ES2299490T3 - Procedimiento para producir un transplante o implante de tejido especifico del receptor. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para producir un trasplante de tejido o implante de tejido específico del receptor a partir de una matriz de tejido y de células compatibles con el receptor colonizadas sobre la misma, caracterizado porque la colonización de la matriz de tejido con las células compatibles con el receptor se lleva a cabo con la participación de células adicionales, que producen mediadores, factores o co-factores y los entregan al medio ambiente, que fomentan una regeneración del tejido.
Description
Procedimiento para producir un trasplante o
implante de tejido específico del receptor.
La invención se refiere a un procedimiento para
producir un trasplante de tejido o implante de tejido específico
del receptor a partir de una matriz de tejido y de células
compatibles con el receptor colonizadas sobre la misma.
En la medicina de trasplantes existe una gran
necesidad de trasplantes apropiados, que provoquen en la menor
medida posible reacciones adversas del receptor del trasplante Sólo
en determinados casos es posible extraer el trasplante desde el
propio cuerpo del receptor y trasplantarlo. Desde el punto de vista
inmunológico estos trasplantes son los más inimaginables; en el
caso de determinados vasos u órganos así como en el caso de zonas de
epidermis a sustituir de gran tamaño no existe sin embargo esta
posibilidad. Para determinados órganos actualmente sólo se
contemplan prácticamente trasplantes alógenos de donantes externos o
- muy frecuente en el campo ortopédico - implantes sintéticos de
materiales sintéticos, metales, cerámica, et. o diferentes
materiales compuestos. En el caso de usarse materiales alógenos,
como por ejemplo órganos de donante, se precisa una inmunosupresión
constante que ejerza una carga sobre el organismo del receptor. Sin
embargo, con frecuencia se producen reacciones de rechazo como
primeras complicaciones. También los materiales artificiales pueden
conducir a reacciones de rechazo y procesos de inflamación, que
estropean el resultado de la operación.
Por diferentes motivos se intenta actualmente
con frecuencia utilizar material xenógeno (de procedencia animal).
Aquí es sobre todo ventajosa la mejor disponibilidad de este
material con relación a materiales (donantes) alógenos. También aquí
un "material biológico" de este tipo es más flexible que un
material artificial y se adapta mejor a ciertos puntos del cuerpo
del receptor. El material de trasplante xenógeno es sin embargo
problemático debido a que es muy antígeno.
Por ello se intenta desde hace tiempo hacer que
materiales de trasplante xenógenos, alógenos o sintéticos, es decir
tejidos de diferente tipo previstos para un trasplante, sean
compatibles con el receptor. Para esto se intenta con frecuencia
colonizar mediante acelularización con células compatibles con el
receptor tejidos xenógenoso alógenos o materiales matriciales
sintéticos (por ejemplo de biopolímeros que pueden desintegrarse
biológicamente), en gran medida neutralizados inmunológicamente para
el receptor, para de este modo llegar a un trasplante o implante que
el receptor en lo posible no reconozca como extraño al cuerpo o al
menos se tolere mejor a causa de las células propias del cuerpo
disponibles, autológenas.
En el documento DE 19828726 A1 se describe por
ejemplo un procedimiento para producir un trasplante bioartificial,
en el que en primer lugar se extraen células nativas del tejido
conjuntivo intersticial del trasplante La matriz se coloniza después
de nuevo con células compatibles para el receptor, con preferencia
autológenas, de tal modo que se obtiene un biotransplante
específico del receptor.
Para fomentar el crecimiento similar al natural
de las células utilizadas para la nueva colonización y la renovación
celular permanente y continua, es ventajoso que al cultivo se
alimenten determinados mediadores celulares o incluso factores, que
estimulen las células crecientes para determinados procesos. Si las
células aplicadas específicas del receptor comprenden fibroblastos,
entonces es posible por ejemplo con ayuda de mediadores/factores
adecuados activar la nueva formación de colágenos y, de este modo,
apoyar la conversión de la matriz de tejido en otra autológica para
el receptor. Numerosos factores actúan quimiotácticamente o
acelerando el crecimiento, en donde el experto conoce básicamente
los efectos de los factores aislados en lo que se ha investigado
hasta ahora. Mediante la adición de los factores se activan,
aceleran y se controlan mediante la clase y la función de los
factores los procesos citados.
En el caso del modo de funcionamiento conocido
en el estado de la técnica existe el inconveniente de que los
factores utilizables son muy caros. Esto limita el abanico
aplicativo de los procedimientos antes citados, ya que la
producción de trasplantes o implantes específicos del receptor
mediante la colonización de determinados cuerpos básicos de
trasplante con células compatibles con el receptor ya son muy caros
y el procedimiento se encarece todavía más, mediante el uso de
mediadores aislados naturales o sintéticos.
Otro problema consiste en la dosificación exacta
de los mediadores/factores y co-factores y en el
control de su uso óptimo en cuanto a tiempo y posición.
La tarea de la invención consiste por ello, en
un procedimiento para producir un trasplante de tejido o implante
de tejido específico del receptor a partir de una matriz de tejido y
de células compatibles con el receptor colonizadas sobre la misma,
en simplificar, abaratar y controlar mejor la alimentación de
mediadores, factores, co-factores al cultivo de
tejido. Al mismo tiempo se quiere que el procedimiento haga posible
una configuración todavía más natural del trasplante o implante
obtenido específico del receptor.
Para solucionar este problema se ha previsto
conforme a la invención que, en el caso de un procedimiento para
producir un trasplante de tejido o implante de tejido específico del
receptor a partir de una matriz de tejido y de células compatibles
con el receptor colonizadas sobre la misma, la colonización de la
matriz de tejido con las células compatibles con el receptor se
lleve a cabo con la participación de células adicionales, que
producen mediadores, factores o co-factores y los
entregan al medio ambiente, que fomentan una regeneración del
tejido.
Por una "participación" de células
adicionales que entregan mediadores o factores debe entenderse aquí
que éstas, adicionalmente a las células compatibles con el receptor
utilizadas para la colonización, o bien se introducen directamente
en el cultivo de tejido y mediante interacción con las células
específicas del receptor se activan para la entrega de los
mediadores y factores (de tal modo que accedan directamente al
proceso de colonización, es decir que participan) o se cultiven al
mismo tiempo en paralelo al cultivo del trasplante o implante de
tejido dentro del mismo dispositivo de cultivo (biorreactor) o en un
aparato específico (co-cultivo), en donde los
productos precipitados en el cultivo paralelo por las células
utilizadas conforme a la invención (mediadores, factores,
co-factores) se alimentan directamente al cultivo de
tejido. A los mediadores pertenecen también mediadores que activan
las inflamaciones.
En el caso de un cultivo paralelo de las células
que entregan mediadores o factores esto puede producirse en un medio
de cultivo habitual, apropiado para el cultivo de la respectiva
clase de célula.
Por "células que entregan mediadores o
factores" se entienden en el marco de esta invención aquellas
que, en comparación, pueden activarse, es decir, excitarse bien
para la entrega de mediadores, factores o
co-factores que fomentan una regeneración de tejido.
Entre éstas se cuentan entre otras macrófagos, determinadas células
inmunocompetentes, etc. La activación puede realizarse con
preferencia mediante un estímulo (por ejemplo detritus celular)
procedente de las células de colonización, alternativamente también
mediante la adición de sustancias químicas o pequeñas partículas
externas.
Por una regeneración de tejido se entienden
procesos reparadores así como procesos de desintegración y
transformación del tejido. Las células que entregan mediadores
estimulan las células circundantes hacia conversiones en cada caso
fenotípicas, y fomentan procesos neosintéticos y regeneración de
tejido.
Como células que entregan mediadores o factores
pueden utilizarse células autológicas del receptor de trasplante Se
han previsto en especial: leucocitos, como linfocitos, macrófagos,
granulocitos, células dentríticas, células madre, en especial
células madre pluripotentes o células madre somáticas o mezclas de
estas células. La utilización de macrófagos se considera actualmente
especialmente ventajosa.
En especial en el caso de una
co-cultura de las células que entregan mediadores o
factores, pero también en el caso de la adición directa al cultivo
de tejido de trasplante, estas células pueden activarse mediante la
adición de determinadas sustancias para la producción de
determinados mediadores, factores o co-factores o
para una producción intensificada de estos productos celulares. Para
activar las células puede utilizarse entre otras cosas detritus
celular procedente del cultivo de tejido.
El procedimiento se controla con preferencia de
tal modo que las células que entregan mediadores o factores se
alimentan directamente durante la colonización, al menos
temporalmente, a un medio de cultivo utilizado para la colonización
y/o a la matriz de tejido.
La colonización de la base del tejido con
células compatibles con el receptor para formar un trasplante o
implante de tejido puede realizarse de una forma conocida en sí
misma, por ejemplo como se indica con detalle en el documento DE
198 28 726. La base del tejido o matriz de tejido - por ejemplo una
matriz de colágeno natural o sintética, acelular o nativa o un
tejido sintético, como una estructura biopolimérica fibrosa o
reticular - se encuentra aquí normalmente en un medio de cultivo al
que pueden alimentarse diferentes aditivos (llamado también medio
acondicionador, queriendo indicar el acondicionamiento del tejido
para la colonización). El medio de cultivo puede moverse por
ejemplo sobre el tejido o hacerse circular en un circuito sobre el
tejido. El medio de cultivo puede adicionarse también en intervalos
y dejarse después durante un tiempo sobre el cultivo; las
condiciones óptimas se basan entre otras cosas según la clase de
tejido a colonizar.
Como medio de cultivo o medio acondicionador
puede utilizarse un medio nutritivo usual, que dado el caso puede
estar dotado de diferentes aditivos. Los medios nutritivos
apropiados para ello son conocidos por el experto.
En el medio se introducen células específicas
del receptor, ya sea al principio de la colonización, continuamente
o en varios lotes. Por células específicas del receptor se entienden
para el receptor células autológenas, elegidas lo más compatibles
posible inmunológicamente para el receptor (compatibles) alógenas o
alógenas o xenógenas, genéticamente modificadas. Las células pueden
considerarse compatibles inmunológicamente si se han clasificado
como similares al receptor mediante pruebas o si se han adaptado al
receptor en especial mediante modificación
genética.
genética.
También pueden alimentarse en diferentes
momentos de la colonización o manipulación diferentes clases de
células, de tal modo que sobre el tejido puedan instalarse
diferentes capas celulares de células de diferentes clases.
Asimismo pueden aplicarse localmente diferentes células, por ejemplo
diferentes células sobre la superficie y la cara inferior de un
trasplante de epidermis o diferentes células sobre la cara interior
y la cara exterior de un vaso tubular. Como células compatibles con
el receptor se contemplan básicamente todas las clases de células
corporales por ejemplo:
Células de tejido conjuntivo (entre otras
fibroblastos, fibrocitos), células musculares (miocitos), células
endoteliales, células de la epidermis (entre otras queratinocitos),
células diferenciadas en células de órganos (células del corazón,
células del riñón, etc.), con preferencia en órganos estructurados
con armadura colágena, en general todas las células que pueden
ofrecerse de forma conveniente para la transformación de un tejido
determinado, previsto para el implante.
En el caso del trasplante de tejido puede
tratarse fundamentalmente de cualquier tejido transplantable. Entre
estos se cuentan en especial: vasos generales, como aortas y venas,
válvulas aórticas, válvulas del corazón, partes de órganos y
órganos enteros, trozos de epidermis, fibras, córneas, cartílagos,
huesos, laringe, corazón, tráqueas, nervios, menisco, disco
intervertebral, uréteres, uretra, vejiga, etc.
Los implantes sobre la base de matrices o
armaduras sintéticas son apropiadas, entre muchas otras
posibilidades, para venas, válvulas del corazón, córneas, vejigas y
epidermis.
Las células que entregan mediadores o factores
pueden alimentarse a continuación, como se ha descrito
anteriormente, durante la colonización al menos temporalmente al
medio de cultivo de tejido y/o a la matriz de tejido. Aquí es
posible aplicar directamente sobre la matriz de tejido células que
entregan mediadores o factores al principio de la colonización, de
una vez o junto con las células compatibles con el receptor. Las
células que entregan mediadores o factores pueden alimentarse
también con el medio de cultivo por lotes o continuamente, en donde
también puede producirse un cambio entre medio de cultivo sin y con
células que entregan mediadores o factores.
En un perfeccionamiento de la invención está
también previsto que para alimentación de las células que entregan
mediadores o factores se utilice sangre, que contenga por naturaleza
las células que entregan mediadores o factores deseadas, con
preferencia sangre propia del receptor del trasplante o implante.
Esta sangre puede concentrarse con relación a los componentes
deseados o pueden separarse componentes sanguíneos y utilizarse
aquí.
De forma más preferida las células activables
para la entrega de mediadores o factores pueden mantenerse en un
cultivo, que está unido de tal modo al tejido durante la
colonización que los mediadores/factores entregados por el cultivo
celular se alimentan al tejido durante la colonización. Como se ha
descrito anteriormente este co-cultivo de células
que entregan mediadores o factores es posible como cultivo paralelo
por fuera o dentro del dispositivo para el cultivo de tejido.
El cultivo de células que entregan mediadores o
factores, por ejemplo un cultivo de macrófagos, puede realizarse en
un biorreactor que está unido de forma adecuada al reactor, en el
que se cultiva y manipula el trasplante o implante específico del
receptor. Los factores extraídos del biorreactor pueden alimentarse
en la cantidad adecuada al medio de cultivo acondicionador,
periférico o que se alimenta por lotes.
Alternativamente puede mantenerse separado del
medio acondicionador el cultivo de macrófagos o el cultivo de otras
células que entregan mediadores o factores o células que entregan
una mezcla de mediadores o factores, durante los pasos de la
manipulación con células compatibles con el receptor mediante una
lámina, membrana o pared de separación permeable a los mediadores
y/o factores celulares, de tal modo que los mediadores y/o factores
formados pueden entregarse continuamente al medio
acondicionador.
La manipulación del tejido previsto para el
trasplante tendrá lugar normalmente en un biorreactor, en el que el
medio de cultivo se poner a disposición y hace circular dentro de un
espacio determinado. Dentro de este espacio puede configurarse con
una pared de separación meable un espacio de cultivo para el cultivo
de las células o macrófagos utilizados conforme a la invención, de
tal modo que los mediadores y/o factores celulares formados pueden
derivar continuamente al medio acondicionador.
Como células que entregan mediadores o factores
pueden utilizarse en especial: células de la familia de los
leucocitos, pero también células madre periféricas o centrales (de
sangre, tejido graso, órganos y médula ósea), con preferencia
células madre pluripotentes, como por ejemplo todas las formas de
los glóbulos blancos, granulocitos, linfocitos, macrófagos,
monocitos, células de médula ósea, células de bazo, células memory,
células thymus.
Para la colonización con ayuda de células
compatibles con el receptor se seleccionan en cada caso células o
mezclas de células, que se ajustan al respectivo tipo de tejido. Las
células compatibles con el receptor, con preferencia células
autológenas o alógenas o xenógenas, modificadas genéticamente y por
medio de esto adaptadas específicamente al receptor, comprenden
aquellas células que son adecuadas para estructurar el tejido
deseado, y a elección además aquellas que pueden estimular y/o
controlar también la transformación de tejido, como por ejemplo
células que producen factores celulares y/o células que influyen
quimiotácticamente, incluyendo las células que entregan mediadores
o factores citadas anteriormente.
Una ventaja de la invención, es decir de la
participación de células que producen mediadores, factores y
co-factores y los entregan al medio de cultivo
acondicionador, para el cultivo de un trasplante o implante
colonizado con células compatibles con el receptor, estriba en que
para la finalidad respectiva pueden producirse también
mediadores/factores especialmente adecuados durante un paso de
cultivo necesario de todas formas, de tal modo que puede
prescindirse de la utilización de factores adicionales caros y menos
específicos.
Mediante la prefijación de células determinadas
que pueden activarse para la entrega de mediadores o factores y,
dado el caso, una activación adecuada de estas células puede
influirse en la entrega de los mediadores/factores y de este modo
controlarse o acelerarse la instalación del tejido.
Como matriz de tejido puede utilizarse - según
el caso aplicativo - por ejemplo una matriz de tejido sintética,
que puede comprender por ejemplo uno o más de los siguientes
materiales: poliglactin, polidioxanon, poliéster desintegrable
biológicamente, poliuretano, poliacril, colágenos, fibrinógenos.
Alternativamente pueden utilizarse también, como ya se ha descrito
anteriormente, matrices de tejido xenógenos o alógenos nativos o
acelularizados.
A continuación se describe la invención con base
en ejemplos:
Se utilizan polímeros desintegrables
biológicamente como materiales de matriz sintéticos. En el caso de
los materiales sintéticos puede tratarse de materiales enriquecidos
de origen biológico. Estos materiales se conforman en matrices
"sintéticas" en comparación con tejidos biológicos
acelularizados).
La desintegración polimérica puede realizarse
hidrolíticamente o enzimáticamente.
Pueden usarse polímeros biodegradables como
poliglactin, polidioxanon, poliéster, poliuretano, poliacril,
polímeros biológicos especiales y (bio)macromoléculas, como
colágenos o fibrinógenos, los componentes clásicos de una matriz
extracelular.
De forma correspondiente a un procedimiento
usual se coloniza una base sintética de tejido (por ejemplo una
válvula de corazón sintética) con las células elegidas específicas
del receptor. El cultivo se realiza en un medio habitual para ello
(por ejemplo DMBM; WE). Durante la colonización se enjuaga el
implante de tejido temporalmente, a intervalos, con sangre propia
del receptor del implante, sangre propia concentrada o con medio de
cultivo alternado con componentes sanguíneos. En esta fase se
adhieren macrófagos selectivamente a la matriz expuesta. Los
linfocitos y macrófagos reciben estímulos inmunoestimulantes
mediante los productos de desdoblamiento de los polímeros y se
activan, para activar los miofibroblastos autológenos a través de
activadores endógenos y sintetizar la matriz. Esto es especialmente
importante, ya que después puede producirse de forma acelerada por
ejemplo la desintegración hidrolítica de los polímeros, de tal modo
que ésta es considerablemente más corta de lo que era posible hasta
ahora. Esto hace posible a su vez el implante de un producto más
acabado en vivo sin polímeros residuales existentes, que en vivo
podrían provocar inestabilidades indeseadas en el caso de una
descomposición repentina acelerada o incluso reacciones de cuerpos
extraños.
Alternativamente a un cultivo en sangre pueden
co-cultivarse preparaciones de plaquetas sanguíneas
(preparación con unos 3.000 g y glóbulos blancos 1.800 g) por
separado en regiones diferentes del biorreactor o sincrónicamente
en un aparato específico. En este último caso se alimentan los
productos de cultivo así recibidos al cultivo de tejido en el
verdadero biorreactor de tejido.
La fase de preexpansión de las células
vasculares del receptor precisa unos 10 días en los procedimientos
habituales. Las válvulas de corazón se introducen después en un
biorreactor y se colonizan luminalmente como es habitual mediante
el uso de los fibroblastos preexpandidos, células de músculos lisos
(SMC) y endoteliales. En paralelo a esto se aplican mediante una
jeringa sobre y en la matriz, como pool conjunto, células madre de
médula ósea obtenidas recientemente. Allí tiene lugar, bajo la
micropresión ambiental local de la posición espacial de la matriz
extracelular, un control diferenciador de las células madre. El
estado de activación de las células madre se activa adicionalmente
mediante productos de descomposición celular matriciales y locales.
Mediante el uso de células endotélicas vasculares y células de
músculos lisos del receptor tiene lugar una influencia recíproca con
las células madre. Asimismo se generan localmente por medio de esto
las células específicas del tejido. Esto significa que a causa de
las tomas biópsicas, por ejemplo durante la creación de válvulas de
corazón de la aorta, tiene que utilizarse tejido que no puede
obtenerse directamente del tejido objetivo. Esto implica por
ejemplo material venoso, que posee otra diferenciación molecular y
fenotípica como células arteriales de la válvula de aorta. Asimismo
faltan diferentes tipos de células, que por ejemplo sólo se
presentan en cúspides de válvula, como por ejemplo sistemas
celulares neuronales.
Las células madre diferencian bajo la
micropresión ambiental local los parámetros matriciales disponibles
en la válvula (idealmente de una matriz de válvula de aorta por
ejemplo alógena) en tipos de células específicos de la posición,
incluyendo sistemas celulares neuronales que son responsables de
procesos locales de inervación. Después del implante en vivo las
células madre pueden hacer también posible la repoblación con las
células arteriales. Las EC son sin embargo también importantes, ya
que en el sistema vascular se reduce la trombogenicidad. Mediante
las FB y SMC, también de origen venoso, se consigue al menos una
iniciación del proceso de remodelación en la matriz específica del
receptor, que mediante los pools celulares reclutados de las células
madre se reconduce, corrige y termina.
Claims (13)
1. Procedimiento para producir un trasplante de
tejido o implante de tejido específico del receptor a partir de una
matriz de tejido y de células compatibles con el receptor
colonizadas sobre la misma, caracterizado porque la
colonización de la matriz de tejido con las células compatibles con
el receptor se lleva a cabo con la participación de células
adicionales, que producen mediadores, factores o
co-factores y los entregan al medio ambiente, que
fomentan una regeneración del tejido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque las células entregan mediadores o
factores que activan inflamaciones.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque las células que entregan mediadores o
factores comprenden células autológicas del receptor de trasplante,
en especial leucocitos, células dentríticas, macrófagos o mezclas
de estas células.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque las células que
entregan mediadores o factores comprenden células precursoras o
células madre.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las células que
entregan mediadores o factores se alimentan durante la
colonización, al menos temporalmente, a un medio de cultivo
utilizado para la colonización y/o a la matriz de tejido.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la alimentación se realiza mediante la
adición de sangre propia o componentes de sangre propia del
receptor del trasplante o implante.
7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6,
caracterizado porque las células que entregan mediadores o
factores se mantienen en un cultivo que está unido al tejido durante
la colonización, de tal forma que los mediadores/factores
entregados por el cultivo de las células se alimentan al tejido
durante la colonización.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque puede mantenerse separado del medio el
cultivo de las células que entregan mediadores o factores, con
preferencia un cultivo de macrófagos, durante la colonización o
manipulación con células compatibles con el receptor mediante una
lámina, membrana o pared de separación permeable a los mediadores
y/o factores celulares, y los mediadores y/o factores formados se
entregan continuamente al medio de cultivo de
tejido-trasplante.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como matriz de
tejido se utiliza una matriz de tejido sintética.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque la matriz de tejido utilizada comprende
uno o más de los siguientes materiales: poliglactin, polidioxanon,
poliéster desintegrable biológicamente, poliuretano, poliacril,
colágenos, fibrinógenos.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como matriz de
tejido se utiliza una matriz de tejido nativa o acelularizada,
xenógena o alógena.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque las células
compatibles con el receptor utilizadas son células autológicas del
receptor de trasplante o implante.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque las células
compatibles con el receptor utilizadas para el receptor son células
elegidas como compatibles, alógenas o alógenas modificadas
genéticamente.
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