИ2 индуцирует быстрое и неустойчивое (переходное) внутриклеточное высвобождение Са2+ (вторичный мессенджер) в отдельных клеточных линиях (Сйаго с1 а1., ΡΝΑ8 1994). Уровни свободного Са2+ могут быть измерены, используя краситель, чувствительный к Са2+. Когда рецептор ССИ2 блокируют антагонистом рецептора ССИ2, индуцируемое МСР-1 высвобождение Са2+ подавляется.
Человеческие ТНР-1 клетки (моноцитарная клеточная линия, АТСС ТГВ-202) культивируют в ΚΡΜI 1640 среде, дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой (РС8), 1% Ь-глутамина, пенициллином (50 Ед/мл) и стрептомицином (50 мкг/мл) (все СГВСО ВКЕ, Ссп1). После центрифугирования клетки нагружают в течение 30 минут, чувствительным к Са2+, флуоресцентным красителем Е1ио-3 АМ (Мо1еси1аг РгоЬек, Ье1беп, №Лег1апб5) (2 миллиона клеток/мл в среде ИРМЕ содержащей 4 мкМ Е1ио-3 АМ, 20 мМ НЕРЕ8, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (В8А) и 5 мМ пробенецида). Избыточный краситель удаляют 3-кратным промыванием буфером (5 мМ НЕРЕ8, 140 мМ №С1, 1 мМ МдС12, 5 мМ КС1, 10 мМ глюкозы, 2,5 мМ пробенецида, 1,25 мМ СаС12, 0,1% В8А; все дальнейшие инкубации проводят в этом буфере). Клетки высевают при плотности 150000 клеток/лунку в темно-стеночные 96-луночные планшеты (Сойаг, СатЬпбде, МА) и осаждают центрифугированием (1 мин). Клетки предварительно инкубируют в течение 20 мин с испытуемым соединением. Затем добавляют 10-7 М 11МСР-1 (Васйет, ВиЬепбогЕ, 8\\'Й5ег1апб). Изменения концентрации внутриклеточного свободного Са2+ измеряют, используя планшетридер с детектированием по флуоресцентной метке (ЕЫРК, Мо1еси1аг Иеуюек, Мцпсйеп, Сегтапу). Флуоресценцию регистрируют каждую секунду, начиная с 10 с до добавления МСР-1, до 2 мин после добавления (первая минута: 60 регистраций с интервалом 1 с, вторая минута: 20 регистраций с интервалом 3 с). Максимальную флуоресценцию, полученную в пределах этого промежутка времени, использу
- 37 010974 ют для дальнейших вычислений.
В табл. 4 приводятся значения ρΚ.’50. полученные в вышеописанном тесте для соединений формулы (I). рГС50 означает -1од ТС50, где Ю50 представляет собой молярную концентрацию испытуемого соединения, которая ингибирует на 50%, индуцируемый специфическим МСР-1, приток (перенос) Са2+.
Таблица 4
Анализ связывания радиоактивного лиганда
Анализы связывания 125ЬМСР-1 осуществляли в 96-луночных планшетах с 40 мкг белка на лунку. Соединения растворяли и разбавляли в ЭМ8О до 100Х разбавлений. Получают 10Х диапазон концентраций соединений в буфере для связывания (10% ЭМ8О). Пробы для конкурентного связывания содержали нижеследующие компоненты в суммарном объеме 250 мкл: 25 мкл разбавления соответствующего соединения (конечная концентрация 1% ЭМ8О), 200 мкл мембран из ССВ2В-трансфицированных СНО клеток, растворенных в буфере для связывания, и 25 мкл 125ЬМСР-1 (ВоЙои апб Нии!ет 1аЬе1еб, АтегкЬат, удельная активность=2000 Ки/ммоль, 0,15 нМ финальная). Буфер для связывания состоял из 25 мМ НЕРЕ8, 5 мМ МдС12, 1 мМ СаС12, 0,5% не содержащего протеаз бычьего сывороточного альбумина, рН 7.4. После инкубации в течение 90 мин при 25°С мембраны собирали на ОР/Β фильтрах предварительно замоченных в 0,5% полиэтиленимине, с последующей промывкой буфером, содержащим 25 мМ НЕРЕ8, 5 мМ МдС12, 1 мМ СаС12, 5 мМ №С1, рН 7,4. Определяли связанную радиоактивность на фильтре подсчетом (импульсов) в жидкой фазе. Вычисляли значения ЕС50 (мкМ) и значения К1 (мкМ). Значение ЕС50 обозначает концентрацию испытуемого соединения, которое конкурирует с МСР-1 за половину сайтов специфического связывания; значение К1 обозначает константу диссоциации при равновесии, т.е. концентрацию испытуемого соединения, которая может связаться с половиной сайтов связывания при равновесии в отсутствие радиолиганда или других конкурентов (связывания). Значения ЕС50 и значения К1 вычисляют, используя метод нелинейной регрессии с помощью программы ОгарНраб Ргып. Ргбш вычисляет К1 или сродство рецептора к конкурирующему лекарственному средству, используя уравнение СНеид апб РтикоГГ (Вюсйет. Рйагтасо1. 1973, 22: 3099-3108). Низкое (значение) К1 указывает на высокое сродство рецептора к испытуемому соединению.
К =_____ЕС*а_____ ' ι [радиолиганд] + ка где Кб определяет сродство радиолиганда в отношении рецептора, т.е. концентрацию радиолиганда, которая может связаться с половиной сайтов связывания при равновесии в отсутствие конкурентов (связывания).
Соединение 1 имеет К1 (мкМ) 0,17.
Хемотаксический ответ
Антагонистическую активность соединений по данному изобретению в отношении рецептора ССВ2 можно также определить путем измерения влияния соединений на хемотаксический ответ клеток в присутствии хемокина, такого как, например, МСР-1.
Моноядерные клетки из человеческой гепаринизированной периферической крови (РВМС) выделяли, используя градиентное центрифугирование по Псо11-Рас.|ие (Атегайат Вюкшеисек). Анализы хемотаксической реактивности осуществляли, используя имеющиеся в распоряжении 96-луночные планшеты для хемотаксиса (СйетоТх, №ито РгоЬе) с поликарбонатными (без РУР) фильтрационными мембранами с размером пор 5 мкм. В моноядерные клетки вводили флуоресцентную метку обработкой 5 мкг/мл
Са1се1и-АМ (Мо1еси1аг РтоЬек, Еидеие, ОВ) при 37°С в течение 30 мин. Меченые клетки промывали дважды и ресуспендировали при 5х106 клеток/лунку в сбалансированном солевом растворе Хэнкса
- 38 010974 (С1Ьсо ВКЬ), дополненном 0,2% бычьего сывороточного альбумина. Затем клетки предварительно инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре с серийными разбавлениями соединений в ЭМ8О (диметилсульфоксид) (конечная концентрация ЭМ8О 0,2%). Донные лунки планшета для хемотаксиса нагружали 28 мкл среды, содержащей 30 нг/мл рекомбинантного ЕМСР-1 (Κ&Ό) или только буфер. Предварительно обработанные клетки (100000 клеток) добавляли, в трех экземплярах, с наружной стороны фильтра (20 мкл) и инкубировали при 37°С в увлажненном воздухе, содержащем 5% СО2. После инкубации в течение 105 мин немигрировавшие клетки удаляли с верхней (наружной) поверхности фильтра, осторожно вытирая фильтр тканью. Мигрировавшие клетки измеряли, используя ридерпланшет с детектированием флуоресцентной метки (Хвозбуждения=485 нм; л1|...|у,|ения=538 нм). Хемотаксический ответ может быть выражен в виде хемотаксического индекса (С.Г), который представляет собой отношение среднего значения числа мигрировавших клеток в присутствии МСР-1 и среднего значения) числа мигрировавших клеток в отсутствие хемокина. Процент ингибирования можно вычислить, используя формулу:
р -Р .
% ингибирования = (1 —х 100, ^МСР-\ ~ *буфер где Робразец, флуоресценция клеток, предварительно инкубированных с 10, 1, 0,1, 0,01 или 0,001 мкМ соединения и мигрировавших в среду, содержащую 30 нг/мл МСР-1, в донных лунках; Рмср-1, флуоресценция клеток, предварительно инкубированных с буфер-0,2% ЭМ8О и мигрировавших к 30 нг/мл МСР1, и Рбуферг, флуоресценция клеток, предварительно инкубированных со смесью буфер-0,2% ЭМ8О и спонтанно мигрировавших в буфер в донных лунках.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, его четвертичный амин или стереохимически изомерная форма, где
    К1 представляет собой водород или С1-6алкил;
    каждый К2 независимо представляет собой галоген, полигалогенС1-6алкил или фенилокси;
    К3 представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный С1-6алкилокси или С (=О) -О-К5;
    К4 представляет собой водород;
    К5 представляет собой С1-6алкил;
    Ζ представляет собой циклическую структуру, выбранную из каждый К8 независимо представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, амино, моно- или ди(С1-4алкил) амино, гидроксиС1-6алкиламино, арил, пиперидинил, пиперидиниламино, морфолинил, пиперазинил;
    каждый К9 независимо представляет собой водород или галоген;
    η равно 1, 2 или 3;
    арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя галогенами.
  2. 2. Соединение по п.1, где К2 представляет собой галоген.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Ζ представляет собой циклическую систему, выбранную из (а-2)
    - 39 010974 или (а-15).
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Я3 представляет собой водород или С(=О)-О-Я5.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Я! представляет собой С1-6алкил.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где η равно 2.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где соединение является стереохимически чистым.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний, опосредованных через активацию рецептора ССЯ2.
  9. 9. Применение по п.8, где заболевание представляет собой воспалительное заболевание.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7.
  11. 11. Способ получения композиции по п.10, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-7 с получением однородной смеси.
  12. 12. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (II) с соответствующей кислотой необязательно в присутствии подходящего растворителя где К.1, Я2, Я3, Я4, Ζ и η такие, как определены в п.1; или, если это требуется, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в данной области техники превращениям, и далее, если это необходимо, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание обработкой щелочью, или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если это требуется, получение его стереохимически изомерных форм, его четвертичных аминов или его Ν-оксидных форм.
  13. 13. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя (Ш) αν) где К.1, Я2, Я4, Ζ и η такие, как определены в п.1; или, если это требуется, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в данной области техники превращениям, и далее, если это необходимо, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание обработкой щелочью, или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если это требуется, получение его стереохимически изомерных форм, его четвертичных аминов или его Ν-оксидных форм.
  14. 14. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (V) с подходящей кислотой
    - 40 010974 где К1, К2, К3, К4, Ζ и η такие, как определены в п.1; или, если это требуется, превращение соединений формулы (Ι) друг в друга, следуя известным в данной области техники превращениям, и далее, если это необходимо, превращение соединений формулы (Ι) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание обработкой щелочью, или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если это требуется, получение его стереохимически изомерных форм, его четвертичных аминов или его Ν-оксидных форм.
  15. 15. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (VI) с хлорангидридом фосфорной кислоты (РОС13) или реагентом Бюргесса в присутствии подходящего растворителя (νΐ) да») где К1, К2, К3, К4, К8 и η такие, как определены в п.1; или, если это требуется, превращение соединений формулы (Ι) друг в друга, следуя известным в данной области техники превращениям, и далее, если это необходимо, превращение соединений формулы (Ι) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание обработкой щелочью, или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если это требуется, получение его стереохимически изомерных форм, его четвертичных аминов или его Ν-оксидных форм.
  16. 16. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (VII) с 8ОС12 и НС(=О)ХН-ЫН2 в присутствии подходящего растворителя (νπ) (1-ь-0 где К1, К2, К3, и η такие, как определены в п.1; или, если это требуется, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в данной области техники превращениям, и далее, если это необходимо, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание обработкой щелочью, или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если это требуется, получение его стереохимически изомерных форм, его четвертичных аминов или его Ν-оксидных форм.
  17. 17. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (VIII) с промежуточным соединением формулы (ГХ) в присутствии подходящего основания
    - 41 010974 и подходящего растворителя где Κμ В2, В3, В4, В8 и η такие, как определены в п.1; или, если это требуется, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в данной области техники превращениям, и далее, если это необходимо, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание обработкой щелочью, или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если это требуется, получение его стереохимически изомерных форм, его четвертичных аминов или его Ν-оксидных форм.
  18. 18. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (X) с метилформиатом, Κ8СN в присутствии подходящего основания, подходящей кислоты и подходящего растворителя, с последующим взаимодействием полученного таким образом промежуточного соединения формулы (Х-а) с Βυ38ηΝ3 в присутствии подходящего растворителя (1*1) где Κι, В2, Κ4 и η такие, как определены в п.1; или, если это требуется, превращение соединений формулы (I) друг в друга, следуя известным в данной области техники превращениям, и далее, если это необходимо, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль кислоты обработкой кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль основания путем обработки основанием, или наоборот, превращение формы аддитивной соли кислоты в свободное основание обработкой щелочью, или превращение аддитивной соли основания в свободную кислоту обработкой кислотой; и, если это требуется, получение его стереохимически изомерных форм, его четвертичных аминов или его Ν-оксидных форм.
EA200602200A 2004-05-26 2005-05-24 Меркаптоимидазолы в качестве антагонистов рецепторов ccr2 EA010974B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2004050935 2004-05-26
PCT/EP2005/052373 WO2005118574A1 (en) 2004-05-26 2005-05-24 Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602200A1 EA200602200A1 (ru) 2007-04-27
EA010974B1 true EA010974B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34957673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602200A EA010974B1 (ru) 2004-05-26 2005-05-24 Меркаптоимидазолы в качестве антагонистов рецепторов ccr2

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20070244138A1 (ru)
EP (1) EP1756089B1 (ru)
JP (1) JP2008500311A (ru)
CN (1) CN1956976A (ru)
AR (1) AR049119A1 (ru)
AT (1) ATE411989T1 (ru)
AU (1) AU2005250157A1 (ru)
CA (1) CA2565280A1 (ru)
DE (1) DE602005010577D1 (ru)
EA (1) EA010974B1 (ru)
ES (1) ES2317247T3 (ru)
MY (1) MY139783A (ru)
TW (1) TW200606155A (ru)
WO (1) WO2005118574A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8471004B2 (en) * 2009-10-07 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds
CA2852160A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
US9013997B2 (en) * 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
WO2016010610A2 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Ohio University Imidazole and thiazole compositions for modifying biological signaling

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3850944A (en) * 1972-07-29 1974-11-26 Kaken Chemical Co 5-(3'-pyridyl)-2-mercaptoimidazole and derivatives thereof
WO2002066458A2 (de) * 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh 2-thio-substituierte imidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie
US20030149081A1 (en) * 2001-10-03 2003-08-07 ZOU Dong Pyrrolidinone derivatives
WO2003097633A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Merckle Gmbh 2-thio-substituierte imidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie
WO2004069810A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1487326A (fr) 1966-01-18 1967-07-07 Clin Byla Ets Dérivés imidazoliques et leur préparation
EP0277384A3 (en) 1986-12-24 1990-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 1h-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6040320A (en) * 1997-06-30 2000-03-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
JP3573925B2 (ja) * 1997-08-28 2004-10-06 三洋電機株式会社 金属−水素化物アルカリ蓄電池及びその製造方法
CN1938020A (zh) * 2004-03-08 2007-03-28 惠氏公司 离子通道调节剂
EP1753758B1 (en) * 2004-05-26 2009-03-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists
JP2008509201A (ja) * 2004-08-11 2008-03-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしてのメルカプトイミダゾール

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3850944A (en) * 1972-07-29 1974-11-26 Kaken Chemical Co 5-(3'-pyridyl)-2-mercaptoimidazole and derivatives thereof
WO2002066458A2 (de) * 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh 2-thio-substituierte imidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie
US20030149081A1 (en) * 2001-10-03 2003-08-07 ZOU Dong Pyrrolidinone derivatives
WO2003097633A1 (de) * 2002-05-17 2003-11-27 Merckle Gmbh 2-thio-substituierte imidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie
WO2004069810A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists
WO2004069809A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20070244138A1 (en) 2007-10-18
CN1956976A (zh) 2007-05-02
AU2005250157A1 (en) 2005-12-15
EP1756089A1 (en) 2007-02-28
MY139783A (en) 2009-10-30
EA200602200A1 (ru) 2007-04-27
JP2008500311A (ja) 2008-01-10
CA2565280A1 (en) 2005-12-15
DE602005010577D1 (de) 2008-12-04
EP1756089B1 (en) 2008-10-22
ATE411989T1 (de) 2008-11-15
AR049119A1 (es) 2006-06-28
ES2317247T3 (es) 2009-04-16
TW200606155A (en) 2006-02-16
WO2005118574A1 (en) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6833896B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
US7053093B2 (en) Bicyclic and tricyclic hetroaromatic compounds
EP1948654B1 (en) 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
JP6976947B2 (ja) 自己免疫疾患の処置に有用なビピラゾリル誘導体
JP7094989B2 (ja) シクロプロピルウレアホルミルペプチド２受容体およびホルミルペプチド１受容体アゴニスト
EA011439B1 (ru) Конденсированные производные пиримидина и их композиции, применимые в качестве модуляторов cxcr3 рецепторов для профилактики и лечения воспалительных и иммунорегуляторных расстройств и заболеваний
JP2005506350A (ja) サイトカイン阻害薬としての１，４−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物
EA024933B1 (ru) Фенил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметаноны и их применение в качестве лекарственного средства
US20040132733A1 (en) Novel quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
SK7282002A3 (en) Novel cyclopropanes as cgrp antagonists, medicaments containing said compounds and method for the production thereof
EP3807251A1 (en) Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
EA006071B1 (ru) Замещенные производные фенилпиперазина, их получение и применение
EA010974B1 (ru) Меркаптоимидазолы в качестве антагонистов рецепторов ccr2
JP2010540628A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
EP1753758B1 (en) Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists
JP2008503560A (ja) ジアザビシクロ系のヒスタミン−３受容体アンタゴニスト
MXPA06014473A (es) Piridil piperazinas para el tratamiento de trastornos de sistema nervioso central.
JP2008509201A (ja) Ｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしてのメルカプトイミダゾール
HU218570B (hu) Imidazolidinonszármazékok, előállításuk, valamint ezeket tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények
JP2010540631A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
JP2011530512A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としての置換ジヒドロイソキノリノン及びイソキノリンジオン誘導体
CA2551566A1 (en) Diurea derivatives
US5166341A (en) 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
JPS6334152B2 (ru)
WO2003087063A1 (en) Imidazolidine compounds as chemokine receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU