ES2313038T3 - Metodo para inhibir el crecimiento de bacterias resistentes a los antibioticos por medio del uso de pentano-1,5-diol. - Google Patents

Abstract

Un método de fabricación de un medicamento para administración tópica para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes, dicho método comprendiendo la incorporación de un 15% en peso o más de pentano-1,5-diol en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Método para inhibir el crecimiento de bacterias resistentes a los antibióticos por medio del uso de pentano-1,5-diol.

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Campo de la invención

La presente invención se relaciona con un método no terapéutico para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes y con un método par la fabricación de una composición correspondiente, y con usos de la composición.

Antecedentes de la invención

Una infección provocada por cepas de bacterias resistentes a los antibióticos, a menudo llamada de "resistencia múltiple", son un problema principal en el cuidado de la salud. Por "resistencia múltiple" se entiende la resitencia contra al menos un antibiótico conocido por ser efectivo contra una cepa correspondiente no resistente. En el contexto de esta descripción, un antibiótico es un agente que puede ser administrado tópicamente a una persona en forma de una composición farmacéutica, y cuya composición interactúa específicamente con el metabolismo de la bacteria o bacterias contra las cuales se utiliza. El término antibiótico excluye así a los simples desinfectantes que exhiben una acción antimicrobiana no específica que son también nocivos para la piel y por lo cual la piel puede ser expuesta en el mejor de los casos durante un corto período de tiempo o de ninguna manera, tal como sucede con la clorhexidina y el hipoclorito acuoso, respectivamente.

Se sabe que las cepas bacterianas de resistencia múltiple surgen debido al uso a menudo excesivo de antibióticos. Con el propósito de mantener sitiada la propagación de múltiples bacterias resistentes, se hace una petición por estrictas medidas de control para la infección así como por un uso más restringido de antibióticos.

Los problemas más importantes de resistencia a las infecciones adquiridas en los hospitales son provocados por Staphylococcus aureos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina, y enterobacterias con \beta-lactamasas de espectro amplio codificadas por plásmidos.

Objetivos de la invención

Un objetivo de la invención es el de proveer un método para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes.

Un objetivo adicional de la invención es el de proveer un método tal en el cual no exista riesgo de una selección adicional de cepas bacterianas de resistencia múltiple.

Un objetivo adicional de la invención es el de proveer un método para la fabricación de una composición para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes.

Objetivos adicionales de la invención serán evidentes a partir del siguiente resumen de la invención, la descripción de modalidades preferidas de la misma, y las reivindicaciones anexas.

Resumen de la invención

La presente invención se basa en la comprensión de que el pentano-1,5-diol es efectivo contra múltiples bacterias resistentes. Los inventores han encontrado que las composiciones que contienen 15% en peso o más de pentano-1,5-diol y un vehículo adecuado que carece de efecto bacteriostático o el efecto bacteristático del cual es menor del 5% con base en el peso del efecto bacteristático del pentano-1,5-diol con respecto a un microorganismo particular proporciona una bacteriostasis eficiente contra múltiples bacterias resistentes. Esto es completamente inesperado incluso en vista del conocido efecto antibacterial moderado del pentano-1,5-diol y de dioles similares. Además, existen razones para creer que el efecto bacteristático de la invención es compartido por otros dioles alifáticos de bajo peso molecular, tales como propano-1,2-diol, propano-1,3-diol, butano-1,2-diol, butano-1,3-diol, butano-1,4-diol, butano-2,3-diol, 2-metilpropano-1,2-diol, 2-metilpropano-1,3-diol, 2-hidroximetil-1-propanol, pentano-1,2-diol, pentano-2,3-diol, 2-hidroximetil-1-butanol, 2-metilbutano-1,2-diol, 3-metilbutano-1,2-diol, 2-metilbutano-1,3-diol, 3-metilbutano-1,3-diol, 2-metilbutano-1,4-diol, hexano-1,2-diol, hexano-1,6-diol, 2-metilpentano-1,5-diol, 3-metilpentano-1,5-diol.

Debido a la baja toxicidad aguda y de largo plazo del pentano-1,5-diol, se puede utilizar la composición bacteriostática de la invención como composición farmacéutica para administración tópica, pero también como un desinfectante el cual, en contraste con otros desinfectantes eficientes, no posee riesgo para la salud para las personas que lo utilizan. Una ventaja adicional de la composición de la invención es que no da lugar a cepas de bacterias resistentes.

La composición de la invención puede tener la forma de una preparación desinfectante líquida, semilíquida o sólida, una solución bacteriostática, loción, crema, jabón, champú, ungüento, pasta, toalla húmeda, placa para asepsia, parche, pañal o dispositivo similar para protección higiénica persona.

En una modalidad preferida, se combina la composición de la invención con un agente antibiótico, agente antiviral, agente antiséptico para el tratamiento del acné y con otros agentes utilizados en el tratamiento de enfermedades infecciosas de la piel y de las membranas mucosas.

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En otra modalidad preferida, la composición de la invención incluye un emulsionante aniónico, tal como Cetylanum.

Si lo que se pretende es una aplicación para la piel o las membranas mucosas, la composición de la invención incluye preferiblemente uno o varios agentes para ajuste de la tonicidad tal como el cloruro de sodio, un agente de humectación tal como carbamida y ácido láctico, un agente de absorción de la radiación UV, un colorante tal como carbonato de calcio y óxido de zinc, y una fragancia tal como un aceite etéreo. La composición de la invención puede incluir también un detergente catiónico, neutro, o aniónico, en particular una sal de un ácido graso.

Más particularmente, se describe de acuerdo con la presente invención un método para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes por medio de administración tópica de una composición farmacéutica que incluye más de un 15% en peso o más de pentano-1,5-diol y un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo acuoso, en particular agua o una solución salina. La composición farmacéutica preferiblemente consiste de pentano-1,5-diol y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se prefiere particularmente la administración tópica por medio de un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de estos materiales junto con la composición.

De acuerdo con la invención, se divulga también un método de fabricación de un medicamento para administración tópica para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes, dicho método comprendiendo la incorporación de un 15% en peso o más de 1,5-pentanodiol en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable preferiblemente no tiene efecto bacteriostático por si mismo o un efecto bacteriostático que sea menor de 5% con base en el peso del efecto bacteriostático del pentano-1,5-diol con respecto a un microorganismo particular. También se prefiere que el vehículo incluya un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de estos materiales. El vehículo es preferiblemente un vehículo acuoso.

De acuerdo con un aspecto ventajoso de la invención, se divulga un método para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes por medio de la aplicación de una composición bacteriostática que incluye un 15% en peso o más de pentano-1,5-diol y un vehículo adecuado a una superficie no porosa (metal, madera, laca, plástico...) contaminada con dichas bacterias. Preferiblemente, esta composición bacteriostática consiste esencialmente de pentano-1,5-diol y un vehículo que está esencialmente libre de otros agentes bacteriostáticos. Se prefiere que el vehículo sea un vehículo acuoso que convenientemente puede contener un agente espesante. Los agentes espesantes preferidos son agentes seleccionados de derivados de celulosa, en particular metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroximetil-propil celulosa. De acuerdo con un aspecto conveniente adicional de la invención el vehículo incluye una sal de un ácido graso. De acuerdo aún con otro aspecto conveniente adicional de la invención, la composición bacteriostática comprende un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de los mismos.

De acuerdo con la invención, se divulga también el uso de una composición que incluye 15% o más en peso de pentano-1,5-diol y un vehículo adecuado para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes. Preferiblemente, el vehículo es un vehículo acuoso, que incluye opcionalmente un agente espesante seleccionado de derivados de celulosa, en particular metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroximetil-propil celulosa. El vehículo puede incluir convenientemente un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de los mismos.

De acuerdo con la invención, se divulga además un método para desinfectar una superficie contaminada con múltiples bacterias resistentes, que comprende:

-

proveer una composición desinfectante que incluye un 15% o más en peso de pentano-1,5-diol y un vehículo adecuado;

-

aplicar dicha composición a dicha superficie;

-

opcionalmente, mantener dicha composición en contacto con dicha superficie durante un período de tiempo de 5 minutos a 24 horas a temperatura ambiente,

-

enjuagar dicha superficie con agua o una composición detergente acuosa.

La presente invención será explicada ahora por referencia a una variedad de modalidades preferidas.

Descripción de modalidades preferidas Ejemplo 1 Determinación de la actividad inhibidora del pentano-1,5-diol contra bacterias

La concentración inhibidora mínima (MIC) de pentano-1,5-diol para una cantidad de bacterias fue evaluada por medio de una técnica estándar de dilución en agar sangre (24 horas, 37ºC). Se prepararon muestras de agar con concentraciones crecientes de pentano-1,5-diol en etapas de 2,5% en peso mezclando los componentes a una temperatura por arriba de la temperatura de solidificación del agar antes de la solidificación. Se investigaron las siguientes bacterias: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MSRA), S. aureus resistente al ácido fusídico, S. pyogenes no resistente, estafilococo negativo a la coagulación (para la resistencia, ver la Tabla 1 más adelante), enterococos resistentes a la vancomicina (Enterococos CCUG van A y van B), Escherichia coli no resistente, Acinetobacter resistente contra cefadroxilo, nitrofurantoina, mecilinam, Serratia maltophilia resistente contra la mayoría de los tipos de antibióticos, Enterobacter (para la resistencia, ver la Tabla 1 más adelante; adicionalmente resistencia contra cefadroxilo y nitrofurantoina), \alpha-estreptococos no resistentes, Estreptococos Grupo G no resistentes, Pseudomonas aeruginosa (para la resistencia, ver la Tabla 2 más adelante). Se utilizaron inoculaciones de 10^{3} y 10^{5} bacterias. No se encontró mayor diferencia entre las inoculaciones. Esto indica que el efecto inhibidor del pentano-1,5-diol es esencialmente independiente del tamaño del inóculo lo que contrasta con el comportamiento de la mayoría de antibióticos convencionales. Se presentan los resultados en la Tabla 1 y en la 2; únicamente se presenta resistencia contra antibióticos seleccionados.

TABLA 1 Efecto inhibidor del pentano-1,5-diol sobre diferentes bacterias, incluidas múltiples bacterias resistentes (MR); dos tamaños inoculados

1

TABLA 1 (continuación)

2

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TABLA 1 (continuación)

3

TABLA 2 Efecto inhibidor del pentano-1,5-diol sobre diferentes bacterias, incluidas múltiples bacterias resistentes (MR); un tamaño inoculado

4

TABLA 2 (continuación)

5

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Ejemplo 2 Toxicidad aguda del pentano-1,5-diol. Se analizó la toxicidad aguda del pentano-1,5-diol para administración oral y tópica así como por inhalación

Administración Oral. Se administraron dosis variables de pentano-1,5-diol a ratas macho Carworth-Wistar con un peso entre 90 y 120 g). Se incrementó logarítmicamente la dosis por un factor de 2. Durante un período de quince días se encontró que el valor de LD_{50} era de 5,89 g/kg de peso corporal. Para las condiciones del análisis, ver: H F Smyth y colaboradores, Range finding toxicity data: List VI. Ind. Hygiene J. 1962: March - April; 59 - 97.

Administración tópica: La penetración de la piel de conejo fue analizada con un modelo de pliegue. Se rasuró el pelo de la espalda de cuatro conejos macho con un peso entre 2,5 y 3,5 kg, se aplicó el diol a la piel con una pipeta, y se selló la piel con una película de polietileno durante 24 horas. Durante el período del ensayo se inmovilizaron los animales. Después de la exposición se observó a los animales durante un período de quince días. Incluso con la dosis más alta probada, 20 ml/kg, los animales sobrevivieron.

Inhalación. Se hizo que seis ratas inhalaran aire saturado con pentano-1,5-diol durante 8 horas. Ninguno de los animales murió.

Ejemplo 3

Análisis de la irritación de la piel con un parche médico que contiene una composición de pentano-1,5-diol. Se colocó un parche de algodón estéril para uso médico de 5 x 5 x 1 cm (no comprimido) de tamaño sobre una película perforada de polietileno, conteniendo aproximadamente 3 g de pentano-1,5-diol sobre su parte frontal y se lo colocó contra la piel de un voluntario macho (parte superior del brazo) durante un período de 24 horas. Después de la remoción del parche, la piel lucía libre de irritación.

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Referencias citadas en la descripción

Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.

Literatura citada en la descripción que no es de patente

\bullet H F SMYTH y colaboradores, Range finding toxicity data: List VI. Ind. Hygiene J., March 1962, 59 - 97 [0023]

Claims (14)

1. Un método de fabricación de un medicamento para administración tópica para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes, dicho método comprendiendo la incorporación de un 15% en peso o más de pentano-1,5-diol en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable tiene un efecto bacteriostático que es menor del 5% con base en el peso del efecto bacteriostático del pentano-1,5-diol con respecto a un microorganismo particular.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho vehículo consta de un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de los mismos.

4. Un método no terapéutico para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes por medio de la aplicación de una composición bacteriostática que incluye más de un 15% en peso o más de pentano-1,5-diol y un vehículo adecuado a una superficie contaminada por dichas bacterias.

5. El método de la reivindicación 4, en donde dicha composición consiste esencialmente de pentano-1,5-diol y un vehículo que está esencialmente libre de otros agentes bacteriostáticos.

6. El método de la reivindicación 4 ó 5, en donde el vehículo es un vehículo acuoso.

7. El método de la reivindicación 6, en donde el vehículo acuoso incluye un agente espesante.

8. El método de la reivindicación 7, en donde dicho agente espesante se selecciona de derivados de celulosa tales como metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroximetil-propil celulosa.

9. El método de la reivindicación 4, en donde el vehículo incluye un detergente, en particular una sal de un ácido graso.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 4 - 9, en donde la composición consta de un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de los mismos.

11. El uso de una composición que incluye un 15% o más en peso de pentano-1,5-diol y un vehículo adecuado en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de múltiples bacterias resistentes.

12. El uso de la reivindicación 11, en donde el vehículo es un vehículo acuoso.

13. El uso de la reivindicación 11 ó 12, en donde el vehículo consta de un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de los mismos que contiene dicha composición.

14. Un método de desinfección de una superficie no porosa contaminada con múltiples bacterias resistentes, que comprende:

-

proveer una composición desinfectante que incluye un 15% o más en peso de pentano-1,5-diol y un vehículo adecuado;

-

aplicar dicha composición a dicha superficie;

-

opcionalmente, mantener dicha composición en contacto con dicha superficie durante un período de tiempo de 5 minutos a 24 horas a temperatura ambiente,

-

enjuagar dicha superficie con agua o una composición detergente acuosa.