ES2287432T3 - Utilizacion de adenosina o de un analogo de adenosina, para alisar las arrugas de la expresion. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento cosmético para alisar o atenuar las arrugas de expresión suavizando los rasgos y/o descontrayendo la piel, que comprende la aplicación tópica sobre la piel en las zonas de la frente marcadas con dichas arrugas de expresión de una composición que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, adenosina o un análogo de adenosina seleccionado entre: 2''-desoxiadenosina; 2'', 3''-isopropilideno adenosina; tocociamina; 1-metiladenosina; N-6-metiladenosina; N-óxido de adenosina; 6-metilmercaptopurina ribósido; 6-cloropurina ribósido, 5''-adenosin monofosfato; 5''-adenosin difosfato; fenilisopropiladenosina, 1-metilguanosina, N6-ciclohexiladenosina, N6-ciclopentiladenosina, 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina, 2-cloroadenosina, N6-feniladenosina, 2-fenilaminoadenosina, MECA, N6-fenetiladenosina, 2-p-(-carboxi-etil) fenetil-amino-5''-N-etilcarboxamido-adenosina, N-etilcarboxamido-adenosina, 5'' (N-ciclopropil)-carboxamidoadenosina, DMPA y metrifudil; eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil) adenina y yodotubercidina.
Description
Utilización de adenosina o de análogo de
adenosina, para alisar las arrugas de la expresión.
La presente invención se refiere a un
procedimiento cosmético de acuerdo con la reivindicación 1, para
suavizar los rasgos y/o descontraer la piel, que comprende la
aplicación tópica sobre la piel de una composición que contiene, en
un medio fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto
seleccionado entre adenosina y un análogo de adenosina de acuerdo
con la reivindicación 1.
Las mujeres, y también los hombres, tienden
actualmente a desear parecer jóvenes durante el mayor tiempo posible
y por consiguiente buscan atenuar las marcas el envejecimiento de
la piel, que se traducen particularmente en arrugas y patas de
gallo. A este respecto, la publicidad y la moda tienen en cuenta
productos para conservar durante el mayor tiempo posible una piel
resplandeciente y sin arrugas, signos de una piel joven, más aún
cuando el aspecto físico prima sobre el psíquico y/o sobre el
moral.
Hasta ahora, las arrugas y patas de gallo se
trataban con ayuda de productos cosméticos que contienen principios
activos que actúan sobre la piel, por ejemplo hidratándola o
mejorando su renovación celular o también favoreciendo la síntesis
del colágeno que compone el tejido cutáneo o previniendo su
degradación.
Aunque estos tratamientos permiten actuar sobre
las arrugas y patas de gallo debidas al envejecimiento cronológico
o intrínseco y sobre las arrugas debidas al fotoenvejecimiento, no
tienen efecto sobre las arrugas de expresión.
En efecto, las arrugas de expresión son el
resultado de mecanismos diferentes a los que generan las arrugas
debidas al envejecimiento.
Precisamente, estas arrugas se producen bajo el
efecto de la tensión ejercida sobre la piel por los músculos
cutáneos que permiten realizar gestos. Según la forma de la cara, la
frecuencia de los gestos y de los eventuales tics, pueden aparecer
desde la infancia. La edad, al igual que algunos factores
ambientales tales como la exposición al sol, no intervienen el su
formación pero pueden hacerlas más profundas y hacerlas
permanentes.
Las arrugas de expresión se caracterizan por la
presencia de surcos alrededor del contorno de los orificios que
constituyen la nariz, (surcos nasogénicos), la boca (arrugas
para-bucales y arrugas llamadas de amargura) y los
ojos (patas de gallo), alrededor de los cuales se sitúan los
músculos cutáneos y entre las cejas (arrugas del entrecejo o de
león) y sobre la frente.
Hasta ahora, los únicos medios utilizados
normalmente para actuar sobre las arrugas de expresión son, por un
lado, la toxina botulínica que se inyecta particularmente en las
arrugas del entrecejo (véase J.D. Carruthers et al., J.
Dermatol. Surg. Oncol., 1992, 18, páginas 17-21)
y por otro lado, implantes degradables a base de colágeno, de ácido
hialurónico y de ácido poliláctico.
Además, como alternativa a estas técnicas
médicas que necesitan recurrir a un médico, la Solicitante ha
propuesto diversos compuestos que pueden ofrecer un efecto
miorrelajante cuando se aplican por vía tópica sobre la piel,
permitiendo de este modo actuar mediante otra vía sobre las arrugas
de expresión. Entre estos compuestos, pueden mencionarse
particularmente los antagonistas de los receptores asociados a los
canales de calcio (FR-2 793 681) y en particular
manganeso y sus sales (FR-2 809 005) y averina
(FR-2 798 590); y los antagonistas de los
receptores asociados a los canales de cloro, entre ellos glicina
(EP-0 704 210) y algunos extractos de Iris
pallida (FR-2 746 641).
Aún existe, sin embargo, la necesidad de
disponer de compuestos eficaces para descontraer la piel para alisar
o atenuar las arrugas de expresión.
Ahora bien, la solicitante ha descubierto de
forma sorprendente que la adenosina y sus análogos permiten
satisfacer esta necesidad. Precisamente, ha demostrado que la
adenosina permitía relajar o descontraer las células contráctiles
dérmicas que se supone que están implicadas en la formación de las
arrugas de expresión. Se cree en efecto que el fenotipo de algunos
fibroblastos situados a lo largo de las líneas de tensión creadas
bajos los efectos de la contracción de los músculos cutáneos
durante los gestos, se modificará progresivamente bajo el efecto de
esta contracción, otorgando de este modo a estos fibroblastos
propiedades contráctiles particulares. La descontracción de estas
células permitiría de este modo combatir las arrugas de
expresión.
En el campo farmacéutico, la adenosina se
administra por vía oral o intravenosa como vasodilatador y
anti-arrítmico.
En el campo cosmético, se ha sugerido en los
documentos US-6.423.327 y US 2003/044439 la
utilización de adenosina o de un análogo de adenosina, en una
composición que se aplica por vía tópica sobre la piel, para mejorar
el estado de la piel y en particular para combatir las arrugas, la
relajación cutánea, la sequedad de la piel y las manchas
pigmentarias. Se ha indicado que la adenosina tiene el efecto de
aumentar el tamaño de los fibroblastos y la síntesis de proteínas
por los fibroblastos.
\newpage
En el mismo orden de ideas, los documentos WO
01/43704, US-3.978.213,
US-5.371.089, DE-195 45 107 y
DE-200 22 691 muestran composiciones de efecto
anti-edad que comprenden adenosina o un análogo de
adenosina.
En ninguno de estos documentos se sugiere que la
adenosina pueda tener algún efecto descontractor sobre los
fibroblastos contráctiles.
La presente invención se refiere por lo tanto a
un procedimiento cosmético para alisar o atenuar las arrugas de
expresión suavizando los rasgos y/o descontrayendo la piel, que
comprende la aplicación tópica sobre la piel en las zonas de la
frente marcadas con dichas arrugas de expresión, de una composición
que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, adenosina o
un análogo de adenosina seleccionado entre:
2'-desoxiadenosina;
2',3'-isopropilideno adenosina; tocociamina;
1-metiladenosina;
N-6-metiladenosina; N-óxido de
adenosina; 6-metilmercaptopurina ribósido;
6-cloropurina ribósido, 5'-adenosin
monofosfato; 5'-adenosin difosfato;
fenilisopropiladenosina, 1-metilguanosina,
N^{6}-ciclohexiladenosina,
N^{6}-ciclopentiladenosina,
2-cloro-N6-ciclopentiladenosina,
2-cloroadenosina,
N^{6}-feniladenosina,
2-fenilaminoadenosina, MECA,
N^{6}-fenetiladenosina,
2-p-(-carboxi-etil)
fenetil-amino-5'-N-etilcarboxamido-adenosina,
N-etilcarboxamido-adenosina, 5'
(N-ciclopropil)-carboxamidoadenosina,
DMPA y metrifudil;
eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)
adenina y yodotubercidina.
La adenosina se prefiere para una utilización en
la presente invención. Está particularmente disponible en el
mercado en forma de polvo de la compañía PHARMA WALDHOF.
La composición de acuerdo con la invención es
para aplicar en las zonas de la frente marcadas con arrugas de
expresión.
Las arrugas a las que se refiere se seleccionan
entre las arrugas del entrecejo y las arrugas de la frente.
La cantidad de adenosina o análogo que puede
utilizarse de acuerdo con la invención está, por supuesto, en
función del efecto deseado y por lo tanto puede variar en gran
medida. Para dar un orden de magnitud, la composición utilizada de
acuerdo con la invención puede comprender del 0,001 al 10% en peso,
preferiblemente del 0,01 al 1% en peso de adenosina o de análogo,
con respecto al peso total de la composición.
La composición de acuerdo con la invención es
adecuada para una aplicación tópica sobre la piel y contiene por lo
tanto un medio fisiológicamente aceptable, es decir compatible con
la piel.
Esta composición puede ser más o menos fluida y
puede tener aspecto de crema blanca o de colores, de pomada, de
leche, de loción, de suero, de pasta o de espuma. También puede
presentarse en forma sólida, en particular en forma de barra.
También puede utilizarse como producto para el cuidado y/o como
producto de maquillaje para la
piel.
piel.
La composición de acuerdo con la invención puede
presentarse en todas las formas galénicas utilizadas normalmente en
el campo cosmético y puede estar particularmente en forma de
solución acuosa opcionalmente gelificada, de dispersión de tipo
loción opcionalmente en dos fases, de emulsión obtenida por
dispersión de una fase grasa en una fase acuosa (Ac/Ag) o a la
inversa (Ag/Ac), o de emulsión triple (Ag/Ac/Ag o Ac/Ag/Ac) o de
dispersión de vesículas de tipo iónico y/o no iónico. Estas
composiciones se preparan de acuerdo con los métodos habituales. De
acuerdo con esta invención se prefiere la utilización de una
composición en forma de emulsión de aceite en agua.
Cuando la composición utilizada de acuerdo con
la invención es una emulsión, la proporción de la fase grasa puede
variar entre el 5 y el 80% en peso y preferiblemente entre el 5 y el
50% en peso con respecto al peso total de la composición. Los
aceites, emulsionantes y coemulsionantes utilizados en la
composición en forma de emulsión se seleccionan entre los que se
utilizan de manera convencional en el campo considerado. El
emulsionante y el coemulsionante están presentes en la composición
en una proporción que varía entre el 0,3 y el 30% en peso y
preferiblemente entre el 0,5 y el 20% en peso con respecto al peso
total de la composición.
Como aceites utilizables en la invención, pueden
mencionarse hidrocarburos de origen mineral o sintético (aceite de
vaselina, isohexadecano), aceites de origen vegetal (aceite de
almendra, de albaricoque, fracción líquida de manteca de karité, de
aguacate, aceite de soja), aceites de origen animal (lanolina),
aceites de síntesis (perhidroescualeno, tetraoctanoato de
pentaeritrilo), aceites siliconados (ciclopentasiloxano y
ciclohexasiloxano) y aceites fluorados (perfluoropoliéteres).
También pueden utilizarse como materiales grasos alcoholes grasos
(alcohol cetílico o estearílico), ácidos grasos (ácido esteárico),
ceras (cera de carnauba, ozoquerita, cera de abeja).
Como emulsionantes y coemulsionantes utilizables
en la invención, pueden mencionarse por ejemplo ésteres de ácidos
grasos y de polietilenglicol tales como estearato de
PEG-100 y estearato de PEG-20 y
ésteres de ácidos grasos y de glicerina tales como estearato de
glicerilo.
De forma conocida, la composición utilizada de
acuerdo con la invención puede contener también adyuvantes
habituales en el campo cosmético tales como gelificantes hidrófilos
o lipófilos, principios activos hidrófilos o lipófilos,
conservantes, antioxidantes, disolventes, perfumantes, cargas,
filtros, pigmentos, absorbedores de olor y materiales colorantes.
Las cantidades de estos diferentes adyuvantes son las que se
utilizan de manera convencional en el campo considerado y por
ejemplo entre el 0,01 y el 20% del peso total de la composición.
Estos adyuvantes, según su naturaleza, pueden introducirse en la
fase grasa, en la fase acuosa o en las vesículas lipídicas. En
cualquier caso, estos adyuvantes, y sus proporciones, se seleccionan
de manera que no perjudiquen a las propiedades deseadas de la
adenosina.
Como gelificantes hidrófilos, pueden mencionarse
en particular polímeros carboxivinílicos (carbomer), copolímeros
acrílicos tales como copolímeros de acrilatos/alquilacrilatos,
poliacrilamidas, polisacáridos, gomas naturales y arcillas y, como
gelificantes lipófilos, pueden mencionarse arcillas modificadas como
bentonas, sales metálicas de ácidos grasos, sílice hidrófoba y
polietilenos.
Como conservantes, pueden mencionarse ésteres de
ácido para-hidroxibenzoico, octano
1,2-diol, yodo-3
propinil-2 butil carbamato, fenoxietanol y
gluconato de clorhexidina.
Como cargas, pueden mencionarse por ejemplo,
partículas de poliamida (Nylon); microesferas de polimetacrilato de
metilo; polvos de copolímero de etileno-acrilato;
polvos expandidos tales como microesferas huecas y particularmente
microesferas formadas por un terpolímero de cloruro de vinilideno,
de acrilonitrilo y de metacrilato y comercializadas con la
denominación EXPANCEL por la compañía Kemanord Plast; polvos de
materiales orgánicos naturales tales como polvos de almidón,
particularmente de almidón de maíz, de trigo o de arroz, reticulados
o no, tales como los polvos de almidón reticulado con anhídrido
octenilsuccinato; microperlas de resina de silicona tales como las
comercializadas con la denominación TOSPEARL por la compañía Toshiba
Silicone; sílice; óxidos metálicos tales como dióxido de titanio u
óxido de cinc; mica; y sus mezclas.
Como se ha indicado anteriormente, la
composición de acuerdo con la invención también puede contener
filtros UVA y/o UVB, en forma de compuestos orgánicos o
inorgánicos, estando estos últimos envueltos para hacerles
hidrófobos.
Los filtros orgánicos que se prefieren más
particularmente se seleccionan entre los siguientes compuestos
(mencionados de acuerdo con la nomenclatura CTFA): Etilhexil
Salicilato, Etilhexil Metoxicinamato, Octocrileno, Ácido
Fenilbencimidazol Sulfónico, Benzofenona-3,
Benzofenona-4, Benzofenona-5,
4-Metilbencilideno canfor, Ácido Tereftalideno
Canfor Sulfónico, Tetra-sulfonato de Disodio Fenil
Dibencilmidazol,
2,4,6-tris-(4'-amino benzalmalonato
de didisobutilo)-s-triazina,
Anisotriazina, Etilhexil triazona, Dietilhexil Butamido Triazona,
Metileno bis-Benzotriazol Tetrametilbutilfenol,
Dometrizol Trisiloxano, 1,1-dicarboxi
(2,2'-dimetil-propil)-4,4-difenilbutadieno
y sus
mezclas.
mezclas.
Los filtros inorgánicos están compuestos
preferiblemente por óxido de cinc, de hierro, de circonio, de cerio
y/o de titanio (amorfo o cristalizado en forma de rutilo o de
anatasa), preferiblemente de tamaño nanométrico (tamaño medio de
las partículas primarias: generalmente entre 5 nm y 100 nm,
preferiblemente entre 10 nm y 50 nm), opcionalmente envueltos con
alúmina y/o ácido esteárico.
A continuación se ilustrará la invención
mediante los siguientes ejemplos no limitantes. En estos ejemplos,
se hace referencia a la Figura adjunta que ilustra la contracción en
el tiempo de un equivalente de la dermis tratado con adenosina.
\vskip1.000000\baselineskip
El principio de este ensayo consistía en
estudiar el efecto relajante de la adenosina sobre un modelo de
equivalente de la dermis compuesto por una matriz de colágeno que
contenía fibroblastos humanos normales.
Estas condiciones intentan imitar in
vitro los fenómenos de contracción dérmica que se producen
durante los gestos de la cara. En estas condiciones, en efecto, las
células experimentan espontáneamente fuerzas de tracción que
inducen una retracción del gel de colágeno. Como consecuencia de
esto se produce una disminución de la superficie total de la dermis
que equivale al paso del tiempo. La medición de esta superficie
permite evaluar los efectos de las sustancias que previamente se
pusieron en contacto con el equivalente de la dermis.
Se preparan dos series de 3 equivalentes de la
dermis unidos que contienen fibroblastos humanos normales: una
serie de control sin ningún tratamiento y una serie tratada con
adenosina (al 0,01%). El experimento se repite tres veces.
\newpage
Los equivalentes de la dermis se preparan como
se describe en el documento de Asselineau y col., Exp. Cell.
Res., 1985, 159, 536-539; Models in dermatology,
1987, vol 3 págs. 1-7, con las siguientes
proporciones:
| Medio MEM (x 1,76) con o sin adenosina: | 45% |
| Suero Fetal Bovino: | 9% |
| NaOH (0,1 N): | 5% |
| Ácido acético (1/1000) | 4% |
| Colágeno: | 26% |
| Fibroblastos: | 11% |
El equivalente de la dermis tratado se
diferencia del equivalente de la dermis de control en que se le
añadió adenosina al 0,01%.
El colágeno utilizado es colágeno de tipo I
(solución comercial), pero también puede utilizarse colágeno de
tipo III o IV. Se extrae de colas de rata o de piel de vaca mediante
hidrólisis ácida y se conserva en medio ácido a +4ºC; el colágeno
polimeriza de forma natural mediante calentamiento a 37ºC y mediante
la disminución del índice de acidez. El colágeno se dializa
previamente con baños sucesivos de agua + ácido acético.
El protocolo es el siguiente: en un tubo falcon
estéril, se introduce el medio MEM x 1,76 en presencia de aditivos
(Glutamina al 1%, Aminoácidos no esenciales al 1%, Piruvato de sodio
al 1%, Fungizona al 1% y Penicilina/Estreptomicina al 1%), suero
fetal bovino, sosa NaOH 0,1 N. Después se añaden los fibroblastos
aislados a partir de explantes de piel humana a la concentración de
1,4 x 10^{5} células por 1 ml de medio de cultivo.
A continuación se añade lentamente contra la
pared del tubo, para observar la aparición de una nube blanquecina,
una mezcla volumen/volumen de colágeno en ácido acético a
1/1000.
A continuación el conjunto se mezcla
cuidadosamente y se reparte en los pocillos de una placa de cultivo
de 12 pocillos (tipo Costar, referencia 3512) a razón de 0,5 ml de
mezcla por cm^{2}. A continuación se coloca la placa de cultivo
en una incubadora a 37ºC con CO_{2} al 5%.
Una vez formados después de la polimerización
del colágeno, los equivalentes de la dermis se dejan adheridos al
soporte de cultivo durante 3 días y después se separan del soporte
para que pueda comenzar la contracción. Estos equivalentes de la
dermis unidos se sacan de la incubadora para realizar las tomas de
imágenes para la medición de su superficie y para cada punto de la
cinética de contracción (0, 4, 8 y 24 horas). Los equivalentes se
vuelven a colocar inmediatamente en la incubadora entre cada punto
de medición.
La evaluación de la contracción espontánea de
los equivalentes de la dermis tratado (con adenosina) y de control
(sin adenosina) se realiza midiendo su superficie, en diferentes
momentos después del comienzo de la contracción espontánea.
Para ello, se adquiere una imagen numérica para
cada equivalente de la dermis tratado o no tratado por medio de una
cámara (Cámara CCD - Iris Sony DCX-107P) y a
continuación se calcula la superficie en cada imagen por medio de
un sistema de análisis de imagen (Zeiss Axiovision 3.0). A esta
medición de superficie le corresponde un porcentaje de contracción
igual a la relación de las superficies de acuerdo con la
fórmula:
% de
contracción = (Sp-Si)/Sp x
100
donde:
"Sp" representa la superficie de un pocillo
de la placa de cultivo; corresponde a la superficie total del
equivalente de la dermis antes de la contracción.
"Si" representa la superficie del
equivalente de la dermis en el momento i de la cinética de
contracción.
Como se ilustra en la Figura adjunta, el índice
de contracción del equivalente de la dermis de control es del 32%
cuatro horas después de haberle separado de su soporte. Continúa
hasta el 42% después de ocho horas para alcanzar el 54% después de
veinticuatro horas.
La adenosina reduce este porcentaje de
contracción al 6,4% después de cuatro horas, al 10,5% después de
ocho horas y al 12,7% después de veinticuatro horas, con respecto
al control.
De este modo, este ensayo demuestra que la
adenosina causa una menor contracción del equivalente de la dermis,
por lo tanto un efecto relajante que puede aprovecharse para la
preparación de composiciones cosméticas con efecto
dermo-descontractor.
Esta composición se prepara de forma
convencional por el especialista en la técnica. Las cantidades que
se dan en este ejemplo se indican en porcentajes ponderales.
| Adenosina | 0,10% |
| Ácido esteárico | 3,00% |
| Mezcla de mono-estearato de glicerilo y de polietilenglicol (100 OE) | 2,50% |
| Estearato de polietilenglicol (20 OE) | 1,00% |
| Ciclopentadimetilsiloxano | 10,00% |
| Cargas | 3,00% |
| Aceites vegetales | 7,00% |
| Aceites sintéticos | 6,00% |
| Conservantes | 1,20% |
| Dimetilsiloxano oxietilenado (16 OE) con extremos metoxi | 1,00% |
| Goma de silicona | 0,20% |
| Copolímero acrílico en emulsión inversa (Simugel 600 de SEPPIC) | 1,70% |
| Agua | qsp 100% |
Esta crema se aplicará sobre la cara y la frente
para suavizar los rasgos y descontraer la piel de la cara.
Claims (3)
1. Procedimiento cosmético para alisar o atenuar
las arrugas de expresión suavizando los rasgos y/o descontrayendo
la piel, que comprende la aplicación tópica sobre la piel en las
zonas de la frente marcadas con dichas arrugas de expresión de una
composición que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable,
adenosina o un análogo de adenosina seleccionado entre:
2'-desoxiadenosina;
2',3'-isopropilideno adenosina; tocociamina;
1-metiladenosina;
N-6-metiladenosina; N-óxido de
adenosina; 6-metilmercaptopurina ribósido;
6-cloropurina ribósido, 5'-adenosin
monofosfato; 5'-adenosin difosfato;
fenilisopropiladenosina, 1-metilguanosina,
N^{6}-ciclohexiladenosina,
N^{6}-ciclopentiladenosina,
2-cloro-N6-ciclopentiladenosina,
2-cloroadenosina,
N^{6}-feniladenosina,
2-fenilaminoadenosina, MECA,
N^{6}-fenetiladenosina,
2-p-(-carboxi-etil)
fenetil-amino-5'-N-etilcarboxamido-adenosina,
N-etilcarboxamido-adenosina, 5'
(N-ciclopropil)-carboxamidoadenosina,
DMPA y metrifudil;
eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)
adenina y yodotubercidina.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque las arrugas de
expresión se seleccionan entre arrugas del entrecejo y arrugas de
la frente.
3. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la composición
comprende entre el 0,01 y el 1% en peso de adenosina o de análogo
de adenosina con respecto al peso total de la composición.
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