ES2308240T3 - Perlas estables de nutrientes lipofilos. - Google Patents

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Abstract

Perlas de nutrientes lipófilos que comprenden un núcleo esférico inerte y un recubrimiento que comprende un antioxidante estabilizador y un nutriente lipófilo.

Description

Perlas estables de nutrientes lipófilos.
La presente invención se refiere a perlas novedosas de nutrientes lipófilos y a un procedimiento para su preparación. La presente invención se refiere particularmente a perlas novedosas y estables de nutrientes, materiales o sustancias lipófilas, particularmente nutrientes tales como carotenoides, tocoferoles, tocotrienoles, esteroles y estanoles vegetales y lecitinas, ácidos grasos omega 3 seleccionados y ácidos grasos poliinsaturados, más particularmente a perlas novedosas de luteína, ésteres de luteína, zeaxantina, ésteres de zeaxantina y a un procedimiento para su
preparación.
Antecedentes de la invención
El papel de los nutrientes y productos fitoquímicos en la estimulación de una buena salud a través de la nutrición se ha extendido ahora a los probables beneficios, tales como la prevención del cáncer y protección contra muchas otras enfermedades crónicas, tales como artritis, cardiopatía coronaria, osteoporosis y posiblemente muchas otras.
Varios nutrientes fitoquímicos presentan una característica lipófila, tales como tocoferoles, tocotrienoles, carotenoides, esteroles y estanoles vegetales y lecitinas, ácidos grasos omega-3 seleccionados y ácidos grasos poliinsaturados. Las expresiones "nutriente(s) lipófilo(s)" o "producto(s) fitoquímico(s) lipófilo(s)" o "nutriente(s) lipófilo(s) activo(s)"
se utilizan de manera intercambiable para describir estos compuestos de manera individual o en combinación con otros compuestos de este tipo, al describir la presente invención. Los nutrientes lipófilos son una clase de sustancias que muestran una afinidad hacia disolventes o vehículos grasos o aceitosos. Las sustancias lipófilas presentan una solubilidad superior en disolventes hidrocarbonados, tales como hexano, y presentan poca solubilidad en agua.
Los tocoferoles, tocotrienoles y carotenoides son micronutrientes lipófilos que se producen de manera natural, sugiriéndose que desempeñan un papel en la prevención de varias enfermedades degenerativas. Los esteroles o estanoles vegetales son compuestos lipófilos que se producen de manera natural relacionados estructuralmente con el colesterol encontrado en frutos secos, aceites vegetales, semillas, cereales y judías. Las lecitinas son mezclas lipófilas complejas de fosfatidas y aceites de glicérido (incluyendo fosfatidilcolina, o PC) que se utilizan ampliamente en el procesamiento de alimentos, y ahora se utilizan como complementos dietéticos por su posible papel como fuente de colina que se requiere para la integridad de la membrana celular y para una amplia variedad de procesos bioquímicos y neuroquímicos dentro del organismo. Los ácidos grasos poliinsaturados (tales como ácido linolénico, ácido alfa-linolénico y ácido gamma-linolénico) y los ácidos grasos omega-3 (tales como AA, DHA y EPA) presentan un papel nutricional significativo que desempeñar con varios procesos metabólicos y una función corporal sana.
Los carotenoides y otros nutrientes lipófilos son útiles como complementos nutricionales para la prevención/trata-
miento de enfermedades, tales como varias formas de cáncer, trastornos inmunológicos, trastornos oculares, manifestaciones cutáneas, inflamación, enfermedad cardiovascular, etc. Normalmente, se requiere que estos nutrientes lipófilos se administren diariamente a través de un sistema de administración adecuado. Existen varios sistemas de administración tales como emulsiones y suspensiones o disoluciones aceitosas que se utilizan popularmente en la actualidad junto con formas de administración sólidas tales como perlas de gelatina.
Se busca incorporar muchos de estos nutrientes y productos fitoquímicos lipófilos en formulaciones de complementos nutricionales en una forma estable, normalizada. Aunque que éstas están disponibles normalmente en forma aceitosa, cerosa o viscosa, existe a menudo una necesidad de presentarlas en una forma de administración seca, que proporcione cantidades normalizadas de estos productos fitoquímicos con protección adecuada contra influencias desestabilizadoras de la luz, la humedad o el oxígeno, o del contacto con otros componentes reactivos de un alimento natural o complemento nutritivo de múltiples ingredientes.
Problemas en la formulación de productos con nutrientes lipófilos 1. Dificultad en el desarrollo de una forma de administración seca
Muchas formulaciones nutricionales en la industria están en forma de comprimidos, cápsulas o mezclas secas. Un problema principal para los formuladores y fabricantes de tales complementos es incorporar nutrientes lipófilos tales como carotenoides, fuentes de vitamina E tales como tocoferoles y tocotrienoles, formas concentradas de lecitinas ricas en PC, fitosteroles y estanoles vegetales, diversos aceites ricos en PUFA y ácidos grasos omega-3 de manera individual o en combinación con otros nutrientes en formas secas debido a la naturaleza aceitosa, cerosa o viscosa de estos productos. Algunas opciones tales como perlas de gelatina, gránulos o polvos secados por pulverización funcionan sólo con productos seleccionados y no funcionan bien necesariamente en sistemas de preparación de comprimidos. Algunos de los desafíos en la utilización de nutrientes lipófilos se explican a continuación:
a.
Los carotenoides tienden a ser inestables a temperatura ambiente y propensos a la degradación con la exposición a luz, calor, aire y un entorno ácido. Se necesita prolongar su vida mediante la utilización de otros antioxidantes estabilizadores tales como tocoferoles naturales, derivados de ácido ascórbico y citrato.
b.
Otra opción para estabilizar carotenoides es administrar los mismos en un medio aceitoso para proporcionar la cubierta protectora de los aceites junto con antioxidantes presentes de manera natural o añadidos. Se considera que las formas de administración secas son más difíciles de estabilizar.
c.
Los tocoferoles y tocotrienoles se encuentran normalmente en un medio aceitoso en presencia de aceites vegetales. Dichos productos aceitosos son difíciles de utilizar excepto en las dosis más pequeñas en formas de administración secas tales como comprimidos sin la utilización de tecnologías especializadas para convertirlos en polvos, gránulos o perlas.
d.
Las lecitinas ricas en el principio activo PC (20-95%) tienden a ser pastas viscosas o masas cerosas que no son adecuadas para obtener polvos directamente compresibles o de flujo libre.
e.
Los fitoesteroles y estanoles vegetales son productos aceitosos que se han complementado normalmente mediante complementos a base de grasa. La incorporación de estos en formas de administración secas de flujo libre o directamente compresibles aumentaría significativamente el número de opciones para los formuladores o fabricantes de complementos nutricionales.
f.
Se utilizan actualmente PUFA, GLA y ácidos grasos omega-3 de manera moderada y poco frecuente en complementos a base de comprimidos y cápsulas debido a su naturaleza aceitosa. Las tecnologías de conversión de administración seca convencionales no proporcionan buenas soluciones para obtener perlas de flujo libre, directamente compresibles.
2. Dificultades en la estabilización de nutrientes lipófilos
Por naturaleza, los carotenoides son inestables a temperatura ambiente. Su estabilidad está afectada por la luz, el calor, el aire (oxígeno) y un entorno ácido. Se sabe que su estabilidad puede potenciarse mediante la adición de ciertos antioxidantes estabilizadores tales como tocoferoles naturales, derivados de ácido ascórbico y citrato.
Los carotenoides y otros nutrientes lipófilos se utilizan normalmente como ingredientes para formulaciones de complementos nutricionales o bien como dispersiones en aceite o bien como polvos, gránulos o perlas para preparar comprimidos o llenar cápsulas. En forma de dispersión en aceite, estos nutrientes se encapsulan generalmente en cápsulas de gelatina blanda. Algunas de estos, tales como carotenoides, se fabrican también como polvo dispersable en agua fría para su utilización en zumos de frutas y otras bebidas acuosas. De estas tres formas, las perlas presentan la ventaja de ser adecuadas para su formulación adicional en comprimidos fabricados por compresión o encapsulación en cápsulas de gelatina dura.
En la actualidad, las perlas de carotenoides y otros nutrientes lipófilos se fabrican normalmente secando por pulverización una mezcla de dichos nutrientes activos y gelatina junto con sacarosa y estabilizadores. En tales perlas, las partículas de carotenoide/lípido se protegen de la luz y el oxígeno en la matriz de gelatina y sacarosa formada durante el procedimiento de secado por pulverización, matriz en la que se incrustan las partículas de carotenoide/lípido. El producto secado por pulverización se hace menos cohesivo cubriéndolo con almidón.
Se han descrito procedimientos para la preparación de perlas en numerosas referencias. Se han dado a conocer formulaciones secas de vitaminas liposolubles. Hahnlein et al. (patente US nº 6.531.157). También se han propuesto emulsiones a base de almidón como mecanismo para incorporar sustancias no miscibles con agua en una composición homogénea. Eskins et al. (patente US nº 5.882.713). Véanse también, por ejemplo, la patente US nº 3.998.753; la solicitud de patente US nº 2003/0064133, la patente US nº 4.254.100, la patente US nº 4.670.247, la patente US nº 4.929.774, la patente US nº 5.811.609, la patente US nº 6.093.348, la patente US nº 6.582.721, la patente US nº 5.849.345 y la patente US nº 6.663.900.
El documento US-B-6.582.721 muestra una perla que comprende una o más xantofilas, uno o más carotenos y uno o más retinoides.
El documento WO-A-01/51026 da a conocer, véase el ejemplo 3, un procedimiento que utiliza una tecnología de granulación y no se refiere a una tecnología de lecho fluidizado que utiliza condiciones de temperatura, presión de atomización y tasa de pulverización específicas tal como se da a conocer en la presente invención.
A pesar de estos procedimientos conocidos anteriormente, sigue existiendo el deseo de obtener una mejor forma de formular sustancias lipófilas en una forma estable, utilizable. Las perlas obtenidas mediante los procedimientos conocidos anteriores no garantizan la estabilidad al material activo ya sea en la propia forma de perla, o cuando se formula en comprimidos. Además, ningunos de los procedimientos de preparación de perlas conocidos hasta la fecha proporcionan características físicas deseables, tales como perlas esféricas, de flujo libre adecuadas para la preparación de comprimidos o el llenado de cápsulas. Además, las perlas producidas mediante los procedimientos conocidos hasta la fecha no evitan la lixiviación de los nutrientes activos contenidos en tales perlas cuando se someten a compresión para formar comprimidos.
La mayoría de estos procedimientos emplean gelatina, una proteína aislada de los huesos y músculos de los animales. En los últimos tiempos, la utilización de excipientes de origen animal en productos nutracéuticos a base de hierbas no se considera deseable por una gran parte de los usuarios. Debido a su mala digestibilidad, la utilización de formulaciones a base de gelatina presenta una limitación para su utilización entre la población geriátrica. Algunas veces, se utiliza lactosa como excipiente en la matriz de perla principal debido a su naturaleza compresible, pero su origen de producto lácteo (animal) lo hace inaceptable para muchos y por tanto no se considera deseable.
En la actualidad, la industria nutracéutica necesita:
a.
una forma sólida de principios activos (carotenoides y lípidos), tales como perlas, adecuada para su formulación en comprimidos,
b.
perlas a partir de las cuales los principios activos no se lixivien cuando se compriman para dar comprimidos,
c.
perlas que puedan protegerse de la luz o el oxígeno o la humedad,
d.
perlas preferiblemente libres de excipientes de origen animal (incluyendo productos lácteos),
e.
perlas que puedan producirse de manera conveniente utilizando un procedimiento y equipo sencillos que son comunes,
f.
perlas que presenten un aspecto atractivo, uniformemente esférico.
Por tanto, la formulación de sistemas de administración orales para nutrientes lipófilos, particularmente carotenoides tales como luteína, licopeno, beta-caroteno, presenta un desafío a las industrias farmacéutica y alimentaria, debido a la naturaleza aceitosa e inestabilidad de los carotenoides/lípidos.
Por naturaleza, los carotenoides y nutrientes lipófilos son inestables en presencia de oxígeno y luz. Por tanto, pueden estabilizarse mediante la incorporación de ciertos antioxidantes estabilizadores. Para potenciar adicionalmente la estabilidad, los nutrientes activos (por ejemplo, carotenoides, o nutrientes lipófilos tales como tocoferoles o tocotrienoles, etc.) pueden recubrirse con polímero(s) que proporciona(n) protección contra los efectos perjudiciales del oxígeno, la luz y la humedad.
Las simientes granuladas tales como glóbulos o esferas de azúcar, sin el principio activo, sobre las que se recubre el principio activo, son una forma conveniente para la preparación de formas farmacéuticas orales tales como comprimidos o cápsulas de gelatina dura, del principio activo. Las perlas producidas recubriendo el principio activo sobre las simientes granuladas son de naturaleza uniformemente esférica y pueden utilizarse en un tamaño de tan sólo aproximadamente 250 micrómetros. Las perlas cargadas con el principio activo, que presentan una forma generalmente esférica, pueden recubrirse además uniformemente con un material polimérico para modificar la liberación o enmascarar el sabor amargo del fármaco.
En procedimientos de fluidización, el medio de recubrimiento puede ser o bien acuoso o bien orgánico. En el pasado se han realizado intentos de aplicar la tecnología de lecho fluidizado para preparar microcápsulas de carotenoides utilizando un procedimiento de recubrimiento acuoso sobre sacarosa cristalina. Dichos procedimientos presentan desventajas tales como la utilización de alta temperatura 82ºC (= 180ºF), que no es adecuada para muchos productos sensibles al calor tales como carotenoides.
Desafortunadamente, este procedimiento que utiliza un medio con disolvente orgánico no puede aplicarse directamente para la formación de perlas de nutrientes lipófilos, tales como carotenoides, a pesar de las ventajas mencionadas anteriormente, debido a su naturaleza aceitosa/cerosa. Además, estos nutrientes, cuando se someten a fluidización, forman una masa cohesiva, que afecta adversamente a la fluidización. Por tanto, un procedimiento que emplea un sistema de lecho fluidizado que utiliza un medio de recubrimiento no acuoso no se ha considerado hasta la fecha posible ni se ha demostrado, para la preparación de perlas de nutrientes lipófilos tales como carotenoides.
Sumario de la invención
La presente invención implica el recubrimiento de un núcleo inerte con nutrientes lipófilos y/o antioxidantes estabilizadores. Los nutrientes lipófilos y/o antioxidantes estabilizadores pueden suministrarse en un medio con disolvente orgánico y aplicarse al núcleo inerte mediante una técnica de fluidización. Las perlas resultantes pueden emplearse satisfactoriamente en las industrias farmacéutica y alimentaria.
Según la presente invención, es posible un procedimiento de recubrimiento de un núcleo inerte con materiales o nutrientes lipófilos, particularmente carotenoides, empleando una técnica de lecho fluidizado en un medio con disolvente orgánico. Esto fue posible cuando se encontró que una disolución de nutrientes lipófilos, en un disolvente no polar, forma una suspensión coloidal cuando se diluye con un disolvente polar. Esta suspensión coloidal, cuando se somete a fluidización utilizando un sistema de lecho fluidizado empleando un núcleo inerte, no formó una masa cohesiva y no afecta adversamente al procedimiento de fluidización. Por el contrario, el procedimiento dio como resultado la formación de núcleos inertes recubiertos uniformemente con los materiales o nutrientes lipófilos en forma de perlas uniformemente esféricas.
En otras palabras, la técnica de fluidización que utiliza un disolvente no acuoso que hasta la fecha no se consideraba aplicable para la formación de perlas de nutrientes lipófilos, se ha hecho posible mediante el procedimiento desarrollado según la presente invención. Esta invención ha dado como resultado el desarrollo de un nuevo concepto que permite la incorporación de materia lipófila aceitosa en perlas.
La formación de perlas esféricas de flujo libre uniformemente recubiertas, estables de nutrientes lipófilos es un resultado de la combinación de la utilización de núcleos inertes esféricos (simientes granuladas) y antioxidantes estabilizadores seleccionados y el recubrimiento de la combinación resultante con polímeros de barrera contra oxígeno y humedad para proporcionar protección adicional.
La estabilidad de las perlas de nutrientes lipófilos lograda mediante esta invención depende de la selección acertada de los recubrimientos y agentes protectores, y las condiciones de procedimiento descritas en esta invención. Con la utilización de un envasado apropiado de las perlas, tales como recipientes sellados, mediante los cuales puede disminuirse o incluso eliminarse la exposición de las perlas a la humedad o al aire, con temperaturas de almacenamiento comercialmente aceptables que oscilan desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30ºC, pueden conseguirse una vida útil de almacenamiento y una estabilidad de los principios activos durante periodos que oscilan desde 6 meses hasta 36 meses, o superior según pueda requerirse (y sometido a prueba según las directrices de la ICH para los mismos).
La naturaleza esférica de las perlas presenta varias ventajas tales como la propiedad de flujo libre que se requiere durante la compresión de comprimidos, permite la compresión de los comprimidos utilizando una fuerza de compresión de hasta 10 kg/cm^{2}, propiedad de liberación superior, posibilidad de liberación controlada específica de sitio de carotenoides y lípidos y, en consecuencia, biodisponibilidad superior. La principal ventaja de utilizar tal tecnología en que evita la utilización de alta temperatura (superior a 50ºC) durante la preparación de perlas y evita así la degradación de compuestos bioactivos sensibles al calor. Otra ventaja de utilizar núcleos esféricos es el intervalo más amplio de tamaño de perla que puede oscilar entre aproximadamente 250 micrómetros y aproximadamente 3,50 mm. El tamaño de perla también puede ser de desde aproximadamente 250 micrómetros hasta aproximadamente 2,0 mm. Otra ventaja de la presente invención es que la invención puede ponerse en práctica utilizando la tecnología y el equipo de lecho fluidizado existente.
Descripción detallada de la forma de realización preferida
En consecuencia, la presente invención proporciona perlas estables novedosas de nutrientes lipófilos, que comprenden un núcleo inerte que presenta un recubrimiento de una mezcla de antioxidantes estabilizadores y un nutriente lipófilo o mezclas de los mismos.
Las perlas novedosas de la presente invención se obtienen recubriendo un nutriente lipófilo, o una mezcla de tales nutrientes, sobre un núcleo inerte central para obtener perlas uniformes, generalmente esféricas. El aspecto uniforme, generalmente esférico, de estas perlas proporciona excelentes características de flujo libre, que son muy deseables para las operaciones de fabricación y formulación. Estas perlas novedosas son convenientes de utilizar y presentan un atractivo visual más fuerte. Las perlas novedosas de la presente invención también pueden estabilizarse de manera sinérgica con la utilización de antioxidantes y con la aplicación de capas de materiales poliméricos tales como recubrimientos, preferiblemente libres de gelatina, sobre las perlas como barreras para evitar la penetración de luz, humedad y/o aire. Las perlas de la presente invención son muy adecuadas para su utilización como componentes directamente compresibles en comprimidos, o en cápsulas de dos piezas.
En una forma de realización de la presente invención, el núcleo inerte puede estar compuesto por cualquier material que no reacciona con el carotenoide o nutriente lipófilo empleado para el recubrimiento. Puede seleccionarse de simientes granuladas hechas de hidratos de carbono tales como azúcar, manitol, almidón, sagú o celulosa microcristalina. Más preferiblemente, el núcleo utilizado puede ser simientes tales como esferas de azúcar, esferas de manitol o similares. El núcleo inerte puede estar generalmente en forma de una esfera y puede presentar un diámetro de desde aproximadamente 200 micrómetros hasta aproximadamente 3 mm y todavía producir una perla estable. El núcleo inerte también puede presentar un diámetro de aproximadamente 200 micrómetros a aproximadamente 1,5 mm.
Una forma de realización de la presente invención incluye nutrientes lipófilos en el recubrimiento. Nutrientes lipófilos se refiere a una clase de compuestos que muestran una afinidad hacia disolventes o vehículos aceitosos o grasos, tales como hexano, o presentan por lo demás una solubilidad más alta en hidrocarburos que en agua, y pueden utilizarse en la presente invención. Las perlas pueden comprender desde aproximadamente el 1% en peso hasta aproximadamente el 50% en peso de nutriente lipófilo.
En una forma de realización de la presente invención, los nutrientes lipófilos utilizados en el recubrimiento son carotenoides, tocoferoles, tocotrienoles, esteroles y estanoles vegetales y lecitinas, ácidos grasos omega-3 seleccionados y ácidos grasos poliinsaturados, o mezclas de los mismos. Los nutrientes lipófilos pueden comprender carotenoides tales como luteína, ésteres de luteína, zeaxantina, alfa-caroteno, beta-caroteno, luteína natural o ésteres de zeaxantina, astaxantina o licopeno. Las perlas también pueden contener una mezcla de estas sustancias. Por ejemplo, las perlas estables pueden comprender ésteres de xantofila que contienen ésteres de ácidos grasos de luteína y zeaxantina en los que de aproximadamente el 90% en peso a aproximadamente el 95% en peso son ésteres de trans-luteína, del 0% en peso a aproximadamente el 5% en peso son ésteres de cis-luteína y de aproximadamente el 3,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso son ésteres de zeaxantina. Las perlas también pueden comprender cristales de xantofila que comprenden por lo menos aproximadamente el 85% en peso de xantofilas totales en las que por lo menos aproximadamente el 90% en peso es trans-luteína y/o zeaxantina.
Las perlas también pueden contener nutrientes lipófilos tales como vitamina A, vitamina D o vitamina E en forma de tocotrienoles o tocoferoles mixtos; vitamina K, triglicéridos de cadena media y similares, o una mezcla de tales nutrientes lipófilos. Los nutrientes lipófilos también pueden comprender lecitinas tales como mezclas de fosfatidas y aceites de glicérido (incluyendo fosfatidilcolina); esteroles y/o estanoles vegetales; ácidos grasos poliinsaturados tales como ácido linolénico, ácido alfa-linolénico y ácido gamma-linolénico; ácidos grasos omega-3 tales como AA, DHA y EPA; tocoferoles tales como \alpha, \beta, \chi; y \gamma tocoferoles; tocotrienoles tales como \alpha, \beta, \chi; y \gamma tocotrienoles; aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de soja parcial o completamente hidrogenado, aceite de algodón, aceite de coco, aceite de semilla de palma, aceite de maíz, aceite de palma, aceite de girasol, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de linaza, aceite de avellana, aceites de nuez, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceites vegetales que presentan una contenido en ácido graso de cadena larga insaturada de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 90% en peso, o cualquier combinación o fracción de estos aceites vegetales. El nutriente lipófilo también pueden ser sustancias lipófilas que presentan aplicación diurética y cosmética tales como aceites de aguacate, pera, grosella negra, borraja, ricino, onagra, germen de trigo y similares. Por supuesto, los nutrientes lipófilos pueden comprender combinaciones de los componentes anteriores. Por ejemplo, pueden diluirse diversos nutrientes lipófilos utilizando uno o más de los aceites vegetales anteriores. Un experto habitual en la materia entenderá que esta lista de posibles sustancias lipófilas no es exhaustiva y existen muchos otros nutrientes lipófilos que ofrecen beneficio medicinal, nutricional,
farmacéutico o algún otro beneficio de la salud o cosmético, que también pueden utilizarse en la presente invención.
En una forma de realización preferida, las perlas novedosas de la presente invención pueden estar en forma de esferas, glóbulos y similares. El tamaño de las perlas de la presente invención puede oscilar entre aproximadamente 250 micrómetros y aproximadamente 3,5 mm, más preferiblemente de aproximadamente 250 micrómetros a aproximadamente 2,0 mm. Por el término esférico, los inventores pretenden describir la naturaleza de flujo libre de las perlas y no pretenden que signifique una perla geométricamente esférica. La forma generalmente esférica de las perlas proporciona una realización sustancialmente de flujo libre. La capacidad de flujo libre de las perlas puede determinarse midiendo el ángulo de reposo. El ángulo de reposo se determina dejando caer las perlas desde un embudo mantenido a cierta altura y formar una pila cónica sobre una superficie plana, llana. El ángulo de reposo es el ángulo de la pila de perlas con relación al plano horizontal, llano. Las perlas de la invención presentan un ángulo de reposo preferiblemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30 grados, más preferiblemente de aproximadamente 22 a aproximadamente 27 grados y lo más preferiblemente entre aproximadamente 23 y aproximadamente 25 grados.
En otra forma de realización preferida de la presente invención, las perlas novedosas pueden presentar un recubrimiento de una película de polímero de barrera contra oxígeno.
En otra forma de realización preferida de la presente invención, las perlas novedosas también pueden presentar otro recubrimiento, sobre el polímero de barrera contra oxígeno, con una película de un polímero de barrera contra la humedad. Un experto en la materia reconocerá que puede utilizarse un recubrimiento para proporcionar ambos de estos atributos.
En una forma de realización preferida, los recubrimientos están libres de gelatina, e incluyen sólo materiales derivados de manera natural. Dichos materiales derivados de manera natural pueden comprender componentes que pueden derivarse o aislarse de vegetales.
El polímero utilizado para el recubrimiento para proporcionar protección a la matriz de nutriente lipófilo contra el oxígeno puede seleccionarse de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato, polivinilpirrolidona, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, poli(alcohol vinílico) y similares, o sus mezclas. Su cantidad puede oscilar desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 40% del peso de perlas.
El polímero que puede utilizarse para proporcionar una barrera a la entrada de humedad puede seleccionarse de carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico) y similares. Si está presente, el polímero de barrera contra la humedad puede representar de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 40% del peso de perlas. Las perlas también pueden comprender de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 20% en peso de polímero de barrera contra la humedad. Debe entenderse que un único recubrimiento polimérico puede actuar como barrera tanto contra la humedad como contra oxígeno. Por supuesto, pueden utilizarse dos recubrimientos diferentes para actuar como barrera contra oxígeno y como barrera contra la humedad, respectivamente.
Los nutrientes lipófilos también pueden proporcionarse con antioxidantes estabilizadores. Algunos antioxidantes estabilizadores que pueden emplearse para formar la mezcla de los nutrientes lipófilos incluyen acetato de vitamina E, tocoferoles naturales, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido cítrico, extracto de romero o aceite de romero, curcuminoides, extracto de té verde, extracto de jengibre, ácido carnósico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y similares o combinaciones de los mismos. Cuando están presentes, su cantidad utilizada puede variar desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 20% en peso del carotenoide, nutriente lipófilo o lípido utilizado. Para garantizar una distribución uniforme en la perla, el nutriente lipófilo puede mezclarse con un antioxidante estabilizador antes del recubrimiento del núcleo inerte.
Las perlas pueden contener otros estabilizadores, tales como ácido ascórbico, benzoato de sodio, salicilato de sodio, EDTA y similares o mezclas de los mismos.
En otra forma de realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de las perlas novedosas de nutrientes lipófilos tal como se definieron anteriormente que comprende:
(i)
formar una suspensión coloidal de los nutrientes lipófilos deseados disolviendo los mismos en un disolvente no polar y diluyendo la disolución resultante con un disolvente polar,
(ii)
mezclar la suspensión coloidal obtenida con un antioxidante estabilizador,
(iii)
pulverizar la suspensión coloidal resultante sobre núcleos inertes presentes en un sistema de lecho fluidizado proporcionado con un mecanismo de pulverizador inferior a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente a 45ºC, a una presión de atomización en el intervalo de aproximadamente 0,5 kg/cm^{2} a aproximadamente 3 kg/cm^{2} y una tasa de pulverización en el intervalo de aproximadamente 10 g/hora a 600 g/hora; y
(iv)
secar las perlas formadas a una presión de atomización de aproximadamente 0,8 kg/cm^{2} a aproximadamente 1,2 kg/cm^{2}.
Todavía en otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de las perlas de luteína o cualquier otro carotenoide, que comprende:
(i)
formar una suspensión coloidal del carotenoide deseado disolviendo el carotenoide en un disolvente no polar y diluyendo la disolución resultante con un disolvente polar;
(ii)
mezclar la suspensión coloidal obtenida con un antioxidante estabilizador,
(iii)
pulverizar la suspensión coloidal resultante sobre núcleos inertes presentes en un sistema de lecho fluidizado dotado de un mecanismo de pulverizador inferior a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente a aproximadamente 45ºC, a una presión de atomización en el intervalo de aproximadamente 0,1 kg/cm^{2} a aproximadamente 3 kg/cm^{2} y una tasa de pulverizador en el intervalo de aproximadamente 10 g/hora a aproximadamente 600 g/hora; y
(iv)
secar las perlas resultantes a una presión de atomización de aproximadamente 0,8 kg/cm^{2} a aproximadamente 1,2 kg/cm^{2}.
Pueden modificarse diversos parámetros de este procedimiento. Por ejemplo, la suspensión coloidal puede pulverizarse a una temperatura del lecho de desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 40ºC, o incluso desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 32ºC. Además, la presión de atomización durante la pulverización puede ser de desde aproximadamente 0,5 kg/cm^{2} hasta aproximadamente 3 kg/cm^{2}, o incluso desde aproximadamente 1,0 kg/cm^{2} hasta aproximadamente 2,5 kg/cm^{2}.
En una forma de realización preferida, los disolventes no polares que pueden utilizarse para preparar la suspensión coloidal del nutriente lipófilo incluyen cloruro de metileno, cloroformo, éter de petróleo (de bajo punto de ebullición), éter de petróleo (de alto punto de ebullición) o mezclas de los mismos.
En otra forma de realización preferida, los disolventes polares que pueden utilizarse para preparar la suspensión coloidal del nutriente lipófilo incluyen alcohol isopropílico, acetona, metanol, etanol, acetonitrilo o mezclas de los mismos.
El disolvente no polar y el disolvente polar pueden utilizarse en razones variables. Por ejemplo, los disolventes no polar y polar pueden comprender una mezcla de cloruro de metileno y alcohol isopropílico a una razón de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 0,1:1. Los disolventes no polar y polar también pueden comprender una mezcla de cloruro de metileno y alcohol isopropílico a una razón de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 2:1.
Los nutrientes lipófilos pueden mezclarse con el disolvente polar directamente. Puede observarse que los carotenoides o nutrientes lipófilos no son completamente solubles en el disolvente polar. Esto significa que sólo parte del carotenoide o nutriente lipófilo puede formar una suspensión. Esta suspensión puede no ser homogénea debido a la presencia de grandes partículas de los carotenoides o nutrientes lipófilos no dispersados. Esta suspensión puede filtrarse para eliminar los materiales sólidos y la suspensión coloidal resultante puede utilizarse para el procedimiento de fluidización.
Aunque tal procedimiento es posible y se prevé dentro del amplio alcance de la presente invención, el procedimiento no es económico ni eficaz. Cuando se mezclan los carotenoides con el disolvente polar directamente, parte del carotenoide forma la suspensión coloidal, mientras que una gran parte permanece como una masa sólida no dispersa, grumosa. Puede filtrarse tal mezcla y utilizarse sólo la parte de dispersión coloidal para el recubrimiento. Si se sigue este procedimiento, no siempre es posible cargar una cantidad adecuada de carotenoide y por tanto no es económico. Por tanto, es deseable disolver o dispersar en primer lugar el carotenoide en un disolvente no polar y después de eso formar una dispersión coloidal mediante la adición del disolvente polar.
Los antioxidantes estabilizadores utilizados pueden incluir acetato de vitamina E, tocoferoles naturales, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido cítrico, extracto de romero o aceite de romero, curcuminoides, extracto de té verde, extracto de jengibre, ácido carnósico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y similares o combinaciones de los mismos. Cuando se utilizan los antioxidantes estabilizadores, la cantidad utilizada puede variar desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 20% en peso del carotenoide, nutriente lipófilo o lípido utilizado. Los antioxidantes estabilizadores también pueden contener otros estabilizadores que pueden incluir ácido ascórbico, benzoato de sodio, salicilato de sodio, EDTA y similares o mezclas de los mismos.
Pueden añadirse agentes aglutinantes junto con los antioxidantes estabilizadores para potenciar la eficacia del recubrimiento. Si se utilizan, los agentes aglutinantes utilizados pueden incluir goma arábiga, goma tragacanto, goma xantana, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (5 cps), hidroxipropilmetilcelulosa (15 cps), celulosa o sus mezclas. Su cantidad utilizada puede oscilar desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 10% del peso de las perlas. Puede ser ventajoso mezclar el agente aglutinante con la suspensión coloidal antes de pulverizar la suspensión en el sistema de lecho fluidizado.
También pueden utilizarse agentes disgregantes junto con los agentes aglutinantes. Si se utilizan tales agentes, pueden seleccionarse de almidón, polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa sódica y glicolato sódico de almidón o mezclas de los mismos. Su cantidad utilizada puede oscilar desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 5% del peso de las perlas. Los agentes disgregantes también pueden combinarse con el estabilizador. Por ejemplo, las perlas pueden comprender desde aproximadamente el 0,1% en peso hasta aproximadamente el 20% en peso de estabilizador y/o agente disgregante. Por supuesto, las perlas pueden contener estabilizador, agente aglutinante y agente disgregante.
En otra forma de realización preferida de la presente invención, las perlas novedosas se dotan de un recubrimiento de una capa de películas de un polímero de barrera contra oxígeno.
Todavía en otra forma de realización preferida de la presente invención, las perlas novedosas se dotan de otro recubrimiento sobre la capa del recubrimiento de películas de un polímero de barrera contra oxígeno, con una película de un polímero de barrera contra la humedad.
Los detalles de la invención se proporcionan en los ejemplos siguientes que se proporcionan a título ilustrativo y por tanto no debe interpretarse que limitan el alcance de la invención que se define en las reivindicaciones.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de perlas que contienen luteína a partir de pétalos de caléndula
Etapa 1
Preparación de cristales de xantofila
La preparación de concentrado de ésteres de xantofila se describe en la solicitud de patente india nº 622/Mas/2002, la patente US nº 6.737.535 y el documento PCT/In 02/00219 (= WO2004/018417) y se resume tal como sigue.
Se mezcló oleorresina de caléndula (57,98 g) de calidad comercial que contenía un contenido en xantofila del 11,54% (mediante procedimiento espectrofotométrico) con isopropilalcoholato de potasio (preparado disolviendo 15 g de hidróxido de potasio en 175 ml de isopropanol). Se calentó la mezcla de saponificación y se mantuvo a 70ºC durante un periodo de 3 horas. Se monitorizó el grado de hidrólisis mediante HPLC durante la fase de saponificación. Se eliminó por destilación el isopropanol a presión reducida y se agitaron los sólidos obtenidos con 230 ml de agua a temperatura ambiente. Se introdujo la mezcla en un embudo de decantación y se extrajo con igual volumen de acetato de etilo (3 veces). Se recogió la fase de acetato de etilo y se lavó con agua destilada para eliminar el álcali en exceso, materiales jabonosos y otras impurezas solubles en agua. Se eliminó por destilación la fase de acetato de etilo a presión reducida para obtener el extracto bruto saponificado (25,01 g).
Se sometió este extracto bruto resultante (25,01 g) a purificación agitando con 100 ml de mezcla hexano/acetona (80:20) a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de filtración. Se lavó el precipitado de cristales de xantofila obtenido con metanol. Se secaron a vacío los cristales naranjas resultantes a temperatura ambiente durante 72 h.
El rendimiento de los cristales de xantofila era del 3,41% (1,98 g). El contenido en xantofila era del 86,23% en peso (tal como se determinó mediante espectrofotometría UV/visible) del cual los contenidos en trans-luteína, zeaxantina y otros carotenoides eran del 91,43%, 6,40% y 2,17% respectivamente tal como se determinaron mediante análisis de HPLC.
Etapa 2
Conversión de los cristales de xantofila anteriores en perlas
Se suspendieron los carotenoides en forma de cristales de xantofila tal como se describieron en la etapa 1 anterior (92 g, que contenían un 86,23% en peso de xantofila (78,84% de trans-luteína)) en una mezcla de 300 g de alcohol isopropílico y 800 g de cloruro de metileno. Se añadió una disolución de 10 g de hidroxipropilmetilcelulosa (5 cps) en 200 g de alcohol isopropílico y 100 g de cloruro de metileno a la suspensión anterior junto con 20 g de tocoferol natural, 40 g de palmitato de ascorbilo y 15 g de glicolato sódico de almidón. Se filtró la suspensión a través de un filtro de 100 de malla.
Se cargaron 300 g de simientes granuladas hechas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado de Uni-Glatt con pulverización inferior y se calentaron durante 30 minutos a 35ºC. Se pulverizó la suspensión de carotenoides tal como se preparó anteriormente sobre las simientes granuladas a la tasa de 500 g/h. Se mantuvo la temperatura del lecho a 35ºC. Se mantuvo la presión de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se obtuvieron 470 g de perlas cargadas con carotenoides que mostraban el 9,46% de trans-luteína.
Se disolvieron 80 g de mezcla de polímeros que comprendía 32 g de etilcelulosa y 48 g de hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla de disolventes que comprendía 500 g de cloruro de metileno y 1.000 g de isopropanol. Se añadieron 8 g de polietilenglicol 600 como plastificante. Con esta disolución se realizó el recubrimiento sobre simientes granuladas cargadas con carotenoides en una recubridora de lecho fluidizado de UniGlatt utilizando la tecnología de pulverización inferior a una tasa de pulverización de 400 g por hora. Se mantuvo una velocidad de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se mantuvo la temperatura del lecho de 38ºC a lo largo del procedimiento de recubrimiento. Se obtuvieron 540 g de perlas recubiertas con barrera contra oxígeno que mostraban un contenido en trans-luteína del
8,51%.
Se disolvieron 55 g de poli(alcohol vinílico) en 300 g de agua, se mezclaron con 6 g de polietilenglicol 400 y 2 g de dióxido de titanio y se pulverizó la mezcla sobre simientes granuladas recubiertas con barrera contra oxígeno utilizando una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando un mecanismo de pulverización inferior. Se mantuvo una temperatura del lecho de 45ºC durante el recubrimiento. Se mantuvo la presión de atomización de 1,5 kg/cm^{2}. Se utilizó una tasa de pulverización de 150 g/h. Se obtuvieron 580 g de perlas de carotenoides recubiertas con barrera contra la humedad que mostraban un contenido en trans-luteína del 6,8%.
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Ejemplo 2 Preparación de perlas que contienen luteína libre en suspensión en aceite a partir de pétalos de caléndula
Se suspendió una suspensión en aceite de luteína libre Lutemax® (obtenida a partir de pétalos de caléndula) (110 g de suspensión en aceite de luteína libre en 220 g de aceite de cártamo) en una mezcla de 150 g de alcohol isopropílico y 800 g de cloroformo. Se añadió una disolución de 5 g de hidroxipropilmetilcelulosa (15 cps) en 200 g de alcohol isopropílico y 100 g de cloruro de metileno a la suspensión anterior junto con 20 g de tocoferol natural, 40 g de palmitato de ascorbilo y 15 g de glicolato sódico de almidón. Se filtró la suspensión a través de un filtro de 100 de malla.
Se cargaron 250 g de simientes granuladas hechas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado de Uni-Glatt con pulverización inferior y se calentaron durante 30 minutos a 35ºC. Se pulverizó la suspensión de carotenoides tal como se preparó anteriormente sobre las simientes granuladas a la tasa de 500 g/h. Se mantuvo la temperatura del lecho a 35ºC. Se mantuvo la presión de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se obtuvieron 510 g de perlas cargadas con carotenoides que mostraban el 8,1% de trans-luteína.
Se disolvieron 80 g de mezcla de polímeros que comprendía 10 g de etilcelulosa y 70 g de hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla de disolventes que comprendía 500 g de cloruro de metileno y 1.000 g de alcohol isopropílico, se añadieron 8 g de polietilenglicol 600 como plastificante. Con esta disolución se realizó el recubrimiento sobre simientes granuladas cargadas con carotenoides en una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando la tecnología de pulverización inferior a una tasa de pulverización de 400 g por hora. Se mantuvo una velocidad de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se mantuvo la temperatura del lecho de 38ºC a lo largo del procedimiento de recubrimiento. Se obtuvieron 580 g de perlas recubiertas con barrera contra oxígeno que mostraban un contenido en trans-luteína del 7,2%.
Se pulverizaron 60 g de carboximetilcelulosa de sodio disueltos en 300 g de agua, luego mezclados con 6 g de polietilenglicol 400 y 2 g de dióxido de titanio, sobre simientes granuladas recubiertas con barrera contra oxígeno utilizando una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando un mecanismo de pulverización inferior. Se mantuvo una temperatura del lecho de 45ºC durante el recubrimiento. Se mantuvo la presión de atomización de 1,5 kg/cm^{2}. Se utilizó una tasa de pulverización de 150 g/h. Se obtuvieron 610 g de perlas de carotenoides recubiertas con barrera contra la humedad que mostraban un contenido en trans-luteína del 6,5%.
Ejemplo 3 Preparación de perlas que contienen luteína a partir de pétalos de caléndula
Se suspendió luteína libre Lutemax® (92 g, que contenía el 78,84% de trans-luteína) en una mezcla de 100 g de alcohol isopropílico y 900 g de cloruro de metileno. Se añadió una disolución de 80 g de polivinilpirrolidona en 400 g de alcohol isopropílico y 100 g de cloruro de metileno a la suspensión anterior junto con 20 g de tocoferol natural, 40 g de palmitato de ascorbilo y 15 g de glicolato sódico de almidón. Se filtró la suspensión a través de un filtro de 100 de malla.
Se cargaron 300 g de simientes granuladas hechas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado de Uni-Glatt con pulverización inferior y se calentaron durante 30 minutos a 35ºC. Se pulverizó la suspensión de carotenoides tal como se preparó anteriormente sobre las simientes granuladas a la tasa de 500 g/h. Se mantuvo la temperatura del lecho a 35ºC. Se mantuvo la presión de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se obtuvieron 550 g de perlas cargadas con carotenoides que mostraban el 9% de trans-luteína.
Se disolvieron 80 g de mezcla de polímeros que comprendía 32 g de etilcelulosa y 48 g de hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla de disolventes que comprendía 500 g de cloruro de metileno y 1.000 g de isopropanol. Se añadieron 8 g de polietilenglicol 600 como plastificante. Con esta disolución se realizó el recubrimiento sobre simientes granuladas cargadas con carotenoides en una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando la tecnología de pulverización inferior a una tasa de pulverización de 400 g por hora. Se mantuvo una velocidad de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se mantuvo la temperatura del lecho de 38ºC a lo largo del procedimiento de recubrimiento. Se obtuvieron 600 g de perlas recubiertas con barrera contra oxígeno que mostraban un contenido en trans-luteína del 7,9%.
Se pulverizaron 60 g de carboximetilcelulosa de sodio disueltos en 300 g agua, luego mezclados con 6 g de polietilenglicol 400 y 2 g de dióxido de titanio, sobre simientes granuladas recubiertas con barrera contra oxígeno utilizando una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando un mecanismo de pulverización inferior. Se mantuvo una temperatura del lecho de 45ºC durante el recubrimiento. Se mantuvo la presión de atomización de 1,5 kg/cm^{2}. Se utilizó una tasa de pulverización de 150 g/h. Se obtuvieron 650 g de perlas de carotenoides recubiertas con barrera contra la humedad que mostraban un contenido en trans-luteína del 6,6%.
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Ejemplo 4 Preparación de perlas que contienen el 25% de trans-luteína a partir de pétalos de caléndula
Se suspendió extracto de caléndula (382 g, que contenía el 75% de trans-luteína) en una mezcla de 1.200 g de alcohol isopropílico y 2.800 g de cloruro de metileno. Se añadió una disolución de 90 g de hidroxipropilmetilcelulosa (5 cps) en 500 g de alcohol isopropílico y 200 g de cloruro de metileno a la suspensión anterior junto con 60 g de tocoferol natural, 80 g de palmitato de ascorbilo y 15 g de croscarmelosa. Se filtró la suspensión a través de un filtro de 100 de malla.
Se cargaron 300 g de simientes granuladas hechas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado de Uni-Glatt con pulverización inferior y se calentaron durante 30 minutos a 35ºC. Se pulverizó la suspensión de carotenoides tal como se preparó anteriormente sobre las simientes granuladas a la tasa de 500 g/h. Se mantuvo la temperatura del lecho a 35ºC. Se mantuvo la presión de atomización de 2 kg/cm^{2}. Se obtuvieron 910 g de perlas cargadas con carotenoides que mostraban el 29% de trans-luteína.
Se disolvieron 75 g de mezcla de polímeros que comprendía 32 g de etilcelulosa y 48 g de hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla de disolventes que comprendía 500 g de cloruro de metileno y 1000 g de metanol. Se añadieron 8 g de polietilenglicol 600 como plastificante. Con esta disolución se realizó el recubrimiento sobre simientes granuladas cargadas con carotenoides en una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando la tecnología de pulverización inferior a una tasa de pulverización de 400 g por hora. Se mantuvo una velocidad de atomización de 2,2 kg/cm^{2}. Se mantuvo la temperatura del lecho de 38ºC a lo largo del procedimiento de recubrimiento. Se obtuvieron 985 g de perlas recubiertas con barrera contra oxígeno que mostraban un contenido en trans-luteína del 27,1%.
Se pulverizaron 65 g de poli(alcohol vinílico) disueltos en 300 g agua, luego mezclados con 6 g de polietilenglicol 400 y 2 g de dióxido de titanio, sobre simientes granuladas recubiertas con barrera contra oxígeno utilizando una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando un mecanismo de pulverización inferior. Se mantuvo una temperatura del lecho de 45ºC durante el recubrimiento. Se mantuvo la presión de atomización de 2,5 kg/cm^{2}. Se utilizó una tasa de pulverización de 150 g/h. Se obtuvieron 1.040 g de perlas de carotenoides recubiertas con barrera contra la humedad que mostraban un contenido en trans-luteína del 25,7%.
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Ejemplo 5
Etapa 1
Preparación de concentrado de ésteres de xantofila
La preparación de concentrado de ésteres de xantofila se describe en la solicitud de patente india nº 420/Mas/2002, la patente US nº 6.737.535 y el documento PCT/In 02/00218 (= WO03/104191) y se resume tal como sigue.
Se transfirió una cantidad pesada de oleorresina de caléndula (150,3 g) con un contenido en éster de xantofila del 23,10% y porcentaje de área de trans-luteína, cis-luteína y zeaxantina mediante HPLC de 67,23, 22,08 y 5,18 respectivamente en un matraz Erlenmeyer (1.000 ml) seguido de la adición de 750 ml de 2-propanona. Esto se agitó utilizando un agitador controlado termostáticamente a de 15ºC a 25ºC durante un periodo de 5-10 horas. Se extrajo una muestra tras un intervalo de cada 2 horas, se filtró y se analizó el material precipitado secado para determinar el contenido en éster y la razón trans : cis mediante HPLC. Finalmente, cuando se alcanzó el grado deseado de pureza, se filtró la disolución que contenía el precipitado a través de un embudo Buchner y se secó el precipitado en una secadora de vacío a temperatura ambiente.
El rendimiento del concentrado resultante fue de 20,10 g (13,37%) y el análisis mostró un contenido en éster de xantofila del 59,26% sometido a ensayo mediante procedimiento espectrofotométrico, midiendo a 474 nm. Este concentrado de ésteres de xantofila contenía un porcentaje de área mediante HPLC, de 92,71 para trans-luteína, de 1,40 para cis-luteína y de 5,11 para zeaxantina respectivamente. Mediante examen visual, este concentrado mostró un color rojo anaranjado mejorado en comparación con el material de partida, que es de color marrón oscuro.
Etapa 2
Preparación de perlas que contienen ésteres de xantofila y ésteres de trans-luteína a partir de pétalos de caléndula
Se suspendió el concentrado de ésteres de xantofila (160 g, que contenía el 59,26% de ésteres de xantofila en peso, dando el 27,47% de trans-luteína tras la hidrólisis) en una mezcla de 700 g de alcohol isopropílico y 600 g de cloruro de metileno. Se añadió una disolución de 80 g de hidroxipropilmetilcelulosa (15 cps) en 400 g de alcohol isopropílico y 100 g de cloruro de metileno a la suspensión anterior junto con 20 g de tocoferol natural, 40 g de palmitato de ascorbilo y 20 g de glicolato sódico de almidón. Se filtró la suspensión a través de un filtro de 100 de malla.
Se cargaron 320 g de simientes granuladas hechas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado de Uni-Glatt con pulverización inferior y se calentaron durante 30 minutos a 35ºC. Se pulverizó la suspensión de carotenoides tal como se preparó anteriormente sobre las simientes granuladas a la tasa de 500 g/h. Se mantuvo la temperatura del lecho a 35ºC. Se mantuvo la presión de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se obtuvieron 600 g de perlas cargadas con carotenoides que mostraban el 10,1% de trans-luteína.
Se disolvieron 80 g de mezcla de polímeros que comprendía 10 g de etilcelulosa y 70 g de hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla de disolventes que comprendía 500 g de cloruro de metileno y 1.000 g de isopropanol. Se añadieron 8 g de polietilenglicol 600 como plastificante. Con esta disolución, se realizó el recubrimiento sobre simientes granuladas cargadas con carotenoides en una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando la tecnología de pulverización inferior a una tasa de pulverización de 400 g por hora. Se mantuvo una velocidad de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se mantuvo la temperatura del lecho de 38ºC a lo largo del procedimiento de recubrimiento. Se obtuvieron 680 g de perlas recubiertas con barrera contra oxígeno que mostraban un contenido en trans-luteína del 8,67%.
Se pulverizaron 150 g de poli(alcohol vinílico) disueltos en 300 g agua, luego mezclados con 6 g de polietilenglicol 400 y 2 g de dióxido de titanio, sobre simientes granuladas recubiertas con barrera contra oxígeno utilizando una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando un mecanismo de pulverización inferior. Se mantuvo una temperatura del lecho de 45ºC durante el recubrimiento. Se mantuvo la presión de atomización de 1,5 kg/cm^{2}. Se utilizó una tasa de pulverización de 150 g/h. Se obtuvieron 810 g de perlas de carotenoides recubiertas con barrera contra la humedad que mostraban un contenido en trans-luteína del 6,0%.
Ejemplo 6 Preparación de perlas que contienen beta-caroteno
Se suspendieron 160 g de beta-caroteno (dispersión al 20% en aceite de palma) en una mezcla de 900 g de alcohol isopropílico y 800 g de cloroformo. Se añadió una disolución de 80 g de polivinilpirrolidona en 400 g de alcohol isopropílico y 100 g de cloruro de metileno a la suspensión anterior junto con 20 g de tocoferol natural, 40 g de palmitato de ascorbilo y 12 g de almidón. Se filtró la suspensión a través de un filtro de 100 de malla.
Se cargaron 450 g de simientes granuladas hechas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado de Uni-Glatt con pulverización inferior y se calentaron durante 30 minutos a 35ºC. Se pulverizó la suspensión de carotenoides tal como se preparó anteriormente sobre las simientes granuladas a la tasa de 500 g/h. Se mantuvo la temperatura del lecho a 35ºC. Se mantuvo la presión de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se obtuvieron 650 g de perlas cargadas con carotenoides.
Se disolvieron 74 g de mezcla de polímeros que comprendía 10 g de etilcelulosa y 70 g de hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla de disolventes que comprendía 500 g de cloruro de metileno y 1.000 g de metanol. Se añadieron 8 g de polietilenglicol 600 como plastificante. Con esta disolución se realizó el recubrimiento sobre simientes granuladas cargadas con carotenoides en una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando la tecnología de pulverización inferior a una tasa de pulverización de 400 g por hora. Se mantuvo una velocidad de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se mantuvo la temperatura del lecho de 38ºC a lo largo del procedimiento de recubrimiento. Se obtuvieron 680 g de perlas recubiertas con barrera contra oxígeno.
Se pulverizaron 145 g de carboximetilcelulosa de sodio disueltos en 300 g agua, luego mezclados con 6 g de polietilenglicol 400 y 2 g de dióxido de titanio, sobre simientes granuladas recubiertas con barrera contra oxígeno utilizando una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando un mecanismo de pulverización inferior. Se mantuvo una temperatura del lecho de 45ºC durante el recubrimiento. Se mantuvo la presión de atomización de 1,5 kg/cm^{2}. Se utilizó una tasa de pulverización de 150 g/h. Se obtuvieron 810 g de perlas de carotenoides recubiertas con barrera contra la humedad.
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Ejemplo 7 Preparación de perlas que contienen lecitina
Se disolvieron 120 g de lecitina (Epikuron 200, fabricada por Degussa Bioactives, que contenía el 95% de fosfatidilcolina) en una mezcla de 700 g de etanol y 800 g de cloroformo. Se añadió una disolución de 45 g de hidroxipropilcelulosa en 400 g de alcohol isopropílico y 100 g de cloruro de metileno a la suspensión anterior junto con 25 g de polivinilpirrolidona reticulada. Se filtró la suspensión a través de un filtro de 100 de malla.
Se cargaron 500 g de simientes granuladas hechas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado de Uni-Glatt con pulverización inferior y se calentaron durante 30 minutos a 35ºC. Se pulverizó la suspensión de mezcla tal como se preparó anteriormente sobre las simientes granuladas a la tasa de 500 g/h. Se mantuvo la temperatura del lecho a 35ºC. Se mantuvo la presión de atomización de 2,9 kg/cm^{2}. Se obtuvieron 680 g de perlas cargadas con lecitina.
Se disolvieron 60 g de mezcla de polímeros que comprendía 10 g de etilcelulosa y 70 g de hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla de disolventes que comprendía 500 g de cloruro de metileno y 1.000 g de alcohol isopropílico. Se añadieron 8 g de polietilenglicol 600 como plastificante. Con esta disolución se realizó el recubrimiento sobre simientes granuladas cargadas con carotenoides en una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando la tecnología de pulverización inferior a una tasa de pulverización de 400 g por hora. Se mantuvo una velocidad de atomización de 3 kg/cm^{2}. Se mantuvo la temperatura del lecho de 45ºC a lo largo del procedimiento de recubrimiento. Se obtuvieron 740 g de perlas recubiertas con barrera contra oxígeno.
Se pulverizaron 120 g de carboximetilcelulosa de sodio disueltos en 300 g agua, luego mezclados con 6 g de polietilenglicol 400 y 2 g de dióxido de titanio, sobre simientes granuladas recubiertas con barrera contra oxígeno utilizando una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando un mecanismo de pulverización inferior. Se mantuvo una temperatura del lecho de 45ºC durante el recubrimiento. Se mantuvo la presión de atomización de 1,5 kg/cm^{2}. Se utilizó una tasa de pulverización de 150 g/h. Se obtuvieron 850 g de perlas de lecitina recubiertas con barrera contra la humedad.
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Ejemplo 8 Preparación de perlas que contienen tocoferol mixto natural en aceite vegetal
Se suspendieron 80 g de tocoferoles naturales en aceite de girasol (Tocoblend L50) en una mezcla de 900 g de alcohol isopropílico y 800 g de cloroformo. Se añadió una disolución de 80 g de polivinilpirrolidona en 400 g de alcohol isopropílico y 100 g de cloruro de metileno a la suspensión anterior junto con 40 g de palmitato de ascorbilo y 12 g de almidón. Se filtró la suspensión a través de un filtro de 100 de malla.
Se cargaron 400 g de simientes granuladas hechas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado de Uni-Glatt con pulverización inferior y se calentaron durante 30 minutos a 35ºC. Se pulverizó la mezcla tal como se preparó anteriormente sobre las simientes granuladas a la tasa de 500 g/h. Se mantuvo la temperatura del lecho a 35ºC. Se mantuvo la presión de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se obtuvieron 580 g de perlas cargadas con tocoferol natural.
Se disolvieron 70 g de mezcla de polímeros que comprendía 10 g de etilcelulosa y 70 g de hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla de disolventes que comprendía 500 g de cloruro de metileno y 1.000 g de alcohol isopropílico. Se añadieron 8 g de polietilenglicol 600 como plastificante. Con esta disolución se realizó el recubrimiento sobre simientes granuladas cargadas con carotenoides en una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando la tecnología de pulverización inferior a una tasa de pulverización de 400 g por hora. Se mantuvo una velocidad de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se mantuvo la temperatura del lecho de 38ºC a lo largo del procedimiento de recubrimiento. Se obtuvieron 650 g de perlas recubiertas con barrera contra oxígeno.
Se pulverizaron 130 g de carboximetilcelulosa de sodio disueltos en 300 g agua, luego mezclados con 6 g de polietilenglicol 400 y 2 g de dióxido de titanio, sobre simientes granuladas recubiertas con barrera contra oxígeno utilizando una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando un mecanismo de pulverización inferior. Se mantuvo una temperatura del lecho de 45ºC durante el recubrimiento. Se mantuvo la presión de atomización de 1,5 kg/cm^{2}. Se utilizó una tasa de pulverización de 150 g/h. Se obtuvieron 650 g de perlas de tocoferol mixto recubiertas con barrera contra la humedad.
Ejemplo 9 Preparación de perlas que contienen aceite de soja
Se suspendieron 120 g de aceite de soja en una mezcla de 400 g de alcohol isopropílico y 800 g de cloroformo. Se añadió una disolución de 80 g de polivinilpirrolidona en 400 g de alcohol isopropílico y 100 g de cloruro de metileno a la suspensión anterior junto con 12 g de almidón. Se filtró la suspensión a través de un filtro de 100 de malla.
Se cargaron 400 g de simientes granuladas hechas de azúcar en un procesador de lecho fluidizado de Uni-Glatt con pulverización inferior y se calentaron durante 30 minutos a 35ºC. Se pulverizó la mezcla tal como se preparó anteriormente sobre las simientes granuladas a la tasa de 500 g/h. Se mantuvo la temperatura del lecho a 35ºC. Se mantuvo la presión de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se obtuvieron 590 g de perlas cargadas con aceite de soja.
Se disolvieron 70 g de mezcla de polímeros que comprendía 10 g de etilcelulosa y 70 g de hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcla de disolventes que comprendía 500 g de cloruro de metileno y 1.000 g de alcohol isopropílico, se añadieron 8 g de polietilenglicol 600 como plastificante. Con esta disolución se realizó el recubrimiento sobre simientes granuladas cargadas de aceite en una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando la tecnología de pulverización inferior a una tasa de pulverización de 400 g por hora. Se mantuvo una velocidad de atomización de 1,2 kg/cm^{2}. Se mantuvo la temperatura del lecho de 38ºC a lo largo del procedimiento de recubrimiento. Se obtuvieron 650 g de perlas recubiertas con barrera contra oxígeno.
Se pulverizaron 130 g de carboximetilcelulosa de sodio disueltos en 300 g agua, luego mezclados con 6 g de polietilenglicol 400 y 2 g de dióxido de titanio, sobre simientes granuladas recubiertas con barrera contra oxígeno utilizando una recubridora de lecho fluidizado de Uni-Glatt utilizando un mecanismo de pulverización inferior. Se mantuvo una temperatura del lecho de 45ºC durante el recubrimiento. Se mantuvo la presión de atomización de 1,5 kg/cm^{2}. Se utilizó una tasa de pulverización de 150 g/h. Se obtuvieron 770 g de perlas de aceite de soja recubiertas con barrera contra la humedad.
Preparación y evaluación de la formulación de comprimidos de perlas
Se mezclaron 32 g de las perlas de la presente invención (ejemplos 1-4) con 40 g de fosfato de dicalcio, 20 g de celulosa microcristalina, 2 g de glicolato sódico de almidón, 3 g de hidroxipropilcelulosa, 1 g de Aerosil y 1 g de talco. Tras combinar uniformemente se comprimió la mezcla en polvo para dar comprimidos de 500 mg de peso con dureza de 10 kg/cm^{2}.
TABLA 1 Propiedades de comprimidos formados por compresión con perlas de la invención
1
Se evaluó la propiedad de flujo de las perlas determinando el ángulo de reposo con el procedimiento dado a conocer en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª ed., página 1545. La presente invención puede incluir perlas que presentan un ángulo de reposo de entre aproximadamente 22 y aproximadamente 27 grados. Las perlas que presentan un ángulo de reposo de entre aproximadamente 23 y aproximadamente 25 grados muestran propiedades de flujo excelentes. Por consiguiente, las perlas pueden formarse para que presenten un ángulo de reposo de entre aproximadamente 23 y aproximadamente 25 grados.
Los comprimidos mostraron un tiempo de disgregación, tal como se determinó mediante el procedimiento facilitado en la farmacopea estadounidense USP 23 página nº 1790, inferior a 2 minutos y una friabilidad, tal como se determinó mediante el procedimiento facilitado en la USP 23 página nº 1981, inferior al 1%. Se determinó la tasa de disolución mediante el procedimiento facilitado en la USP 23 página nº 1791. Los comprimidos mostraron una tasa de disolución superior al 70%. Cuando se examinaron los comprimidos ranurados con un microscopio electrónico de barrido, se encontró que las perlas eran esféricas y estaban intactas. Las perlas transversales recuperadas del comprimido cuando se examinaron con un microscopio electrónico de barrido revelaron que los recubrimientos de polímero podían resistir la fuerza de compresión durante la preparación de los comprimidos y están en estado intacto. No fue visible la lixiviación de carotenoides en la matriz de comprimidos.
Estudios de estabilidad
Se sometieron las formulaciones de perlas del ejemplo 1-4 a estudios de estabilidad acelerada a 40ºC y humedad relativa del 75%. Se analizaron las perlas para determinar el contenido en carotenoides antes y tras 6 meses. El resultado del estudio se muestra en la siguiente tabla 2.
TABLA 2 Estabilidad acelerada de perlas a 40ºC y a una humedad relativa (HR) del 75%
2
Los estudios anteriores concluyen que las perlas preparadas mediante la presente invención proporcionan una estabilidad adecuada al carotenoide contenido en el interior.

Claims (47)

1. Perlas de nutrientes lipófilos que comprenden un núcleo esférico inerte y un recubrimiento que comprende un antioxidante estabilizador y un nutriente lipófilo.
2. Perlas según la reivindicación 1, en las que el nutriente lipófilo comprende un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por luteína, ésteres de luteína, alfa-caroteno, beta-caroteno, zeaxantina, ésteres de zeaxantina, astaxantina, licopeno y mezclas de los mismos.
3. Perlas según la reivindicación 1, en las que el nutriente lipófilo comprende ésteres de xantofila que contienen ésteres de ácidos grasos de zeaxantina y luteína en los que entre aproximadamente el 90% en peso y aproximadamente el 95% en peso son ésteres de trans-luteína, entre el 0% en peso y aproximadamente el 5% en peso son ésteres de cis-luteína y entre aproximadamente el 3,5% en peso y aproximadamente el 6% en peso son ésteres de zeaxantina.
4. Perlas según la reivindicación 1, en las que el nutriente lipófilo comprende cristales de xantofila que comprenden por lo menos aproximadamente el 85% en peso de xantofilas totales en las que por lo menos aproximadamente el 90% en peso son trans-luteína y/o zeoxantina.
5. Perlas según la reivindicación 1, en las que el nutriente lipófilo comprende un lípido seleccionado de entre el grupo constituido por lecitina, tocotrienoles o tocoferoles mixtos, fitoesteroles o estanoles vegetales.
6. Perlas según la reivindicación 1, en las que la perla comprende entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 50% en peso de nutriente lipófilo.
7. Perlas según la reivindicación 1, en las que el núcleo inerte comprende un hidrato de carbono que no reacciona con el nutriente lipófilo, comprendiendo dicho hidrato de carbono un hidrato de carbono seleccionado de entre el grupo constituido por azúcar, manitol, almidón, sagú y celulosa microcristalina.
8. Perlas según la reivindicación 1, en las que las perlas están en forma de esferas que presentan un diámetro de entre aproximadamente 250 micrómetros y aproximadamente 3,5 mm.
9. Perlas según la reivindicación 1, en las que las perlas presentan un recubrimiento de barrera contra oxígeno que comprende un polímero de barrera contra oxígeno seleccionado de entre el grupo constituido por hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato, polivinilpirrolidona, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, poli(alcohol vinílico) y mezclas de los mismos.
10. Perlas según la reivindicación 9, en las que el recubrimiento de barrera contra oxígeno comprende una barrera contra la humedad.
11. Perlas según la reivindicación 9, en las que las perlas comprenden entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 40% en peso de recubrimiento de barrera contra oxígeno.
12. Perlas según la reivindicación 9, en las que las perlas presentan un recubrimiento de barrera contra la humedad que comprende un polímero de barrera contra la humedad seleccionado de entre el grupo constituido por carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico) y mezclas de los mismos.
13. Perlas según la reivindicación 12, en las que las perlas comprenden entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 40% en peso de recubrimiento de barrera contra la humedad.
14. Perlas según la reivindicación 1, en las que el nutriente lipófilo se mezcla, antes del recubrimiento, con un antioxidante estabilizador, comprendiendo el antioxidante estabilizador un antioxidante seleccionado de entre el grupo constituido por acetato de vitamina E, tocoferoles naturales, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido cítrico, extracto de romero, aceite de romero, curcuminoides, extracto de té verde, extracto de jengibre, ácido carnósico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y combinaciones de los mismos.
15. Perlas según la reivindicación 1, en las que las perlas comprenden entre aproximadamente el 0,1% en peso y aproximadamente el 20% en peso de antioxidante estabilizador.
16. Perlas según la reivindicación 1, en las que el recubrimiento comprende agentes aglutinantes y/o agentes disgregantes.
17. Perlas según la reivindicación 1, en las que la perla comprende entre aproximadamente el 0,1% en peso y aproximadamente el 5% en peso de agente disgregante, comprendiendo dicho agente disgregante un material seleccionado de entre el grupo constituido por almidón, polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón y mezclas de los mismos.
18. Perlas según la reivindicación 1, en las que el nutriente lipófilo se suspende en aceite vegetal y dicho aceite vegetal se selecciona de entre el grupo constituido por aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de soja parcial o completamente hidrogenado, aceites vegetales que presentan un contenido en ácido graso de cadena larga insaturada de entre aproximadamente el 30% en peso y aproximadamente el 90% en peso, y mezclas de los mismos.
19. Procedimiento para la preparación de perlas de nutrientes lipófilos que comprende:
(i)
formar una suspensión coloidal de nutriente lipófilo disolviendo el nutriente lipófilo en un disolvente no polar y diluyendo la disolución resultante con un disolvente polar;
(ii)
pulverizar la suspensión coloidal resultante sobre un núcleo inerte en un sistema de lecho fluidizado provisto de un mecanismo de pulverizador inferior a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente a 45ºC, a una presión de atomización en el intervalo comprendido entre 0,1 kg/cm^{2} y 3 kg/cm^{2} y una tasa de pulverización en el intervalo comprendido entre 10 g/hora y 600 g/hora; y
(iii)
secar las perlas resultantes en el sistema de lecho fluidizado a una presión de atomización de 0,8 kg/cm^{2} a 1,2 kg/cm^{2}.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el nutriente lipófilo comprende un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por carotenoide, vitamina lipófila, lípido y mezclas de los mismos.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el nutriente lipófilo comprende un carotenoide seleccionado de entre el grupo constituido por luteína, zeaxantina, ésteres de luteína, alfa-caroteno, beta-caroteno, ésteres de zeaxantina, astaxantina, licopeno y mezclas de los mismos.
22. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el nutriente lipófilo comprende una vitamina lipófila seleccionada de entre el grupo constituido por vitamina A, vitamina D, vitamina E como tocoferoles o tocotrienoles, vitamina K y mezclas de los mismos.
23. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el nutriente lipófilo comprende un nutriente lipófilo seleccionado de entre el grupo constituido por lecitina, tocotrienoles o tocoferoles mixtos, esteroles vegetales, estanoles vegetales, ácidos grasos omega 3, ácidos grasos poliinsaturados y mezclas de los mismos.
24. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que las perlas comprenden entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 50% en peso de nutriente lipófilo.
25. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el nutriente lipófilo se mezcla con un antioxidante estabilizador.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el antioxidante estabilizador comprende una sustancia seleccionada de entre el grupo constituido por acetato de vitamina E, tocoferoles naturales, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido cítrico, extracto de romero, aceite de romero, curcuminoides, extracto de té verde, extracto de jengibre, ácido carnósico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y mezclas de los mismos.
27. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el núcleo inerte comprende un hidrato de carbono que no reacciona con el nutriente lipófilo y dicho hidrato de carbono se selecciona de entre el grupo constituido por azúcar, manitol, almidón, sagú, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
28. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el núcleo inerte está en forma de una esfera y presenta un diámetro de entre aproximadamente 200 micrómetros y aproximadamente 3 mm.
29. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el disolvente no polar comprende un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por cloruro de metileno, cloroformo, éter de petróleo (de bajo punto de ebullición), éter de petróleo (de alto punto de ebullición) y mezclas de los mismos; y el disolvente polar comprende un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por alcohol isopropílico, acetona, metanol, etanol y acetonitrilo, y mezclas de los mismos.
30. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el disolvente no polar comprende cloruro de metileno y el disolvente polar comprende alcohol isopropílico y la razón de cloruro de metileno con respecto a alcohol isopropílico está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 0,1:1.
31. Procedimiento según la reivindicación 30, en el que la razón de cloruro de metileno con respecto a alcohol isopropílico está comprendida entre aproximadamente 0,2:1 y aproximadamente 2:1.
32. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que las perlas están provistas de un recubrimiento de barrera contra oxígeno que comprende un polímero de barrera contra oxígeno, comprendiendo dicho polímero de barrera contra oxígeno un polímero seleccionado de entre el grupo constituido por hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato, polivinilpirrolidona, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, poli(alcohol vinílico) y mezclas de los mismos.
33. Procedimiento según la reivindicación 32, en el que las perlas comprenden entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 40% en peso de recubrimiento de barrera contra oxígeno.
34. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que las perlas están provistas de un recubrimiento de barrera contra la humedad que comprende un polímero de barrera contra la humedad seleccionado de entre el grupo constituido por carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico) y mezclas de los mismos.
35. Procedimiento según la reivindicación 34, en el que las perlas comprenden entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 40% en peso de recubrimiento de barrera contra la humedad.
36. Procedimiento según la reivindicación 34, en el que el recubrimiento de barrera contra la humedad actúa asimismo a modo de barrera contra oxígeno.
37. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que las perlas están en forma de esferas que presentan un diámetro de entre aproximadamente 250 micrómetros y aproximadamente 3,5 mm.
38. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que se añaden un estabilizador y/o un agente disgregante al nutriente lipófilo.
39. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que la perla comprende un estabilizador, comprendiendo dicho estabilizador un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por ácido sórbico, benzoato de sodio, salicilato de sodio, EDTA y mezclas de los mismos.
40. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que la perla comprende un agente disgregante, comprendiendo dicho agente disgregante un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por almidón, polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa, glicolato sódico de almidón y mezclas de los mismos.
41. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que las perlas comprenden entre aproximadamente el 0,1% en peso y aproximadamente el 5% en peso de agente disgregante.
42. Procedimiento según la reivindicación 38, en el que las perlas comprenden entre aproximadamente el 0,1% en peso y aproximadamente el 20% en peso de estabilizador y/o agente disgregante.
43. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que se mezcla un agente aglutinante con la suspensión coloidal antes de que se utilice para pulverizarse en el sistema fluidizado, comprendiendo dicho agente aglutinante un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por goma arábiga, goma tragacanto, goma xantana, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (5 cps), hidroxipropilmetilcelulosa (15 cps) y mezclas de los mismos.
44. Procedimiento según la reivindicación 43, en el que el agente aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa y las perlas comprenden entre aproximadamente el 0,1% en peso y aproximadamente el 10% en peso de agente aglutinante.
45. Procedimiento según la reivindicación 43, en el que se utiliza un estabilizador y/o un agente disgregante junto con el agente aglutinante.
46. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que la suspensión coloidal se pulveriza a una temperatura del lecho comprendida entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 40ºC.
47. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que la presión de atomización durante la pulverización está en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,5 kg/cm^{2} y aproximadamente 3 kg/cm^{2}.
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