ES2296205T3 - Quinolonas sustituidas. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula en la que n representa un número 1 ó 2, R1 representa flúor, cloro o trifluorometilo, R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6. en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, aminocarbonilo, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, cicloalquil C3-C8-aminocarbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilaminocarbonilo, alquil C1-C6-sulfonilaminocarbonilo, fenoxi, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros, en los que el alcoxi puede estar sustituido a su vez con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por hidroxi, fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o R2 representa alquil C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo sustituido dado el caso una vez con alcoxi C1-C4 o cicloalquil C3-C8-aminocarbonilo, en los que el alquilcarbonilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por amino, alquil C1-C6-amino, cicloalquil C3-C8-amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros, R3 representa halógeno, ciano, metoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo, R4 representa alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6-amino, alquil C1-C6-carbonilo y alcoxi C1-C6-carbonilo, y en los que el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-C6,alcoxi C1-C6, alquil C1-C6-amino, alquil C1-C6-carbonilo y alcoxi C1-C6-carbonilo, R5 y R6 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o etilo, R7 y R8 representan independientemente entre sí halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
Description
Quinolonas sustituidas.
La invención se refiere a quinolonas sustituidas
y a procedimientos para su preparación, así como a su uso para la
preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades, particularmente para uso como agente antiviral,
particularmente contra citomegalovirus.
Los documentos WO 00/040561 y US 4.959.363
describen quinolonas con efecto contra virus de la familia de los
herpes. El documento EP-A 612731 describe quinolonas
como agentes antivirales, especialmente contra VIH. Los documentos
WO 02/009758, WO 02/085886 y WO 03/050107 reivindican quinolonas
como antibióticos de amplio espectro. En los documentos WO
97/004775 y WO 97/004779, se describen quinolonas como inhibidores
de PDE4 y TNF\alpha, entre otros, para el tratamiento de
enfermedades antiinflamatorias y VIH. El documento
EP-A 276700 describe
8-cianoquinolonas como antibióticos. El documento WO
02/026713 describe quinolonas como compuestos antiparasitarios.
Están presentes en el mercado agentes de acción
antiviral estructuralmente diferentes cuya amplitud de aplicación
está limitada debido a un perfil pronunciado de efectos secundarios
y el posible desarrollo de resistencia. Son por tanto deseables
nuevos agentes para una terapia mejor y más eficaz.
Es por tanto un objetivo de la presente
invención poner a disposición nuevos compuestos con efecto antiviral
igual o mejorado para el tratamiento de enfermedades infecciosas
víricas en hombres y animales.
Sorprendentemente, se ha encontrado que las
quinolonas sustituidas descritas en la presente invención son
antivirales eficaces.
Son objeto de la invención compuestos de
fórmula
en la
que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor, cloro o trifluorometilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, cicloalquil C_{3}-C_{8}-aminocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilaminocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilaminocarbonilo, fenoxi, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en los que el alcoxi puede estar sustituido a su vez con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por hidroxi, fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
o
- R^{2}
- representa alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo sustituido dado el caso una vez con alcoxi C_{1}-C_{4} o cicloalquil C_{3}-C_{8}-aminocarbonilo,
- \quad
- en el que el alquilcarbonilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquil C_{3}-C_{8}-amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros,
- R^{3}
- representa halógeno, ciano, metoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo,
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- \quad
- en el que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
- \quad
- y
- \quad
- en el que el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno, metilo o
etilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí halógeno, hidroxi, ciano,
trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3},
- R^{9}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3},
- \quad
- y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos según la invención los compuestos
de fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib) y sus sales, solvatos y solvatos
de las sales; los compuestos comprendidos por las fórmulas (Ic),
(I), (Ia) y (Ib) de las fórmulas citadas a continuación y sus
sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos
comprendidos por las fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib) citados a
continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y
solvatos de las sales, a condición de que en los compuestos citados
a continuación comprendidos por las fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib)
no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden
existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas
(enantiómeros, diastereómeros). La invención se refiere por tanto a
los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas respectivas. A
partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, pueden
aislarse los componentes estereoisoméricos individuales de modo
conocido.
En tanto que los compuestos según la invención
puedan aparecer en formas tautoméricas, la presente invención
comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales, se prefieren en el marco de la
presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos
según la invención. Pero están comprendidas también sales que no son
adecuadas por sí mismas para aplicaciones farmacéuticas, pero que
pueden usarse para el aislamiento o la purificación de los
compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido
de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por
ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico,
ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención comprenden también sales de bases
habituales, como por ejemplo y preferiblemente, sales de metales
alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de
amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos
de C, como por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina,
trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina,
lisina, etilendiamina y
N-metilpiperidina.
Como solvatos, se designan en el marco de la
invención aquellas formas de los compuestos según la invención que
forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación
con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de
solvatos en los que se realiza la coordinación con agua.
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que es
especifique otra cosa:
Alquilo per se y "alquil" y
"alc" en alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
alquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilaminocarbonilo y
alquilsulfonilaminocarbonilo representan un resto alquilo de
cadena lineal o ramificada de generalmente 1 a 6, preferiblemente 1
a 4, de forma especialmente preferida 1 a 3, átomos de carbono, por
ejemplo y preferiblemente, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, terc-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa, por ejemplo y
preferiblemente, metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi y n-hexoxi.
Alquilamino representa un resto
alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados
independientemente entre sí), por ejemplo y preferiblemente,
metilamino, etilamino, n-propilamino,
isopropilamino, terc-butilamino,
n-pentilamino, n-hexilamino,
N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-terc-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino
y
N-n-hexil-N-metilamino.
Alquil C_{1}-C_{3}-amino
representa, por ejemplo, un resto monoalquilamino de 1 a 3 átomos
de carbono o un resto dialquilamino respectivamente de 1 a 3 átomos
de carbono por sustituyente alquilo.
Alquilcarbonilo representa, por ejemplo y
preferiblemente, acetilo y propanoílo.
Alcoxicarbonilo representa, por ejemplo y
preferiblemente, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
n-pentoxicarbonilo y
n-hexoxicarbonilo.
Alquilaminocarbonilo representa un resto
alquilaminocarbonilo con uno o dos sustituyentes alquilo
(seleccionados independientemente entre sí), por ejemplo y
preferiblemente, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo,
n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,
terc-butilaminocarbonilo,
n-pentilaminocarbonilo,
n-hexilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dietilaminocarbonilo,
N-etil-N-metilaminocarbonilo,
N-metil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo,
N-etil-N-n-pentilaminocarbonilo
y
N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
Alquil
C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo
representa, por ejemplo, un resto monoalquilaminocarbonilo de 1 a 3
átomos de carbono o un resto dialquilaminocarbonilo respectivamente
de 1 a 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo.
Alquilaminocarbonilaminocarbonilo
representa un resto alquilaminocarbonilaminocarbonilo con uno o dos
sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente entre sí),
por ejemplo y preferiblemente, metilaminocarbonilaminocarbonilo,
etilaminocarbonilaminocarbonilo,
n-propilaminocarbonilaminocarbonilo,
isopropilaminocarbonilaminocarbonilo,
terc-butilaminocarbonilaminocarbonilo,
n-pentilaminocarbonilaminocarbonilo,
n-hexilaminocarbonilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilamino-carbonilo,
N,N-dietilaminocarbonilaminocarbonilo,
N-etil-N-metilamino-carbonilaminocarbonilo,
N-metil-N-n-propilaminocarbonilaminocarbonilo,
N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilaminocarbonilo,
N-terc-butil-N-metilamino-carbonilaminocarbonilo,
N-etil-N-n-pentilaminocarbonilaminocarbonilo
y
N-n-hexil-N-metilaminocarbonilaminocarbonilo.
Alquil
C_{1}-C_{3}-aminocarbonilaminocarbonilo
representa, por ejemplo, un resto
monoalquilaminocarbonilaminocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono o
un resto dialquilaminocarbonilaminocarbonilo respectivamente de 1 a
3 átomos de carbono por sustituyente alquilo.
Alquilsulfonilaminocarbonilo representa,
por ejemplo y preferiblemente, metilsulfonilaminocarbonilo,
etilsulfonilaminocarbonilo,
n-propilsulfonilaminocarbonilo,
isopropilsulfonilaminocarbonilo,
terc-butilsulfonilaminocarbonilo,
n-pentilsulfonilaminocarbonilo y
n-hexilsulfonilaminocarbonilo.
Cicloalquilo representa un grupo
cicloalquilo de generalmente 3 a 8, preferiblemente 3 a 5, átomos de
carbono, por ejemplo y preferiblemente, se citan como cicloalquilo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
Cicloalquilamino representa, por ejemplo
y preferiblemente, ciclopropilamino, ciclobutilamino,
ciclopentilamino, ciclohexilamino y cicloheptilamino.
Cicloalquilaminocarbonilo representa, por
ejemplo y preferiblemente, ciclopropilaminocarbonilo,
ciclobutilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo,
ciclohexilaminocarbonilo y cicloheptilaminocarbonilo.
Heteroarilo per se y "heteroaril"
en heteroariloxi y heteroarilcarbonilo representan un resto
aromático mono- o bicíclico de generalmente 5 a 10,
preferiblemente 5 a 6 átomos de anillo y hasta 5, preferiblemente
hasta 4, heteroátomos del grupo de S, O y N, en los que el
heteroarilo puede portar un sustituyente oxo, por ejemplo y
preferiblemente, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo,
piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo,
indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo,
isoquinolinilo.
Heteroariloxi representa, por ejemplo y
preferiblemente, tieniloxi, furiloxi, pirroliloxi, tiazoliloxi,
oxazoliloxi, isoxazoliloxi, oxadiazoliloxi, pirazoliloxi,
imidazoliloxi, tetrazoliloxi, piridiloxi, pirimidiloxi,
piridaziniloxi, piraziniloxi, indoliloxi, indazoliloxi,
benzofuraniloxi, benzotiofeniloxi, quinoliniloxi,
isoquinoliniloxi.
Heteroarilcarbonilo representa, por
ejemplo y preferiblemente, tienilcarbonilo, furilcarbonilo,
pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo,
isoxazolilcarbonilo, oxadiazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo,
imidazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, piridilcarbonilo,
pirimidilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo,
indolilcarbonilo, indazolilcarbonilo, benzofuranilcarbonilo,
benzotiofenilcarbonilo, quinolinilcarbonilo,
isoquinolinilcarbonilo.
Heterociclilo per se y
"heterociclil" en heterociclilcarbonilo representan un
resto heterocíclico mono- o policíclico, preferiblemente
mono- o bicíclico, generalmente de 4 a 10,
preferiblemente 5 a 8, átomos de anillo y hasta 3, preferiblemente
hasta 2, heteroátomos y/o heterogrupos del grupo de N, O, S, SO,
SO_{2}. Los restos heterociclilo pueden estar saturados o
parcialmente insaturados. Se prefieren restos heterociclilo
saturados monocíclicos de 5 a 8 miembros con hasta 2 heteroátomos
del grupo de O, N y S como, por ejemplo y preferiblemente,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
piperazin-2-ilo,
morfolin-2-ilo,
morfolin-3-ilo,
morfolin-4-ilo,
tiomorfolin-2-ilo,
tiomorfolin-3-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
perhidroazepin-1-ilo,
perhidroazepin-2-ilo,
perhidroazepin-3-ilo,
perhidroazepin-4-ilo.
Pirrolinilo per se y "pirrolinil"
en pirrolinilcarbonilo representan
3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo,
3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo,
3,4-dihidro-2H-pirrol-4-ilo,
3,4-dihidro-2H-pirrol-5-ilo,
2,3-dihidro-1H-pirrol-1-ilo,
2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ilo,
2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo,
2,3-dihidro-1H-pirrol-4-ilo,
2,3-dihidro-1H-pirrol-5-ilo,
2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo,
2,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo,
2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo,
2,5-dihidro-1H-pirrol-4-ilo
y
2,5-dihidro-1H-pirrol-5-ilo.
Heterociclilcarbonilo representa, por
ejemplo y preferiblemente,
tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo,
tetrahidrofuran-3-ilcarbonilo,
pirrolidin-2-ilcarbonilo,
pirrolidin-3-ilcarbonilo,
pirrolinilcarbonilo,
piperidin-1-ilcarbonilo,
piperidin-2-ilcarbonilo,
piperidin-3-ilcarbonilo,
piperidin-4-ilcarbonilo,
piperazin-1-ilcarbonilo,
piperazin-2-ilcarbonilo,
morfolin-2-ilcarbonilo,
morfolin-3-ilcarbonilo,
morfolin-4-ilcarbonilo,
tiomorfolin-2-ilcarbonilo,
tiomorfolin-3-ilcarbonilo,
tiomorfolin-4-ilcarbonilo,
perhidroazepin-1-ilcarbonilo,
perhidroazepin-2-ilcarbonilo,
perhidroazepin-3-ilcarbonilo,
perhidroazepin-4-ilcarbonilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo, preferiblemente flúor y cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren aquellos compuestos de fórmula (Ic)
que corresponde a la fórmula
en la
que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor, cloro o trifluorometilo.
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, cicloalquil C_{3}-C_{8}-aminocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilaminocarbonilo, fenoxi, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en los que el alcoxi puede estar sustituido a su vez con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por hidroxi, fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
o
- R^{2}
- representa alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo sustituido dado el caso una vez con alcoxi C_{1}-C_{4} o cicloalquil C_{3}-C_{8}-aminocarbonilo,
- \quad
- en los que el alquilcarbonilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquil C_{3}-C_{8}-amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros,
- R^{3}
- representa halógeno, ciano, metoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo,
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
- \quad
- y
- \quad
- en los que el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno, metilo o
etilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí halógeno, hidroxi, ciano,
trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3},
- \quad
- y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmula (I) en la que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor, cloro o trifluorometilo.
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, fenoxi, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en los que el alcoxi puede estar sustituido a su vez con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por hidroxi, fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
- R^{3}
- representa halógeno, ciano, metoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo,
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
- \quad
- y
- \quad
- en los que el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno, metilo o
etilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí halógeno, hidroxi, ciano,
monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3},
- \quad
- y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmula (I) que corresponden a la fórmula
en la
que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o heterociclilo de 5 ó 6 miembros y heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en los que el alcoxi puede estar sustituido a su vez con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por hidroxi y heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
o
- R^{2}
- representa alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo,
- \quad
- estando el alquilcarbonilo sustituido con un sustituyente amino,
- R^{3}
- representa flúor, cloro, metoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo,
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{5},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{3},
- \quad
- y
- \quad
- en los que el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3},
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno o
metilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí flúor, cloro, ciano, trifluorometilo,
difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3},
- \quad
- y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmula (I) que corresponden a la fórmula
en la
que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} o heterociclilo de 5 ó 6 miembros y heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en los que el alcoxi puede estar sustituido a su vez con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por hidroxi y heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
- R^{3}
- representa flúor, cloro, metoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo,
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{5},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{3},
- \quad
- y
- \quad
- en los que el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3},
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno o
metilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí flúor, cloro, ciano, difluorometoxi,
trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3},
- \quad
- y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente aquellos compuestos
de fórmulas (I) o (Ia) que corresponden a la fórmula
en la
que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, morfolin-2-ilcarbonilo, morfolin-3-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, piperidin-2-ilcarbonilo, piperidin-3-ilcarbonilo, piperidin-4-ilcarbonilo, pirrolidin-2-ilcarbonilo, pirrolidin-3-ilcarbonilo y alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido dado el caso con un sustituyente hidroxi,
o
- R^{2}
- representa alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo,
- \quad
- estando el alquilcarbonilo sustituido con un sustituyente amino,
- R^{3}
- representa cloro, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,
- R^{4}
- representa metilo, etilo o ciclopropilo,
- \quad
- en los que el etilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor,
- \quad
- y
- \quad
- en los que el ciclopropilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes flúor,
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno o
metilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi
o
metilo,
- \quad
- y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
de fórmulas (I) o (Ia) que corresponden a la fórmula
en la
que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, morfolin-2-ilcarbonilo, morfolin-3-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, piperidin-2-ilcarbonilo, piperidin-3-ilcarbonilo, piperidin-4-ilcarbonilo, pirrolidin-2-ilcarbonilo, pirrolidin-3-ilcarbonilo y alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido dado el caso con un sustituyente hidroxi,
- R^{3}
- representa cloro, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,
- R^{4}
- representa metilo, etilo o ciclopropilo,
- \quad
- en los que el ciclopropilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes flúor,
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno o
metilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí cloro o
metilo,
- \quad
- y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{1} representa
flúor.
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{3} representa
cloro, metoxi o difluorometoxi.
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{4} representa
ciclopropilo o
2-fluoro-1-ciclopropilo.
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{4} representa
2,2,2-trifluoroetilo.
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{7} y R^{8}
representan cloro.
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{7} representa cloro
o metilo y R^{8} representa trifluorometilo.
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{2} representa
hidrógeno, aminometilcarbonilo o
2,3-dihidroxi-1-propilo
y R^{5} y R^{6} representan metilo.
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmulas (Ic), (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{2} representa
hidrógeno y R^{5} y R^{6} representan metilo.
Se prefieren también aquellos compuestos de
fórmula (Ic) en la que R^{9} representa hidrógeno.
Las definiciones de restos dadas individualmente
en las respectivas combinaciones o combinaciones preferidas de
restos se sustituyen también, independientemente de las
combinaciones de restos dadas respectivas, por cualquier definición
de resto de otra combinación.
Se prefieren muy especialmente combinaciones de
dos o más de los intervalos preferidos citados anteriormente.
Es además objeto de la invención un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (Ic),
en el que se hacen reaccionar compuestos de fórmula
en la
que
n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}_{,}
R^{5} y R^{6} presentan el significado dado anteriormente,
con compuestos de fórmula
en la
que
R^{7}, R^{8} y R^{9} presentan el
significado dado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se realiza en general en disolventes
inertes, en presencia de un reactivo de deshidratación, dado el
caso en presencia de una base, preferiblemente en un intervalo de
temperatura de -30ºC a 50ºC a presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados como diclorometano o triclorometano,
hidrocarburos como benceno, nitrometano, dioxano, dimetilformamida
o acetonitrilo. Es igualmente posible utilizar mezclas de
disolventes. Se prefieren especialmente diclorometano o
dimetilformamida.
Son bases, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o
potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo,
trietilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Como reactivos de deshidratación, son adecuados
en este contexto, por ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo,
N,N'-dietil-,
N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato
de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC),
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno
(PS-carbodiimida), o compuestos de carbonilo como
carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio
como 3-sulfato de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o perclorato de
2-terc-butil-5-metilisoxazolio,
o compuestos de acilamino como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina
o anhídrido del ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo
o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo
o hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N',N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP), o hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
(PyBOP) o N-hidroxisuccinimida o mezclas de
estos con bases.
Preferiblemente, se lleva a cabo la condensación
con HATU, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
(PyBOP) o con EDC en presencia de HOBt.
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o
pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{4} presentan el
significado dado anteriormente,
con compuestos de fórmula
en la
que
n, R^{2}, R^{5} y R^{6} presentan el
significado dado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción puede llevarse a cabo según el
procedimiento descrito en A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza,
M. Couri, Current Medicinal Chemistry, 2003, 10,
21-39 o J.P. Sánchez y col., Journal of Medicinal
Chemistry 1995, 38(22): 4478-4487.
Los compuestos de fórmulas (III) y (V) son
conocidos o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a
partir de los reactantes correspondientes.
Los compuestos de fórmula (V) portan dado el
caso durante la reacción grupos protectores conocidos por el
experto que se escinden directamente después de la reacción de los
compuestos de fórmula (IV) con compuestos de fórmula (V) hasta
compuestos de fórmula (II), o después de la reacción adicional hasta
compuestos de fórmula (Ic).
Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos o
pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los
correspondientes reactantes como se describe, por ejemplo, en A. Da
Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current Medicinal
Chemistry 2003, 10, 21-39.
En un procedimiento alternativo, puede
introducirse el sustituyente R^{2} en los compuestos de fórmula
(Ic) mediante reacción de los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
n, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{8} y R^{9} presentan el significado dado
anteriormente,
con electrófilos como, por ejemplo, cloruros de
ácido carboxílico, cloroacetamida sustituida dado el caso, amida
del ácido 2-cloropropiónico sustituida dado el caso,
clorometilcetonas o amida del ácido
3-bromopropiónico sustituida dado el caso, en
presencia de una base o mediante reacción con isocianatos, aceptores
de Michael o epóxidos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento alternativo, para la
preparación de compuestos de fórmula (Ic), pueden intercambiarse la
sustitución nucleófila en la posición 7 de la quinolona y la
formación de amida en el orden de reacción.
La preparación de los compuestos según la
invención puede ilustrase mediante el siguiente esquema de
síntesis.
Esquema de
síntesis
Los compuestos según la invención muestran un
espectro de acción sorprendente e imprevisible. Muestran un efecto
antiviral contra representantes del grupo de los herpesvirus, sobre
todo contra citomegalovirus (CMV), particularmente contra el
citomegalovirus humano (HCMV).
Como campos de indicación, pueden citarse, por
ejemplo:
- 1)
- Tratamiento y profilaxis de infecciones por HCMV en pacientes con SIDA (retinitis, neumonitis, infecciones gastrointestinales).
- 2)
- Tratamiento y profilaxis de infecciones por citomegalovirus en pacientes de transplante de médula ósea y de órganos que padecen una neumonitis o encefalitis por HCMV, así como una infección gastrointestinal y sistémica por HCMV a menudo potencialmente mortal.
- 3)
- Tratamiento y profilaxis de infecciones por HCMV en recién nacidos y niños pequeños.
- 4)
- Tratamiento de una infección aguda por HCMV en embarazadas,
- 5)
- Tratamiento de infección por HCMV en pacientes inmunosuprimidos en cáncer y terapia de cáncer.
- 6)
- Tratamiento de pacientes de cáncer positivos para HCMV con el fin de reducir la progresión de tumor mediado por HCMV (véase J. Cinatl y col., FEMS Microbiology Reviews, 2004, 28, 59-77).
Es un objeto adicional de la presente invención
el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o
la profilaxis de enfermedades, sobre todo de infecciones por virus,
particularmente los virus citados anteriormente, y de las
enfermedades infecciosas causadas por ellos. Por una infección
vírica se entiende a continuación tanto una infección por un virus
como una enfermedad causada por una infección por un virus.
Es un objeto adicional de la presente invención
el uso de compuestos según la invención para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades,
particularmente de las enfermedades anteriormente citadas.
Es un objeto adicional de la presente invención
el uso de compuestos según la invención para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades,
particularmente de las enfermedades anteriormente citadas.
Se prefieren usar los compuestos según la
invención para la preparación de medicamentos que son adecuados
para la profilaxis y/o el tratamiento de infecciones por un
representante del grupo de los herpesvirus, especialmente un
citomegalovirus, particularmente el citomegalovirus humano.
Es un objeto adicional de la presente
descripción un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis
de enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente
citadas, usando una cantidad antiviral eficaz de los compuestos
según la invención.
Son un objeto adicional de la presente invención
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención
y al menos uno o varios principios activos adicionales,
particularmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las
enfermedades anteriormente citadas. Como principios activos de
combinación adecuados se citan, por ejemplo y preferiblemente:
principios activos antivirales como valganciclovir, ganciclovir o
aciclovir.
Los compuestos según la invención pueden actuar
sistémica y/o localmente. Con este fin, pueden administrarse de
modo adecuado como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar,
nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica,
conjuntival, ótica, tópica o en forma de implante o prótesis
endovascular.
Para estos modos de administración, los
compuestos según la invención pueden administrarse en formas de
administración adecuadas.
Para administración oral, son adecuadas las
formas de administración funcionales según el estado de la técnica
que suministran los compuestos según la invención de forma rápida
y/o modificada, que contienen los compuestos según la invención en
forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta como, por ejemplo,
comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo,
con revestimientos gastrorresistentes o de disolución retardada o
insolubles que controlan la liberación del compuesto según la
invención), comprimidos o películas/obleas de degradación rápida en
la cavidad oral, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo,
cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos,
aglomerados, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o
disoluciones.
La administración parenteral puede suceder
evitando una etapa de resorción (por ejemplo, por vía intravenosa,
intraarterial, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una
resorción (por ejemplo, por vía intramuscular, subcutánea,
intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración
parenteral, son adecuadas como formas de administración, entre
otros, preparados de inyección e infusión en forma de disoluciones,
suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para los demás modos de administración son
adecuadas, por ejemplo, formas de dosificación por inhalación (entre
otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, disoluciones y
pulverizadores nasales; comprimidos, películas/obleas o cápsulas de
administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparados
óticos u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas
(lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas,
cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos, leches, pastas,
espumas, polvos para esparcir, implantes o prótesis
endovasculares.
Los compuestos según la invención pueden
transformarse en las formas de administración citadas. Esto puede
suceder de modo conocido mediante mezclado con coadyuvantes inertes
no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Se cuentan entre estos
coadyuvantes, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa
microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo,
polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o
humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de
polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona),
polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina),
estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo, ácido
ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como, por
ejemplo, óxidos de hierro) y correctores del sabor y/u olor.
Son un objeto adicional de la presente invención
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la
invención, habitualmente con uno o varios coadyuvantes inertes no
tóxicos farmacéuticamente adecuados, así como su uso con los fines
anteriormente citados.
En general, se ha demostrado ventajoso
administrar en administración intravenosa cantidades de
aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal, para conseguir
resultados eficaces, y en administración oral, la dosificación
asciende aproximadamente a 0,01 a 25 mg/kg, preferiblemente a 0,1 a
10 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario apartarse
de las cantidades citadas, ciertamente dependiendo del peso
corporal, modo de administración, comportamiento individual frente
al principio activo, tipo de preparado y punto temporal o intervalo
en el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede
ser suficiente con menos de la cantidad mínima anteriormente
citada, mientras que en otros casos debe superarse el límite
superior citado. En el caso de administración de cantidades mayores,
puede ser aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales a
lo largo del día.
Los datos porcentuales en los siguientes ensayos
y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique otra
cosa; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolvente,
relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones
líquido/líquido se refieren respectivamente al volumen.
- aprox.
- aproximadamente
- BINAP
- 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- CDCl_{3}
- deuterocloroformo
- TLC
- cromatografía de capa fina
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DCM
- diclorometano
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- d.t.
- del teórico
- AcOEt
- acetato de etilo
- EI
- ionización por impacto electrónico (en EM)
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- P.f.
- punto de fusión
- sat.
- saturado
- dad.
- dado el caso
- h
- hora
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, alto rendimiento
- conc.
- concentrado
- CL-EM
- cromatografía líquida acoplada a espectroscopía de masas
- LDA
- diisopropilamiduro de litio
- min
- minutos
- EM
- espectroscopía de masas
- MTBE
- metil-terc-butiléter
- RMN
- espectroscopía de resonancia nuclear
- Pd-C
- paladio sobre carbón
- %
- por ciento
- PyBOP
- hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio
- HPLC-FI
- HPLC en fase inversa
- ta
- temperatura ambiente
- t_{r}
- tiempo de retención (en HPLC)
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 1 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Series 1100;
columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP
Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de
A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min, 5% de A \rightarrow 4,5 min, 5% de A; flujo: 0,0 min, 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.
A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min, 5% de A \rightarrow 4,5 min, 5% de A; flujo: 0,0 min, 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento 2 (CL-EM):
tipo de aparato de EM: Micromass ZQ; tipo de aparato de HPLC: Waters
Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de
A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min, 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm.
A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min, 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (CL-EM):
tipo de aparato de EM: Micromass ZQ tipo de aparato de HPLC: HP 1100
Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu
Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de
agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
90% de
A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min, 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm.
A \rightarrow 2,5 min 30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min, 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (HPLC preparativa):
columna: RP18; gradiente con adición de dietilamina al 0,2% a
acetonitrilo: 30% de acetonitrilo/70% de agua \rightarrow 95% de
acetonitrilo/5% de agua.
Procedimiento 5 (HPLC preparativa, ácido
fórmico): columna: Grom-Sil 120
ODS-4HE, 10 \mum, nº de serie 3331, 250 mm x 30
mm, eluyente A: ácido fórmico al 0,1% en agua, eluyente B:
acetonitrilo; flujo: 50 ml/min. Programa: 0-3 min:
10% de B; 3-27 min: gradiente hasta 95% de B;
27-34 min: 95% de B; 34,01-38 min:
10% de B.
Procedimiento 6 (HPLC preparativa, ácido
clorhídrico): columna: Grom-Sil 120
ODS-4HE, 10 \mum, nº de serie 3331, 250 mm x 30
mm. Eluyente A: ácido clorhídrico al 0,1% en agua, eluyente B:
acetonitrilo; flujo: 50 ml/min. Programa: 0-2 min,
10% de B, 3-43 min: gradiente hasta 100% de B;
43,01-45 min: 100% de B.
Procedimiento 7 (HPLC preparativa):
columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10
\mum, nº de serie 3331, 250 mm x 30 mm. Eluyente A: agua,
eluyente B: acetonitrilo, flujo: 50 ml/min. Programa:
0-3 min: 10% de B; 3-27 min:
gradiente hasta 95% de B; 27-34 min: 95% de B;
34,01-38 min: 10% de B.
Procedimiento 8 (HPLC preparativa, ácido
trifluoroacético): columna: Grom-Sil 120
ODS-4HE, 10 \mum, nº de serie 3331, 250 mm x 30
mm, eluyente A: ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, eluyente B:
acetonitrilo. Flujo: 50 ml/min. Programa: 0-3 min:
10% de B; 3-27 min: gradiente hasta 95% de B;
27-34 min: 95% de B; 34,01-38 min:
10% de B.
Procedimiento 9 (HPLC analítica):
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100
RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml
de ácido perclórico (al 70%)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 9 min
90% de B, 9,2 min 2% de B, 10 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min;
temperatura de columna: 30ºC; detección UV: 210 nm.
\newpage
Procedimiento 10 (HPLC analítica):
instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100
RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml
de ácido perclórico (al 70%)/l de agua, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 6,5 min
90% de B, 6,7 min 2% de B, 7,5 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min;
temperatura de columna: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 11 (CL-EM):
instrumento de EM: Micromass TOF (LCT); instrumento de HPLC:
conexión de dos columnas Waters 2690; columna:
YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4,6 mm, 3,0
\mum; eluyente A: agua + 0,1% de ácido fórmico, eluyente B:
acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100% de A
\rightarrow 0,2 min 95% de A \rightarrow 1,8 min 25% de A
\rightarrow 1,9 min 10% de A \rightarrow 2,0 min 5% de A
\rightarrow 3,2 min 5% de A; estufa: 40ºC; flujo: 3,0 ml/min;
detección UV: 210 nm.
Procedimiento 12 (CL-EM
preparativa): instrumento de EM: Micromass Micromass ZMD;
instrumento de HPLC: Waters Prep LC 4000; columna: Kromasil, 50 mm
x 20 mm, 100 \ring{A}, C18 5 \mum; eluyente A: agua + 0,1% de
ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico;
gradiente: 0,0 min 70% de A \rightarrow 0,75 min 70% de
A \rightarrow 5,5 min 100% de B \rightarrow 6,5 min 100% de B \rightarrow7,0 min 70% de A; flujo: 40,0 ml/min.
A \rightarrow 5,5 min 100% de B \rightarrow 6,5 min 100% de B \rightarrow7,0 min 70% de A; flujo: 40,0 ml/min.
Procedimiento 13 (CL-EM):
instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100;
columna: Thermo Hypersil GOLD 3\mu, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l
de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min
100% de A \rightarrow 0,2 min 100% de A \rightarrow 2,9 min 30%
de A \rightarrow 3,1 min 10% de A \rightarrow 5,5 min 10% de A;
estufa: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los ejemplos que contienen un
nitrógeno básico pueden aislarse dependiendo del procedimiento de
purificación en forma de base libre o en distintas formas de sal. El
procedimiento de preparación describe a menudo la purificación
mediante HPLC con adición de ácido fórmico (procedimiento 5), que
conduce a formiato, o con adición de otros ácidos como, por
ejemplo, ácido clorhídrico (procedimiento 6) en lugar de ácido
fórmico, con lo que se aísla el producto en forma de clorhidrato.
Como alternativa, el producto puede purificarse también mediante
agitación en acetonitrilo o mediante HPLC preparativa sin adición de
ácido (procedimiento 7), con lo que el producto se aísla en forma
de base libre.
Tanto a partir de las bases libres como a partir
del formiato, puede obtenerse de nuevo el clorhidrato del compuesto
mediante la posterior mezcla con ácido clorhídrico en dioxano y
evaporación en rotavapor.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 350 mg (1,2 mmol) de ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase el documento DE 3420743) según el
documento DE 3635218 en 3 ml de piridina seca, y se calienta a
reflujo con 202 mg (1,4 mmol) de
hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-etanol
durante 4 horas. Después de reposar durante toda la noche, se
concentra, se recoge con agua y se lleva a pH 6 con ácido
clorhídrico diluido. Se satura la disolución con sal común a
ebullición. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrae
varias veces con diclorometano. Se filtran los extractos orgánicos a
través de un poco de gel de sílice y se concentran. Se obtienen así
288 mg del compuesto diana. Se utiliza el compuesto como producto en
bruto en las siguientes etapas de
reacción.
reacción.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,32 min.
EM (ES+)= 424 (M+H)^{+}
Se preparan los ejemplos 2A a 12A análogamente a
las instrucciones de preparación del ejemplo 1A:
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase el documento DE 3420743).
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,08 min.
EM (ES+)= 454 (M+H)^{+}.
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase Journal of Medicinal Chemistry
(1994), 37(20),3344-3352).
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,28 min.
EM (ES+)= 472 (M+H)^{+}.
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[(1S,2R)-2-fluorociclopropil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase Journal of Medicinal Chemistry
(1994), 37(20), 3344-3352). Se utiliza el
compuesto como producto en bruto en las siguientes etapas de
reacción.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,82 min.
EM (ES+)= 472 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de
4-[2-(piperazin-1-il)acetil]morfolina
y ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[(1S,2R)-2-fluorociclopropil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase Journal of Medicinal Chemistry
(1994), 37(20), 33344-3352). Se utiliza el
compuesto como producto en bruto en las siguientes etapas de
reacción.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 1,37 min.
EM (ES+)= 511 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de ácido
6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase el documento WO 96/01262). Se utiliza el
compuesto como producto en bruto en las siguientes etapas de
reacción.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,25 min.
EM (ES+)= 468 (M+H)^{+}.
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[cis-2-fluorociclopropil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
racémico (para la preparación véase Journal of Medicinal
Chemistry (1994), 37(20), 3344-3352). Se
utiliza el compuesto como producto en bruto en las siguientes
etapas de reacción.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 1,24 min.
EM (ES+)= 428 (M+H)^{+}.
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[cis-2-fluorociclopropil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
racémico (para una preparación análoga véase Journal of
Medicinal Chemistry (1994), 37(20),
3344-3352). Se utiliza el compuesto como producto
en bruto en las siguientes etapas de reacción.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,01 min.
EM (ES+)= 398 (M+H)^{+}.
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de ácido
8-cloro-6,7-difluoro-1-[cis-2-fluorociclopropil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
racémico (para una preparación análoga véase Journal of
Medicinal Chemistry (1994), 37(20),
3344-3352). Se utiliza el compuesto como producto
en bruto en las siguientes etapas de reacción.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 0,99 min.
EM (ES+)= 472 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de difluoruro de
(T-4)-(1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxilato-O3,O4)boro
(para la preparación véase Journal of Medicinal Chemistry
(1995), 38(22), 4478-4487). Se utiliza el
compuesto como producto en bruto en las siguientes etapas de
reacción.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 0,95 min.
EM (ES+)= 450 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de ácido
6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase el documento WO 96/01262).
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,38 min.
EM (ES+)= 408 (M+H)^{+}.
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de difluoruro de
(T-4)-(1-ciclopropil-8-difluorometoxi-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilato-O3,O4)boro
(para la preparación véase el documento EP 352123). Se utiliza el
compuesto como producto en bruto en las siguientes etapas de
reacción.
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1A a partir de difluoruro de
(T-4)-(1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxilato-O3,O4)boro
(para la preparación véase Journal of Medicinal Chemistry
(1995), 38(22), 4478-4487). Se utiliza el
compuesto como producto en bruto en las siguientes etapas de
reacción.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 1,05 (m, 2H), 1,13 (m, 2H),
3,10-3,90 (m, 18H, de ello 3,82 (s, 3H)), 4,18 (m,
1H), 7,82 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,78 (s a, 1H).
Se agitan 2,00 g (5,79 mmol) de éster etílico
del ácido
3-oxo-3-(2,4,5-trifluoro-3-metoxifenil)propanoico
en 3,8 ml (4,14 g, 40,55 mmol) de anhídrido acético y 4,82 ml (4,29
g, 28,96 mmol) de éster trietílico del ácido ortofórmico a reflujo
durante 2 h. Se elimina completamente el disolvente a continuación
en rotavapor y se disuelve el residuo en 10 ml de etanol. Se añaden
gota a gota 1,03 g (10,43 mmol) de
2,2,2-trifluoro-1-aminoetano
a la disolución enfriada con hielo, se lleva a temperatura ambiente
y se agita posteriormente a esa temperatura durante toda la noche.
Para el procesamiento, se elimina el disolvente y se hace reaccionar
posteriormente el residuo como producto en bruto sin etapas de
purificación.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 2,37 min, EM (ES+)= 386 (M+H)^{+}.
Se preparan los siguientes ejemplos 15A a 22A
análogamente al ejemplo 14A a partir de las correspondientes
aminas.
Se disponen 0,32 g (8,11 mmol) de hidruro de
sodio al 60% en 5 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de argón y
con enfriamiento con hielo, y se añade gota a gota lentamente una
disolución de 2,23 g (5,79 mmol) del compuesto del ejemplo 14A en
15 ml de tetrahidrofurano. Se calienta la mezcla a continuación a
temperatura ambiente, se agita posteriormente a esa temperatura
durante 2 h y se deja reposar durante toda la noche. Para el
procesamiento, se añaden gota a gota 2 ml de ácido acético, se
agita posteriormente durante 5 min, se diluye con acetato de etilo,
se lava varias veces con agua y una vez con disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, se secan las fases orgánicas sobre
sulfato de magnesio, se filtran y se elimina el disolvente
completamente en rotavapor. Se prepurifica por cromatografía en
columna el producto en bruto a través de gel de sílice 60 (fase
móvil: diclorometano/metanol 100/1 \rightarrow 100/2), y se
obtienen 1,8 g de producto después de purificación fina mediante
HPLC-FI preparativa (procedimiento 5).
HPLC (procedimiento 10): t_{r}= 4,34 min
EM (DCI (NH_{3}))= 366 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 1,41 (t, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,41 (c, 2H),
5,23 (c, 2H), 8,11 (dd, 1H), 8,33 (s, 1H).
Se preparan los ejemplos 24A a 31A indicados en
la siguiente tabla análogamente al ejemplo 23A a partir de las
correspondientes aminas. Para la preparación de
2-amino-1-fluoropropano,
véase Journal of Organic Chemistry 1981, 46(24),
4938-4948.
Se disponen 800 mg (2,19 mmol) del compuesto del
ejemplo 23A en una mezcla de 25 ml de ácido
acético-agua-ácido sulfhídrico 12:8:1 y se agita
durante toda la noche a reflujo. Para el procesamiento, se elimina
la mayoría del disolvente en rotavapor, se ajusta cuidadosamente a
pH 3 el residuo con enfriamiento con hielo con disolución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio, se diluye la suspensión con agua, se
separa por filtración con succión el sedimento y, después de secar
el residuo de filtración a alto vacío, se obtienen 575 mg del
compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 2,41 min, EM (ES+)= 338 (M+H)^{+}_{.}
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 4,21 (s, 3H), 5,37 (c, 2H), 8,11 (dd, 1H),
8,62 (s, 1H), 14,05 (s a, 1H).
Se preparan los siguientes ejemplos 33A a 40A
análogamente al ejemplo 32A.
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Se disponen 1,5 g (4,30 mmol) del compuesto del
ejemplo 32A en 10 ml de tetrahidrofurano, a continuación se mezclan
con 6,81 ml (7,63 g, 53,75 mmol) de complejo de trifluoruro de
boro-dietiléter y se agita posteriormente durante
toda la noche a 70ºC. Para el procesamiento, se mezcla la mezcla de
reacción enfriada a temperatura ambiente con 50 ml de dietiléter,
se agita durante 20 min y se separa por filtración con succión el
sedimento precipitado. Después de secar el residuo a alto vacío, se
obtienen 1150 g del compuesto del título y se vuelven a hacer
reaccionar sin purificación.
HPLC (procedimiento 9): t_{r}= 4,25 min.
EM (DCI (NH_{3}))= 402
(M+NH_{4})^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 4,21 (s, 3H), 6,12 (c, 2H),
8,38 (dd, 1H), 9,66 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos 42A a 49A se preparan
análogamente al ejemplo 41A.
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Se agitan 300,0 mg (0,78 mmol) del compuesto del
ejemplo 41A y 213,6 mg (1,87 mmol) de
cis-2,6-dimetilpiperazina en 6 ml
de acetonitrilo durante toda la noche a 50ºC. Se elimina totalmente
el disolvente en rotavapor y se agita el residuo con una mezcla de
12 ml de etanol y 6 ml de trietilamina durante 1 h a reflujo. Para
el procesamiento, se separa el disolvente en rotavapor y se
obtienen 260 mg del compuesto diana después de purificación fina
mediante HPLC-FI preparativa (procedimiento 5).
HPLC (procedimiento 9): t_{r}= 3,76 min,
EM (ESI+)= 432 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 1,03 (d, 6H), 2,82 (m, 2H),
3,04 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,77 (c, 2H), 7,82 (d,
1H), 8,19 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
Se preparan los siguientes ejemplos 51A a 62A
análogamente al ejemplo 50A.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se agita una disolución de 500,0 mg (1,63 mmol)
de ácido
7-cloro-8-ciano-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase el documento DE 19854357) y 446,8 mg
(3,91 mmol) de
cis-2,6-dimetilpiperazina en 50 ml
de acetonitrilo durante toda la noche a 50ºC. Se elimina
completamente el disolvente en rotavapor, se recoge el residuo con
50 ml de agua y se ajusta a pH 11 con lejía de sosa 1 N (se disolvió
el residuo). Después, se ajusta a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N.
Se separa por filtración el sedimento, se lava con agua y dietiléter
y se seca a alto vacío. Se obtienen 157 mg del compuesto del
título. Se extrae el filtrado con diclorometano, se concentra la
fase orgánica y se purifica el residuo mediante
HPLC-FI preparativa. Se obtienen adicionalmente 351
mg del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 0,83 min
EM (ES+): m/z= 385 (M+H)^{+}
Se mezclan 2,0 g de
2-cloro-4-hidroxibenzonitrilo
en 50 ml de THF en atmósfera de argón a 0ºC con 2,6 g de hidruro de
sodio (al 60% en aceite). Después de 10 min, se añaden 9,24 g de
yoduro de metilo y se agita la mezcla durante toda la noche a ta.
Para el procesamiento, se añaden cuidadosamente 2 ml de ácido
acético glacial, se evapora en rotavapor la mezcla y se procesa
extractivamente el residuo con ácido clorhídrico 1 N y acetato de
etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se evapora en
rotavapor. Después de purificación por HPLC (procedimiento 5), se
obtienen 0,70 g de producto.
EM (DCI/NH_{3}): m/z= 184,9
(M+NH_{4})^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 7,58 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,87 (dd,
1H).
Se disuelven 588 mg de ácido
2-bromo-4-clorobenzoico
y 300 mg de urea en diclorometano/metanol y se evaporan en
rotavapor sobre 364 mg de óxido de aluminio. Se irradia el residuo
en microondas a 150ºC durante 60 min. Después de enfriar, se agita
con acetato de etilo y agua, se separa por filtración y se separa la
fase acuosa. Se lava la fase orgánica con una disolución de
hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se
evapora en rotavapor y después se seca a vacío. Se hace reaccionar
posteriormente el producto sin purificación adicional.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 4,00 g de
2-cloro-4-trifluorometoxifenol
en 50 ml de tolueno y 50 ml de una disolución de fosfato de potasio
al 30% en agua a 0ºC, se mezclan lentamente con 3,82 ml de anhídrido
del ácido trifluorometanosulfónico y se agita durante 1,5 h a ta.
Se separa la fase acuosa y se lava la fase orgánica con agua, se
seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se hace reaccionar
posteriormente el producto en bruto sin purificación hasta el
ejemplo 67A.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,00 g del compuesto del ejemplo
66A en 12 ml de DMF degasificada con 2,04 g de cianuro de cinc y
1,00 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, y se
calientan en atmósfera de argón a 120ºC durante 2 h. Después de
enfriar, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se
agita dos veces con una disolución saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, después con una disolución saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra. Se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 10:1).
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 7,62 (dd, 1H), 7,95 (d,
1H), 8,18 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan a reflujo 795 mg (3,61 mmol) de
ácido
2-metil-4-(trifluorometoxi)benzoico
con 4 ml (54,8 mmol) de cloruro de tionilo y una gota de DMF
durante 30 min. Después de enfriar, se añade gota a gota lentamente
la disolución de reacción a una disolución acuosa conc. de amoniaco
enfriada con hielo. Se separa por filtración con succión el
sedimento formado, se recoge con 30 ml de agua y se agita durante 1
h a 60ºC. Se deja enfriar, se separa por filtración el sólido y se
seca a vacío. Rendimiento: 562 mg (71% d.t.).
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,61 min.
EM (ESI+): m/z= 220 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 7,79 (s a, 1H),
7,42-7,50 (m, 2H), 7,19-7,28 (m,
2H), 2,39 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 18,8 ml (18,8 mmol) de complejo de
borano-THF (1 M) en atmósfera de argón y
enfriamiento con hielo. Se añade gota a gota una disolución de 823
mg (3,76 mmol) de
2-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida
(ejemplo 68A) en 80 ml de THF y a continuación se agita durante 8 h
a reflujo. Se añaden gota a gota con enfriamiento con hielo 80 ml
de ácido clorhídrico 1 N (hasta la terminación del desprendimiento
de gases) y se calienta durante 1 h a reflujo. A continuación, se
ajusta a alcalinidad la mezcla de reacción con lejía de sosa 1 N,
se extrae tres veces con diclorometano, se secan las fases orgánicas
combinadas sobre sulfato de sodio y se elimina en disolvente a
vacío. Se obtiene un aceite que se hace reaccionar posteriormente
sin purificación adicional. Rendimiento: 732 mg (95% d.t.).
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,41 min.
EM (ESI+): m/z= 206 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 7,32-7,40 (m, 1H),
6,99-7,11 (m, 2H), 3,95-4,01 (m,
2H), 2,40 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 13,9 ml de complejo de
borano-THF con enfriamiento con hielo. Se añade
lentamente una disolución de 2,0 g de
2-bromo-4-clorobenzonitrilo
(ejemplo 65A) en 60 ml de THF. Después, se calienta la mezcla de
reacción durante 1 h a reflujo, se enfría y se mezcla gota a gota
con 20 ml de ácido clorhídrico 1 N con enfriamiento con hielo. Se
calienta durante 1 h a reflujo y se deja enfriar. Para el
procesamiento, se ajusta a alcalinidad la disolución con lejía de
sosa 1 N y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio y se evapora en rotavapor. Se hace
reaccionar posteriormente el producto en bruto sin purificación.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 3,89 (s, 2H), 7,35-7,45 (m
[ABM], 2H), 7,55 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 46,2 ml de complejo de
borano-THF con enfriamiento con hielo. Se añade
lentamente una disolución de 2,0 g de
4-bromo-2-clorobenzonitrilo
en 240 ml de THF. Después, se calienta a reflujo la mezcla de
reacción durante 1 h, se enfría y se mezcla gota a gota con 20 ml
de ácido clorhídrico 1 N con enfriamiento con hielo. Se calienta
durante 1 a reflujo y se deja enfriar. Para el procesamiento, se
ajusta a alcalinidad la disolución con lejía de sosa 1 N y se
extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se evapora en rotavapor. Se mezcla el residuo con 6 ml de
ácido clorhídrico en dioxano (4 N) y se separa por filtración con
succión el clorhidrato precipitado. Se obtienen 1,3 g de
producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 4,09 (s, 2H), 7,58 (dd,
1H), 7,68 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,55 (s a, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 70A a partir de
4-bromo-2-metilbenzonitrilo.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta= aprox. 1,7 (s a, NH_{2}), 2,60 (s, 3H),
3,81 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,30 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 71A a partir del compuesto del ejemplo 64A.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 3,80 (s, 3H), 4,04 (s, 2H),
7,01 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,38 (s a, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 71A a partir del compuesto del ejemplo 67A.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 4,15 (s, 2H), 7,52 (d, 1H),
7,70 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,56 (s a, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 71A a partir de
2-cloro-4-trifluorometilbenzonitrilo.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 4,22 (s, 2H),
7,30-7,90 (m [AB], 2H), 7,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H),
8,60 (s a, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 71A a partir de
2,4-dicloro-6-metilbenzonitrilo.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 2,5 (s, 3H), 4,10 (s, 2H),
7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s a, 3H).
CL-EM (procedimiento 13):
t_{r}= 2,44 min, EM (ES+)= 190 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 71A a partir de
4-cloro-2-trifluorometilbenzonitrilo.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 4,18 (d, 2H), 7,82 (d, 1H),
7,88-7,98 (m, 2H), 8,58 (s a, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 71A a partir de
2-metil-4-trifluorometilbenzonitrilo.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 2,44 (s, 3H), 4,10 (s, 2H),
7,52 (s, 3H), 8,55 (s a, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 15,0 g de ácido
8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase el documento DE 3420743 o Y. Kimura y
col., J. Med. Chem. 1994, 37(20), 3344) en 500 ml de
DMF y se mezclan con 31,3 g de PyBOP y 10,6 g de
2,4-diclorobencilamina. Después de un día, se
elimina el disolvente y se purifica el residuo mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (tolueno/acetato de
etilo 95:5).
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 3,10 min, EM (ES+)= 457 (M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 0,17 ml (0,25 g, 2,19 mmol) de
cloruro de cloroacetilo en 5 ml de diclorometano, se enfría la
disolución a 0ºC, a continuación se añade 1,00 g (1,83 mmol) del
compuesto del ejemplo 12, se calienta a temperatura ambiente y se
agita posteriormente a esta temperatura durante 1 h. Para el
procesamiento, se aísla el compuesto diana de la disolución
mediante cromatografía en columna a vacío sobre gel de sílice 60 a
una mezcla de fase móvil de diclorometano:etanol 95:5, dando 0,49
g.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 3,05 min, EM (ES+)= 623 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 0,95 (m, 2H), 1,09 (m, 2H),
1,40 (m, 6H), 3,28 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,03-4,70
(m, 9H, de ello 4,58 (d, 2H)), 7,35-7,47 (m, 2H),
7,63 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,25 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del título análogamente
a la preparación del ejemplo 80A a partir del compuesto del ejemplo
47.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 2,91 min, EM (ES+)= 666 (M+H)^{+}.
Se agitan 50,0 mg del compuesto del ejemplo 80A
y 15,6 mg (0,24 mmol) de azida de sodio en 3 ml de
N,N-dimetilformamida en un recipiente de
reacción cerrado a 90ºC durante toda la noche. Después de
purificación fina mediante HPLC-FI preparativa
(procedimiento 6), se obtienen 46 mg del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 3,03 min, EM (ES+)= 630 (M+H)^{+}.
Se prepara el compuesto del título análogamente
al ejemplo 82A, pero a ta en presencia de 0,1 eq. de yoduro de
potasio a partir del compuesto del ejemplo 81A.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 3,17 min, EM (ES+): m/z= 671 (M+H)^{+}.
Se calientan a reflujo 1 g del compuesto del
ejemplo 12 con 343 mg de bromoacetato de etilo, 312 mg de yoduro de
potasio y 590 mg de carbonato de potasio en 60 ml de acetonitrilo
durante 2 h. Después de enfriar, se separa la mezcla de reacción
mediante HPLC preparativa (procedimiento 6). Se obtienen 862 mg (75%
d.t.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 2,39 min, EM (ESI): m/z= 633 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 0,98 (m, 2H), 1,12 (m, 2H),
1,29 (t, 3H), 1,33 (d, 6H), 3,35-3,69 (m, 4H),
3,72-3,90 (m, 5H, de ello 3,79 (s, 3H)), 4,11 (m,
1H), 4,23-4,51 (m, 4H, de ello 4,29 (c, 2H)), 4,59
(d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,78 (d, 1H),
8,69 (s, 1H), 10,22 (t, 1H).
Se disuelven 200 mg del compuesto del ejemplo
84A en 5 ml de dioxano, a continuación se mezclan con 5 ml de
disolución de hidróxido de litio 1 M y se agita posteriormente
durante 2 h a 50ºC. Para el procesamiento, se elimina el disolvente
en rotavapor, se recoge el residuo con agua y se acidifica con ácido
clorhídrico 1 M (pH 3-4). Se separa por filtración
el sedimento precipitado, se lava posteriormente con agua y se seca
a alto vacío. Se obtienen 140 mg (73% d.t.) del compuesto del
título.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 2,06 min, EM (ESI): m/z= 605 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 0,99 (m, 2H), 1,18 (m, 2H),
1,38 (d, 6H), 3,46 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,78 (m,
4H), 3,95 (m, 1H), 4,68 (d, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,86
(d, 1H), 8,84 (s, 1H), 10,28 (t, 1H).
Se prepara el compuesto del título análogamente
al ejemplo 80A a partir del compuesto del ejemplo 52.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 3,09 min; EM (ES+): m/z= 695 (M+H)^{+}.
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Se prepara el compuesto del título análogamente
al ejemplo 82A a partir del compuesto del ejemplo 86A.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 3,15 min; EM (ES+): m/z= 702 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 1,51 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 3,30 (d, 2H),
3,44 (d a, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,00 (s a, 2H), 4,62 (d, 2H), 5,20
(c, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,95 (d,
1H), 8,60 (s, 1H), 9,99 (t, 1H).
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Se disuelven 110 mg (0,26 mmol) del compuesto
del ejemplo 1A en 2 ml de dimetilformamida, y se mezclan con 35 mg
(0,26 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 46 mg (0,26
mmol) de 2,4-diclorobencilamina y 55 mg (0,29 mmol)
de clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida.
Después de 2 días de agitación a temperatura ambiente, se diluye
con 2 ml de agua. Se purifica la preparación mediante HPLC
preparativa (procedimiento 4). Se obtienen 34,5 mg del compuesto
diana.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,95 min.
EM (ES+)= 581 (M+H)^{+}.
Se preparan los ejemplos 2 a 6 análogamente a
las instrucciones de preparación del ejemplo 1:
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1 a partir del ejemplo 2A.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,78 min.
EM (ES+)= 611 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 0,9 (m, 2H), 1,2 (m, 2H),
2,6-2,7 (m, aprox. 6H), 3,3 (señales por debajo del
disolvente), 3,4-3,6 (m, aprox. 6H), 4,3 (m, 1H),
4,5 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,8 (s, 1H),
10,1 (t, 1H).
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1 a partir del ejemplo 3A.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,76 min
EM (ES+)= 629 (M+H)^{+}.
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1 a partir del ejemplo 4A.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 1,98 min.
EM (ES+)= 629 (M+H)^{+}.
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1 a partir de ácido
8-cloro-1-ciclopropil-7-[(3RS,5SR)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase el documento DE 3635218).
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,86 min.
EM (ES+)= 551 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 0,9 (m, 2H), 1,1 (d, 6H),
1,2-1,3 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 2H),
3,1-3,3 (m, 4H), 4,3 (m, 1H), 4,7 (d, 2H), 7,2 (dd,
2H), 7,4 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,2 (t, 1H).
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 1 a partir del ejemplo 5A.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 2,08 min.
EM (ES+)= 668 (M+H)^{+}.
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Se mezclan 105 mg (0,14 mmol) del ácido
carboxílico del ejemplo 6A en 2 ml de dimetilformamida en atmósfera
de argón con 140 mg (0,27 mmol) de hexafluorofosfato de
1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio, 47 mg
(0,27 mmol) de 2,4-diclorobencilamina y 35 mg (0,27
mmol) de diisopropiletilamina, y se agita durante 2 días a
temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con 2 ml de
agua y se purifica sin procesamiento adicional mediante HPLC
preparativa (procedimiento 4). Se obtienen 52 mg del compuesto
diana.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 1,91 min.
EM (ES+)= 625 (M+H)^{+}.
Se preparan los ejemplos 8 a 18 análogamente a
las instrucciones de preparación del ejemplo 7.
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir del ejemplo 2A.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,91 min.
EM (ES+)= 591 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 0,9 (m, 2H), 1,2 (m, 2H), 2,4 (s, 3H),
2,6-2,7 (m, aprox. 6H), 3,4 (m, aprox. 4H),
3,6-3,8 (m, 6H), 4,2 (m, 1H), 4,6 (d, 2H), 7,2 (m,
2H), 7,35 (dd, 2H), 7,9 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,0 (t, 1H).
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir del ejemplo 7A.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,63 min.
EM (ES+)= 585 (M+H)^{+}.
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir del ejemplo 8A.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,70 min.
EM (ES+)= 555 (M+H)^{+}.
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir del ejemplo 9A.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,89 min.
EM (ES+)= 629 (M+H)^{+}.
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir de ácido
1-ciclopropil-7-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase Journal of Medicinal Chemistry
(1995), 38(22), 4478-4487).
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,77 min.
EM (ES+)= 547 (M+H)^{+}.
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir de ácido
1-ciclopropil-7-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-8-difluorometoxi-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase el documento EP 352123).
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 2,05 min.
EM (ES+)= 583 (M+H)^{+}.
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir del ejemplo 10A.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,70 min.
EM (ES+)= 587 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir del ejemplo 5A.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,66 min.
EM (ES+): 648 (M+H)^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir del ejemplo 11A.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,66 min.
EM (ES+)= 565 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 1,1 (d, 6H), 1,4-1,7 (m),
2,7-2,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 2H),
3,2-3,4 (m, 2H), 3,7 (s, 3H),
3,8-3,9 (m, 1H), 4,6-4,9 (m, aprox.
3H), 7,1-7,2 (dd, 1H), 7,3-7,5 (m,
2H), 7,8-7,9 (d, 1H), 8,8 (s, 1H),
10,3-10,4 (t, 1H).
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir del ejemplo 11A.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,89 min.
EM (ES+)= 545 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 1,1 (d, 6H), 1,4-1,7 (m), 2,4
(s, 3H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,0-3,2
(m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,7 (s, 3H),
3,8-3,9 (m, 1H), 4,5-4,65 (m, 1H),
4,65-5,0 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H),
7,3 (m, aprox. 1H), 7,75 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,2 (t, 1H).
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Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 7 a partir del ejemplo 12A.
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,66 min.
EM (ES+)= 643 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 0,9 (m, 2H), 1,2 (m, 2H), 2,7 (m, aprox. 6H),
3,4 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 6H), 4,1 (m, 1H), 4,7 (d,
2H), 6,5 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,8 (s,
1H), 10,2 (t, 1H).
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Se mezclan 75 mg (0,19 mmol) de ácido
1-ciclopropil-7-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase Journal of Medicine Chemistry
(1995), 38(22), 4478-4487) en 2 ml de
dimetilformamida en atmósfera de argón con 130 mg (0,25 mmol) de
PyBOP, 78 mg (0,36 mmol) de
2-bromo-4-clorobencilamina
(ejemplo 70A) y 127 mg (0,98 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina, y se agita durante
toda la noche a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de
reacción con 2 ml de agua y se purifica sin procesamiento adicional
mediante HPLC preparativa (procedimiento 5). Se obtienen 92 mg del
compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 1,96 min, EM (ES+)= 591 (M+H)^{+} (^{79}Br,
^{35}Cl), 593 (M+H)^{+} (^{81}Br, ^{35}Cl).
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 0,97 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,38 (d, 6H),
3,34-3,52 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,69
(d, 2H), 4,86 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,91 (d, 1H),
8,43 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 10,34 (t, 1H).
A partir de los mismos ácidos y análogamente a
las instrucciones de preparación del ejemplo 19, se preparan los
ejemplos 20 a 27 con las correspondientes aminas (comerciales o
descritas en los ejemplos 69A a 78A).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se realiza la preparación análogamente al
ejemplo 19 a partir de ácido
7-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(para la preparación véase el documento EP 0241206) y
2,4-diclorobencilamina.
HPLC (procedimiento 9): t_{r}= 4,46 min, EM
(ESI)= 553 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 1,15 (d, 6H),
2,88-3,07 (m, 2H), 3,11-3,56 (m, 4H,
debajo de la señal de agua del DMSO), 3,78 (s, 3H), 4,59 (d, 2H),
4,76 (dd, 2H), 4,95 (d, 2H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,64
(s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,27 (t,
1H).
Se preparan los ejemplos 29 a 51 análogamente a
las instrucciones de preparación del ejemplo 19 a partir de
distintos ácidos carboxílicos y bencilaminas.
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Se disuelven 212 mg (0,49 mmol) de ácido
7-[(3RS,5SR)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(compuesto exento de sal del ejemplo 50A) y 366 mg (0,98 mmol) de
2-metil-4-trifluorometoxibencilamina
(ejemplo 69A) junto con 357 mg (0,69 mmol) de PyBOP y 30 mg (0,25
mmol) de 4-dimetilaminopiridina en 4 ml de DMF, y
se agitan durante 12 h a ta. A continuación, se purifica la mezcla
de reacción mediante HPLC preparativa (procedimiento 7). Se obtiene
un sólido. Rendimiento: 170 mg (56% d.t.)
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 2,00 min, EM (ES+): m/z= 619 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 10,0 (t, 1H), 8,85 (s a,
1H), 7,76 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,22 (m, 1H),
7,15-7,19 (m, 1H), 5,71 (c, 2H), 4,55 (d, 2H), 3,78
(s, 3H), 3,17-3,24 (m, 2H),
2,92-3,06 (m, 2H), 2,70-2,83 (m,
2H), 2,37 (s, 3H), 1,00 (d, 6H).
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Se agitan 243 mg (0,41 mmol) de amida del ácido
N-(2,4-diclorobencil)-7-[(3RS,5SR)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(liberado del clorhidrato del compuesto del ejemplo 47), 46,3 mg
(0,49 mmol) de cloroacetamida, 75 mg (0,45 mmol) de yoduro de
potasio y 143 mg (1,03 mmol) de carbonato de potasio en 4 ml de
acetonitrilo durante toda la noche a reflujo. Después de enfriar,
se filtra la mezcla y se separa mediante HPLC preparativa
(procedimiento 5). Para purificación fina, se agita el producto
obtenido en acetonitrilo caliente, se enfría y se separa por
filtración. Después de secar a alto vacío, se obtienen 46 mg (16%
d.t.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 2,05 min, EM (ES+): m/z= 646 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta= 1,12 (d, 6H), 2,82 (m, 2H), 3,04 (m, 2H),
3,21 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,69 (d, 2H), 5,23 (m,
2H), 5,45 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H),
7,93 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 10,19 (m, 1H).
Análogamente a la preparación del ejemplo 53, se
preparan los siguientes ejemplos 54 a 75 a partir de las
correspondientes piperazinas con electrófilos. Como electrófilos se
usan cloroacetamida, N-metilcloroacetamida,
N,N-dimetilcloroacetamida,
N-metilsulfonilcloroacetamida (para la
preparación véase el documento DE 19937024), amida del ácido
2-cloropropiónico, distintas alquilclorometilcetonas
o amida del ácido 3-bromopropiónico.
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Se disponen 50 mg del compuesto del ejemplo 84A
en 2 ml de DMF. Se mezcla con una disolución de etilamina (2 M en
THF), con 103 mg de PyBOP y con 35 \mul de base de Hünig, y se
deja agitar durante 24 h a ta. Se separa la mezcla de reacción
completa mediante HPLC preparativa (procedimiento 6). Se obtienen 36
mg (69% d.t.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 2,17 min, EM (ES+): m/z= 632 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 0,97 (m, 2H),
1,05-1,14 (m, 5H), 1,33 (d, 6H), 3,20 (m, 2H), 3,49
(d, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,74-3,80 (m, 5H, por debajo
3,78 (s, 3H)), 4,02-4,10 (m, 3H), 4,58 (d, 2H),
7,37-7,43 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,69
(s, 1H), 10,22 (t, 1H).
Análogamente al ejemplo 76, se obtienen los
siguientes compuestos con las correspondientes aminas:
Se disponen 46,0 mg (0,07 mmol) del compuesto
del ejemplo 82A en 2 ml de tetrahidrofurano, se enfría la disolución
a 0ºC, se añaden gota a gota 21,1 mg (0,08 mmol) de trifenilfosfina
disueltos en 1 ml de tetrahidrofurano, se calienta a temperatura
ambiente y se agita posteriormente durante toda la noche a esa
temperatura. Para el procesamiento, se elimina completamente el
disolvente en rotavapor, se prepurifica el residuo mediante
HPLC-FI preparativa (procedimiento 6) y, después de
purificación fina a través de gel de sílice 60 mediante
cromatografía en columna (fase móvil: diclorometano:etanol 90:10) y
concentración de las fracciones con adición de ácido clorhídrico,
se obtienen 24 mg del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 1,86 min, EM (ES+): m/z= 604 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 0,95 (m, 2H), 1,09 (m, 2H),
1,38 (d, 3H), 1,46 (d, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,70 (s,
3H), 3,75 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,59
(d, 2H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d,
1H), 8,05 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 10,25 (t, 1H).
Se prepara el compuesto del título análogamente
al ejemplo 79 a partir del compuesto del ejemplo 83A.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 2,03 min; EM (ES+): m/z= 646 (M+H)^{+}.
Se agitan 50 mg (0,08 mmol) del compuesto del
ejemplo 80A y 22,9 mg (0,40 mmol) de azetidina en 3 ml de etanol en
un recipiente de reacción cerrado durante toda la noche a 90ºC. Para
el procesamiento, se elimina completamente el disolvente en
rotavapor y se purifica el residuo mediante HPLC-FI
preparativa (procedimiento 6). Se obtienen 24 mg del compuesto
diana.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 1,97 min, EM (ES+)= 644 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 0,95 (m, 2H), 1,08 (m, 2H),
1,37 (d, 3H), 1,48 (d, 3H), 2,23-2,58 (m, 2H),
3,22-3,49 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,87 (m, 1H),
3,95-4,38 (m, 6H), 4,45-4,67 (m, 4H,
de ello 4,58 (d, 2H)), 7,35-7,47 (m, 2H), 7,64 (d,
1H), 7,78 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,25 (t, 1H).
Análogamente al ejemplo 81, se preparan los
siguientes ejemplos 82 a 84:
Se mezclan 45,6 mg (0,1 mmol) de amida del ácido
8-cloro-1-ciclopropil-N-(2,4-diclorobencil)-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(ejemplo 79A) en 400 \mul de DMF con 28 \mul (0,2 mmol) de
trietilamina y 12,8 mg (0,1 mmol) de
1-acetilpiperazina. Se agita durante 14 h a 100ºC,
se filtra y se purifica mediante CL-EM preparativa
(procedimiento 12).
Análogamente al ejemplo 85, se preparan los
ejemplos 86 a 88 indicados en la siguiente tabla.
Se agitan 100 mg de amida del ácido
1-ciclopropil-N-(2,4-diclorobencil)-6-fluoro-8-metoxi-7-(3-metilpiperazin)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
(base libre del ejemplo 49) con 152 mg de óxido de isobutileno (2
eq) y 75 mg de perclorato de litio (4 eq) durante toda la noche en
10 ml de acetonitrilo a reflujo. Se purifica la mezcla de reacción
después de enfriar directamente mediante HPLC-FI
preparativa (procedimiento 6).
CL-EM (procedimiento 2):
t_{r}= 1,62 min, EM (ESI): m/z= 605 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto análogamente al ejemplo
89 a partir del compuesto del ejemplo 12 y
1,2-epoxi-2-metilpropano.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,95 min, EM (ES+): m/z= 619 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título a partir del
ejemplo 12 análogamente al ejemplo 89 con
(2R)-3-butanoiloxi-1,2-epoxipropano,
y a continuación hidrólisis del butirato con 1 equivalente de
disolución de hidróxido de litio 1 M a 70ºC durante 1 h. Para el
procesamiento, se evapora en rotavapor el disolvente, se neutraliza
el residuo con ácido clorhídrico 1 N y tampón a pH 7 y se extrae
con diclorometano. Se realiza la purificación mediante
HPLC-FI (procedimiento 6).
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 1,77 min, EM (ES+): m/z= 621 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 0,96 (m, 2H), 1,12 (m, 2H),
1,39 (d, 3H), 1,45 (d, 3H), 3,22-3,38 (m, 3H),
3,39-3,78 (m, 7H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,02
(m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,58 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H),
7,63 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,22 (t, 1H), 10,61 (s a,
1H).
Se prepara el siguiente ejemplo 92 análogamente
al ejemplo 91.
Se mezclan 55 mg del compuesto del ejemplo 52,
18 mg de acrilamida y 35 mg de perclorato de litio a ta con un par
de gotas de acetonitrilo, de modo que se forma una suspensión
agitable. Se calienta después a 70ºC durante toda la noche y se
deja enfriar. Después de añadir DMSO, se separa la mezcla completa
mediante HPLC preparativa (procedimiento 5). Después de concentrar
las fracciones adecuadas y secar a alto vacío, se obtienen 30 mg
(40% d.t.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 2,00 min, EM (ES+)= 690 (M+H)^{+}.
Se disuelven 30 \mul (24,3 mg, 0,29 mmol) de
ciclopropilisocianato en diclorometano, se añaden a ello 80,0 mg
(0,146 mmol) del compuesto del ejemplo 12 y se agita posteriormente
durante toda la noche a ta. Para el procesamiento, se elimina
completamente el disolvente y, después de purificación fina mediante
HPLC-FI preparativa (procedimiento 6), se obtienen
55 mg del compuesto diana.
CL-EM (procedimiento 3):
t_{r}= 2,97 min, EM (ES+)= 630 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 0,41 (m, 2H), 0,55 (m, 2H),
0,94 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 3,22 (m, 2H), 3,32 (m,
2H), 3,69 (s, 3H), 4,11 (m, 4H), 4,58 (d, 2H), 6,49 (s a, 1H), 7,39
(d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,68 (s, 1H),
10,25 (t, 1H).
Se preparan los siguientes ejemplos 95 a 97
análogamente al ejemplo 94.
Se prepara el compuesto del título análogamente
al ejemplo 79 a partir del compuesto del ejemplo 87A.
CL-EM (procedimiento 13):
t_{r}= 3,51 min; EM (ES+): m/z= 676 (M+H)+.
Se disponen 50,0 mg (0,09 mmol) de la base libre
del compuesto en acetonitrilo, se mezclan con 17,0 mg (0,13 mmol)
de
5-(clorometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
(preparación: véase Cowden, Camaron J.; Tetrahedron Lett.,
41 (44), 2000; 8661-8665), 16,9 mg (0,10 mmol) de
yoduro de potasio y 35,2 mg (0,25 mmol) de carbonato de potasio y
se agita durante toda la noche a 50ºC. Para el procesamiento, se
filtra la mezcla de reacción enfriada a través de tierra de
diatomeas, se aclara posteriormente con acetonitrilo y
diclorometano/metanol (10/1), se elimina el filtrado en rotavapor y
se obtiene, después de purificación fina mediante gel de sílice 60
(eluyente: diclorometano/etanol
100/1 \rightarrow 50/1 \rightarrow 20/1 \rightarrow 10/1), 23 mg (40% d.t.) del producto.
100/1 \rightarrow 50/1 \rightarrow 20/1 \rightarrow 10/1), 23 mg (40% d.t.) del producto.
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 2,10 min, EM (ES+): m/z= 686 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 1,09 (d, 6H), 2,81 (m, 2H),
2,95 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,59 (d, 2H), 5,69 (c,
2H), 7,39 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,82
(s, 1H), 10,12 (t, 1H), 11,22 (s, 1H), 11,28 (s, 1H).
Se obtienen 60 mg (62% d.t.) del compuesto del
título análogamente a las instrucciones del ejemplo 99 a partir de
80,0 mg (0,14 mmol) del compuesto del ejemplo 49 y 25,4 mg (0,17
mmol) de
2-cloro-N-[(metilamino)carbonil]acetamida
(para la preparación véase la patente DE 167138).
CL-EM (procedimiento 1):
t_{r}= 2,27 min, EM (ES+): m/z= 647 (M+H)^{+}.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 0,95 (m, 2H), 1,11 (m, 2H),
1,32 (m, 3H), 2,72 (d, 2H), 3,27-3,95 (m, 9H, de
ello 3,79 (s, 3H)), 4,11 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,58
(d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H),
7,71-7,98 (m, 2H, de ello 7,78 (d, 1H)), 8,79 (s,
1H), 10,22 (t, 1H), 10,81 (s, 1H).
Se preparan los siguientes ejemplos 101 y 102
análogamente al ejemplo 91.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede mostrarse la actividad in vitro de
los compuestos según la invención en los siguiente ensayos:
Se utilizan los compuestos de ensayo en forma de
disoluciones 50 milimolar (mM) en dimetilsulfóxido (DMSO).
Ganciclovir®, Foscarnet® y Cidofovir® sirven como compuestos de
referencia. Después de la adición respectivamente de 2 \mul de
disoluciones madre 50, 5, 0,5 y 0,05 M en DMSO a 98 \mul de medio
de cultivo celular cada vez en las filas 2 A-H en
determinaciones por duplicado, se llevan a cabo diluciones 1:2 con
50 \mul de medio cada vez hasta la fila 11 de la placa de 96
pocillos. Los pocillos en las filas 1 y 12 contienen 50 \mul de
medio cada una. Se pipetean después en los pocillos 150 \mul de
una suspensión de 1 x 10^{4} células cada vez (fibroblastos de
prepucio humano [NHDF]) (fila 1= control celular) o en las filas
2-12 una mezcla de células NHDF infectadas con HCMV
y no infectadas (MOI= 0,001-0,002), es decir,
1-2 células infectadas por 1.000 células no
infectadas. La fila 12 (sin sustancia) sirve como control vírico.
Las concentraciones de ensayo finales se encuentran a
250-0,0005 \muM. Se incuban las placas durante 6
días a 37ºC/5% de CO_{2}, es decir, hasta que se infectan todas
las células en los controles víricos (100% de efecto citopatogénico
[ECP]). Se fijan después los pocillos mediante la adición de una
mezcla de formalina y colorante Giemsa y se colorean (30 minutos),
se lavan con agua bidestilada y se secan en cámara de secado a 50ºC.
Después, se evalúan visualmente las placas con un microscopio en
suspensión (multiplicador de placa de la compañía
Technomara).
Technomara).
Pueden determinarse los siguientes datos a
partir de las placas de ensayo:
CC_{50} (NHDF)= concentración de sustancia en
\muM a la que, en comparación con los controles celulares no
tratados, no son observables efectos citostáticos visibles sobre las
células;
CE_{50} (HCMV)= concentración de sustancia en
\muM a la que el ECP (efecto citopático) se inhibe un 50% en
comparación con los controles víricos no tratados.
IS (índice de selectividad)= CC_{50}
(NHDF)/CE_{50} (HCMV).
\newpage
Se reproducen los datos de actividad in
vitro representativos para los compuestos según la invención en
la Tabla A:
Se puede mostrar la idoneidad de los compuestos
según la invención para el tratamiento de infecciones por HCMV en
el siguiente modelo animal:
Se obtienen ratones inmunodeficientes de
5-6 semanas de edad (16-20 g), Fox
Chase SCID.NOD o NOD.CB17-Prkdc/J de criadores
comerciales (Taconic M&B, Dinamarca; Jackson, EE.UU.).
Se mantienen los animales en condiciones
estériles (incluyendo paja y alimento) en cámaras aisladas.
Se cultiva in vitro citomegalovirus
humano (HCMV), cepa Davis o AD169, en fibroblastos de prepucio
embrionario humano (células NHDF). Después de la infección de las
células NHDF con una multiplicidad de la infección (MOI) de
0,01-0,03, se recogen las células infectadas con
virus 5-10 días después y se mantienen en presencia
de medio esencial mínimo (MEM), 20% de suero fetal bovino (SFB)
(v/v), 1% de glutamina (v/v), 1% de pen/estrep (v/v) con 10% de
DMSO a -80ºC. Después de la dilución en serie de las
células infectadas con virus en etapas de diez, se realiza la
determinación del título en células NHDF confluentes en placas de 24
pocillos después de la fijación y coloración con una disolución de
Giemsa-formaldehído.
Se humedecen esponjas de colágeno de 1 x 1 x 1
cm de tamaño (Gelfoam®, compañía Peasel & Lorey, nº ped. 407534;
K.T. Chong y col., "Abstracts of 39th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 1999, pág. 439) en
primer lugar con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), se
eliminan las burbujas de aire encerradas mediante desgasificación y
después se mantienen en MEM, 10% de SFB (v/v), 1% de glutamina
(v/v), 1% de pen/estrep (v/v). Se desprenden 1 x 10^{6} células
NHDF infectadas con virus (infección con HCMV Davis o HCMV AD169,
MOI: 0,03) 3 horas después de la infección y se añaden gota a gota
en 20 \mul de MEM, 10% de SFB (v/v), 1% de glutamina (v/v), 1% de
pen/estrep (v/v) a una esponja húmeda. Se incuban las esponjas
durante 3-4 horas para posibilitar la adherencia de
las células. A continuación, se incuban las esponjas durante toda
la noche tras la adición de medio (MEM, 10% de SFB (v/v), 1% de
glutamina (v/v), 1% de pen/estrep (v/v)). Para el transplante, se
anestesian los ratones inmunodeficientes con avertina o con una
mezcla de ketamina/xilazina/acepromazina, se elimina el pelaje de
la espalda con la ayuda de una máquina de afeitar, se abren
1-2 cm de la epidermis, se vacían y se transplantan
las esponjas húmedas bajo la piel de la espalda. Se cierra la
incisión de la operación con adhesivo de tejido o grapas.
4-6 horas después del transplante, pueden tratarse
los ratones por primera vez (el día de la operación se tratan una
vez). Los días siguientes, se tratan durante un intervalo de 8 días
tres veces al día (a las 7:00, a las 14:00 y a las 19:00), dos veces
al día (a las 8:00 y a las 18:00) o una vez al día (a las 9:00) por
vía oral con sustancia. La dosis diaria asciende, por ejemplo, a 1 ó
3 ó 10 ó 30 ó 100 mg/kg de peso corporal, el volumen de
administración es de 10 ml/kg de peso corporal. La formulación de
las sustancias se realiza en forma de una suspensión en 0,5% de
tilosa/PBS con 2% de DMSO u otra mezcla adecuada que soporte la
solubilidad de las sustancias, por ejemplo, 2% de etanol, 2,5% de
solutol, 95,5% de PBS. 10 días después del transplante y aprox. 16
horas después de la última administración de sustancia, se
sacrifican indoloramente los animales y se extrae la esponja. Se
liberan las células infectadas con virus mediante digestión con
colagenasa (330 U/1,5 ml) de la esponja y se mantienen en presencia
de MEM, 10% de SFB (v/v), 1% de glutamina (v/v), 1% de pen/estrep
(v/v), 10% de DMSO a -140ºC. Se realiza la valoración
después de la dilución en serie de las células infectadas con virus
en etapas de diez mediante determinación del título en células NHDF
confluentes en placas de 24 pocillos después de fijación y
coloración con una disolución de
Giemsa-formaldehído. Se determina el número de
células infectadas o partículas víricas infecciosas (ensayo de
centro infeccioso) después del tratamiento con sustancia en
comparación con el grupo de control tratado con placebo. La
valoración estadística se realiza mediante un programa informático
adecuado, por ejemplo, GraphPad Prism.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención pueden
transformarse del modo siguiente en preparados farmacéuticos:
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de
lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg
de polivinilpirrolidona (PVP 25) (compañía BASF, Ludwigshafen,
Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de comprimido: 212 mg, diámetro: 8 mm,
radio de curvatura: 12 mm.
Se granula la mezcla de principio activo,
lactosa y almidón con una disolución al 5% (m/m) de PVP en agua. Se
mezcla el granulado después del secado con el estearato de magnesio
durante 5 min. Se comprime esta mezcla con una prensa de
comprimidos habitual (para el formato de comprimido véase
anteriormente). Se usa como valor de referencia para la compresión
una fuerza de compresión de 15 kN.
\vskip1.000000\baselineskip
1.000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1.000 mg
de etanol (al 96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de la compañía
FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto según la
invención corresponde a 10 ml de suspensión oral.
Se suspende el Rhodigel en etanol y se añade el
principio activo a la suspensión. Se realiza la adición del agua
con agitación. Se agita hasta la terminación del hinchamiento del
Rhodigel, aprox. 6 h.
10-500 mg del compuesto del
ejemplo 1, 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua para
inyecciones.
Se disuelve el compuesto del ejemplo 1 junto con
el polietilenglicol 400 en el agua con agitación. Se esteriliza por
filtración la disolución (diámetro de poro 0,22 \mum) y se
rellenan con esta en condiciones asépticas matraces de infusión
esterilizados térmicamente. Se cierran éstos con tapones de infusión
y cápsulas con reborde.
Claims (11)
1. Compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor, cloro o trifluorometilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, cicloalquil C_{3}-C_{8}-aminocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilaminocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilaminocarbonilo, fenoxi, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en los que el alcoxi puede estar sustituido a su vez con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por hidroxi, fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
o
- R^{2}
- representa alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo sustituido dado el caso una vez con alcoxi C_{1}-C_{4} o cicloalquil C_{3}-C_{8}-aminocarbonilo,
- \quad
- en los que el alquilcarbonilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquil C_{3}-C_{8}-amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros,
- R^{3}
- representa halógeno, ciano, metoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo,
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
- \quad
- y
- \quad
- en los que el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno, metilo o
etilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí halógeno, hidroxi, ciano,
trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3},
- R^{9}
- representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3},
o una de sus sales, sus solvatos o
los solvatos de sus
sales.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque corresponde a la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor, cloro o trifluorometilo.
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo, cicloalquil C_{3}-C_{8}-aminocarbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilaminocarbonilo, fenoxi, heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 a 7 miembros, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros y heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en los que el alcoxi puede estar sustituido a su vez con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por hidroxi, fenilo, heterociclilo de 5 a 7 miembros y heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
o
- R^{2}
- representa alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{6}-aminocarbonilo sustituido dado el caso una vez con alcoxi C_{1}-C_{4} o cicloalquil C_{3}-C_{8}-aminocarbonilo,
- \quad
- en los que el alquilcarbonilo puede estar sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, cicloalquil C_{3}-C_{8}-amino y heterociclilo de 4 a 7 miembros,
- R^{3}
- representa halógeno, ciano, metoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo,
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
- \quad
- y
- \quad
- en los que el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-amino, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo y alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo,
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno, metilo o
etilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí halógeno, hidroxi, ciano,
trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi,
alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3},
o una de sus sales, sus solvatos o
los solvatos de sus
sales.
\newpage
3. Compuesto según la reivindicación 2,
caracterizado porque corresponde a la fórmula
en la
que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, heterociclilo de 5 ó 6 miembros y heterociclilcarbonilo de 5 ó 6 miembros,
- \quad
- en los que el alcoxi puede estar sustituido a su vez con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo compuesto por hidroxi y heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
o
- R^{2}
- representa alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo,
- \quad
- estando el alquilcarbonilo sustituido con un sustituyente amino,
- R^{3}
- representa flúor, cloro, metoxi, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o etinilo,
- R^{4}
- representa alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{5},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{3},
- \quad
- y
- \quad
- en los que el cicloalquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{3} y alcoxi C_{1}-C_{3},
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno o
metilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí flúor, cloro, ciano, trifluorometilo,
difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilo
C_{1}-C_{3} o alcoxi
C_{1}-C_{3},
4. Compuesto según la reivindicación 2 ó 3,
caracterizado porque corresponde a la fórmula
en la
que
- n
- representa un número 1 ó 2,
- R^{1}
- representa flúor,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},
- \quad
- en los que el alquilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo compuesto por hidroxi, morfolin-2-ilcarbonilo, morfolin-3-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, piperidin-2-ilcarbonilo, piperidin-3-ilcarbonilo, piperidin-4-ilcarbonilo, pirrolidin-2-ilcarbonilo, pirrolidin-3-ilcarbonilo y alcoxi C_{1}-C_{3} sustituido dado el caso con un sustituyente hidroxi,
o
- R^{2}
- representa alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo,
- \quad
- estando el alquilcarbonilo sustituido con un sustituyente amino,
- R^{3}
- representa cloro, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi,
- R^{4}
- representa metilo, etilo o ciclopropilo,
- \quad
- en los que el etilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor,
- \quad
- y
- \quad
- en los que el ciclopropilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes flúor,
R^{5} y R^{6} representan
independientemente entre sí hidrógeno o
metilo,
R^{7} y R^{8} representan
independientemente entre sí cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi
o
metilo.
5. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (Ic) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de
fórmula
en la
que
n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}_{,}
R^{5} y R^{6} presentan el significado dado en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula
en la
que
R^{7}, R^{8} y R^{9} presentan el
significado dado en la reivindicación 1.
6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 4 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
7. Medicamento que contiene un compuesto según
una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un coadyuvante
inerte no tóxico farmacéuticamente adecuado.
8. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.
9. Uso según la reivindicación 8,
caracterizado porque la infección vírica es una infección por
el citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante del grupo de
los herpesvirus.
10. Medicamento según la reivindicación 7 para
el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.
11. Uso de una cantidad antiviralmente eficaz de
al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, un
medicamento según la reivindicación 7 o un medicamento obtenido
según la reivindicación 8 ó 9 para la preparación de un medicamento
para combatir infecciones víricas en hombres y animales.
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