ES2312007T3 - Uso de derivados de piperidina como agentes de descontraccion dermica. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento cosmético para tratar las arrugas de expresión, mediante un efecto de descontracción dérmica, que comprende la aplicación tópica a las áreas de la cara y/o de la frente que están marcadas con arrugas de expresión, y/o en individuos con arrugas de expresión, de una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, por lo menos un derivado de piperidina seleccionado de entre los compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R1 representa un halógeno o un radical seleccionado de entre: un radical alquílico de C1-C6, un grupo OR, un grupo NRR'', un grupo CF3, un grupo NHCOR o un grupo CONRR''; R2 representa un radical alquílico o alquenílico de C1-C20, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo OR, COOR, =O, NRR'', NHCOR o CONRR'', o con un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales R1; en los que R y R'' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical alquílico de C1-C6, m está comprendido entre 0 y 5; n está comprendido entre 0 y 5; y sus sales e isómeros ópticos.
Description
Uso de derivados de piperidina como agentes de
descontracción dérmica.
La presente invención se refiere a un
procedimiento cosmético para tratar la piel arrugada mediante un
efecto de descontracción dérmica, que comprende la aplicación
tópica a dicha piel de una composición que comprende, en un medio
fisiológicamente aceptable, por lo menos un derivado de piperidina
de fórmula específica.
En la actualidad las mujeres, e incluso los
hombres, tienden a desear parecer jóvenes tanto como sea posible, y
en consecuencia buscan ocultar los signos de la edad sobre la piel,
que se reflejan en particular mediante arrugas y líneas finas. A
este respecto, la publicidad y el mundo de la moda hablan sobre
productos destinados a mantener la piel radiante y libre de
arrugas, que son signos de una piel joven, tanto como sea posible,
y más aún ya que el aspecto físico tiene un efecto sobre la psique
y/o sobre el estado de ánimo.
Hasta el momento, las arrugas y las líneas finas
se trataban usando productos cosméticos que contenían agentes
activos que actuaban sobre la piel, por ejemplo mejorando su
renovación celular o, como alternativa, promoviendo la síntesis de,
o evitando la degradación de, las fibras elásticas de las que está
compuesto el tejido de la piel.
Aunque estos tratamientos permiten actuar sobre
las arrugas y las líneas finas provocadas por el envejecimiento
cronológico o intrínseco, y también sobre aquellas provocadas por el
fotoenvejecimiento, no tienen ningún efecto sobre las arrugas de la
expresión, que requieren una intervención sobre la componente
contráctil muscular (vía agentes de tipo relajantes musculares) o
sobre la componente contráctil dérmica (vía agentes de tipo de
descontracción dérmica) de las arrugas.
De hecho, las arrugas de la expresión son el
resultado de mecanismos que son diferentes de los que generan
arrugas provocadas por el envejecimiento.
Específicamente, están producidas debido al
efecto del esfuerzo ejercido sobre la piel por los músculos de la
piel que permiten las expresiones faciales. Dependiendo de la forma
de la cara, de la frecuencia de las expresiones faciales y de los
posibles tics, pueden aparecer tan temprano como la niñez. La edad,
junto con ciertos factores medioambientales, tales como la
exposición a la luz solar, no están implicados en su generación,
pero las hacen más profundas y permanentes.
Las arrugas de expresión se caracterizan por la
presencia de surcos alrededor de los orificios formados por la
nariz (surcos nasales), la boca (arrugas periorales y arrugas de
"cara agria") y los ojos (arrugas de patas de gallo),
alrededor de los cuales se encuentran los músculos de la piel, y
también entre las cejas (arrugas del entrecejo o arrugas de león) y
sobre la frente.
Hasta ahora, el único medio usado habitualmente
para actuar sobre las arrugas de expresión es la toxina botulínica,
que se inyecta en particular en las arrugas del entrecejo, las
cuales son arrugas entre las cejas (véase J.D. Carruters et
al., J. Dermatol. Surg. Oncol., 1992, 18, 9.
17-21).
También se han propuesto diversos compuestos
capaces de proporcionar un efecto relajante de los músculos cuando
se aplican tópicamente a la piel, haciendo posible de este modo
actuar sobre las arrugas de expresión vía otra ruta. Entre estos
compuestos, se puede hacer mención en particular de antagonistas de
receptores asociados con los canales de calcio, tales como
verapamilo (documento FR-2793681), y en particular
manganeso y sus sales (documento FR-2809005), y
alverina (documento FR-2798590); agonistas de
receptores asociados con los canales de cloruro, incluyendo glicina
(documento EP-0704210) y ciertos extractos de
Iris pallida (documento FR-2746641); y
sapogeninas (documento EP-1352643).
Junto con estos agentes relajantes musculares,
se han descubierto diversos compuestos de descontracción dérmica, y
en particular compuestos amínicos (documento
EP-1405633).
Sin embargo, aún existe la necesidad de
compuestos que sean más eficaces que aquellos de la técnica anterior
para suavizar u ocultar las arrugas de expresión.
Ahora, sorprendentemente se ha descubierto que
ciertos derivados de piperidina pueden satisfacer esta necesidad.
Específicamente, se ha demostrado que estos compuestos permiten
relajar o descontraer las células contráctiles dérmicas que se
supone que están implicadas en la generación de las arrugas de
expresión. De hecho, se piensa que el fenotipo de ciertos
fibroblastos localizados a lo largo de las líneas de esfuerzo
creadas debido a las contracciones musculares de la piel durante
las expresiones faciales se modifica gradualmente bajo los efectos
de estas contracciones, confiriendo así propiedades contráctiles
específicas sobre estos fibroblastos. La descontracción de estas
células hará así posible actuar sobre otro componente de las arrugas
de expresión.
Entre los compuestos usados según la invención,
ya se han descrito varios como inhibidores de los canales de calcio
en las solicitudes EP-0542846 y
JP-61027963 y en la patente US nº 4.952.560.
\newpage
Sin embargo, se ha demostrado que, aunque los
inhibidores del canal de calcio son, a priori, agentes relajantes
de los músculos según las enseñanzas de la solicitud
FR-2793681, no todos son agentes de descontracción
dérmica. En particular, cinnarizina, ditiazem, nitrendipina y
diazepam, que son compuestos anticálcicos conocidos (ya sea debido
a que actúan directamente sobre los canales de calcio, o debido a
que actúan sobre los canales de cloruro y generan de este modo un
efecto anticalcio), y cuyo efecto relajante muscular se ha
demostrado - por lo menos con respecto al diazepam -, no son
activos como agentes de descontracción dérmica en el ensayo
presentado en el Ejemplo 1 aquí más abajo. Por lo tanto, no fue
posible predecir que los compuestos usados según la presente
invención, también conocidos como inhibidores de los canales de
calcio, habrían tenido un efecto de descontracción dérmica.
Además, la descontracción dérmica es un fenómeno
que resulta de la fosforilación de la cadena ligera de miosina.
Esta fosforilación está modulada por muchos factores, por ejemplo la
actividad de la fosfatasa específica de la cadena ligera de
miosina. Ahora, los inhibidores de los canales de calcio no afectan
a esta ruta. Por lo tanto, no hay nada que implique que algunos de
estos inhibidores puedan tener un efecto de descontracción
dérmica.
Entre los compuestos usados según la presente
invención, ya se ha descrito el ifenprodilo como agente
antiglucación para el tratamiento de complicaciones relacionadas
con la edad, la diabetes y el tabaquismo (documento WO 03/032969),
para promover la circulación sanguínea y la hidratación de la piel
(documentos JP-62226909 y US nº 4.952.560), y en
productos del cabello (documento JP-62270514). Otros
derivados de piperidina se han descrito como agentes
antibacterianos (documento EP-0308328).
Por otro lado, hasta donde se sabe, nunca se ha
sugerido el uso de estos derivados de piperidina para combatir
arrugas, en particular arrugas de expresión, y/o para descontraer la
piel, y/o relajar los rasgos.
Un objeto de la presente invención es por lo
tanto un procedimiento cosmético para tratar la piel arrugada, en
particular la piel de la cara y/o de la frente, a través de un
efecto de descontracción dérmica, que comprende la aplicación
tópica a dicha piel de una composición que comprende, en un medio
fisiológicamente aceptable, por lo menos un derivado de piperidina
seleccionado de entre los compuestos de fórmula I:
en la
que:
- \quad
- R_{1} representa un halógeno o un radical seleccionado de entre: un radical alquílico de C_{1}-C_{6}, un grupo OR, un grupo NRR', un grupo CF_{3}, un grupo NHCOR o un grupo CONRR';
- \quad
- R_{2} representa un radical alquílico o alquenílico de C_{1}-C_{20}, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo OR, COOR, =O, NRR', NHCOR o CONRR', o con un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales R_{1};
- \quad
- en los que R y R' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical alquílico de C_{1}-C_{6}, m está comprendido entre 0 y 5; n está comprendido entre 0 y 5;
- \quad
- y sus sales e isómeros ópticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto de la invención es también el uso
cosmético de por lo menos un derivado de piperidina como se define
anteriormente, como agente de descontracción dérmica para combatir
arrugas, en particular arrugas de expresión, y/o para descontraer
la piel y/o relajar los rasgos.
En la fórmula (I), los grupos alquilo se pueden
seleccionar en particular, según el caso, de entre los grupos:
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, miristilo, palmitilo, estearilo y araquidilo.
Además, en el contexto de esta solicitud, el
término "alquenilo" pretende significar radicales que
comprenden posiblemente uno o más dobles enlaces, que pueden estar
o no conjugados. Estos se pueden seleccionar en particular, según
el caso, de entre los grupos: vinilo, alilo, butenilo o
pentenilo.
Como sales del compuesto de fórmula (I), se
puede hacer mención de las sales obtenidas añadiendo el compuesto
de fórmula (I) a un ácido inorgánico, seleccionado en particular de
entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o un
ácido orgánico, seleccionado en particular de entre ácido acético,
ácido propiónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido láctico, ácido glicólico, ácido cítrico y ácido tartárico.
Preferentemente, el derivado de piperidina según
la invención es tal que se satisfaga por lo menos una, y
preferentemente todas, las siguientes condiciones:
- \bullet
- m está comprendido de entre 0 y 3, y es preferentemente igual a 0,
- \bullet
- n es igual a 0 ó 1,
- \bullet
- R_{1} representa un radical metoxi o un radical trifluorometilo,
- \bullet
- R_{2} representa un radical alquilo o alquenilo de C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo fenilo.
Ventajosamente es
4-fenil-1-(4-fenilbutil)piperidina
o una de sus sales, tal como su sal de ácido maleico
(comercialmente disponible), o también
4-bencil-1-hexilpiperidina
o una de sus sales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
en particular según el siguiente esquema de reacción:
haciendo reaccionar un equivalente
de la piperidina sustituida A con un equivalente de B, en el que X
representa un grupo saliente de tipo halógeno o sulfonato, en
presencia de K_{2}CO_{3} en acetonitrilo a reflujo toda la
noche. El producto obtenido se puede tratar y purificar en una
columna de
sílice.
La cantidad de derivado de piperidina que se
puede usar según la invención depende por supuesto del efecto
deseado, y por lo tanto puede variar en gran medida.
Para dar un orden de magnitud, estos derivados
se pueden usar en una cantidad que representa de 0,01% a 10% del
peso total de la composición, preferentemente en una cantidad que
representa de 0,05% a 5% del peso total de la composición, más
preferentemente en una cantidad que representa de 0,1% a 2% del peso
total de la composición.
La composición usada según la invención es
adecuada para la aplicación tópica a la piel, y por lo tanto
contiene un medio fisiológicamente aceptable, es decir un medio que
es compatible con la piel y opcionalmente con sus integumentos
(pestañas, uñas, pelo) y/o las membranas de la mucosa. Este medio es
ventajosamente aceptable cosméticamente, es decir, no da como
resultado prurito, escozor o enrojecimiento que puede desanimar a
que el usuario no se aplique la composición, y tiene un aspecto,
olor y tacto agradables.
Esta composición se puede proporcionar en
cualquiera de las formas farmacéuticas usadas normalmente en el
campo de la cosmética, y en particular puede estar en forma de una
disolución opcionalmente gel, de una dispersión del tipo loción,
opcionalmente una loción de dos fases, de una emulsión obtenida
dispersando una fase grasa en una fase acuosa (O/W) o viceversa
(W/O), o de una emulsión triple (W/O/W u O/W/O), o de una dispersión
vesicular de tipo iónico y/o no iónico. Estas composiciones se
preparan según los métodos habituales. Según esta invención, es
preferible usar una composición en forma de una emulsión de aceite
en agua.
Esta composición puede ser más o menos fluida, y
puede tener el aspecto de una crema blanca o coloreada, de un
ungüento, de una leche, de una loción, de un suero, de una pasta o
de una mousse. Opcionalmente se puede aplicar en forma de un
aerosol. También se puede proporcionar en forma sólida, en
particular en forma de un palito. Se puede usar como un producto
para el cuidado y/o como un producto de maquillaje para la piel.
En una manera conocida, la composición usada
según la invención también puede contener los coadyuvantes que son
habituales en el campo de la cosmética, tales como agentes
gelificantes hidrófilos o lipófilos, agentes activos hidrófilos o
lipófilos, agentes conservantes, antioxidantes, disolventes,
fragancias, cargas, agentes apantallantes, pigmentos, absorbentes
de olores, y colorantes. Las cantidades de estos diversos
coadyuvantes son las usadas convencionalmente en el campo
considerado, y por ejemplo son de 0,01 a 20% del peso total de la
composición. Dependiendo de su naturaleza, estos coadyuvantes se
pueden introducir en la fase grasa, en la fase acuosa o en las
vesículas lipídicas. En cualquier caso, estos coadyuvantes, y sus
proporciones, se seleccionarán de forma que no dañen las
propiedades deseadas de los derivados de piperidina según la
invención.
Cuando la composición usada según la invención
es una emulsión, la proporción de la fase grasa puede oscilar de 5
a 80% en peso, y preferentemente de 5 a 50% en peso, con relación al
peso total de la composición. Los aceites, los emulsionantes y los
coemulsionantes, usados en la composición en forma de una emulsión,
se seleccionan de entre los usados habitualmente en el campo
considerado. El emulsionante y el coemulsionante están presentes en
la composición en una proporción que está comprendida entre 0,3 y
30% en peso, y preferentemente entre 0,5 y 20% en peso, con relación
al peso total de la composición.
Como aceites que se pueden usar en la invención,
se puede hacer mención de aceites minerales (vaselina líquida),
aceites de origen vegetal (aceite de aguacate, aceite de haba de
soja), aceites de origen animal (lanolina), aceites sintéticos
(perhidroescualeno), aceites de silicona (ciclometicona), y
fluoroaceites (perfluoropoliéteres). También se pueden usar, como
grasas, alcoholes grasos (alcohol cetílico), ácidos grasos o ceras
(cera de carnauba, ozoquerita).
Como emulsionantes y coemulsionantes que se
pueden usar en la invención, se puede hacer mención, por ejemplo,
de ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, tal como estearato
de PEG-100, y ésteres de ácidos grasos con
glicerina, tal como estearato de glicerina.
Como agentes gelificantes/espesantes hidrófilos,
se puede hacer mención en particular de polímeros carboxilvinílicos
(carbómeros), copolímeros acrílicos tales como copolímeros de
acrilato/acrilato de alquilo, poliacrilamidas, polisacáridos, gomas
y arcillas naturales, y, como agentes gelificantes/espesantes
lipófilos, se puede hacer mención de arcillas modificadas, tales
como bentonitas, sales metálicas de ácidos grasos, y sílice
hidrófoba.
Como agentes activos, será ventajoso introducir
en la composición usada según la invención por lo menos un compuesto
seleccionado de entre:
- \quad
- agentes desescamantes, humectantes, agentes despigmentantes o propigmentantes, agentes antiglucación, inhibidores de NO-sintasa, agentes para estimular la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas, y/o para prevenir su degradación; agentes para estimular la proliferación de fibroblastos y/o queratinocitos, o para estimular la diferenciación queratinocítica; los otros agentes relajantes musculares y/o los otros agentes de descontracción dérmica; agentes tensantes; agentes contra la contaminación, y/o depuradores de radicales libres; agentes que actúan sobre la microcirculación; agentes que actúan sobre el metabolismo energético de las células; y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de tales compuestos adicionales
son: retinol y sus derivados, tal como palmitato de retinilo; ácido
ascórbico y sus derivados, tal como fosfato de ascorbilmagnesio y
glucósido de ascorbilo; tocoferol y sus derivados, tal como acetato
de tocoferilo; ácido nicotínico y sus precursores, tal como
nicotinamida; ubiquinona; glutationa y sus precursores, tal como el
ácido
L-2-oxotiazolidin-4-carboxílico;
extractos vegetales, y en particular proteínas vegetales y sus
hidrolizados, y también fitohormonas; extractos marinos tales como
extractos de algas; extractos bacterianos; sapogeninas, tales como
diosgenina, y extractos de Wild Yam que las contienen; ceramidas;
hidroxiácidos; hidroxiácidos tales como ácido salicílico y ácido
5-n-octanoil-salicílico;
resveratrol; oligopéptidos y pseudopéptidos, y sus derivados
acilados; sales de manganeso y sales de magnesio, en particular
gluconatos; y sus mezclas.
Como se ha indicado anteriormente, la
composición según la invención también puede contener agentes
fotoprotectores que son activos en el intervalo de los rayos UVA
y/o UVB, en forma de compuestos orgánicos o inorgánicos, estando
estos últimos opcionalmente revestidos a fin de hacerlos
hidrófobos.
Los agentes fotoprotectores orgánicos se pueden
seleccionar en particular de entre: antranilatos, en particular
antranilato de mentilo; benzofenonas, en particular
benzofenona-1, benzofenona-3,
benzofenona-5, benzofenona-6,
benzofenona-8, benzofenona-9,
benzofenona-12, y preferentemente
benzofenona-3 (oxibenzona), o
benzofenona-4 (Uvinul MS40, disponible de BASF);
bencilidencanfores, en particular
3-bencilidencanfor, ácido bencilidencanfosulfónico,
metosulfato de canfobenzalconio,
poliacrilamidometilbencilidencanfor, ácido
tereftalilidindicanfosulfónico, y preferentemente
4-metilbencilidencanfor (Eusolex 6300, disponible de
Merck); bencimidazoles, en particular bencimidacilato (Neo Heliopan
AP, disponible de Haarmann and Reimer), o ácido
fenilbencimidazolsulfónico (Eusolex 232, disponible de Merck);
benzotriazoles, en particular drometrizoltrisiloxano, o
metilenbisbenzotriazoliltetrametilbutilfenol (Tinosorb M,
disponible de Ciba); cinamatos, en particular cinoxato,
metoxicinamato de DEA, metilcinamato de diisopropilo,
etilhexanoatodimetoxicinamato de glicerilo, metoxicinamato de
isopropilo, cinamato de isoamilo y, preferentemente, etocrileno
(Univul N35, disponible de BASF), metoxicinamato de octilo (Parsol
MCX, disponible de Hoffmann La Roche), u octocrileno (Univul 539,
disponible de BASF); dibenzoilmetanos, en particular
butilmetoxidibenzoilmetano (Parsol 1789); imidazolinas, en
particular etilhexildimetoxibencilidendioxoimidazolina; los PABA, en
particular dihidroxipropil PABA de etilo, PABA de
etilhexildimetilo, PABA de glicerilo, PABA, PABA de
PEG-25, y, preferentemente,
dietilhexilbutamidotriazona (Uvasorb HEB, disponible de 3V Sigma),
etilhexiltriazona (Univul T150, disponible de BASF) o PABA de etilo
(benzocaína); salicilatos, en particular salicilato de
dipropilenglicol, salicilato
de etilhexilo, homosalato o salicilato de TEA; triazinas, en particular anisotriazina (Tinosorb S, disponible de Ciba).
de etilhexilo, homosalato o salicilato de TEA; triazinas, en particular anisotriazina (Tinosorb S, disponible de Ciba).
Los agentes fotoprotectores inorgánicos
consisten preferentemente en óxido de cinc y/o dióxido de titanio,
preferentemente de tamaño nanométrico, opcionalmente revestidos con
alúmina y/o ácido esteárico.
La composición según la invención está destinada
ventajosamente a ser aplicada a áreas de la cara y/o de la frente
que están marcadas con arrugas de expresión, y/o sobre individuos
con arrugas de expresión.
Las arrugas implicadas son preferentemente
aquellas que se encuentran radialmente alrededor de la boca y/o de
los ojos, en particular las arrugas de pata de gallo, y/o las que se
encuentran en la frente, en particular la arruga de "león",
localizada en el entrecejo, entre las cejas, y/o aquellas que se
encuentran horizontalmente en la frente.
La invención se ilustrará ahora por medio de los
siguientes ejemplos no limitantes. En estos ejemplos, las
cantidades están indicadas como porcentajes en peso.
El principio de este ensayo consiste en estudiar
el efecto de descontracción de la sal del ácido maleico de
4-fenil-1-(4-fenilbutil)piperidina
(comercializado por una de las compañías Biomol, ICN, Nacalai y
Tocris), sobre un modelo equivalente a la dermis que consiste en
una matriz de colágeno sembrada con fibroblastos humanos
normales.
Se pretende que estas condiciones imiten, in
vitro, los fenómenos contráctiles dérmicos que se producen
durante las expresiones faciales. De hecho, en estas condiciones,
las células expresan espontáneamente fuerzas de tensión que inducen
una retracción del gel de colágeno. Como resultado de esto, se
produce una disminución del área superficial total del equivalente
de la dermis a lo largo del tiempo. La medición de este área
superficial hace posible evaluar los efectos relajantes de las
sustancias puestas en contacto de antemano con el equivalente de la
dermis.
Se prepararon dos series de equivalentes de
dermis unidos, que contienen fibroblastos humanos normales: una
serie de control sin ningún tratamiento, y una serie tratada con el
compuesto de ensayo (1 \muM). El experimento se repitió tres
veces.
Los equivalentes de dermis se prepararon como se
describen en Asselineau et al., Exp. Cell. Res., 1985, 159,
536-539; Models in dermatology, 1987, Vol. 3, p.
1-7, en las siguientes proporciones:
- medio MEM (1,76X) con o sin compuesto
- 45%
- suero fetal de ternera:
- 10%
- NaOH (0,1 N):
- 5%
- ácido acético (1/1000):
- 4%
- colágeno:
- 26%
- fibroblastos:
- 11%
El equivalente de dermis tratado difiere de los
equivalentes de dermis de control en que se le añade a aquél 1
\muM del compuesto de ensayo.
El colágeno usado es colágeno de tipo I
(disolución comercial). Se extrae de las colas de ratas o de la piel
de ternera mediante hidrólisis ácida, y se conserva en un medio
ácido a +4ºC; se polimeriza de forma natural recalentando hasta
37ºC y mediante una disminución del grado de acidez. El colágeno se
dializa de antemano frente a baños sucesivos de agua + ácido
acético.
El protocolo es el siguiente: se introduce el
medio 1,76 X MEM en presencia de aditivos (1% de glutamina, 1% de
aminoácidos no esenciales, 1% de piruvato sódico, 1% de fungizona y
1% de penicilina/estreptomicina), el suero fetal de ternera y el
hidróxido de sodio NaOH 0,1 N en un tubo de centrifugadora, de 50
ml, mantenido en hielo machacado. Después se añaden los
fibroblastos, aislados de explantes de piel humana, a una
concentración de 1,5 X 10^{5} células por 1 ml de medio de
cultivo.
Después se añade lentamente una mezcla en una
relación volumen/volumen de colágeno en ácido acético, a 1/1000, a
lo largo de la pared del tubo, para observar el aspecto de una nube
blanquecina.
Después, toda la combinación se mezcla
cuidadosamente y se dispensa en los pocillos de una placa de cultivo
de 12 pocillos (tipo Costar, referencia 3512), en una proporción de
2 ml de mezcla por pocillo. La concentración celular final es 3 X
10^{4} células/equivalente de dermis, con una concentración final
de colágeno de 1 mg/ml. Después, la placa de cultivo se coloca en
una incubadora a 37ºC con 5% de CO_{2}.
Una vez formados tras la polimerización del
colágeno, los equivalentes de dermis se dejan adheridos al soporte
de cultivo durante tres días, y después se despegan del soporte para
que pueda comenzar la contracción. Estos equivalentes de dermis
unidos se sacan de la incubadora a fin de hacer fotos con el fin de
medir su área superficial, para cada punto de la cinética de
contracción (0, 4, 8 y 24 horas). Entre cada punto de medición, se
devuelven inmediatamente a la incubadora.
La contracción espontánea del equivalente de
dermis que es tratado (con el compuesto de ensayo) y del equivalente
de dermis del control (sin compuesto de ensayo) se evalúa midiendo
su área superficial, a diversos tiempos tras el comienzo de la
contracción espontánea.
Para esto, se obtiene una imagen digital para
cada equivalente de dermis tratado o no tratado, por medio de una
cámara (cámara CCD - Iris Sony DXC - 107P), y después se calcula el
área superficial en cada imagen por medio de un sistema analizador
de imágenes (Zeiss Axiovision 3.0). Correspondiente a esta medición
del área superficial es un porcentaje de contracción igual a la
relación de las áreas superficiales según la fórmula:
% de
contracción = (Sp-Si)/Sp x
100
en la
que:
- \quad
- "Sp" representa el área superficial de un pocillo de la placa de cultivo; corresponde al área superficial total del equivalente de dermis antes de la contracción,
- \quad
- "Si" representa el área superficial del equivalente de dermis en el momento i de la cinética de contracción.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal del ácido maleico de
4-fenil-1-(4-fenilbutil)piperidina
reduce la contracción de los fibroblastos, de media, un 17%, a lo
largo de todo el experimento, en comparación con el control. Por lo
tanto, este compuesto tiene un efecto de descontracción dérmica
significativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó según el siguiente
esquema de reacción:
Se hizo reaccionar
4-fenilpiperidina (1 eq.) con
4-fenilbromobutilo (1 eq.) en presencia de
K_{2}CO_{3} en acetonitrilo a reflujo toda la noche. El
producto obtenido se trató y se purificó en una columna de sílice.
La RMN ^{1}H a 500 MHz está de acuerdo con la estructura
esperada.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta composición se prepara de forma que es
convencional para los expertos en la técnica. Las cantidades dadas
en este ejemplo se indican como porcentajes en peso.
- 4-fenil-1-(4-fenilbutilpiperidina)
- 0,10%
- ácido esteárico
- 3,00%
- mezcla de monoestearato de glicerilo y estearato de polietilenglicol (100 EO)
- \\[2.1mm]{}\hskip0.6cm 2,50%
- estearato de polietilenglicol (20 EO)
- 1,00%
- ciclopentadimetilsiloxano
- 10,00%
\newpage
- cargas
- 3,00%
- aceites vegetales
- 7,00%
- aceites sintéticos
- 6,00%
- agentes conservantes
- 1,20%
- dimetilsiloxano oxietilenado (16 EO), con extremos metoxílicos
- \\[2.1mm]{}\hskip0.9cm 1,00%
- goma de silicona
- 0,20%
- copolímero acrílico en una emulsión inversa (Simulgel 600 de Seppic)
- \\[2.1mm]{}\hskip0.9cm 1,70%
- alcohol estearílico
- 1,00%
- agua {}\hskip4cm c.s.
- 100%
\vskip1.000000\baselineskip
Esta crema está destinada a ser aplicada a la
cara y a la frente a fin de relajar los rasgos y descontraer la piel
facial.
Claims (13)
1. Procedimiento cosmético para tratar las
arrugas de expresión, mediante un efecto de descontracción dérmica,
que comprende la aplicación tópica a las áreas de la cara y/o de la
frente que están marcadas con arrugas de expresión, y/o en
individuos con arrugas de expresión, de una composición que
comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, por lo menos un
derivado de piperidina seleccionado de entre los compuestos de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R_{1} representa un halógeno o un radical seleccionado de entre: un radical alquílico de C_{1}-C_{6}, un grupo OR, un grupo NRR', un grupo CF_{3}, un grupo NHCOR o un grupo CONRR';
- \quad
- R_{2} representa un radical alquílico o alquenílico de C_{1}-C_{20}, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con por lo menos un grupo OR, COOR, =O, NRR', NHCOR o CONRR', o con un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales R_{1};
- \quad
- en los que R y R' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical alquílico de C_{1}-C_{6},
- \quad
- m está comprendido entre 0 y 5;
- \quad
- n está comprendido entre 0 y 5;
- \quad
- y sus sales e isómeros ópticos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha sal es una sal obtenida añadiendo
el compuesto de fórmula (I) a un ácido inorgánico seleccionado de
entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha sal es una sal obtenida añadiendo
el compuesto de fórmula (I) a un ácido orgánico seleccionado de
entre ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido
cítrico y ácido tartárico.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho derivado
es tal que m está comprendido entre 0 y 3.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho derivado
es tal que R_{1} representa un radical metoxi o
trifluorometilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque dicho derivado es tal que m es igual a
0.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque dicho derivado
es tal que R_{2} representa un radical alquilo o alquinilo de
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido con un grupo fenilo.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque dicho derivado
es tal que n es igual a 0.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicho derivado
es
4-fenil-1-(4-fenilbutil)piperidina
o una de sus sales.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque dicho derivado es la sal del ácido
maleico de
4-fenil-1-(4-fenilbutil)piperidina.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque dicho derivado
es tal que n es igual a 1.
12. Procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque dicho derivado es
4-bencil-1-hexilpiperidina.
13. Uso cosmético de por lo menos un derivado de
piperidina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como
los agentes de descontracción dérmica para combatir las arrugas de
expresión, y/o para descontraer la piel y/o relajar los rasgos.
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