MXPA05013144A - Metodo para inhibir el crecimiento de bacterias resistentes a antibioticos con el uso de pentano-1,5-diol - Google Patents

Abstract

Un método para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes comprende la administración tópica de una composición farmacéutica que comprende 15%en peso o más de pentano-1,5-diol y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Asimismo, se describe un método para preparar un medicamento correspondiente. Un método para desinfectar una superficie contaminada con bacterias multirresistentes comprende proveer una composición desinfectante que comprende 15%o más en peso de pentano-1,5-diol y un vehículo acuoso, aplicar la composición a la superficie, de manera opcional, mantenerla en contacto con la superficie durante un periodo de tiempo de 5 minutos a 24 horas a temperatura ambiente, y enjuagar la superficie con agua o una composición detergente acuosa. Igualmente, se describe el uso de una composición bacteriostática correspondiente.

Description

MÉTODO PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE BACTERIAS RESISTENTES A ANTIBIÓTICOS CON EL USO DE PENTANO-1, 5-DIOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes y a un método para la fabricación de una composición correspondiente, a tal composición y a usos de la composición. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección causada por cepas de bacterias resistentes a antibióticos, con frecuencia llamadas "multirresistentes" , constituyen un problema principal en el cuidado de la salud. Por "multirresistente" se entiende la resistencia contra por lo menos un antibiótico que se sabe es efectivo contra una cepa no resistente correspondiente. En el contexto de esta especificación, un antibiótico es un agente que puede ser administrado tópicamente a una persona en forma de un producto farmacéutico y cuya composición interactúa específicamente con el metabolismo de la bacteria o bacterias contra las cuales se usa. Por ende, el término antibiótico excluye meros desinfectantes que exhiben una acción antimicrobiana no específica que son dañinos también para la piel y por Ref 1S8591 lo cual la piel puede ser expuesta durante un tiempo corto como mucho o no se puede exponer en absoluto, tal como clorhexidina e hipoclorito acuoso, respectivamente. * Se sabe que las cepas de bacterias multirresistentes surgen debido al uso excesivo frecuente de antibióticos. A fin de mantener la propagación de bacterias multirresistentes a raya, se requieren estrictas medidas de control de infección así como un uso más restrictivo de antibióticos . Los problemas de resistencia nosocómicos más importantes son causados por Staphyl ococcus aureus resistente a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina y eiifcerojbacteriaceae con ß-lactamasas de espectro extendido codificadas por plásmidos . Un objeto de la invención es proveer un método para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes . Otro objeto de la invención es proveer tal método en el cual no exista riesgo de otra selección de cepas bacterianas multirresistentes. Un objeto adicional de la invención es proveer un método para la fabricación de una composición para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes. Otros objetos de la invención serán evidentes a partir de la siguiente breve descripción de la invención, la descripción de las modalidades preferidas de la misma y las reivindicaciones adjuntas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en la comprensión de que el pentano-1, 5-diol es efectivo contra bacterias multirresistentes . Los inventores han encontrado que las composiciones que comprenden 15% en peso o más de pentano-1,5-diol y un vehículo adecuado que carece de efecto bacteriostático o el efecto bacteriostático del cual es menos de 5% sobre una base en peso del efecto bacteriostático de pentano-1, 5-diol con respecto a un microorganismo particular proveen una bacteriostasis eficiente contra bacterias multirresistentes. Esto resulta totalmente inesperado aún en vista del efecto antibacteriano moderado conocido del pentano-1, 5-diol y dioles similares. Además, existe razón para creer que el efecto bacteriostático de la invención es compartido por otros dioles alifáticos de peso molecular bajo, tales como propano-1, 2-diol, propano-1, 3-diol, butano-1,2-diol, butano-1, 3-diol, butano-1, 4-diol, butano-2, 3-diol, 2-metilpropano-l, 2-diol, 2-metilpropano-l, 3-diol, 2-hidroximetil-1-propanol, pentano-1, 2-diol, pentano-2, 3-diol, 2-hidroximetil-l-butanol, 2-metilbutano-l, 2-diol, 3-metilbutano-1, 2-diol, 2-metilbutano-l, 3-diol, 3-metilbutano-1,3-diol, 2-metilbutano-l , 4-diol , hexano- 1 , 2 -diol , hexano-1 , 6-diol , 2-metilpentano-l , 5-diol , 3-metilpentano-1 , 5-diol . Debido a la toxicidad aguda baja y a largo plazo del pentano-1 , 5 -diol , la composición bacteriostática de la invención se puede usar como un producto farmacéutico para administración tópica pero también como un desinfectante el cual, a diferencia de otros desinfectantes eficientes, no presenta ningún riesgo a la salud a las personas que lo usan. Una ventaja adicional de la composición de la invención es que no da origen a cepas de bacterias resistentes . La composición de la invención puede tomar forma de una preparación desinfectante líquida, semilíquida o sólida, una solución bacteriostática, loción, crema, jabón, champú, ungüento, pasta, toalla húmeda, plato de higiene, parche, pañal o dispositivo de protección de higiene personal similar. En una modalidad preferida la composición de la invención se combina con un antibiótico, agente antiviral, antiséptico, agente para el tratamiento del acné y con otros agentes usados en el tratamiento de enfermedades infecciosas de la piel y las membranas mucosas . En o.tra modalidad preferida la composición de la invención comprende un emulsificador aniónico, tal como Cetylanum. Si se desea para aplicación a la piel o membranas mucosas, la composición de la invención de preferencia comprende uno o varios agentes de ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio, agente humectante tal como carbamida y ácido láctico, agente absorbente de rayos UV, colorante tal como carbonato de calcio y óxido de zinc, y fragancia tal como un aceite etérico. La composición de la invención puede comprender también un detergente catiónico, neutro o aniónico, en particular una sal de un ácido graso. Más en particular, de acuerdo con la presente invención se describe un método para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes mediante la administración tópica de una composición farmacéutica que comprende más de 15% en peso o más de pe.ntano-1 , 5 -diol y un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo acuoso, en particular. agua o solución salina. La composición farmacéutica de preferencia consiste de pentano-1 , 5 -diol y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración tópica mediante un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de estos materiales provisto con la composición se prefiere en particular. De acuerdo con la invención se describe también un método de fabricación de un medicamento para administración tópica para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes, el método comprende la incorporación de 15% en peso o más de 1, 5-pentanodiol en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable de preferencia no tiene efecto bacteriostático propio o un efecto bacteriostático que es menor a 5% sobre una base en peso del efecto bacteriostático de pentano-1, 5-diol con respecto a un microorganismo particular. Igualmente, se prefiere que el vehículo comprenda un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de estos materiales . El vehículo es de preferencia un vehículo acuoso. De acuerdo con un aspecto favorable de la invención se describe un método para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes por medio de la aplicación de una composición bacteriostática que comprende 15% en peso o más de pentano-1, 5-diol y un vehículo adecuado a una superficie no porosa (metal, madera, laca, plástico) contaminada con las bacterias mencionadas. De preferencia, esta composición bacteriostática consiste esencialmente de pentano-1, 5-diol y un vehículo que está esencialmente libre de otros agentes bacteriostáticos. Se prefiere que el vehículo sea un vehículo acuoso que puede comprender de manera favorable un agente espesante . Agentes espesantes preferidos son agentes seleccionados de derivados de celulosa, en particular metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroximetilpropil-celulosa. De acuerdo con otro aspecto favorable de la invención el vehículo comprende una sal de un ácido graso. De acuerdo con otro aspecto favorable de la invención la composición bacteriostática se compone de un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de los mismos. De acuerdo con la invención se describe también el uso de una composición que comprende 15% o más en peso de pentano-1 , 5 -diol y un vehículo adecuado para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes. De preferencia, el vehículo es un vehículo acuoso, que comprende de manera opcional un agente espesante seleccionado de derivados de celulosa, en particular metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa . El vehículo puede incluir de manera favorable un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de los mismos. De acuerdo con la invención se describe además un método para desinfectar una superficie contaminada con bacterias multirresistentes, que comprende : - proveer una composición desinfectante que comprende 15% o más en peso de pentano-1 , 5 -diol y un vehículo adecuado; * - aplicar la composición a la superficie; - de manera opcional, mantener la composición en contacto con la superficie durante un periodo de tiempo de 5 minutos a 24 horas a temperatura ambiente, - enjuagar la superficie con agua o una composición detergente acuosa. La presente invención se explicará ahora mediante referencia a un número de modalidades preferidas, las cuales se dan solamente para ilustrar mas no limitar la invención. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 1 Determinación de la actividad inhibitoria de pent ano-I, 5-diol contra bacterias La concentración inhibitoria mínima (MIC, por sus siglas en inglés) de pentano-1 , 5 -diol para un número de bacterias fue evaluada mediante una técnica estándar de dilución de agar sangre (24 horas, 37°C) .

Las muestras de agar con concentraciones de pentano- 1,5-diol que incrementan en pasos de 2.5% en peso fueron preparadas al mezclar los componentes a una temperatura por arriba de la temperatura de solidificación del agar antes de la solidificación. Las siguientes bacterias fueron investigadas: Staphyl ococcus aureus resistente a meticilina (MSRA) , S . aureus resistente al ácido» fucídico, S . pyogenes no resistente, estafilococos negativos a la coagulación (para resistencia, ver tabla 1 más adelante) , enterococos resistentes a vancomicina (enterococos CCUG van A y van B) , Escheri chia col i no resistente, Acine tobac t er resistente contra cefadroxilo, nítrofurantina, mecilinam, Serratia mal tophi l i a resistente contra la mayor parte de los tipos de antibióticos, En t erobacter (para resistencia, ver tabla 1 más adelante; adicionalmente resistente contra cefadroxilo y nitrofurantina) a-estreptococos no resistentes, estreptococos grupo G no resistentes, Pseudomonas aeruginosa (para resistencia, ver tabla 2 más adelante) . Se usaron inóculos de 103 y 105. No se vio ninguna diferencia principal entre los inóculos. Esto indica que el efecto inhibitorio del pentano-1 , 5 -dioJL es esencialmente independiente del tamaño del inoculo que contrasta con el comportamiento de la mayoría de los antibióticos convencionales. Los resultados se dan en los tablas 1 y 2 ; la resistencia se indica contra los antibióticos seleccionados únicamente.

TABLA 1 Efecto inhibitorio de pentano-1 ,5-diol en diversas bacterias entre las que se incluyen bacterias multirresistentes (MR) ; dos tamaños de inoculo MIC (% en peso de MR contra pentano -i, 5-diol) Cepa Tamaño de Tamaño de fue met van cip cri bacteriana inoculo inoculo 103 105 S . aureus 12.5 12.5 - 916x8143 S. aureus 12.5 10.0 - 916x8137 S . aureus 12.5 17.5 + 916x8163 S . aureus 12.5 15.0 - 916x8150 S. aureus 10.0 12.5 + 916x8184 S. aureus 10.0 12.5 - 916x8155 S. aureus 12.5 17.5 - 916x8183 S. aureus 12.5 15.0 - 916x8180 S. aureus 12.5 15.0 - 916x8181 S. aureus 12.5 15.0 - 916x8191 S . aureus 12.5 15.0 - 916x8158 Estaf .neg. 7.5 10.0 - coag 900x5539 Estaf .neg. 12.5 15.0 + coag 900x5515 Estaf .neg. 5.0 12.5 - coag 900x5538 Estaf. neg. ND 7.5 - coag 900x5525 Estaf .neg. 7.5 12.5 -coag 900x5516 Estaf .neg. 10.0 17.5 + coag 904x2816 Estaf .neg. 7.5 20.0 -coag 902x14176 % grande Estaf .neg. 7.5 10.0 + coag 902x14176 pequeño Estaf .neg. 7.5 12.5 -coag 916x8132 Estaf .neg. 15.0 17.5 -coag 916x8188 MRSA CCUG 10.0 17.5 + + 47019 MRSA CCUG 10.0 17.5 + + 46870 MRSA CCUG 12.5 17.5 + + 46740 MRSA CCUG 12.5 15.0 + + 46618 MRSA CCUG 10.0 15.0 + + 46463 MRSA CCUG 12.5 15.0 + + 45008 MRSA CCUG 10.0 12.5 + + 45007 MRSA PB/SS 12.5 15.0 + + MRSA Cypem 7.5 10.0 + + MRSA CCUG 12.5 17.5 + + 41787 Enterococo 7.5 10.9 + 921x57057 Enterococo 5.0 7.5 + + + 921x57022 Enterococo 7.5 10.0 + 921x57002 Enterococo 7.5 10.0 + 921x57093 Enterococo 7.5 7.5 + 921x57158 Enterococo 5.0 10.0 » + + CCUG 39128 vanA Enterococo 7.5 10.0 + + CCUG 43324 vanA Enterococo 5.0 7.5 + + CCUG 37832 vanA Enterococo 5.0 7.5 + + CCUG 37593 vanB E. coli 5.0 10.0 921x57418 E. coli 5.0 10.0 921x57397 E. coli 5.0 10.0 921x57389 E. coli 5.0 10.0 921x57388 E. coli 5.0 10.0 + 921x57387 Enterobacter 5.0 10.0 921x57574 Enterobacter 5.0 10.0 921x57514 Enterobacter 5.0 10.0 921x57416 Enterobacter 5.0 10.0 921x57119 Enterobacter 5.0 10.0 921x57100 Enterobacter 5.0 10.0 921x57097 P. aeruginosa 5.0 5.0 CCUG 17619 P. aeruginosa ND 10.0 921x57855 fue = fucidin; met = meticilina; van = vancomicina; cip = ciprofloxacina; tri = trimetoprim TABLA 2 * Efecto inhibitorio de pentano-1 ,5-diol en diversas bacterias entre las que se incluyen bacterias multirresistentes (MR) ; un tamaño de inoculo MIC (% en MR resistente contra peso de pentano-1, 5- diol) Cepa bacteriana Tamaño de fue met van cip tri inoculo 103 Alfaestreptococos 7.5 912x1135 Alfaestreptococos 5.0 912x1137 Alfaestreptococos 5.0 912x1138 Alfaestreptococos 7.5 912x1139 Alfaestreptococos 7.5 912x1200 S . pyogenes, grupo A 7.5 912x1115 S . pyogenes, grupo A 7.5 912x1119 S . pyogenes, grupo A 7.5 912x1121 S. pyogenes, grupo A 7.5 912x1090 S . pyogenes, grupo A 7.5 912x1131 MIC (% en MR resistente contra peso de pentano-1, 5 diol) Cepa bacteriana Tamaño de fue met van cip tri inoculo 10*3 Estreptococo grupo G 7.5 915x1095 Estreptococo grupo G 7.5 915x1146 Estreptococo grupo G 10.0 900x1714 Estreptococo grupo G 7.5 916x10985 Estreptococo grupo G 7.5 912x1106 Estreptococo grupo C 10.0 912x1185 Estreptococo grupo C 10.0 912x1114 Estreptococo grupo C 7.5 900x1618 Acinetobacter 5.0 921x16968 Acinetobacter 2.5 921x113359 Acinetobacter 2.5 516x748 Acinetobacter 5.0 514x1224 Acinetobacter 5.0 116x305 Acinetobacter 5.0 117x217 S. maltophilia 5.0 921x16157 S. maltophilia 2.5 515x1269 MIC (% en MR resistente contra peso de pentano-1, 5- diol) Cepa bacteriana Tamaño de fue met van cip tri inoculo 103 5. maltophilia 5.0 516x679 * S. maltophilia 5.0 515x695 S. maltophilia 5.0 900x1230 P. aeruginosa 5.0 + + 921x17701 P. aerucjinosa 5.0 + 921x17748 P. aeruginosa 5.0 + 921x17756 EJEMPLO 2 Toxicidad aguda de pentano-l,5-diol La toxicidad aguda de pentano-1, 5-diol fue sometida a prueba para administración peroral y tópica así como en inhalación. Administración peroral. Diversas dosis de pentano-1,5-diol fueron administrados a ratas Carworth-Wistar macho que pesaban 90 a 120 g) . La dosis fue incrementada logarítmicamente en un factor de 2. Durante un período quincenal LD50 se encontró que era 5.89 g/kg de peso corporal. Para condiciones de prueba ver: H F S ith et al., Range finding toxicity data: Lista VI. Ind. Hygiene J. 1962: marzo - abril; 59-97. Administración tópica. La penetración de piel de conejo fue sometida a prueba con un modelo de puño. El pelo en la espalda de cuatro conejos marcho que pesaban de 2.5 a 3.5 kg fue retirado mediante rasurado, el diol fue aplicado a la piel con una pipeta y la piel fue sellada con película de polietileno durante 24 horas . Durante el período de prueba los animales fueron inmovilizados. Después de la exposición los animales fueron observados durante un periodo quincenal. Aún a la dosis sometida a prueba más alta, 20 ml/kg, los animales sobrevivieron. Inhalación. Se hizo que seis ratas respiraran aire saturado con pentano-1, 5-diol durante 8 horas. Ninguno de los animales murió. EJEMPLO 3 Prueba de irritación de la. piel con un parche médico provisto con una composición de pentano-1, 5-diol Un parche de algodón médico estéril de tamaño 5 x 5 x 1 cm (sin comprimir) con una película de polietileno perforado al reverso fue provisto con aproximadamente 3 g de pentano-1, 5-diol en su lado anterior y fue colocado contra la piel de un voluntario masculino (brazo izquierdo superior) durante un período de 24 horas . Al retirar el parche la piel parecía libre de irritación. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método de fabricación de un medicamento para administración tópica para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes, caracterizado porque el método comprende la incorporación de 15% en peso o más de pentano-1,5-diol en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo farmacéuticamente aceptable tiene un efecto bacteriostático que es menor a 5% sobre una base en peso del efecto bacteriostático de pentano-1,5-diol con respecto a un microorganismo particular.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el vehículo se compone de un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de los mismos .

4. Un método para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes mediante la aplicación de una composición bacteriostática caracterizado porque comprende más de 15% en peso o más de pentano-1 , 5 -diol y un vehículo adecuado a una superficie contaminada con tales bacterias.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la composición consiste esencialmente de pentano-1 , 5 -díol y un vehículo que está esencialmente libre de otros agentes bacteriostáticos .

6. El método de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque el vehículo es un vehículo acuoso.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el vehículo acuoso comprende un agente espesante.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente espesante se selecciona de derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa .

9. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el vehículo comprende un detergente, en particular una sal de un ácido graso. »

10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-9, caracterizado porque la composición se compone de un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de los mismos.

11. El uso de una composición que comprende 15% o más en peso de pentano-1 , 2-diol y un vehículo adecuado para inhibir el crecimiento de bacterias multirresistentes .

12. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el vehículo es un vehículo acuoso.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, en donde el vehículo se compone de un parche de un material tejido o no tejido o una combinación de los mismos provisto con la composición.

14. Un método para desinfectar una superficie no porosa contaminada con bacterias multirresistentes, caracterizado porque comprende: - proveer una composición desinfectante que comprende 15% o más en peso de pentano- 1 , 5-diol y un vehículo adecuado; - aplicar la composición a la superficie; - de manera opcional, mantener la composición en contacto con la superficie durante un periodo de tiempo de 5 minutos a 24 horas a temperatura ambiente, - enjuagar la superficie con agua o una composición detergente acuosa.