MX2008010198A

MX2008010198A - Quinolonas sustituidas iii

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Publication number: MX2008010198A
Application number: MXMX/A/2008/010198A
Authority: MX
Inventors: Zimmermann Holger; Brueckner David; Henninger Kerstin; Lang Dieter; Fuerstner Chantal; Thede Kai; Schoheloop Rudolf
Original assignee: Aicuris Gmbh & Co Kg; Brueckner David; Fuerstner Chantal; Henninger Kerstin; Lang Dieter; Schoheloop Rudolf; Thede Kai; Zimmermann Holger
Priority date: 2006-02-09
Filing date: 2008-08-08
Publication date: 2008-10-03

Abstract

La invención se refiere a quinolonas sustituidas y procesos para su preparación y su utilización para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente para su utilización como agentes antivirales, particularmente contra los citomegalovirus.

Description

QUINOLONAS SUSTITUIDAS III CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con quinolonas sustituidas y con procesos para su preparación, así como con su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente para usar como agentes antivirales, particularmente contra citomega-lovirus. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En WO 00/040561 y US 4.959.363 se describen quinolonas que actúan contra virus de la familia herpes. En EP-A 612731 se describen, quinolonas como agentes antivirales, en particular contra HIV. WO 02/009758, WO 02/085886 y WO 03/050107 reivindican quinolonas como antibióticos de amplio espectro. WO 97/004775 y WO 97/004779 describen quinolonas como inhibidores de PDE4 y TNFa, entre otros, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, HIV y HCMV. EP-A 276700 describe 8-cianoquinolonas como antibióticos. WO 02/026713 describe quinolonas como compuestos antiparasitarios. En el mercado, hay agentes diferentes desde el punto de vista estructural que tienen actividad antiviral, pero su campo de aplicación está severamente restringido debido a un perfil de efectos colaterales importante y a un posible desarrollo de resistencia. Por lo tanto, se desean nuevos agentes para una terapia mejor y más efectiva. Un objetivo de la presente invención es, por lo tanto, proveer nuevos compuestos con igual o mejor acción antiviral para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en humanos y animales. Sorprendentemente, se ha encontrado que las quinolonas sustituidas que se describen en la presente invención tienen actividad antiviral.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos de la fórmula en la cual R1 representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo, R3 representa halógeno, hidroxi, Ci-C4-alcoxi, ciano, trifluorometilo, mono-fluoro-metoxi, difluoro-metoxi, trifluorometoxi o etinilo, R4 representa C Ce-alquilo o Ca-Cs-cicloalquilo, donde alquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo, C^Ce-alcoxi, C!-Ce-alquilamino, d-C6-alquilcarbonilo y C,-C6-alcoxicarbonilo, y donde cicloalquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo, C C6-alquilo, C^CG-alcoxi, Ci-C6-alquilamino, C Ce-alquilcarbonilo y Ci-C6-alcoxicarbonilo, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo a través de un grupo de fórmula donde * es el sitio de unión al átomo de carbono, y # es el sitio de unión al átomo de nitrógeno, R7 y R8 en forma independiente cada uno representa halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, Ci-C3-alquilo o CrC3-alcoxi, y R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, mono-fluoro-metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, C^Ca-alquilo o C^Cs-alcoxi, o R8 representa trifluorometoxi, y R7 y R9 representa hidrógeno, R10 representa un grupo de fórmula R2 se encuentra unido en la posición 3 o 4 y representa hidroxi, hidroxi-carbonilo, ami-nocarbonilo, C!-C^alquilo, d-Ct-alcoxi-carbonilo, C3-C6-cicloalquilaminocarbonilo u opcionalmente CvCe-alquilaminocarbonilo sustituido con hidroxi, donde alquilo se sustituye con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxi, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo, C^C^alcoxicarbonilo y 2-oxopirrolidin-1-ilo, R5 y R6 en forma independiente cada uno se encuentran unidos en la posición 3, 4 o 5 y en forma independiente cada uno representa hidrógeno, hidroxi, metilo, o etilo, e Y representa un grupo metileno o un átomo de oxígeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. Los compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (I) y (la) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; y también los compuestos que se especifican a continuación como realizaciones) ejemplificativa(s), abarcadas por la fórmula (I) y (la), y las sales, solvatos y solvatos de sus sales, siempre que los compuestos que se mencionan a continuación y que están abarcados por la fórmula (I) y (la) no sean ya sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos de la invención pueden, dependiendo de su estructura, existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diasteroisómeros). La invención, por consiguiente, se relaciona con enantiómeros o diasteroisómeros y sus mezclas respectivas. A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diasteroisómeros, es posible aislar los constituyentes estereoisoméricamente puros, de alguna forma conocida. En los casos en que los compuestos de la invención puedan presentarse en formas tauto-méricas, la presente invención incluye todas las formas tautoméricas. Las sales preferidas para los propósitos de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención. También están abarcadas, sin embargo, las sales que, a pesar de que ellas mismas no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas, se pueden usar sin embargo, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de la invención. Entre las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención se incluye a sales de adición ácida de ácidos minerales, ácidos carboxilicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sa- les de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido mélico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Entre las sales aceptables para uso fisiológico de los compuestos de la invención también se incluye a sales de bases usuales, tales como, a modo de ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos(por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino férreos (p.ej. sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o aminas orgánicas que tienen entre 1 y 16 átomos de carbono, tales como, a modo de ejemplo y preferiblemente, etilamina, die-tilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencil-amina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilen-diamina, N-metilpiperidina y colina. Los solvatos, para los propósitos de la invención, se refieren a aquellas formas de los compuestos de la invención que en estado sólido o líquido forman un complejo a través de la coordinación con moléculas del solvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos, en los que la coordinación tiene lugar con agua. La presente invención también se extiende a prodrogas de los compuestos de la invención. El término "prodrogas" abarca compuestos que por si mismos pueden ser biológicamente activos, o inactivos pero que durante su tiempo de residencia en el cuerpo se convierten en compuestos de la invención (a través de su metabolización o hidrólisis, p.ej.). Para los propósitos de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique de otra manera. Alquilo en si mismo y "ale" y "alquil" en alcoxilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo, representan un radical alquilo lineal o ramificado que usualmente tiene entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4, más preferiblemente entre 1 y 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y preferiblemente metilo,' etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n- hexilo. Alcoxilo, a modo de ejemplo y preferiblemente, representa metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, ter-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo. Alquilamino representa un radical alquilamino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (elegido de forma independiente uno de otro), a modo de ejemplo y preferiblemente, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, ter-butil-amino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-metil-N-n-butilamino, N-ter-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino. C^Cs-Alquilamino representa, p.ej., un radical monoalquil-amino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono o un radical dialquilamino que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono por sustituyele alquilo. Alquilcarbonilo, a modo de ejemplo y preferiblemente, representa acetilo y prppanoílo. Alcoxicarbonilo, a modo de ejemplo y preferiblemente, representa metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ter-butoxi-carbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo. Alquilaminocarbonilo representa un radical alq'uilaminocarbonilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilo. (elegidos de forma independiente uno de otro), a modo de ejemplo y preferiblemente, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, ter-butilaminocarbonilo, n-pentilamino-carbonilo, n-hexil-aminocarbonilo, N,N-dimetil-aminocarbonilo, ?,?-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metil-aminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propil-aminocarbonilo, N-metil-N-n-butilaminocarbonilo, N-ter-butil-N-metil-amino-carbonilo, N-etil-N-n-pentilaminocarbonilo y N-n-hexil-N-metilamino-carbonilo. Ci-C3-Alquilaminocarbonilo representa p.ej. un radical mono-alquilaminocarbonilo que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono o un radical dialquilaminocarbonilo que tiene entre 1 y 3 átomos de carbono por sustituyente alquilo.

Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo que usualmente tiene entre 3 y 8, preferiblemente entre 3 y 5 átomos de carbono. Entre los ejemplos preferidos de cicloalquiios se incluye a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cicloalquilaminocarbonilo representa un grupo cicloalquilo que usualmente tiene entre 3 y 6 átomos de carbono que están unidos a través de un grupo aminocarbonilo. Entre los ejemplos preferidos de ciclo-alquilaminocarbonilos se incluye a ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbo-nilo, ciclopentilaminocarbonilo y ciclohexilaminocarbonilo. Halógeno representa flúor, cloro, bromo e iodo, preferiblemente flúor y cloro. El la fórmula del grupo que puede representar R3 y R4, el punto final de la línea adyacente a la cual hay un * o #, no es un átomo de carbono o un grupo CH2 sino un componente de la unión al átomo al cual R3 y R4 se encuentran unidos. En las fórmulas del grupo que puede representar R10, el punto final de la linea adyacente a la cual hay un *, no es un átomo de carbono o un grupo CH2 sino un componente de la unión al átomo al cual R10 se encuentra unido. Se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula (I) que conforman una fórmula en la cual R representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo, R3 representa halógeno, hidroxi, Ci-C4-alcoxi, ciano, trifluorometilo, mono-fluoro-metoxi, difluoro-metoxi, trifluorometoxi o etinilo, R4 representa C Ce-alquilo o C3-C8-cicloalquilo, donde alquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, amino-carbonilo, CVC6-alcox¡, CVCe-alquilamino, C,-C6-alquilcarbonilo y d-C6-alcoxicarbonilo, y donde cicloalquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 süstituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo, CVCe-alquilo, C Ce-alcoxi, CTCB-alquilamino, d-Cs-alquilcarbonilo y C Ce-alcoxicarbonilo, R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo a través de un grupo de fórmula donde es el sitio de unión al átomo de carbono, y # es el sitio de unión al átomo de nitrógeno, R7 y RB en forma independiente cada uno representa halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, Ci-C3-alquilo o C-i-C3-alcoxi, R10 representa un grupo de fórmula donde * es el sitio de unión al átomo de carbono, R se encuentra unido en la posición 3 o 4 y representa hidroxi, hidroxicarbonilo, ami-nocarbonilo, d-C4-alqu¡lo o Ci-C4-alcoxicarbonilo, donde alquilo se sustituye con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y Ci-C4-alcoxicarbonilo, R5 y R6 en forma independiente cada uno se encuentran unidos en la posición 3, 4 o 5 y en forma independiente cada uno representa hidrógeno, hidroxi, metilo, o etilo, y Y representa un grupo metileno o un átomo de oxígeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. También se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula (I) y (la) en la cual R1 representa hidrógeno, flúor o cloro, R3 representa halógeno, hidroxi, Ci-C3-alcoxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluoro-metoxi o trifluorometoxi, R4 representa C Ce-alquilo o C3-C6-cicloalquilo, donde alquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo y CrC^alcoxi, y donde cicloalquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, C C^alquilo y C C^alcoxi, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo a través de un grupo de fórmula donde * es el sitio de unión al átomo de carbono, y # es el sitio de unión al átomo de nitrógeno, R7 y R8 en forma independiente cada uno representa halógeno, ciano, trifluorometilo, mo-nofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, CrCs-alquilo o ( Ca-alcoxi, R10 representa un grupo de fórmula donde * es el sitio de unión al átomo de carbono, R2 se encuentra unido en la posición 3 o 4 y representa hidroxi, hidroxicarbonilo, ami-nocarbonilo, C,-C4-alquilo o d-C4-alcoxi-carbon¡lo, donde alquilo se sustituye con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxicarbonilo y CVC^alcoxi-carbonilo, R5 y R6 en forma independiente cada uno se encuentran unidos en la posición 3, 4 o 5 y en forma independiente cada uno representa hidrógeno, hidroxi, metilo o etilo, e Y representa un grupo metileno o un átomo de oxígeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. También se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula (I) y (la) en la cual R1 representa hidrógeno o flúor, R3 representa cloro, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, di-fluoro-metoxi o trifluorometoxi, R4 representa C C4-alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, donde alquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y CVCt-alcoxi, y donde ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi y etoxi, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo a través de un grupo de fórmula donde * es el sitio de unión al átomo de carbono, y # es el sitio de unión al átomo de nitrógeno, R7 y R8 en forma independiente cada uno representa cloro, bromo, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilo o metoxi, R10 representa un grupo de fórmula R se encuentra unido en la posición 3 o 4 y representa hidroxi, hidroxicarbonilo, ami-nocarbonilo, metilo, etilo o CrC4-alcoxi-carbonilo, donde metilo y etilo se sustituyen con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxicarbonilo y CVC-alcoxicarbonilo, R5 se encuentra unido en la posición 3 y representa hidrógeno, hidroxi o metilo, R6 se encuentra unido en la posición 5 y representa hidrógeno, hidroxi o metilo, y Y representa un grupo metileno o un átomo de oxígeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. También se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula (I) y (la) en la cual R1 representa flúor, R3 representa cloro, hidroxi, metoxi, o etoxi R4 representa Ci-C3-alquilo, ciclopropilo o ciclobutilo, donde alquilo se puede sustituir con 1 a 2 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en flúor y trifluorometilo, y donde ciclopropilo y ciclobutilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes flúor, R7 y R8 en forma independiente cada uno representa cloro, trifluorometilo, tri-fluorometoxi o metilo, R10 representa un grupo de fórmula * es el sitio de unión al átomo de carbono, R2 se encuentra unido en la posición 3 o 4 y representa hidroxi, hidroxicarbonilo, ami-nocarbonilo, metilo o etilo, donde metilo y etilo se sustituyen con un sustituyente hidroxicarbonilo, R5 se encuentra unido en la posición 3 y representa hidrógeno o metilo, R6 se encuentra unido en la posición 5 y representa hidrógeno o metilo, e Y representa un grupo metileno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la), en los que R1 representa flúor. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R2 está unido a la posición 3 o 4 y representa hidroxilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo o metilo, en donde el metilo está sustituido con un sustituyente hidroxicarbonilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R2 representa hidroxicarbonilo o hidroxicarbonilmetilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la), en los que R3 representa halógeno, hidroxilo, C-rCs-alcoxilo, ciano, trifluorometilo, monofluoro-metoxilo, difluorome-toxilo, trifluorometoxilo o etinilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la), en los que R3 re- presenta halógeno, ciano, metoxilo, trifluorometilo, monofluorometoxilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metoxilo o etinilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la), en los que R3 representa halógeno, ciano, metoxilo, trifluorometilo, monofluorometoxilo, difluoro-metoxilo o trifluo-rometoxilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la), en los que R3 representa cloro, ciano, metoxilo, trifluorometilo, monofluorometoxilo, difluoro-metoxilo o trifluorome-toxilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R3 representa cloro, metoxilo, trifluorometilo o difluorometoxilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R3 representa cloro o metoxilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R3 representa cloro, hidroxilo, metoxilo o etoxilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R4 representa ciclopropilo o 2-fluorocicloprop-1-ilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R4 representa 2,2, 2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 -fluoroprop-2-ilo o 1 ,1 ,1 -trif luoro-prop-2-ilo.

También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R4 representa 2, 2, 2-trifluoroetilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R5 y R6 representan hidrógeno o metilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R7 y R8 uno independientemente de otro representan halógeno, trifluorometilo, monofluoro-metoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metilo o metoxilo, y R9 representa hidrógeno o metilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R7 repre- senta cloro o metilo y R representa cloro, trifluorometilo o trifluoro-metoxilo. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R9 representa hidrógeno. También se da preferencia a aquellos compuestos de fórmula (I) y (la) en los que R10 representa un grupo de fórmula en donde * es el sitio de unión al átomo de carbono. Las definiciones de radical que se establecen específicamente en las combinaciones respectivas y combinaciones preferidas de radicales también se reemplazan, según se desee, por definiciones de radical de otra combinación, sin importar la combinación en particular de radicales que se especifique. Se da una preferencia muy particular a las combinaciones de dos o más de los rangos preferidos que se mencionaron con anterioridad. La invención además se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en la cual [A] compuestos de la fórmula en la cual R1 , R3, R4 y R10 tienen el significado indicado precedentemente, se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula en la cual R7, R8 y R9 tienen el significado indicado precedentemente [B] compuestos de la fórmula en la cual R1, R3, R4, R7, R8 y R9 tienen el significado indicado precedentemente, se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula R10-H (V), en la cual tiene el significado indicado precedentemente, [C] compuestos que se forman mediante los procesos [A] o [B] y llevan un grupo éster en el radical R10 se hidrolizan con una base para formar el ácido correspondiente. (El grupo éster puede pero no debe corresponder a la definición de R10.) La reacción del proceso [A] en general tiene lugar en solventes inertes, en presencia de un reactivo deshidratante, cuando sea apropiado en presencia de una base, preferiblemente en un rango de temperatura entre -30°C y 50°C bajo presión atmosférica. Entre los ejemplos de solventes inertes se incluye a hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos tales como benceno, nitrometano, dioxano, dimetil-formamida o acetonitrilo. También es posible usar mezclas de solventes. Son de particular preferencia el diclorometano o la dimetilformamida. Entre los ejemplos de bases se incluye a carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o carbonato ácido, o bases orgánicas tales como trialqui-laminas, siendo ejemplos la trietilamina, N-metilmorfolina, N-metil-piperidina, 4-dimetilaminopiridina o diiso-propiletilamina. Entre los ejemplos de reactivos deshidratantes apropiados se incluyen en la presente a carbodiimidas tales como N,N'-dietil-, ?,?,'-dipropil-, ?,?'-düsopropil-, N,N'-dic¡-clohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), N-cicIohexil-carbodiimida-N'-propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o compuestos de carbonilo tales como carbonilodiimidazol, o compuestos de 1 ,2-oxazolio tales como perclorato de 2-etil-5-fenil-1 ,2-oxazolio-3-sulfato o 2-ter-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonilo-1 ,2-dihidroquinolina, o anhídrido propanofosfónico, o cloroformato de isobuti-Io, o cloruro de bis(2-oxo-3-oxazoli-dinil)fosforilo, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l -il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1 , 1 ,3,3-tetrame-tiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), o 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) o hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilami-no)fosfonio (BOP), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), o N-hidroxi-succinimida, o mezclas de estos con bases. Preferiblemente, la condensación se lleva a cabo con HATU, hexafluorofosfato de benzo-triazol-1-iloxitris(pirrolidino)fos-fonio (PyBOP) o con EDC en presencia de HOBt. De forma alternativa, la reacción de acuerdo al proceso [A] puede tener lugar a través de una activación del ácido en la Fórmula (II) como con cloruro ácido o mezclado con anhídrido La reacción del proceso [B] se puede llevar a cabo por medio de los métodos que se describen en A. Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, . Couri, Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 21-39. La hidrólisis del proceso [C] en general tiene lugar en agua o solventes inertes o en mezclas de agua y solventes inertes, en presencia de una base, preferiblemente en un rango de temperatura entre -30°C y 100°C bajo presión atmosférica.

Entre los ejemplos de solventes inertes se incluye a los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano, hidrocarburos tales como benceno.u otros solventes tales como nitrometano.dioxano, metanol.tetrahidrofurano, dimetilformamida o acetonitrilo. También es posible usar mezclas de los solventes. Son de particular preferencia el dioxa-no,metanol,€tetrahidrofurano o dimetilformamida.

Entre los ejemplos de bases se incluye a hidróxidos de metales alcalinos o carbonatos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio, potasio o litio, carbonato ácido o de carbonato sodio o potasio. Los compuestos de fórmula (III) y (V) son conocidos o se pueden sintetizar por medio de métodos conocidos a partir de los materiales de partida correspondientes. Los compuestos de fórmula (II) son conocidos o se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de fórmula en los que R1, R3 y R4 tienen el significado que se indica más arriba, con compuestos de fórmula (V) de acuerdo al proceso [B].

En los compuestos de fórmula (VI), en los casos en que sea apropiado, antes de la reacción con compuestos de fórmula (V), el grupo ácido carboxílico se activa por formación de un éster de boro. Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos o se pueden sintetizar por medio de métodos conocidos a partir de los materiales de partida correspondientes, como se describe p.ej. en A.Da Silva, M. De Almeida, V. De Souza, M. Couri, Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 21 -39.

Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos o se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de fórmula (VI) con compuestos de fórmula (III) de acuerdo al proceso [A]. La preparación de los compuestos de la invención se puede ilustrar mediante el siguiente esquema de síntesis. Esquema de síntesis: Los compuestos de la invención muestran un sorprendente rango de efectos que no se podrían haber predicho. Los mismos muestran un efecto antiviral sobre representantes del grupo herpes viridae (herpes virus), en particular sobre citomegalovirus (CMV) y en especial sobre el citome-galovirus humano (HCMV). Las áreas de indicación que se pueden mencionar a modo de ejemplo son: 1 ) Tratamiento y profilaxis de infecciones con HCMV en pacientes con SIDA (retinitis, pneumonías, infecciones gastrointestinales). 2) Tratamiento y profilaxis de infecciones con citomegalovirus en médula ósea y pacientes con transplantes de órganos quienes desarrollan con frecuencia pneumonitis o encefalitis por HCMV, e infecciones gastrointestinales y sistémicas por HCMV que amenazan la vida. 3) Tratamiento y profilaxis de infecciones por HCMV en neonatos e infantes. 4) Tratamiento de una infección aguda por HCMV en mujeres embarazadas. 5) Tratamiento de una infección por HCMV en pacientes inmunosuprimidos asociado con cáncer y terapia contra cáncer. 6) Tratamiento de pacientes HCMV-positivos con cáncer con el objetivó de reducir la progresión del tumor mediada por HCMV (cf. J. Cinatl , et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59- 77). La presente invención ademas se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en particular de infecciones por virus, en especial por los virus que se mencionaron anteriormente, y de las enfermedades infecciosas causadas por ellos. Una infección viral significa de aquí en adelante tanto una infección con un virus como una enfermedad causada por una infección con un virus. La presente invención además se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en especial de las enfermedades que se mencionaron anteriormente. La presente invención además se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en especial de las enfermedades que se mencionaron anteriormente. Los compuestos de la invención se usan preferiblemente para la producción de medicamentos que son apropiados para la profilaxis y/o tratamiento de infecciones con un representante del grupo de herpes viridae, en particular un citomegalovirus, en particular citomegalovirus huma- no. La presente invención además se relaciona con un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en especial las enfermedades que se mencionaron anteriormente, usando una cantidad efectiva desde el punto de vista antiviral de los compuestos de la invención.

La presente invención además se relaciona con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invención y al menos uno o más de otros ingredientes activos, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que se mencionaron anteriormente. Entre los ingredientes activos apropiados en combinación que se pueden mencionar a modo de ejemplo, y preferiblemente, se incluye a: ingredientes activos antivirales tales como valganciclovir, ganciclovir, aciclovir, cidofovir o foscarnet. Los compuestos de la invención pueden actuar en forma sistémica y/o local. Los mismos de pueden, para este propósito, administrar por una vía apropiada, tal como, p.ej., en forma oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, por conjuntiva, ótica o tópica, o como implante o stent. Para estas rutas de administración, es posible administrar los compuestos de la invención en formas de administración apropiadas. Apropiadas para administración oral son las formas de administración que funcionan de acuerdo al arte previo y que administran los compuestos de la invención rápidamente y/o de manera modificada y que comprenden los compuestos de la invención en forma cristalina y/o con alguna forma y/o disueltos, tales como, p.ej. o, tabletas (tabletas sin recubrir o recubiertas, p.ej. que tienen recubrimientos que son resistentes al jugo gástrico o que se disuelven con un retraso o que son in-solubles y controlan la liberación del compuesto de la invención), tabletas o películas/obleas que se desintegran rápidamente en la cavidad oral, películas/liofilizados, cápsulas (p.ej. cápsulas de gelatina dura o blanda), tabletas recubiertas con azúcar, gránulos, pelets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración parenteral puede tener lugar evitando un paso de absorción (p.ej. intra-venosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de una absorción (p.ej. intramuscular, subcutánea, ¡ntracutánea, percutánea, o intraperitoneal). Las formas de administración apropiadas para administración parenteral son, entre otras, las preparaciones para inyección e infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estéri- les. Ejemplos apropiados de otras rutas de administración son formas farmacéuticas para inhalación (incluyendo inhaladores en polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones, aerosoles; tabletas, películas/obleas o cápsulas, a ser administradas en forma lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para oídos y ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitación), suspensiones lipofilicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos trans-dérmicos, leche, pastas, jabones, polvos para espolvorear, implantes o stents. Los compuestos de la invención se pueden convertir en las formas de administración que se mencionan. Esto puede tener lugar en una manera conocida per se por mezclado con excipientes inertes, no tóxicos, aceptables para su uso farmacéutico. Entre estos excipientes se incluye a, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsificantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo dodecil sulfato de sodio, polioxisorbitan oleato), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polí-meros naturales y sintéticos (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes tales como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como óxidos de hierro) o correctores de sabor y/o olor. La presente invención además se relaciona con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invención, usualmente junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos y aceptables para su uso farmacéutico, y con el uso de los mismos para los propósitos que se mencionaron anteriormente. Por lo general ha sido ventajoso administrar por administración intravenosa cantidades de entre alrededor de 0,001 y 10 mg/kg, preferiblemente entre alrededor de 0,01 y 5 mg/kg, de peso corporal para conseguir resultados efectivos, y la dosis en administración oral es de entre alrededor de 0,01 y 25 mg/kg, preferiblemente entre 0,1 y 10 mg/kg, de peso corporal. Sin embargo puede ser necesario, en los casos apropiados, desviarse de las cantidades mencionadas, específicamente como función del peso corporal, ruta de administración, respuesta individual al ingrediente activo, tipo de preparación y tiempo o intervalo durante el cual tiene lugar la administración. De este modo puede ser suficiente en algunos casos administrar con menos de la cantidad mínima que se mencionó anteriormente, mientras que en otros casos, se debe exceder el limite superior mencionado. Puede ser aconsejable, en el caso de una administración de cantidades mayores, dividir éstas en un conjunto de dosis individuales durante el día. Los datos de porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique de otra manera; las partes son partes en peso. Las proporciones de solvéntese las proporciones de dilución y los datos de concentración de soluciones líquido/líquido en cada caso son en base al volumen. Los datos de porcentaje de los rendimientos de los compuestos de los ejemplos están en una base molar. A. Ejemplos Abreviaturas: BOC ter-butoxicarbonilo CDCI3 deuterocloroformo DCI ionización química directa (en MS) DIEA ?,?-diisopropiletilamina DMSO dimetilsulfóxido DMF N,N-dimetilformamida EDC clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodi¡m¡da El ionización por impacto electrónico (en MS) ESI ionización por electrovaporización (en MS) H hora HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento, a alta presión HV alto vacío LC-MS espectroscopia de masa acoplada a cromatografía líquida LDA diisopropilamida de litio Min minutos m.p. punto de fusión MS espectroscopia de masa MTBE metil ter-butil éter NMR espectroscopia de resonancia magnética nuclear Pd-C paladio sobre carbono PyBOP hexafluorofosfato de 1-bénzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio RP-HPLC HPLC en fase reversa RT temperatura ambiente Rt tiempo de retención (en HPLC) TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Métodos LC-MS y HPLC generales: Método 1 (LC-MS): Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent series 1 100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I agua + 0,5 mi ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I acetonitrilo + 0,5 mi ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min 90%A -» 2,5 min 30%A -» 3,0 min 5%A -» 4,5 min 5%A; velocidad de flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; Detección de UV: 208- 400 nm. Método 2 (LC-MS): Tipo de instrumento MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I agua + 0,5 mi ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I acetonitrilo + 0,5 mi ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min 90%A -> 2,5 min 30%A -> 3,0 min 5%A 4,5 min 5%A; velocidad de flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; homo: 50°C; Detección de UV: 210 nm. Método 3 (LC-MS): Tipo de instrumento MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumento HPLC: HP 1 100 series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hidro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I agua + 0,5 mi ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I acetonitrilo + 0,5 mi ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min 90%A -» 2,5 min 30%A - 3,0 min 5%A - 4,5 min 5%A; velocidad de fluo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50°C; Detección de UV: 210 nm. Método 4 (LC-MS): Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent series 1100; columna: Thermo Hypersil GOLD 3µ 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 I agua + 0,5 mi ácido fórmico 50%, eluyente B: 1 I acetonitrilo + 0,5 mi ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min 100%A - 0,2 min 100% A -> 2,9 min 30%A -» 3,1 min 10%A 4 5,5 min 10% A; horno: 50°C; velocidad de flujo: 0,8 ml/min; Detección de UV: 210 nm. Método 5 (HPLC preparativa, ácido fórmico): columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 µ??, SNr. 3331 , 250 mm x 30 mm. Eluyente A: ácido fórmico 0, 1 % en agua, eluyente B: acetonitrilo; velocidad de flujo: 50 ml/min. program: 0-3 min: 10% B; 3-27 min: gradiente a 95% B; 27-34 min: 95% B; 34,01 -38 min: 10% B. Método 6 (HPLC preparativa, ácido clorhídrico): columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 µ?t?, SNr. 3331 , 250 mm x 30 mm. Eluyente A: ácido clorhídrico 0, 1 % en agua, eluyente B: acetonitrilo; velocidad de flujo: 50 ml/min. programa: 0-2 min 10% B, 3-43 min: gradiente a 100% B, 43,01 -45 min: 100% B. Método 7 (HPLC analítica): Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µ??; eluyente A: 5 mi ácido perclórico (70%)/ 1 agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2%B, 0,5 min 2%B, 4,5 min 90%B, 9 min 90%B, 9,2 min 2%B, 10 min 2%B; velocidad de flujo: 0,75 ml/min; temperatura de columna: 30°C; Detección de UV: 210 nrri. Método 8 (HPLC analítica): Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 µ??; eluyente A: 5 mi ácido perclórico (70%) /I agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2%B, 0,5 min 2%B, 4,5 min 90%B, 6,5 min 90%B, 6,7 min 2%B, 7,5 min 2%B; velocidad de flujo: 0,75 ml/min; temperatura de columna: 30°C; Detección de UV: 210 nm. Compuestos iniciales Ejemplo 1A 2-Bromo-4-clorobenzonitrilo Se disuelven 588 mg (2,5 mmol) de ácido 2-bromo-4-clorobenzoico y 300 mg de urea en diclorometano/metanol y se concentra en 364 mg de alúmina (neutra) en un evaporador rotatorio. El residuo se somete a microondas a 150°C por un total de 60 min. Luego de enfriar, se agita con acetato de etilo y agua, se filtra, y la fase acuosa se separa. La fase orgánica se lava con una solución de carbonato ácido de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra en un evaporador rotatorio y luego se seca bajo un alto vacío. El producto (383 mg, 80% puro, 57% teórico.) se hace reaccionar a continuación sin purificación adicional. RMN ?? (300 MHz, CDCI3): d = 7,72 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,42 (dd, 1 H). Ejemplo 2A trifluorometilsulfonato de 2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenilo Se proveen 4,00 g de 2-cloro-4-trifluorometoxifenol en 50 mi de tolueno y 50 mi de una solución acuosa 30% de fosfato de potasio en agua a 0°C, se agregan lentamente 3,82 mi de anhídrido trifluorometansulfónico y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 ,5 h. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo (6,2 g) se hace reaccionar luego en Ejemplo 3A sin purificación. Ejemplo 3A 2-Cloro-4-trifluorometoxibenzonitrilo Se disuelven 3,00 g del compuesto del Ejemplo 2A en 12 mi de DMF desgasificado con 2,04 g de cianuro de cinc y 1 ,00 g de tetrakis(trifenilfosfin)paladio y la solución se calienta bajo argón a 120°C por 2 h. Luego de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae sacudiendo dos veces con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y luego con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 10: 1). Se obtienen 880 mg (44% teórico) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): d = 7,62 (dd, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8, 18 (d, 1 H). Ejemplo 4A 2-Metil-4-(trifluorometoxi) benzamida Se calientan bajo reflujo 795 mg (3,61 mmol) de ácido 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzoico con 4 mi (54,8 mmol) de cloruro de tionilo y una gota de DMF por 30 minutos. Luego de enfriar, la solución de la reacción se introduce lentamente por goteo en una solución acuosa concentrada de amoníaco enfriada con hielo. El precipitado resultante se recoge mediante filtración por succión, se coloca en 30 mi de agua y se agita a 60°C por 1 h. La mezcla se deja enfriar y el sólido se recoge por filtración y se seca bajo vacio. Rendimiento 562mg (71 % teórico).

LC-MS (método 2): Rt = 1 ,61 min. MS (ESI+): m/z = 220 (M+Hf RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): S 2,39 (s, 3H). Ejemplo 5A 2-Metil-4-(trifluorometoxi)bencilamina Se proveen 18,8 ml (18,8 mmol) de complejo borano-THF (1 M) bajo argón con enfriamiento con hielo. Una solución de 823 mg (3,76 mmol) de 2-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida (Ejemplo 4A) en 80 ml de THF se agrega por goteo y luego la mezcla se agita bajo reflujo por 8 h. Con enfriamiento con hielo, se agregan 80 ml de ácido clorhídrico 1 por goteo (hasta que finaliza la evolución de gas) y la mezcla se calienta bajo reflujo por 1 h. La mezcla de reacción luego se vuelve alcalina con una solución 1N de hidróxido de sodio y se extrae tres veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y el solvente se elimina bajo vacío. Esto da un aceite el cual se hace reaccionar a continuación si purificación adicional. Rendimiento: 732 mg (95% teórico). LC-MS (método 3): Rt = 1 ,41 min. MS (ESI+): m/z = 206 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 7,32-7,40 (m, 1 H), 6,99-7, 11 (m, 2H), 3,95-4,01 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). Agregar exceso de HCI en dioxano (4N) y eliminar los componentes volátiles en un evapo-rador rotatorio da el clorhidrato correspondiente.

Ejemplo 6A 2-Bromo-4-clorobencilam¡na Se proveen 13,9 mi (13,9 mmol) de complejo borano-THF (1 M) con enfriamiento con hielo. Lentamente se agrega una solución de 604 mg (2,8 mmol) de 2-bromo-4-clorobenzonitrilo (Ejemplo 1A) en 60 mi de THF. Luego la mezcla de reacción se calienta bajo reflujo por 1 h, se enfria, y se agregan 20 mi de ácido clorhídrico 1 N por goteo con enfriamiento con hielo. Para la purificación, la solución se vuelve alcalina con una solución 1 N de hidróxido de sodio y se extrae con diclorometa-no. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en un evaporador rotatorio. El producto crudo (450 mg, aproximadamente 73% puro) se hace reaccionar a continuación sin purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCI3): d = 3,89 (s, 2H), 7,35-7,45 (m [ABM], 2H), 7,55 (d, 1 H). Ejemplo 7A Clorhidrato de 2-cloro-4-trifluorometoxibencilamina La preparación se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 6A a partir del compuesto del Ejemplo 3A con un tratamiento subsiguiente con ácido clorhídrico 4N en dioxano y eliminación de los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. RMN H (300 MHz, DMSO-d6): d = 4,15 (s, 2H), 7,52 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,56 (bs, 3H). Ejemplo 8A clorhidrato de 2,4-Dicloro-6-metilbencilamina La preparación se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 6A a partir de 2,4-dicloro-6-metilbenzonitrilo con un tratamiento subsiguiente con ácido clorhídrico 4N en dioxano y eliminación de los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,5 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,40 (s, 1 H), 7,60 (s, H), 8,40 (bs, 3H). LC- S (método 4): Rt = 2,44 min, MS (ES+) = 190 (M+H)+. Ejemplo 9A Clorhidrato de 2-metil-4-trifluorometil-bencilamina La preparación se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 6A a partir de 2-metil-4-trifluoro-metilbenzonitrilo con un tratamiento subsiguiente con ácido clorhídrico 4N en dioxano y eliminación de los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): d = 2,43 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,63 (s, 3H), 8,56 (br. s, 3H). Ejemplo 10A (all-cis)-N-Bencil-3,5-dimetil-4-hidroxipiperidina Se proveen 200 mg (0,60 mmol) de la sal TFA de N-bencil-3,5-d¡metilpiper¡din-4-ona (para la preparación ver: Journal of Medicinal Chemistry (1964), 7 (6), 726-728) en 2 mi de etanol a temperatura ambiente, sé agregan 46 mg (1 ,21 mmol) de borhidruro de sodio y la mezcla se agita durante la noche. Se agregan 2 mi de agua y la mezcla se extrae sacudiendo entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente en un evaporador rotatorio da 130 mg (98% teórico) del compuesto del título, el cual se hace reaccionar a continuación directamente. Ejemplo 11 A Clorhidrato de (all-cis)-3,5-dimetil-4-hidroxipiperidina Se hidrogenan 130 mg del compuesto del Ejemplo 10A usando Pd 10% sobre carbono como catalizador en 10 mi de metano! y 0,5 mi de una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxa-no bajo presión atmosférica por 24 h. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se libera de los solventes bajo vacío. El residuo se seca bajo alto vacío. Esto da 98 mg (cuantitativo) del compuesto del título, el cual se utiliza sin purificación adicional. MS (DCI (NH3)): m/ z = 147 (27) [M+NH ]+, 30 (100) [M+H]+.

Ejemplo 12A Clorhidrato de (4-hidroxipiperidin-4-il)acetato de etilo Se diluyen 3,01 mi (6,02 mmol) de una solución 2M de LDA en THF en 7 mi de THF y se enfría a -78°C. Se agregan 540 µ? (5,52 mmol) de acetato de etilo y la solución se agita a -78°C por 30 min. Se agrega una solución de 1 ,00 g (5,01 mmol) de N-ter-butoxi-carb-onilpiperidin-4-ona en 10 mi de THF por goteo. La mezcla se agita a -78°C por otra 1 h y luego se calienta lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega una solución saturada de cloruro de amonio y el producto se extrae con diclorometano. La eliminación del solvente da el (N-ter-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidin-4-il)ace-tato de etilo. Este producto crudo se cromatografía por HPLC (método 6), donde el grupo protector ter-butoxicarbonilo es separado por el ácido clorhídrico en el eluyente. Se obtienen 478 mg (42% teórico) del compuesto del título. RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,69-1 ,86 (m, 4H), 2,48 (s, 2H), 2,96-3, 18 (m, 4H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,05 (br. s, 1 H). Ejemplo 13A Clorhidrato de 3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano ' El compuesto del titulo se obtiene con rendimiento cuantitativo tratando 310 mg (1 ,22 mmol) de 8-ter-butoxicarbonil-3-oxo-2,8-diazaspiro [4,5] decano (para la preparación ver: Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(19), 3772-3780) con 8 mi de una solución 4M de cloruro de hidró- geno en dioxano a temperatura ambiente por 2 h y luego eliminando los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y bajo alto vacío. MS (ES+): m/z = 155 [M+H]+. RMN H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,71 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2, 13 (s, 2H), 2,95-3, 1 1 (m, 4H), 3,09 (s, 2H), 7,60 (br. s, 1 H), 8,78 (br. s, 2H). Ejemplo 14A 8-Bencil-2-oxa-4,8-diazaspiro[4,5]decan-3-ona Se suspenden 1 ,04 g (4,72 mmol) de 4-amino-1-bencil-4-hidroximetilpiperidina (para la preparación ver: Eur. J. Med. Chim. Ther. (1974) 9, 424-433) en 16 mi de dicloro-metano y se agregan 842 mg (5,2 mmol) de carbonildümidazol. Al progresar la reacción, se forma una solución, la cual luego de completarse la reacción se diluye con diclorometano y se lava primero con agua, luego con una solución 5% de bicarbonato de sodio y una vez más con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se libera del solvente en un evaporador rotatorio. Se obtienen 1 ,04 g del compuesto del titulo como un producto crudo, el cual se hace reaccionar a continuación de esa manera. LC-MS (método 4): Rt = 1 ,80 min, MS (ES+): m/z = 247 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,74-1 ,84 (m, 4H), 2,40 (br.s, 4H), 3,50 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 5,90 (br.s, 1 H), 7,22-7,35 (m, 5H). Ejemplo 15A 2-Oxa-4,8-diazaspiro [4,5] decan-3-ona Se hidrogenan 500 mg (1 ,61 mmol) del compuesto del Ejemplo 14A utilizando 10 mg de Pd (10% sobre carbono) en metanol y 100 µ? de cloruro de hidrógeno 4N en dioxano bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se elimina por filtración y el filtrado se libera del solvente en un evaporador rotatorio. La base libre no se puede purificar mediante extracción entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio. Entonces la fase acuosa se concentra en un evaporador rotatorio y se seca y el residuo se agita junto con metanol. Las sales se eliminan en gran medida por filtración. Eliminación del solvente del filtrado da 360 mg de producto crudo, el cual se utiliza sin purificación adicional. MS (DCI (NH3)): m/z = 174 (M+NH4)+, 157 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, MeOD): d = 1 ,68-1 ,80 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4, 19 (s, 2H). Ejemplo 16A (S)-(1 -ter-butoxicarbonilpiperidin-3-il)acetato de etilo Se provee 1 g (5,84 mmol) de piperidin-3-ilacetato de etilo racémico en dicloro-metano y se agregan 1 ,4 g (6,42 mmol) de dicarbonato de di-ter-butilo. La solución se agita a temperatura ambiente hasta que finaliza la evolución de gas, y se libera del solvente en un evaporador rotatorio. Los dos enantiómeros se separan por medio de HPLC quiral (Daicel Chirapak AD-H, 5 µ?t?, 250 mm x 20 mm, eluyente isohexano/2-propanol 95 : 5). El producto que eluye primero (Rt = 5,10 min) es el (S)-enantiómero (Ejemplo 16A) (311 mg, 20% teórico). El producto que eluye después (Rt = 5,34 min) es el (R)-enantiómero (Ejemplo 17A) (290 mg, 18% teórico). La estequiometria absoluta se asignó subsiguientemente a través de la estructura de rayos-X del Ejemplo 73. Ejemplo 17A (R)-(1-ter-butoxicarbonilpiperidin-3-il)acetato de etilo Preparación: ver bajo Ejemplo 16A. Ejemplo 18A (S)-piperidin-3-ilacetato de hidrotrifluoroacetato de etilo Se agitan 280 mg (1 ,03 mmol) de (S)-(1 -ter-butoxicarbonilpiperidin-3-il)acetato de etilo (Ejemplo 16A) con 2 mi de diclorometano y 2 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente por 1 h. Los componentes volátiles se eliminan en un evaporador rotatorio y el residuo se seca bajo alto vacío. El aceite resultante (290 mg, 99% teórico) se hace reaccionar a continuación de esa manera. MS (ES+): m/z = 172 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,28 (t, 3H), 1 ,30 (m, 1 H), 1 ,80-2,00 (m, 3H), 2,28-2,35 (m, 3H), 2,70 (br.q, 1 H), 2,87 (br.q, 1 H), 3,42 (d, 1 H), 3,51 (d, ÍH), 4, 13 (q, 2H), 8,50 (br s, 1 H), 9, 10 (br s, 1 H). Ejemplo 19A (R)-piperidin-3-ilacetato de hidrotrifluoroacetato de etilo Se agitan 290 mg (1 ,07 mmol) de (R)-(1-ter-butoxicarbonilpiperidin-3-il)acetato de etilo (Ejemplo 17A) con 2 mi de diclorometano y 2 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente por 1 h. Los componentes volátiles se eliminan en un evaporador rotatorio y el residuo se seca bajo alto vacio. El aceite resultante (301 mg, 99% teórico) se hace reaccionar a continuación de esa manera. MS (ES+): m/z = 172 [M+H]+. RMN H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,28 (t, 3H), 1 ,30 (m, 1 H), 1 ,80-2,00 (m, 3H), 2,32 (br s, 3H), 2,70 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 3,42 (d, 1 H), 3,50 (d, 1 H), 4,13 (q, 2H), 8,72 (br s, 1 H), 9,30 (br s, 1 H). Ejemplo 20A 3-[(2,2,2-trifluoroetil)am¡no]-2-(2,4,5-trifluoro-3-metoxibenzoil)acrilato de etilo (E + Z) Se agitan bajo reflujo 2,00 g (5,79 mmol) de 3-oxo-3-(2,4,5-trifluoro-3-metoxifenil)propanoato de etilo (para la preparación ver Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38 (22), 4478-87) en 3,8 mi (4,14 g, 40,55 mmol) de anhídrido acético y 4,82 mi (4,29 g, 28,96 mmol) de ortoformato de trietilo por 2 h. El solvente luego se elimina completamente en un evaporador rotatorio y el residuo se disuelve en 10 mi de etanol. Se agregan 1 ,03 g (10,43 mmol) de 2,2,2-trifluoro-1-aminoetano por goteo a la solución enfriada con hielo. La mezcla se lleva a temperatura ambiente y subsiguientemente se agita a esa temperatura durante la noche. Para la purificación, el solvente se elimina y el residuo se hace reaccionar luego como un producto crudo sin pasos de purificación (se asumió un rendimiento cuantitativo). LC- S (método 2): Rt = 2,37 min, MS (ES+) = 386 (M+H)+. Los siguientes ejemplos 21A a 25A se preparan en analogía con el Ejemplo 20A a partir de las aminas corres ondientes. i Ejemplo 26A 6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carb-oxilato de etilo Bajo una atmósfera de argón y con enfriamiento con hielo se proveen 0,32g (8, 11 mmol) de hidruro de sodio 60% en 5 mi de tetrahidrofurano, y se agrega lentamente una solución de 2,23g (5,79 mmol) del compuesto del Ejemplo 20A en 15 mi de tetrahidrofurano por goteo. La mezcla subsiguientemente se calienta a temperatura ambiente, se agita subsiguientemente a esa temperatura por 2 h y se deja reposar durante la noche. Para la purificación, se agregan 2 mi de ácido acético por goteo, la mezcla subsiguientemente se agita por 5 min, se diluye con acetato de etilo, se lava varias veces con agua y una vez con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra, y el solvente se elimina completamente en un evaporador rotatorio. El producto crudo se prepurifica por cromatografía de columna en gel de sílice 60 (eluyente: diclorometano/metanol 100/1 ? 100/2). Para la purificación fina una mitad del producto crudo se purifica por HPLC preparativa (método 5) (0,83g de producto puro). La otra mitad se recristaliza a partir de acetonitrilo (1 ,02g). El rendimiento general es entonces 1 ,85g (87% teórico). HPLC (método 8): Rt = 4,34 min MS (DCI (NH3)) = 366 (M+H)+. RMN H (300 MHz, CDCI3):5=1 ,41 (t, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 5,23 (q. 2H), 8,11 (dd, 1 H), 8,33 (s, 1 H). Los Ejemplos 27A a 31A enumerados en la tabla a continuación se preparan en analogía Ejemplo 32A Ácido 6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico Se proveen 800 mg (2,19 mmol) del compuesto del Ejemplo 26A en una mezcla de 25 mi de ácido acético-agua-ácido sulfúrico 12:8: 1 y se agita bajo reflujo durante la noche. Para la purificación, el solvente se elimina mayoritariamente en un evaporador rotatorio, el residuo se ajusta a un pH de 3, cuidadosamente, con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, con enfriamiento con hielo, la suspensión se diluye con agua y el precipitado se recoge mediante filtración por succión. Luego del secado del residuo del bajo alto vacío, se obtienen 575 mg del compuesto del título. LC- S (método 3): Rt = 2,41 min, MS (ES+) = 338 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, CDCI3): d = 4,21 (s, 3H), 5,37 (q, 2H), 8, 11 (dd, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 14,05 (bs, 1 H). Los siguientes ejemplos 33A a 37A se preparan en analogía con el Ejemplo 32A.

Ejemplo 38A Difluoroborato de [6J-Difluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-iljcarbonilo Se proveen 1 ,45 g (4,30 mmol) del compuesto del Ejemplo 32A en 10 mi de tetrahidrofura-no, subsiguientemente se agregan 6,81 mi (7,63 g, 53,75 mmol) de complejo trifluoruro de boro-dietiléter y la mezcla se agita durante la noche a 70°C. Para la purificación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan 50 mi de dietiléter, la mezcla se agita por 20 min y el precipitado resultante se recoge mediante filtración por succión. El secado del sólido bajo alto vacío da 1150 mg del compuesto del título, el cual se hace reaccionar a continuación sin purificación. HPLC (método 7): Rt = 4,25 min, MS (DCI (NH3)) = 402 (M+NH4)+. RMN H (300 MHz, DMSO-d6): d = 4,21 (s, 3H), 6, 12 (q, 2H), 8,38 (dd, 1 H), 9,66 (s, 1 H). Los siguientes ejemplos 39A a 43A se preparan en analogía con el Ejemplo 38A.

Ejemplo 44A Difluoroborato de [6J-Difluoro-1-{(1 R,2S)-2-fluorociclopropilamino}-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-il]carbonilo A partir de 750 mg (2,39 mmol) de ácido 6,7-difluoro-1 -{(1 R,2S)-2-fluorociclopropilamino}-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (para la preparación ver WO 96/01262) y 4,08 g (29 mmol) de eterato de BF3, en analogía con el Ejemplo 38A, se obtienen 582 mg del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 1 ,74 min MS (ES+): m/z = 362 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 9,17 (s, 1 H), 8,15 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,01 (dm, J = 63 Hz, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 4,29 (s, 3H), 2,00-1 ,75 (m, 3H). Ejemplo 45A Difluoroborato de 8,9-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1 ,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carbonilo A partir de ácido 1 ,0 g de 8,9-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1 ,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxílico (para la preparación ver Journal of Medicinal Chemistry 1992,35 (4),61 1 ) y 1 ,51g(3 eq.) de eterato de BF3, mediante el mismo proceso descripto para Ejemplo 38A, se aisla 1 ,0g(85% teórico) del compuesto del título. MS (ESI pos) : m/z = 330 (M+H)+.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 9,64 (s, 1 H), 8, 15 (dd, J = 7,5, 10,0 Hz, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 4,82 (d, J = 11 ,6 Hz, 1 H), 4,57 (dd, J = 1 1 ,5 Hz, 1 ,8 Hz, 1 H), 1 ,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Ejemplo 46A ácido 7-(4-etoxicarbonilpiperidin-1 -il)-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-di-hidroquinolin-3-carboxílico Se agitan 155 mg (0,38 mmol) de difluoroborato de 6,7-difluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metox¡-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-il]-carbonilo (para la preparación ver EP0241206) y 120 mg (0,76 mmol, 2 eq.) de piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 mi de acetonitrilo a 50°C por 3 h. El solvente se elimina en un evaporador rotatorio y se agregan 0,56 mi de etanol y 0,53 mi de trietilamina al residuo. Esta solución se calienta a reflujo por 2 h. Los solventes se eliminan en un evaporador rotatorio y el residuo se coloca en un pequeño DMSO y se separa mediante HPLC preparativa (método 5). La concentración de las fracciones correspondientes en un evaporador rotatorio y el secado bajo alto vacío dan 100 mg (59% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 2,30 min, MS (ES+) : m/z = 439 (M+H)*. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d = 14,67 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 12, 1 Hz, 1 H), 4,83 (dt, J = 25,6, 4 Hz, 2H), 4,71 (dt, J = 47 Hz, 4 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,51 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3,23 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 2,54 (m, 1 H), 2,05 (br. d, J = 10 Hz, 2H), 1 ,90 (m, 2H), 1 ,28 (t, J = 7, 1 Hz, 3H). Ejemplo 47A Ácido 7-(4-etoxicarbonilp¡peridin-1 -il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico De acuerdo al mismo procedimiento del Ejemplo 46A, a partir de 800 mg (2,08 mmol) de di-fluoroborato de [6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-il]carbonilo (Ejemplo 38A) y 653 mg (4,15 mmol) de piperidin-4-carboxilato de etilo, se obtienen 625 mg (63% teórico) del compuesto del título. HPLC (método 8): Rt = 4,97 min. MS (ES+): m/z = 475 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3):6=14,40 (s, 1 H), 8,54 (s,1 H), 7,93 (d, J=12, 1 ??, ? ?), 5,31 (q, J=7,9 Hz, 2H),4, 19 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,53 (br. d, J= 12,5 Hz, 2H), 3,23 (br. t, J=12 Hz, 2H), 2,54 (m, 1 H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1 ,97-1 ,85 (m, 2H), 1 ,29 (t, J=7, 1 Hz,3H). Procesos alternativos para cantidades mayores: 15,5 g (40,3 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A y 12,66 g (80,52 mmol) de piperidin-4-carboxilato de etilo se agitan en 290 mi de ace-tonitrilo a 50°C durante la noche. El solvente se elimina completamente en un evaporador rotatorio y el residuo se agita bajo reflujo con una mezcla de 250 mi de etanol y 125 mi de trietilamina por 1 h. El solvente se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se disuelve en metanol. Esta solución se agita en 1000 mi de ácido clorhídrico 1 N. El producto precipitado se recoge mediante filtración por succión y se seca bajo alto vacío. Esto da 19, 1 g (74% teórico) del compuesto del título. Los siguientes ejemplos 48A a 54A se preparan en analogía a las instrucciones del Ejem-pío 46A. Si no se ingresa material inicial para la porción piperidina, la piperidina sustituida utilizada se encuentra disponible en el comercio.

Ejemplo 55A Ácido 7-[(3S)-3-(2-Etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico Se proveen 290 mg (1 ,05 mmol) del compuesto del Ejemplo 18A (S-enantiómero) en 8 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente, y se agregan 177 pl de ?,?-diisopropiletilamina (1 ,1 eq.) y subsiguientemente 356 mg (0,92 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A. La mezcla se agita a 50°C. Luego de una hora, se agregan 80 µ? de N,N-diiso-propiletilamina (0,5 eq.) y luego de 2 horas otros 80 µ? de N,N-diisopropiletilamina (0,5 eq.). La mezcla se deja agitando a 50°C durante la noche, luego se libera de los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo se somete a ebullición con 1 ,4 mi de etanol y 1 ,4 mi de trietilamina por 2 h y la solución se enfría a temperatura ambiente. Luego de la eliminación de los componentes volátiles en un evaporador rotatorio, el residuo se coloca en DMSO y se separa mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 243 mg (52% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 2,65 min MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+ R N 1H (400 MHz, CDCI3): d = 14,41 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,31 (dq, J = 2,5, 7,9 Hz, 2H), 4, 14 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (br. d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,23 (br. d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,14 (br. t, J = 11 Hz, 1 H), 2,90 (br. t, J - 1 1 Hz, 1 H), 2,30-2,20 (m, 3H), 1 ,96 (br. d, J ~ 8 Hz, 1 H), 1 ,85-1 ,70 (m, 2H), 1 ,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Ejemplo 56A Ácido 7-[(3R)-3-(2-etoxi-2-oxoetil) piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico Se proveen 300 mg (1 ,05 mmol) del compuesto del Ejemplo 19A (R-enantlómero) en 8 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente, y se agregan 183 µ? de N,N-diisoprop¡letilamina (1 , 1 eq.) y subsiguientemente 368 mg (0,96 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A. La mezcla se agita a 50°C. Luego de una hora, se agregan 83 µ? de N,N-düso-propiletilamina (0,5 eq.) y luego de 2 horas otros 83 µ? de N,N-diisopropiletilam¡na (0,5 eq.). La mezcla se deja agitando a 50°C durante la noche, luego se libera de los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo se somete a ebullición con 1 ,4 mi de etanol y 1 ,4 mi de trietilamina por 2 h y la solución se enfría a temperatura ambiente. Luego de la eliminación de los componentes volátiles en un evaporador rotatorio, el residuo se coloca en DMSO y se separa mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 243 mg (52% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 2;65 min MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 14,44 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,31 (dq, J = 2,5, 7,9 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (br. d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,23 (br. d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,14 (br. t, J = 11 Hz, 1 H), 2,90 (br. t, J ~ 11 Hz, 1 H), 2,30-2,20 (m, 3H), 1 ,96 (br. d, J ~ 8 Hz, 1 H), 1 ,85-1 ,70 (m, 2H), 1 ,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Ejemplo 57A Ácido 7-[4-(2-Etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico 1100 mg (2,86 mmol) de difluoroborato de 6J-dif|uoro-8-metoxi-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-il]carbonilo (Ejemplo 38A) y 979 mg (5,71 mmol, 2 eq.) de piperidin-4-ilacetato de etilo se agitan en 20,6 mi de acetonitrilo a 50°C por 3 h. El solvente se elimina en un evaporador rotatorio y se agregan 14 mi de etanol y 28 mi de trietilamina al residuo. Esta solución se calienta a reflujo por 1 h. Los solventes se eliminan en un evaporador rotatorio y el residuo se coloca en DMSO/acetonitrilo y se separa mediante HPLC preparativa (método 5). La concentración de las fracciones correspondientes en un evaporador rotatorio y el secado bajo alto vacío dan 358 mg (26% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 2,64 min MS (ES+): m/z = 489 (M+Hf RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 14,48 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 5,32 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,50 (br. d, 2H), 3,22 (br. d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,32 (d, 2H), 2,04 (m, 1 H), 1 ,84 (br. d, 2H), 1 ,49 (dq, 2H), 1 ,28 (t, 3H). Ejemplo 58A Ácido 7-(4-aminocarbonilpiperidin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-tr¡fluoroetil)-1 ,4- dihidroquinolin-3-carboxílico 800 mg (2,08 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A y 533 mg de 4-amino-carbonilpiperidina (4,16 mmol) se agitan en 15 mi de acetonitrilo a 50°C durante la noche. El solvente se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se somete a ebullición con 20 mi de etanol y 10 mi de trietilamina por 1 h. Luego de enfriar, los componentes volátiles se eliminan en un evaporador rotatorio. El residuo se agita con acetonitrilo y el sólido se recoge por filtración, se lava con acetonitrilo y se seca bajo HV. Se obtienen 655 mg del compuesto del título(71 % teórico). LC-MS (método 1 ): Rt = 1 ,90 min MS (ES+): m/z = 446 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 9,01 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,78 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (br. d, J ~ 12,4 Hz, 2H), 3,16 (br. t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,38-2,27 (m, 1 H), 1 ,83-1 ,67 (m, 4H). Ejemplo 59A ácido 1 -ciclopropil-7-(4-etoxicarbonilpiperidin-1 -il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 ,4-di-hidro-quinolin-3-carboxílico Una solución de 275 mg (1 ,75 mmol) de piperidin-4-carboxilato de etilo y 250 mg (0,73 mmol) de difluoruro de (T-4)-(1 -ciclopropil-6,7-d¡fluoro-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-qui-no- lincarboxilato-03,04)boro (para la preparación ver: Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38 (22), 4478-87) en 5 mi de acetonitrilo se agita a 50°C durante la noche. El solvente se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se coloca en 5 mi de trietilamina y 50 mi de etanol y se calienta a reflujo por 4 h. Luego de enfriarla solución se concentra en un evaporador rotatorio y el producto se purifica por RP-HPLC (método 6). Se obtienen 214mg (68% teórico) del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): d =1 ,00-1 ,06 (m, 2H), 1 ,09-1 , 16 (m, 2H), 1 ,21 (t, J = 7, 1 Hz, 3H), 1 ,68-1 ,80 (m, 2H), 1 ,96 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2,59 (m, 1 H), 3,22 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3,48 (br. d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 14,95 (s, 1 H). Mediante el mismo proceso del Ejemplo 59A, a partir del mismo material inicial y las pipen-dinas correspondientemente sustituidas, se preparan los siguientes ejemplos 60A a 62A. Si no se especifica número del Ejemplo para la porción piperidina, la piperidina sustituida utilizada se encuentra disponible en el comercio.

Ejemplo 63a Ácido 6-fluoro-7-(4-hidroxipiperidin-1-il)-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4- dihidroquinolin-3-carboxílico 500 mg (1 ,30 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A y 394 mg (3,90 mmol) de 4- hidroxipiperidina se agitan en 5 mi de acetonitrilo durante la noche a 50°C. El solvente se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se calienta a reflujo en 5 mi de etanol por 2 h. La suspensión se enfria a 0°C y se filtra. El sólido se lava con etanol/agua 10 : 1 y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 253 mg (47% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 3): Rt = 2,21 min, MS (ES+) = 419 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,50-1 ,61 (m, 2H), 1 ,86-1 ,93 (m, 2H), 3,16 (br t, J = 11 ,5 Hz, 2H), 3,44 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3,70 (m, 1 H), 3,80 (s, 3H), 4,79 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 5,78 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 14,66 (s, 1 H). Mediante el mismo proceso del Ejemplo 63A, con la piperidina correspondientemente susti- tuida, se prepara el siguiente Ejemplo 64A.

Ejemplo 65A Ácido 7-[3-(2-etoxi-2-oxoetil)-piperidin-1 -il]-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-tr¡fluoro-etil)- ,4-dihidroqu¡nolin-3-carboxírico (racémico) 100 mg (0,26 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A y 80mg(0,47 mmol) de piperidin-3-¡lacetato de etilo se agitan en 1 ,5 ml de acetonitrilo a 50°C durante la noche. El solvente se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se calienta a reflujo en 3 ml de etanol por 1 h.EI etanol se elimina en un evaporador rotatorio.EI residuo se agita con etanol varias veces y el solvente se elimina en un evaporador rotatorio.EI sólido luego se disuelve con 4 ml de etanol/agua 8:2, y la mayor parte del etanol se elimina por destilación, donde el producto preci-pita.La mezcla se enfria a 0°C por 20 min y el producto se recoge por filtración. El sólido se seca bajo alto vacío. Se obtienen 85 mg(67% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 2,62 min MS (ES+): m/z = 489 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 , 18 (t, 3H), 1 ,22 (m, 1 H), 1 ,59-1 ,80 (m, 2H), 1 ,84 (br d, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,30 (d, 2H), 3,11 (t, 1 H), 3,39 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 5,78 (q, 2H), 7,80 (d, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 14,6 (br s, 1 H). Ejemplo 66A Ácido 6-fluoro-7-[(all-c¡s)-4-hidrox¡-3,5-dimetilpiperidin-1 -il]-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico 201 mg (0,52 mmol) del compuesto del Ejemplo 38A y 95 mg (0,57 mmol) de clorhidrato de (all-cis)-3,5-dimetil-4-hidroxipiperidina (Ejemplo 11A) se agitan con 109 µ? (0,63 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 1 ,5 mi de acetonitrilo a 50°C durante la noche. El solvente se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se coloca en 2 mi de trietilamina y 4 mi de etanol y se calienta a reflujo por 1 h. Luego de enfriar, la solución se libera de los solventes en un evaporador rotatorio y el producto se purifica por RP-HPLC (método 5). Se obtienen 36 mg (15% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 2,28 min, MS (ES+) = 447 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,01 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1 ,43 (br.s, 1 H), 2,02 (m, 2H), 3,09 (dd, J = 4,2, 12,4 Hz, 2H), 3,22 (br t, J = 11 ,5 Hz, 2H), 3,76 (br s, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,31 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 12, 1 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 14,50 (s, 1 H). Ejemplo 67A Ácido 6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-{3-oxo-1 -oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-8-il}-1 -(2,2,2-trifluoro A partir de 760 mg (4,87 mmol) de 1 -oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-2-ona (para la prepara- ción ver Journal of Medicinal Chemistry (1981 ), 24, 1320-28) y 937 mg (2,43 mmol) del Ejemplo 38A, en analogía a la preparación del Ejemplo 66A, se aislan 160 mg (6% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 3): Rt = 2,30 min, MS (ES+) = 474 (M+H)+. Ejemplo 68A Ácido 1 -ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-{3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il}-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico A partir de 99 mg (0,52 mmol) de clorhidrato de 3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano (Ejemplo 13A) se libera la base libre mediante agitación con 1 g de tris(aminoetil)poliestireno en dicloro-metano/metanol 10:1 por 20 minutos y subsiguiente filtración y eliminación de los solventes en un evaporador rotatorio. El residuo se coloca en 3 mi de acetonitrilo y se agita con 89 mg (0,26 mmol) de difluoruro de (T-4)-(1 -ciclopropil-6,7-difluoro-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolincarboxilato-03,04) boro (para la preparación ver: Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(22), 4478-4487) a 50°C durante la noche. El solvente se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se coloca en 3 mi de trietilamina y 30 mi de etanol y se calienta a reflujo por 1 ,5 h. Luego de enfriar, los solventes se eliminan en un evaporador rotatorio y el residuo se coloca en un pequeño DMSO y se purifica mediante RP-HPLC (método 5). Se obtienen 56 mg (50% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 3): Rt = 1 ,92 min, MS (ES+) = 430 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 0,97-1 ,03 (m, 2H), 1 ,18-1 ,27 (m, 2H), 1 ,86 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 2,35 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,33-3,43 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 4,03 (m 1 H), 5,50 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 14,73 (s, 1 H) Ejemplo 69A Ácido 6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(3-oxo-2,8-diazaspiro [4,5] dec-8-il)- 1 -(2 , 2, 2-trif luoroeti I)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico En analogía a la preparación del Ejemplo 68A, a partir de 146 mg del Ejemplo 38A (0,38 mmol) y 145mg (0,76 mmol) de clorhidrato de 3-oxo-2,8-diazaspiro [4,5] decano (Ejemplo 13A), se obtienen 73mg(21 % teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 3): Rt = 2, 13 min, MS (ES+) = 472 (M+H)+. Ejemplo 70A 8-Cloro-1 -ciclopropil-N-(2,4-diclorobencil)-6,7-difluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxamida Se disuelven 15,0 g de ácido 8-cloro-1 -ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1 ,4.-dihidroquinolin-3-carboxílico (para la preparación ver DE 3420743 o Y. Kimura et al. J. Med. Chem. 1994, 37 (20), 3344) en 500 mi de DMF, y se agregan 31 ,3 g de PyBOP y 10,6 g de 2,4-diclorobencilamina. Luego de un día el solvente se elimina en un evaporador rotatorio y el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (tolueno/acetato de etilo 95:5). Se obtienen 21 ,2 g (93% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 1 ): Rt = 3,10 min, MS (ES+) = 457 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,05-1 ,16 (m, 2H), 1 ,18-1 ,29 (m, 2H), 4,32 (m, 1 H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 8,9, 10,0 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 10,01 (t, J = 6,0 Hz, 1 H). Realizaciones ejemplificativas Ejemplo 1 1 -[3-{[(2,4-diclorobencil)amino]carbonil}-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-¡l]piperidin-4-carboxilato de etilo Se proveén 200,0 mg (0,42 mmol) del compuesto del Ejemplo 47A y 1 11 ,3 mg (0,63 mmol) de 2,4-diclorobencilamina en 2,6 mi de ?,?-dimetilformamida, y se agregan 257 µ? (1 ,48 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y finalmente 438,8 mg (0,84 mmol) de PyBOP. La reacción se agita a temperatura ambiente por 3 h. Para la purificación, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con agua, las fases acuosas combinadas se extraen una vez con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se liberan completamente del solvente en un evaporador rotatorio. La purificación final del residuo mediante RP-HPLC preparativa (método 5) da el compuesto del título con 250,0 mg (94% teórico). RMN H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,29 (t, J = 7 Hz, 3H), ,83-1 ,96' (m, 2H), 2,03 (dd, J = 3, 13 Hz, 2H), 2,52 (tt, J = 3,8, 11 ,1 Hz, , 1 H), 3,21 (br t, J = 12 Hz, 2H), 3,49 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,70 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,24 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1 H), 7,390 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,392 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 10,22 (t, J = 5,9 Hz, 1 H). HPLC (método 7): Rt = 5,65 min. MS (ES+): m/z = 632 (M+Hf Ejemplo 2 1-[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-carb-onil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinol¡n-7-¡l]piper¡din-4-carb-oxilato de etilo Se proveen ???,? mg (0,21 mmol) del compuesto del Ejemplo 47A y 157,2 mg (0,42 mmol) de 2-metil-4-(trifluorometoxi)bencilamina (Ejemplo 5A) en 3 mi de ?,?-dimetilformamida, y se agregan 202 µ? (1 , 16 mmol) de ?,?-diiso-propiletilamina y finalmente 274,2 mg (0,84 mmol) de PyBOP. Luego de 3 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción completa se separa mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 96,0 mg (69% teórico) del compuesto del titulo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,83-1 ,96 (m, 2H), 2,03 (br dd, J = 3, 13 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,51 (m, 1 H), 3,21 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3,49 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,24 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 10,07 (t, J = 5,6 Hz, 1 H). HPLC (método 8): Rt = 5,43 min. MS (ES+): m/z = 662 (M+H)+ Ejemplo 3 1-[3-({[2-cloro-4-(tr¡fluorometoxi)bencil]amino}carbonil)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo- -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxilato de etilo Se proveen 50,0 mg (0,105 mmol) del compuesto del Ejemplo 47A y 55,2 mg (0,21 mmol) de 2-cloro-4-(trifluorometoxi) bencilamina (Ejemplo 7A) en 1 ,5 mi de ?,?-dimetilformamida, y se agregan 101 µ? (0,58 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y finalmente 137 mg (0,26 mmol) de Py-BOP. Luego de 30 min la mezcla de reacción completa se separa mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 63 mg (87% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 3): Rt = 3,43 min. MS (ESI pos): m/z = 682 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,29 (t, J = 7, 1 Hz, 3H), 1 ,83-1 ,96 (m, 2H), 1 ,99-2,03 (m, 2H), 2,52 (m, 1 H), 3,21 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3,49 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4, 19 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,24 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (debajo de la señal de CHCI3, 1 H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 10,77 (t, J = 6,0 Hz, 1 H). Ejemplo 4 1 -[6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}-carbonil)-4-oxo-1 , 4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxilato de etilo Se proveen 72,0 mg (0, 164 mmol) del compuesto del Ejemplo 46A y 47,6 mg (0, 197 de clorhidrato de 2-metil-4-(trifluorometoxi)bencilamina (Ejemplo 5A) en 2, 15 mi de dimetilformamida, y se agregan 157 µ? (0,90 mmol) de N,N-düso-prop¡let¡lamina y finalmente 170,9 mg (0,33 mmol) de PyBOP. Luego de agitar durante la noche a temperatura ambiente la mezcla de reacción completa se separa mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 85 mg (83% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 3): Rt = 3,22 min. MS (ESI pos): m/z = 626 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,83-1 ,96 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,51 (m, 1 H), 3,21 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3,47 (br. d, J = 13 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4, 18 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,69 (dt, J = 46, 4 Hz, 2H), 4,78 (dt, J = 31 , 4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 10,19 (t, J = 5,7 Hz, 1 H). Ejemplo 5 [6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}carb-on-il)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-ilacetato de etilo Se proveen 100,0 mg (0, 18 mmol) del compuesto del Ejemplo 57A y 46,7 mg (0, 19 mmol) de clorhidrato de 2-metil-4-(trifluorometoxi)bencilamina (Ejemplo 5A) en 1 mi de N,N-dimetilformamida, y se agregan 177 µ? (1 ,01 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y finalmente 234,7 mg (0,46 mmol) de PyBOP. Luego de 1 ,5 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción completa se separa mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 82,0 mg (66% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 3,22 min.

MS (ESI pos): m/z = 676 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,28 (t, J = 7, 1 Hz, 3H), 1 ,46 (m, 2H), 1 ,82 (br. d, J = 1 1 Hz, 2H), 2,20 (m, 1 H), 2,32 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,20 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3,45 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,25 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J=12,5 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 10,08 (t, J = 5,6 Hz, 1 H). . Ejemplo 6 [3-{[(2,4-d¡clorobencil)amino]carbon¡l}-6-fluoro-8-metox¡-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinol¡n-7-¡l]p¡peridin-3-ilacetato de etilo Se proveen 78 mg (0,16 mmol) del compuesto del Ejemplo 65A, 6,3 mg (0,22 mmol) de PyBOP y 9,7 mg de DMAP (0,08 mmol) en 2 mi de ?,?-dimetilform-amida y se agregan 56,2 mg (0,32 mmol) de 2,4-diclorobencilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y luego se separa mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 49,0 mg (47% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 3,21 min. MS (ESI pos): m/z = 646 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1 ,18-1 ,28 (m, 1 H), 1 ,60-1 ,78 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,27-2,31 (m, 2H), 2,87 (br. t, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,08 (br. t, J = . 11 ,5 Hz, 1H), 3,36. (m, parte debajo de la señal de agua, 1 H ?), 3,78 (s, 3H), 4,04 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,69 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 12, 1 Hz, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 10, 14 (t, J = 6,0 Hz, 1 H).

En forma análoga al Ejemplo 1 se preparan los siguientes ejemplos 7 a 19. Si no se da Ejemplo 20 7-[(3S)-3-(2-Etoxi-2-oxoetil)piperidin-1 -il]-6-fluoro-8-metoxi-N-[2-metil-4- (trifluorometoxi)bencil]-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dih¡droquinolin-3-carboxamida Se proveen 100,0 mg (0,21 mmol) del compuesto del Ejemplo 55A y 59,4 mg (0,25 mmol) de clorhidrato de 2-metil-4-(trifluorometoxi)bencilamina (Ejemplo 5A) en 2,7 mi de N,N- dimetilformamida y se agregan 196 pl (1 , 13 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y finalmente 213, 1 mg (0,41 mmol) de PyBOP. La mezcla de reacción se deja en agitación durante la noche a temperatura ambiente y luego se separa como un todo mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 100,0mg(72% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 3,24 min MS (ES+): m/z = 676 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 10,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,87 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 5,25 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (br. d, J ~ 11 Hz, 1H), 3,38 (br. d, J ~ 12 Hz, 1H), 3,12 (br t, J ~ 11 Hz, 1H), 2,88 (br.t, J ~ 11 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 3H), 1,95 ( br. d, J ~ 11 Hz, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (m, 1H). Ejemplo 21 7-[(3R)-3-(2-Etoxi-2-oxoetil)piperidin-1-il]-6-fluoro-8-metoxi-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]-4-oxo-1-(2,2,2-tnfluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida Se proveen 100,0 mg (0,21 mmol) del compuesto del Ejemplo 56A y 59,4 mg (0,25 mmol) de clorhidrato de 2-metil-4-(trifluorometoxi)bencilamina(Ejemplo 5A)en 2,7 mi de N,N-dimetilformamida y se agregan 196 µ! (1,13 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y finalmente 213,1 mg (0,41 mmol) de PyBOP. La mezcla de reacción se deja en agitación durante la noche a temperatura ambiente y luego se separa como un todo mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 108 mg (78% teórico) del compuesto del título. LC- S (método 2): Rt = 3,23 min MS (ES+): m/z = 676 (M+H)+ RMN H (400 MHz, CDCI3): d = 10,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,87 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 5,25 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,45 (br. d, J ~ 11 Hz, 1H), 3,38 (br. d, J ~ 12 Hz, 1H), 3,12 (br. t, J ~ 11 Hz, 1H), 2,88 (br. t, J ~ 11 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 3H), 1,95 (br. d, J - 11 Hz, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (m, 1H).

Ejemplo 31 1 -[6-Fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxamida Se proveen 60,0 mg (0,14 mmol) del compuesto del Ejemplo 58A y 46 mg (0,16 mmol) de clorhidrato de 2-metil-4-(trifluorometoxi)bencilamina (Ejemplo 5A) en 1 ,7 mi de N,N- dimetilformamida y se agregan 129 µ? (0,74 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y finalmente 140,2 mg (0,27 mmol) de PyBOP. La mezcla de reacción se deja en agitación durante la noche a temperatura ambiente y luego se separa como un todo mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 57 mg (67% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 1): Rt = 2,63 min MS (ES+): m/z = 633 (M+H)+. R N 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,88-2,03 (m, 4H), 2,40 (m, 1 H), 2,41 (s, 3H), 3,23 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3,53 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,26 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 5,34 (br.s, 1 H), 5,49 (br s, 1 H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 10,06 (t, J ~ 5Hz, 1H). Ejemplo 32 6-Fluoro-7-[(all-cis)-4-hidroxi-3,5-dimetilpiperidin-1 -il]-8-metoxi-N-[2-metil-4-(tri-fluorometo-xi)bencil]-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxamida Se proveen 36 mg (0,081 mmol) del compuesto del Ejemplo 66A y 21 ,4 mg (0,089 mmol) de clorhidrato de 2-metil-4-(trifluorometoxi)bencilamina (Ejemplo 5A) en 0,7 mi de N,N-dimetilformamida y se agregan 77 µ? (0,44 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y finalmente 105 mg (0,20 mmol) de PyBOP. La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente por 1 ,5 h, se agrega 1 mi de ácido clorhídrico 1 N, y luego la mezcla como un todo se separa mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 36 mg (70% teórico) del compuesto del título. ' LC-MS (método 3): Rt = 3,24 min MS (ES+): m/z = 634 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3):6=1 ,01 (d, J=6,9 Hz, 6H), 2,02 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,05 (dd, J=4, 1 , 12,4 Hz, 2H), 3,20 (t, J=11 ,7 Hz; 2H), 3,74 (s, 1 H), 3,77 (s, 3H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,26 (q, J = 8,0 Hz, 2H)„ 6,99-7,04 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,87 (d, J= 12,5 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 10, 10 (t, J ~ 5,4 Hz, 1 H). Ejemplo 33 6-Fluoro-8-metoxi-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]-4-oxo-7-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec-8-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxamida Se proveen 36 mg (0,076 mmol) del compuesto del Ejemplo 69A y 22, 1 mg (0,092 mmol) de clorhidrato de 2-metil-4-(trifluorometoxi)bencilamina (Ejemplo 5A) en 1 ,0 mi de N,N-dimetilformamida y se agregan 73 µ? (0,42 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y finalmente 79,4 mg (0, 15 mmol) de PyBOP. La mezcla de reacción se deja en agitación durante la noche a temperatura ambiente y luego se separa como un todo mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 27 mg (54% teórico) del compuesto del título. LC- S (método 1): Rt = 2,73 min MS (ES+): m/z = 659 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,84-1 ,88 (m, 4H), 2,34 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,32 (br.s, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,24 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 8,57(s, 1 H), 10,05 (t, J - 5,5 Hz, 1 H). Ejemplo 34 1 -Ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]-4-oxo-7-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]dec-8-il)-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxamida Se proveen 28mg (0,065mmol) del compuesto del Ejemplo 68A y 18,9mg (0,078 mmol) de clorhidrato de 2-metil-4-(trifluorometoxi)bencilamina (Ejemplo 5A) en 0,8 mi de N,N-dimetilformamida y se agregan 62 µ| (0,36 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina y finalmente 67,9 mg (0,13 mmol) de PyBOP. La mezcla de reacción se deja en agitación por 30 minutos a temperatura ambiente y luego se separa como un todo mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 27 mg (54% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 2): Rt = 2,45 min MS (ES+): m/z = 617 (M+H)*. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 0,97 (m, 2H), 1 , 17 (m, 2H), 1 ,85 (m, 4H), 2,34 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,30-3,38 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (m, 1 H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,58 (s, 1 H), 7,005 (d, J ~ 8 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 10,21 (br. s, 1 H). En forma análoga al Ejemplo 1 también se preparan los siguientes ejemplos 35 a 42.

Ejemplo 43 8-Cloro-7-{4-[(ciclohexilamino)carbon¡l]p¡peridin-1-il}-1 -ciclopropil-N-(2,4-diclorobencil)-^ fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxamida 200 mg (0,44 mmol) del compuesto del Ejemplo 70A y 138 mg (0,66 mmol) de 4-(ciclohexilamino)carbonilpiperidina (para la preparación ver WO 2003031397) se calientan con 91 µ? (0,66 mmol) de trietiiamina en 4 mi de DMSO a 120°C por 7 h. Luego de enfriar, la mezcla de reacción completa se separa mediante HPLC preparativa (método 6). Se obtienen 30 mg del compuesto del título. LC-MS (método 3): Rt = 3,24 min MS (ES+): m/z = 647 (M+H)+ Ejemplo 44 8-Cloro-1 -ciclopropil-N-(2,4-diclorobencil)-6-fluoro-7-(4-{[(2-hidroxi-1 , 1 -dimethiletil)amino]carbonil}piperidin-1-il)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxamida De acuerdo al mismo procedimiento del Ejemplo 43A, a partir de 200 mg (0,44 mmol) del compuesto del Ejemplo 70A y 131 mg (0,66 mmol) de 4-{(2-hidroxi-1 , 1 -di-metiletil)amino-carbonil}piperidina(para la preparación ver GB932487 (1960)), se obtienen 23 mg (8% teórico) del puesto del título. LC-MS (método 1): Rt = 2,65 MS (ES+): m/z = 637 (M+H)+ En forma análo a al E em lo 44 se re aran E em los 45 46.

Ejemplo 47 Ácido 1 -[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}carbonil)-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico Se proveen 550 mg (0,698 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 en 10 mi de dioxano, se agregan 3,5 mi de una solución 1 M de hidróxido de litio en agua y la mezcla se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se libera de los solventes en un evaporador rotatorio. El residuo se coloca en DMSO y se separa mediante cromatografía preparati- va (método 5). Se obtienen 330 mg (72% teórico) del compuesto del título. HPLC (método 8): Rt = 4,67 min. MS (ES+): m/z = 634 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,87-1 ,99 (m, 2H), 2,08 (br dd, J = 3, 13 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,60 (tt, J = 4,0, 11 ,1 Hz, 1 H), 3,23 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3,50 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,27 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00-7,50 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 10,10 (t, J = 5,7 Hz, 1 H). Ejemplo 48 Ácido 1 -[3-({[2-cloro-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}carbonil)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piper¡din-4-carboxíl¡co Se disuelven 40 mg (0,059 mmol) del compuesto del Ejemplo 3 en 2 mi de dioxano, y se agregan 293 µ? (5 eq.) de una solución 1 M de hidróxido de litio, y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta completarse la reacción (2 días). La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico 1 N, se agrega un pequeño DMSO, y la solución cruda completa se separa mediante HPLC preparativa (método 5). Se obtienen 25 mg (65% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 1 ): Rt = 2,95 min. MS (ESI pos): m/z = 654 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,87-1 ,99 (m, 2H), 2,04-2, 13 (m, 2H), 2,60 (m, 1 H), 3,23 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3,51 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,26 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7, 10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (por debajo de la señal de CHCI3, 1 H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 10,27 (t, J = 5,9 Hz, 1 H).

Ejemplo 49 Ácido 1-[6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)-bencil]-amino}-carbonil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxíl¡co Se disuelven 60 mg (0,096 mmol) del compuesto del Ejemplo 4 en 2,35 mi de dioxano, se agregan 480 µ? (5 eq.) de una solución 1 M de hidróxido de litio, y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta completarse la reacción (4 h). La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se diluye con acetato de etilo y agua. Luego de la separación de fases, la fase orgánica se lava otra vez con agua y luego con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se libera de los solventes en un evaporador rotatorio. El residuo se seca bajo alto vacío. Se obtienen 54 mg (94% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 3): Rt = 2,76 min. MS (ESI pos): m/z = 598 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,70 (br q, J = 11 Hz, 2H), 1 ,91 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,48 (m, 1 H), 3, 15 (br. t, J =11 ,5 Hz, 2H), 3,42 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,73 (br d, J = 47 Hz, 2H), 4,78 (br d, J = 38 Hz, 2H), 7,17 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10, 19 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 12,3 (br.s, 1 H). Ejemplo 50 Ácido 1 -[3-{[(2,4-diclorobencil)amino]carbonil}-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 r(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperid¡n-4-carboxílico En forma análoga al Ejemplo 49, a partir de 225 mg (0,356 mmol) del compuesto del Ejemplo 1 , por hidrólisis, se preparan 200 mg (88% teórico) del compuesto del título. HPLC (método 7): Rt = 4,86 min. MS (ES+): m/z = 604 (M+H)+ R N 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,86-1 ,99 (m, 2H), 2,03-2, 12 (m, 2H), 2,52 (m, 1 H), 3,22 (br t, J = 12 Hz, 2H), 3,50 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,27 (q, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1 H), 7,385 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,392 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 10,25 (t, J = 6,0 Hz, 1 H). Ejemplo 51 Ácido [3-{[(2,4-diclorobencil)amino]carbonil}-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoro-etil)- 1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-3-ilacético Se proveen 40 mg (0,062 mmol) del compuesto del Ejemplo 6 en 3 mi de THF/agua 5: 1 , se agregan 7,4 mg de LiOH (0,31 mmol, 5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 50°C por 10 h. Los solventes se eliminan en un evaporador rotatorio y el residuo se agita con HCI 1 N. El producto precipitado se recoge mediante filtración por succión y se seca bajo HV. Se obtienen 39 mg del compuesto del título (cuantitativo). LC-MS (método 1 ): Rt = 2,99 min MS(ES+): m/z = 618(M+H)+ R N 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1,18-1,26 (m, 1H), 1,60-1J8 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,13-2,27 (m, 2H), 2,87 (br.t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,08 (br.t, J - 11,5 Hz, 1H), 3,38 (1H ?, debajo de la señal de agua), 3,78 (s, 3H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,70 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,14 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 12,1 (br s, 1H). Ejemplo 52 Ácido 1 -[3-{[(2,4-diclorobencil)amino]carbonil}-6-fluoro-1 -[(1 S,2R)-2-fluorociclopropil]-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico Este compuesto se prepara a partir del Ejemplo 13 (32 mg, 0,053 mmol) de acuerdo con el proceso descripto para Ejemplo 51. Se obtienen 30 mg (98% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 1): Rt = 2,70 min MS (ES+): m/z = 580 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1,45-1,65 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,95 (br. d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 3,10-3,24 (m, 2H), 3,35-3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,53-4,63 (m, 2H), 5,01 (dq, J = 65,2, ~3 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 12,3 (brs, 1H). Ejemplo 53 Acido [6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-ilacético Se agitan 60 mg (0,089 mmol) del compuesto del Ejemplo 5 en 2,2 mi de dioxano y 444 µ? LiOH 1 M (5 eq.) en agua a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidifica con HCI 1 y se diluye con acetato de etilo. Se extrae sacudiendo dos veces con agua y una vez con una solución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se libera del solvente en un evaporador rotatorio. El residuo se seca bajo HV. Se obtienen 57 mg del compuesto del título (94% teórico). LC-MS (método 3): Rt = 3,01 min. MS (ESI pos): m/z = 648 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,49 (m, 2H), 1 ,87 (br. d, J = 11 Hz, 2H), 2,05 (m, 1 H), 2,39 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,21 (br. t, J = 12,2 Hz, 2H), 3,46 (br. d, J -12,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,26 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00-7,04(m, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 8,59(s, 1 H), 10, 10 (t, J = 5,6 Hz, 1 H). En forma análoga al Ejemplo 47 se preparan los siguientes ácidos carboxilicos de Ejemlos 54 a 71 a artir de los ésteres corres ondientes.

Ejemplo 72 Ácido {(3S)-1 -[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-carbonil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-3-il}acético Se agitan 72 mg (0,107 mmoi) del compuesto del Ejemplo 20 con 2,6 mi de dioxano y 533 µ? de LiOH (solución 1 M en agua, 5 eq.) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidifica con HCI 1 N y se diluye con acetato de etilo. Se extrae sacudiendo dos veces con agua y una vez con una solución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se libera del solvente en un evaporador rotatorio. El residuo se seca bajo HV. Se obtienen 70 mg del compuesto del título (99% teórico). LC-MS (método 3): Rt = 3,07 min MS (ES+): m/z = 648 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 10, 17 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 12,4 Hz, H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,04-7,00 (m, 2H), 5,42-5,24 (m, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,53 (br. d, J ~ 11 ,5 Hz, 1 H), 3,38 (br. d, J ~ 12 Hz, 1 H), 3,17 (br.t, J ~ 12 Hz, 1 H), 2,84 (br.t, J ~ 11 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2,36-2,31 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1 H), 2,00-1 ,92 (m, 1 H), 1 ,85-1 ,72 (m, 2H), 1 ,30-1 ,20 (m, 1 H). Ejemplo 73 Ácido {(3R)-1 -[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-carbonil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-3-il}acético Se agitan 83 mg (0, 123 mmol) del compuesto del Ejemplo 21 con 3,0 mi de dioxano y 614 pl de LiOH (solución en agua, 5 eq.) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidifica con HCI 1 N y se diluye con acetato de etilo. Se extrae sacudiendo dos veces con agua y una vez con una solución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se libera del solvente en un evaporador rotatorio. El residuo se seca bajo HV. Se obtienen 73 mg del compuesto del título (90% teórico). LC-MS (método 3): Rt = 3,07 min MS (ES+): m/z = 648 (M+H)+ RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 10, 17 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 5,42-5,24 (m, 2H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,53 (br. d, J ~ 11,5 Hz, 1H), 3,38 (br. d, J ~ 12 Hz, 1H), 3,17 (br.t, J ~ 12 Hz, 1H), 2,84 (br.t, J ~ 11 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,36-2,31 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 1H). La estequiometría absoluta se confirma mediante un análisis estructural de rayos-X. Ejemplo 74 8-Cloro-1-ciclopropil-N-(2,4-diclorobencil)-6-fluoro-4-oxo-7-(3-oxo-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-8-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida Se agitan 60 mg (0,13 mmol) del compuesto del Ejemplo 70A y 37 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de 3-0X0-2, 8-diazaspiro[4,5]deca.no (Ejemplo 13A) con 91 µ? (0,52 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 2 mi de DMSO a 120°C por 2 días. Luego de enfriar, la mezcla de reacción completa se separa mediante HPLC preparativa (método 5). La concentración de las fracciones apropiadas en un evaporador rotatorio y el secado bajo alto vacío dan 20 mg (26% teórico) del compuesto del título. LC-MS (método 3): Rt = 2,73 min MS (ES+): m/z = 592 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 0,88-0,95 (m, 3H),' 1,20-1,26 (m, 2H), 1,85-1,91 (m, 4H), 2,34 (s, 2H), 3,31 (br.s, 6H), 4,27 (m, 1H), 4,69 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,44 (br s, 1H), 7,21 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 2H), 8,01 (d, J=12,1 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,20 (t, J = 6,2 Hz, 1H).

Ejemplo 75 Sal dietanolamina de ácido 1-[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4- (trifluorometoxi)benc¡l]amino}carbon carboxílico 00 mg (0,63 mmol) de ácido 1 -[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)-bencil]amino}carbonil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]pipe (Ejemplo 47) se suspenden en 20 mi de agua desionizada y 20 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente. Se agregan 60,5 µ? (66,4 mg , 0,63 mmol) de dietanolamina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se libera del acetonitrilo en un evapora-dor rotatorio. La solución acuosa que permanece se congeló y se liofilizó. Se obtienen 475 mg (100% teórico) de residuo, que se descubre mediante análisis que corresponde al compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,77-1 ,90 (m, 2H), 2,01 (br d, J = 13 Hz, 2H), 2,38 (m, 1 H), 2,40 (s, 3H), 3,03-3,09 (m, 4H), 3,18 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3,49 (br. d, J = 12 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,86-3,89 (m, 4H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,27 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 10, 10 (t, J = 5,7 Hz, 1 H). Ejemplo 76 Sal de colina de ácido 1 -[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4- (trifluorometoxi)bencil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperi carboxílico Se suspenden 400 mg (0,63 mmol) de ácido 1 -[6-fluoro-8-metoxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}carbonil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-i 4-carboxílico (Ejemplo 47) en 20 mi de agua desionizada y 20 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente. Se agregan 140 µ? (153 mg , 0,63 mmol) de hidróxido de ß-hidroxietiltrimetilamonio ("hidróxido de colina") y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se libera del acetonitrilo en un evaporador rotatorio. La solución acuosa que permanece se congeló y se liofilizó. Se obtienen 494 mg (100% teórico) de residuo, que se descubre mediante análisis que corresponde al compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d = 1 ,88 (dq, J = 3,8, -12 Hz, 2H), 2,01 (br d, J ~ 12 Hz, 2H), 2,33 (tt, J = 3,6, 1 1 ,6 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3H), 3,18 (br. t, J = 12 Hz, 2H), 3,49 (br. d, J - 12 Hz, 2H), 3,83 (br.s, 2H), 3,835 (s, 3H), 4,22 (br.s, 2H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,27 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,845 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 10, 10 (t, J = 5,7 Hz, 1 H). Ejemplo 77 Ácido 1 -[6-fluoro-8-hidroxi-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)benciljamino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxílico Se proveen 150 mg (0,237 mmol) del compuesto del Ejemplo 47 en 3 mi de dicloro- metano, se agregan 943 µ? de trimetilsililyoduro (6,63 mmol) y la mezcla se agita por 4 días a temperatura ambiente. De forma tal de destruir el exceso de trimetilsililyoduro la mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se agrega una mezcla de 414 µ? de Etanol (7, 1 mmol) y 575 µ? de piridina (7, 1 mmol). Luego de 5 min los componentes volátiles se eliminan en un evaporador rotatorio. El residuo se agita en 5 mi de una mezcla de agua-acetonitrilo (1 : 1 ) y el sólido se recoge por filtración. Se seca bajo alto vacío. Se obtienen. 136 mg del compuesto del título (91 % teórico). LC-MS (método 2): Rt = 2,68 min MS (ES+): m/z = 620 (M+H)+ 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 10,06 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,69 (br. s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 11 ,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,03 (d, J ~ 8Hz, 1 H), 5,38 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,32 (br. t, J ~ 12 Hz, 2H), 3,02 (br.d, J ~ 12 Hz, 2H), 2,59 (m, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2,21 (br.d, J - 13 Hz, 2H), 1 ,97-1 ,83 (m, 2H). Ejemplo 78 1-[8-etoxi-6-fluoro-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}carbonil)-4-oxo-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxilato de etilo mg (0,178 mmol) del compuesto del Ejemplo 77, 135 mg de carbonato de potasio (0,98 mmol) y 142 µ? de yoduro de etilo (1 ,78 mmol) se agitan con 2,0 mi de DMF en un recipiente cerrado a 80°C por 4 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vierte en 30 mi de agua. Luego de una corta agitación de la suspensión el sólido se recoge mediante filtración por succión, se lava con agua y se seca bajo alto vacío. Se obtienen 111 mg del compuesto del título (93% teórico).

LC-MS (método 1): Rt = 3,37 min MS (ES+): m/z = 676 (M+H)+ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 10,02 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7, 17 (d, J ~ 8,7, 1 H), 5,75 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4, 10 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 3,17 (br t, J ~ 12 Hz, 2H), ca. 2,55 (m, 1 H), 2,37 (s, 3H), 1 ,93 (br.d, J ~ 12 Hz, 2H), 1 ,77-1 ,64 (m, 2H), 1 ,33 (t, J = 7, 1 Hz, 3H), 1 ,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Ejemplo 79 Ácido 1-[8-etoxi-6-fluoro-3-({[2-metil-4-(trifluorometoxi)bencil]amino}carbonil)-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxilico Se agregan 2 ml de metanol, 2,5 mi de DMF y 2 mi de una solución de hidróxido de sodio (2N) a 85 mg (0, 126 mmol) del compuesto del Ejemplo 78. La mezcla se agita por 1 h a temperatura ambiente, se acidifica con HCI 1 N a pH 1 , se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se libera del solvente en un evaporador rotatorio. El residuo se seca bajo alto vacío. Se obtienen 81 mg del compuesto del título (96% teórico). LC-MS (método 2): Rt = 2,78 min MS (ES+): m/z = 648 (M+H)+ 1 H-NMR (500 MHz, CDCI3): d = 10, 11 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,05-7,00 (m, 2H), 5,34 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54-3,48 (m, 2H), 3,21 (br.t, J - 12 Hz, 2H), 2,58 (m, 1 H), 2,41 (s, 3H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1 ,95-1 ,85 (m, 2H), 1 ,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). B. Cálculo de actividad fisiológica En los siguientes ensayos se puede demostrar el efecto in vitro de los compuestos de la invención: Pruebas de citopatogenicidad Anti-HCMV (anti-citomegalovirus humano) Los compuestos de prueba se emplean como soluciones 50 milimolar (mM) en dimetil sul-fóxido (DIVISO). Ganciclovir®, Foscarnet® y Cidofovir® se usan como compuestos de referencia. Luego del agregado de 2 µ? de las soluciones madre 50, 5, 0,5 y 0,05 mM en DMSO, respectivamente a porciones de 98 µ? de medio de cultivo celular en la fila 2 A-H para determinaciones por duplicado, se hicieron diluciones 1 :2 con porciones de 50 µ? de medio hasta la fila 11 de la placa de 96 fosas. Las fosas de las filas 1 y 12 contienen cada una 50 µ? de medio. Luego se pipetean 150 µ? de una suspensión de 1 x 104 células (fibroblastos de prepucio humano [NHDF]) a cada una de las fosas (fila 1 = célula control) y, en las filas 2-12, una mezcla de células NHDF infectadas y no infectadas con HCMV (M.O.I. = 0,001 - 0,002), o sea 1 -2 células infectadas por cada 1000 células sin infectar. La fila 12 (sin sustancia) sirvió como control de virus. Las concentraciones de prueba final son entre 250 y 0,0005 µ?. Las placas se incuban a 37°C/5% C02 durante 6 días, o sea hasta que todas las células en los controles de virus estén infectadas (100% de efecto citopatogé-nico [CPE]). Luego se fijan las fosas y se tiñen por agregado de una mezcla de formalina y tintura de Giemsa (30 minutos), se lavan con agua bidestilada y se secan en un horno de secado a 50°C. Luego se cuentan las placas en forma visual usando un microscopio superior (multiplicador de placas de Technomara). Los siguientes datos se pueden obtener a partir de las placas de prueba: CC50 (NHDF) = concentración de sustancia en µ? a la que no son evidentes efectos citos-táticos visibles en las células por comparación con las células control sin tratar; EC50 (HCMV) = concentración de sustancia en µ? que inhibe el CPE (efecto citopático) en un 50% comparado con el control de virus sin tratar; SI (índice de selectividad) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV). Los datos representativos in vitro para los efectos de los compuestos de la invención se muestran en la Tabla A: Tabla A Lo apropiado de los compuestos de la invención para el tratamiento de infecciones por HCMV se puede demostrar en el siguiente modelo animal: Modelo Gelfoam® de Xenoinjerto HCMV Animales: Se compran animales ratones inmunodeficientes de 5 a 6 semanas de edad (16-20 g), Fox Chase SCID.NOD o NOD.CB17-Prkdc/J, de criaderos comerciales (Taconic M&B, Denmark; Jack-son, EEUU). Los animales se mantienen bajo condiciones estériles (incluyendo alimento y bebida) en contenedores de aislamiento. Crecimiento del virus: Se crece citomegalovirus humano (HCMV), cepa Davis o AD169, ¡n vitro en fibroblastos de prepucio de embrión humano (células NHDF). Luego de que las células NHDF se infectaron con una multiplicidad de infección (M.O.I.) de entre 0,01 y 0,03, las células infectadas con virus se cosechan entre 5 y 10 días después y se almacenan en presencia de medio esencial mínimo (MEM), suero fetal bovino (FCS) al 20% (v/v), 1 % de glutamina (v/v), 1 % de Pen/Strep (v/v) con 10% de DMSO a -80°C. Luego de diluciones seriadas al décimo de las células infectadas con virus, se determina el título en placas de 24 fosas de células NHDF confluentes después de fijar y teñir con una solución de Giemsa y formaldehído. Preparación de las esponjas, transplante, tratamiento y evaluación: Se humedecen inicialmente esponjas de colágeno de 1x1x1 cm de tamaño(Gelfoam®; Peasel & Lorey, orden no. 407534; K.T. Chong et al., Resúmenes de la 39na Interscience Confe- rence on Antimicrobial Agents y Chemotherapy, 1999, p. 439) con solución salina amortiguada con fosfato (PBS), se sacan las burbujas de aire atrapadas mediante desgasificación, y luego se almacenan en MEM, 10% FCS (v/v), 1 % de glutamina (v/v), 1 % de Pen/Strep (v/v). Se despegan 1 x 106 células NHDF infectadas con virus (infección con HC V Davis o HCMV AD169 M.O.I = 0,03) 3 horas después de la infección y se agregan en forma de gotas en 20 µ? de MEM, 10% de FCS (v/v), 1 % de glutamina (v/v), 1 % de Pen/Strep (v/v) sobre una esponja mojada. Las esponjas de incuban durante 3-4 horas para dejar que las células se adhieran. Luego, después del agregado de medio (MEM, 10% FCS) (v/v), 1% de glutamina (v/v), 1% de Pen/Strep (v/v), las esponjas se incuban durante una noche. Para el transplante, los ratones inmunodeficientes se anestesian con Aver-tin o una mezcla de quetamina/xilazina/azepromazina, se saca el pelo de la espalda usando una afeitadora, se abre la epidermis entre 1 y 2 cm, se quita la tensión y se transplantan las esponjas húmedas bajo la piel dorsal. Se cierra la herida de la cirugía con pegamento para tejidos o con broches. Entre 4 y 6 horas luego del transplante, los ratones se pueden tratar por primera vez (un tratamiento se da en el día de la operación). En los días subsiguientes, se lleva a cabo tratamiento oral con la sustancia tres veces al día (7.00 h y 14.00 h y 19.00 h), dos veces al día (8 h y 18 h) o una vez por día (9 h) durante un periodo de 8 días. La dosis diaria es por ejemplo de o 3 o 10 o 30 o 100 mg/kg de peso corporal, el volumen administrado es de 10 ml/kg de peso corporal. Las sustancias se formulan en la forma de una suspensión al 0,5% de Tilosa /PBS con 2% DMSO u otra mezcla apropiada para ayudar a la solubilización de las sustancias, por ejemplo 2% de etanol, 2,5% de Solutol, 95,5% de PBS. 10 días luego del transplante y alrededor de 16 horas luego de la última administración de sustancia, los animales se sacrifican sin dolor y se saca la esponja. Las células infectadas con virus se liberan de la esponja mediante digestión con colágeno (330 U/1 ,5 mi) y se almacenan en presencia de MEM, 10% FCS (v/v), 1 % de glutamina (v/v), 1 % de Pen/Strep (v/v), 10% de DMSO a -1 0°C. La evaluación se lleva a cabo luego de que se hacen diluciones seriadas al décimo de las células infectadas con virus mediante la determinación del título en placas de 24 fosas de células NHDF confluentes luego de fijar y teñir con una solución de Giemsa y formaldehído. Se determina el número de células infectadas o partículas de virus infeccioso (ensayos de centros infecciosos) luego del tratamiento con sustancia en comparación con el grupo control tratado con placebo. La evaluación estadística se realiza por medio de programas de computadora apropiados, tales como GrafPad Prism. Ensayo de unión de hERG: La unión a hERG para los compuestos se puede medir en un ensayo de unión con [3H]-astemizol en células HEK293, como se describe en la siguiente publicación: Peter J.S.Chiu et al., J.Pharmacol.Sci. 95, 311 -19 (2004). C. Realizaciones ejemplificativas de composiciones farmacéuticas Los compuestos de la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de las maneras siguientes: Tableta: Composición: 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 , 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de Tableta 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm. Producción: La mezcla del ingrediente activo, lactosa y almidón se granula con una solución al 5% (m/m) del PVP en agua. Los granulos se secan luego y se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se comprime usando una prensa de tabletas convencional (véase más arriba para el formato de la tableta). Un ejemplo de la fuerza de compresión que se usa para la compresión es 15 kN. Suspensión que se puede administrar en forma oral: Composición: 1000 mg del compuesto del Ejemplo 1 , 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantano, FMC, Pennsylvania, EEUU) y 99 g de agua. 10 mi de suspensión oral son equivalentes a una dosis única de 100 mg del compuesto de la invención. Producción: El Rhodigel se suspende en etanol, y se agrega a la suspensión el ingrediente activo. Se agrega el agua mientras se agita. La mezcla se agita durante alrededor de 6 h hasta qué el hin-chamiento del Rhodigel esté completo. Solución que se puede administrar en forma intravenosa: Composición: 10-500 mg del compuesto del Ejemplo 1 , 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua para las inyecciones. Producción: Se disuelve el compuesto del Ejemplo 1 junto con polietilenglicol 400 en el agua, con agita-ción. Se esteriliza la solución por filtración (diámetro de poro de 0,22 pm) y se dispensa bajo condiciones asépticas en botellas de infusión esterilizadas por calor. Estas últimas se cierran con frena-dores de infusión y tapas para pinchar.

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Compuesto de la fórmula en la cual R1 representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo, R3 representa halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluoro-metoxi, difluoro-metoxi, trifluorometoxi o etinilo, R4 representa C^Ce-alquilo o C3-CB-c¡cloalquilo, donde alquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, C C6-alcoxi, C-|-C6-alquilamino, C,-C6-alquilcarbonilo y C Ce-alcoxicarbonilo, donde cicloalquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, d-Ce-alquilo, C Ce-alcoxi, Ci-C6-alquilamino, CrC6-alquilcarbonilo y C C6-alcoxicarbonilo, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo a través de un grupo de fórmula donde es el sitio de unión al átomo de carbono, # es el sitio de unión al átomo de nitrógeno, R7 y RB en forma independiente cada uno representa halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, tri-fluoro-metoxi, Ci-Ca-alquilo o C!-Cs-alcoxi, y R9 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, mono-fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, d-C3-alquilo o C!-Cs-alcoxi, o R8 representa trifluorometoxi, y R7 y R9 representa hidrógeno, R10 representa un grupo de fórmula donde * es el sitio de unión al átomo de carbono, R2 se encuentra unido en la posición 3 o 4 y representa hidroxi, hidroxi-carbonilo, ami- nocarbonilo, Ci-C4-alquilo, d-C^alcoxicarbonilo, C3-C6-cicloalquilaminocarbonilo u opcionalmente C Ce-alquilaminocarbonilo sustituido con hidroxi, donde alquilo se sustituye con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, y 2-oxopirrolidin-1 -ilo, R5 y R6 en forma independiente cada uno se encuentran unidos en la posición 3, 4 o 5 y en forma independiente cada uno representa hidrógeno, hidroxi, metilo, o etilo, e Y representa un grupo metileno o un átomo de oxigeno, o una se sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

2. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE conforma una fórmula en la cual R1 representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo, R3 representa halógeno, hidroxi, d-C4-alcoxi, ciano, trifluorometilo, monofluoro-metoxi, difluoro-metoxi, trifluorometoxi o etinilo, R4 representa C Ce-alquilo o C3-C8-cicloalquilo, donde alquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, armiño, ciano, trifluorometilo, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo, C Ce-alcoxi, C Ce-alquilamino, C Ce-alquilcarbonilo y CrCe-alcoxicarbonilo, y donde cicloalquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, C^Ce-alquilo, C-i-Ce-alcoxi, CrC6-alquilamino, C Ce-alquilcarboniio y VCe-alcoxicarbohilo, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo a través de un grupo de fórmula donde es el sitio de unión al átomo de carbono, # es el sitio de unión al átomo de nitrógeno, R7 y R8 en forma independiente cada uno representa halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometilo, monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ( Ca-alquilo o C-|-C3-alcoxi, R10 representa un grupo de fórmula donde * es el sitio de unión al átomo de carbono, R2 se encuentra unido en la posición 3 o 4 y representa hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, (-VCj-alquilo o C^C^alcoxicarbonilo, donde alquilo se sustituye con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo y d-C^alcoxicarbonilo, R5 y R6 en forma independiente cada uno se encuentran unidos en la posición 3, 4 o 5 y en forma independiente cada uno representa hidrógeno, hidroxi, metilo, o etilo, e Y representa un grupo metileno o un átomo de oxígeno, o una se sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

3. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, CARACTERIZADO PORQUE R representa hidrógeno, flúor o cloro, R3 representa halógeno, hidroxi, C Cs-alcoxi, ciano, trifluorometilo, monofluoro-metoxi, difluoro-metoxi o trifluorometoxi, R4 representa C C6-alquilo o C3-C6-cicloalquilo, donde alquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo y Ct-C -alcoxi, y donde cicloalquilo se puede sustituir con entre 1 y 3 sustituyentes, donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente cada uno a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo a través de un grupo de fórmula donde * es el sitio de unión al átomo de carbono, y # es el sitio de unión al átomo de nitrógeno, R7 y R8 en forma independiente cada uno representa halógeno, ciano, trifluorometilo, mo- nofluorometoxi, difluorometoxi, trifluoro-metoxi, C^Cs-alquilo o C^Cs-alco i, representa un grupo de fórmula donde * es el sitio de unión al átomo de carbono, R2 se encuentra unido en la posición 3 o 4 y representa hidroxi, hidroxi-carbonilo, ami-nocarbonilo, C C4-alquilo o (VC alcoxi-carbonilo, donde alquilo se sustituye con un sustituyente, donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxi-cárb-onilo y CrC4-alcoxicarbonilo, R5 y R6 en forma independiente cada uno se encuentran unidos en la posición 3, 4 o 5 y en forma independiente cada uno representa hidrógeno, hidroxi, metilo o etilo, e Y representa un grupo metileno o un átomo de oxígeno, o una se sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

4. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE comprende [A] hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la cual R1 , R3, R4 y R10 tienen los valores definidos en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula en la cual R7, R8 y R3 tienen los valores definidos en la reivindicación 1 , [B] hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la cual R1 , R3, R4, R7, R8 y R9 tienen los valores definidos en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula r10— H (V), en la cual R10 tiene el significado indicado en ia reivindicación 1 , [C] hidrolizar un compuesto formado mediante el proceso [A] o [B] y que lleva un grupo áster en el radical R10 con una base para formar el ácido correspondiente.

5. Compuesto de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.

6. Medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, aceptable para uso farmacéutico.

7. Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 pa- ra la producción de un medicamento para el tratamiento y/o/ profilaxis de infecciones virales.

8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7, CARACTERIZADA PORQUE la infección viral es una infección con el citomegalovirus humano (HCMV) u otro representante del gru-po herpes viridae.

9. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones virales.

10. Método de control de infecciones virales en humanos y animales que comprende la administración de una cantidad efectiva como antiviral de al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6 o de un medicamento obtenido de acuerdo con la reivindicación 7 o 8.