ES2296084T3 - Procedimientos para la prevencion y el tratamiento de la enfermedad de alzheimer (ea). - Google Patents
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Abstract
Un método para determinar la predisposición de un paciente a la enfermedad arterial coronaria, comprendiendo dicho método: detectar el alelo 2 del marcador -511 del gen IL-1B que contiene una T en la base -511 de IL-1B o el alelo 2 del marcador VNTR del gen IL-1RN que contiene dos repeticiones VNTR en el que la presencia de dicho alelo indica que dicho paciente está predispuesto a la enfermedad arterial coronaria.
Description
Procedimientos para la prevención y el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA).
La presente invención se refiere a unos
procedimientos para la prevención y el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer (EA).
El péptido \beta-amiloide (AB)
desempeña un papel central en la neuropatología de la enfermedad de
Alzheimer (EA) (Roher et al: 1993
"\beta-Amyloid (1-42) is a major
component of cerebrovascular amyloid deposits: Implications for the
pathology of Alzheimer disease" PNAS 90:10836). Las formas
familiares de la enfermedad se han vinculado a unas mutaciones de
la proteína precursora de amiloide (APP) y los genes presenilina.
Las mutaciones vinculadas con la enfermedad en dichos genes dan
como resultado un incremento en la producción de la forma
42-aminoácido del péptido (A\beta 42), que es la
forma predominante que se encuentra en las placas amiloides en la
enfermedad de Alzheimer. Está comercializado un modelo animal de la
enfermedad. El ratón transgénico PDAPP, que sobreexpresa el mutante
humano APP (en el que aminoácido de la posición 717 es F en lugar
de V), desarrolla progresivamente muchas de las características
neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer de una manera edad-
y cerebro dependiente- (Games et al 1995: "Alzheimer -type
neuropathy in transgenic mice overexpressing V717F
\beta-amyloid precursor protein" Nature 373:
523).
Ya se han realizado estudios de vacunación con
una vacuna "normal", que no se basa en un mimótopo. Los
animales transgénicos se inmunizaron con A\beta 42 agregado, ya
sea antes del inicio de las neuropatologías de tipo EA (6 semanas)
o bien a una edad más avanzada (11 meses): la inmunización de los
animales jóvenes evitó el desarrollo de la formación de placas, la
distrofia neurítica y la astrogliosis. El tratamiento de los
animales con mayor edad redujo notablemente las neuropatologías
tipo EA. Este enfoque de vacunación experimental indujo el
desarrollo de unos anticuerpos contra A\beta 42 capaces de
atravesar la barrera hematoencefálica y atacar las placas amiloides
(Schenk et al 1999: "Immunization with amyloid \beta
attenuates Alzheimer-disease-like
pathology in the PD-APP mouse" Nature 400:173). A
continuación, se eliminan las placas mediante varios mecanismos,
incluido la fagocitosis mediada por el receptor Fc (Bard et
al 2000: "Peripherally administered antibodies against
amyloid \beta-peptide enter the central neurons
system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer
disease" Nature Med 6:916). Dicha vacuna también fue capaz de
retrasar los déficits de memoria (Janus et al 2000: "A
\beta-peptide immunization reduces behavioral
impairment and plaques in a model of Alzheimer's disease" Nature
408:979).
Se han llevado a cabo ensayos clínicos, desde
finales de 1999, para una terapia de inmunización muy prometedora
para la EA. Se supone que la inmunización activa el sistema inmune
para que ataque las placas y limpie estos depósitos del cerebro
humano afectado, aunque el mecanismo subyacente más concreto debe
caracterizarse con mayor detalle.
Dichos ensayos clínicos fueron llevados a cabo
por una empresa farmacéutica Elan junto con su socio colaborador
American Home Productos (vacuna terapéutica AN-1792,
QS21 como adyuvante). Los ensayos en Fase I se completaron con
éxito en el año 2000. Los ensayos de Fase II se iniciaron a finales
del año 2001 para ensayar la eficacia en un panel de pacientes con
EA de leve a moderada.
Actualmente los ensayos de Fase II están
suspendidos de forma permanente debido a una neuroinflamación en
varios pacientes (Editorial 2002 "Insoluble problem?" Nature
Med 8:191). Los síntomas incluyen meningoencefalitis aséptica que
conduce a una suspensión de dichos ensayos a nivel mundial. En el
peor de los casos, los pacientes afectados mostraran una respuesta
autoinmune -un riesgo inherente a muchas inmunoterapias. Las
complicaciones autoinmunes se han podido anticipar dada la
ubiquidad de la APP, que evidentemente presenta unos determinantes
antigénicos en común con su producto proteolítico. Más
recientemente, unos estudios adicionales centrados en la naturaleza
de los anticuerpos inducidos por la inmunización con A\beta 42
agregado (en humanos y ratones) revelan que la mayoría de
anticuerpos reconoce un pequeño dominio entre el aminoácido 4 y el
10 del A\beta 42 (A\beta 4-10). Los anticuerpos
de ratón pueden bloquear la fibrilogénesis de A\beta y romper las
fibras A\beta preexistentes (McLaurin et al 2002:
"Therapeutically effective antibodies against
amyloid-B peptide target
amyloid-\beta residues 4-10 and
inhibit cytotoxicity and fibrillogenesis" Nature Med 8:1263).
Debe indicarse, que los anticuerpos humanos no reaccionan con el
APP expuesta en la superficie de las células o cualquier producto
proteolítico no agregado del precursor (Hock et al 2002:
"Generation of antibodies specific for
\beta-amyloid by vaccination of patients with
Alzheimer disease" Nature Med 8:1270). Se observó una gran
diferencia entre los sueros humano y de ratón: en contraste con los
anticuerpos humanos, los anticuerpos de ratón detectan A\beta
monomérico, oligomérico y fibrilar. Esto es importante y puede
constituir un prerrequisito para la potencia terapéutica ya que
existen evidencias de que los oligómeros pequeños del A\beta, que
no son reconocidos por el anti-A\beta humano, son
los agentes tóxicos principales en la enfermedad (Walsh et
al 2002: "Naturally secreted oligomers of amyloid \beta
protein ptently inhibit hippocampal long-term
potentiation in vivo" Nature 416:535). De este modo, una
estrategia potencial nueva es la inmunización con una vacuna que
contiene unos aminoácidos 4-10
\beta-amiloide (en lugar de A\beta42 agregado).
A pesar de la eficacia desconocida, esta estrategia también debe
enfrentarse a problemas autoinmunes ya que los pacientes se pueden
inmunizar directamente con un "auto" epítopo (linfocito B
lineal).
El documento WO 00/72880 A da a conocer el uso
de fragmentos N-terminales de A\beta42 en una
vacuna para la enfermedad de Alzheimer.
\newpage
El documento EP 1 361 439 A describe unos
péptidos para inhibir la unión de PP1c a las proteínas
Bcl-2, BCL-XI y
BCL-W, por ejemplo el péptido EEELEFRGRSRSA. El uso
de péptidos inhibidores para el tratamiento de la enfermedad de
alzheimer se contempla en el presente documento.
A pesar de estos desarrollos discordantes en las
estrategias de vacunación de la EA recientes, se sigue contemplando
la vacuna A\beta como el modo más prometedor para combatir la EA.
Sin embargo, existe una necesidad urgente de mejoras y nuevas
vacunaciones en la vacunación de la EA. Especialmente, una vacuna
tal que no induzca unos linfocitos T y/o B autoreactivos.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
el uso de un compuesto peptídico de 5 a 15 aminoácidos que
comprende una secuencia de aminoácido, seleccionado de entre el
grupo constituido por DKELRI, DWELRI, YAEFRG, EAEFRG, DYEFRG,
DRELRI, GREFRN, EYEFRG, DWEFRDA, SWEFRT y DKELR y opcionalmente que
comprende además un agente unión o un vehículo unido covalentemente
o no covalentemente para la preparación de un vacuna para la
enfermedad de Alzheimer (EA).
Según la presente invención, un mimótopo
A\beta42 se utiliza para la vacunación contra la EA: el mimótopo
induce la producción de anticuerpos contra A\beta42 pero no contra
el APP nativo. El mimótopo se puede identificar con un anticuerpo
(monoclonal) y unas bibliotecas de péptidos (disponible
comercialmente) (por ejemplo según Reineke et al. 2002:
"Identificacition of distinct antibody epitopes and mimotopes from
a peptide array of 5520 randomly generated sequences" J. Immunol
Methods 267: 37). Se utiliza un anticuerpo (monoclonal) que no
reconoce APP pero detecta sólo unas especies A\beta diferentes con
un ácido aspártico como amino-terminal (un ejemplo
de tal anticuerpo se describe en Johnson -Wood et al 1997:
"Amyloid precursor protein processing and A\beta42 deposition
in a transgenic mouse model of Alzheimer disease" PNAS 94:1550).
Dicho anticuerpo ha demostrado ser una herramienta ideal para
identificar los mimótopos adecuados para la vacuna a lo largo de la
presente invención. A pesar de que dichos anticuerpos monoclonales
demostraron presentar unos efectos beneficiosos en un modelo de
ratón de EA cuando se administraron directamente al ratón (Bard
et al 2000: "Peripherally administered antibodies against
amyloid \beta-peptide enter the central nervous
system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer
disease" Nature Med 6:916), dichos anticuerpos no se han
propuesto nunca para ser utilizados como herramientas de búsqueda
de mimótopos para el aislamiento de los compuestos de vacunas para
AE.
En la técnica anterior, se han concentrado todos
los esfuerzos en el péptido A\beta que se presenta naturalmente.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los análisis clínicos de la
vacuna de péptido A\beta se interrumpieron debido a los episodios
de neuroinflamación. Evidentemente, los programas de predicción de
epítopos de linfocitos T (BIMAS para los epítopos restringidos de
clase I y TEPITOPO para los epitopos restringidos de la clase II)
proponen unos (auto) epítopos de gran escala en la secuencia. Esto
puede implicar que los episodios neuroinflamatorios sean debidos a
las reacciones autoinmunes que podrían hacer que dicha vacuna no sea
adecuada para una aplicación general.
Por el contrario para dichas vacunas A\beta
propuestas por la técnica anterior, no se esperaba que se produjeran
unas reacciones autoinmunes durante el tratamiento con una vacuna
que contiene un mimótopo según la presente invención porque el
anticuerpo (monoclonal) utilizado para la identificación del
mimótopo según la presente invención no reconoce APP y la secuencia
de mimótopo es diferente de las autosecuencias derivadas de
A\beta42 que se habían utilizado en los análisis clínicos hasta
la actualidad o que se utilizarán en los ensayos clínicos
futuros.
El anticuerpo utilizado para la identificación
del mimótopo según la presente invención detecta una secuencia de
aminoácidos derivados de A\beta DAEFRH (= epítopo original) con un
ácido aspártico amino terminal libre, de este modo no reconoce el
APP nativo. El anticuerpo puede ser una preparación de anticuerpo
monoclonal o policlonal o una parte de anticuerpo o su derivado, el
único prerrequisito es que la molécula de anticuerpo reconozca
específicamente el epítopo DAEFRH, es decir que no se una a las
formas prolongadas N-terminalmente de forma natural
de la proteína precursora de amiloide, lo que significa que la
capacidad de unión al epítopo DAEFRH es por lo menos 100 veces,
preferentemente por lo menos 1.000 veces, más preferentemente por lo
menos 10^{5} veces , superior a la de la molécula APP. El
anticuerpo puede ser un anticuerpo que muestra la misma capacidad
de unión o superior a la secuencia DAEFRH como el anticuerpo
descrito por Johnson -Wood et al., 1997. Evidentemente,
también se pueden utilizar los anticuerpos con una capacidad de
unión inferior (> 10%, > 50% o 80% de la capacidad de unión
de Johnson-Wood et al. Anticuerpo), a pesar
de que resulta más preferida una capacidad de unión superior.
Los compuestos según la presente invención se
unen a dichos anticuerpos con una especificidad comparable a la
secuencia DAEFRH.
El compuesto (mimótopo) según la presente
invención presenta una longitud preferida de 5 a 15 aminoácidos.
Dicho compuesto se puede proporcionar en la vacuna en una forma (de
péptido) aislada o se puede acoplar o formar complejos con otras
moléculas, como unas sustancias farmacéuticas de vehículo o
polipéptido, estructuras de lípido o carbohidrato. Preferentemente,
los mimótopos según la presenten invención presentan una longitud
(mínima) de entre 5 y 15, 6 y 12 residuos de aminoácidos,
específicamente entre 9 y 11. Los mimótopos pueden, sin embargo,
acoplarse (covalentemente o no covalentemente) a unos agentes de
unión o vehículos inespecíficos, especialmente unos agentes de
unión de péptido o vehículos de proteínas. Además, los agentes de
unión de péptido o vehículos de proteína pueden estar constituidos
por o contener unos epítopos auxiliares de linfocito T.
\newpage
Preferentemente, el vehículo farmacéutico
aceptable es KLH, toxoide de tétanos, proteína de unión de albúmina,
albúmina bovina sérica, un dendrímero (MAP; Biol. Chem. 358:581)
así como las sustancias adyuvantes descritas en Singh et
al., Nat. Biotech. 17 (1999), 1075-1081
(específicamente los de la tabla 1 del documento presente) y
O'Hagan et al., Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9) (2003),
727-735 (específicamente los compuestos
inmunopotenciadores innatos y los sistemas de liberación descritos
en el presente documento) o sus mezclas. Además, la composición de
vacuna puede contener un hidróxido de aluminio.
Una vacuna que comprende el compuesto presente
(mimótopo) y el vehículo farmacéuticamente aceptable se puede
administrar mediante uno de los modos de aplicación adecuados, por
ejemplo i.v, i.p, i.m, intranasal, oral, subcutánea, etc.. y en uno
de los dispositivos de liberación adecuados (O'Hagan et al.,
Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9) (2003),
727-735). Generalmente, la vacuna contiene el
compuesto según la presente invención en una cantidad de 0,1 ng a
10 mg, preferentemente 10 ng a 1 mg, especialmente 100 ng a 100
\mug o, alternativamente, por ejemplo 100 fmoles a 10 \mumoles,
preferentemente 10 pmoles a 1 \mumol, especialmente 100 pmoles a
100 nmoles. La vacuna puede contener también unas sustancias
auxiliares típicas, por ejemplo tampones, estabilizantes, etc.
Un procedimiento para el aislamiento de un
compuesto que se une a un anticuerpo que es específico de la
secuencia N-terminal natural de A\beta42 DAEFRH
comprende las etapas que consisten en
- proporcionar una biblioteca de un compuesto
peptídico que comprende unos péptidos que contienen la secuencia de
aminoácido siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
X_{1}X_{2}X_{3}X_{4}X_{5}X_{6}
en la
que
X_{1} es un aminoácido, excepto C,
X_{2} es un aminoácido, excepto C,
X_{3} es un aminoácido, excepto C,
X_{4} es un aminoácido, excepto C,
X_{5} es un aminoácido, excepto C,
X_{6} es un aminoácido, excepto C,
y en la que
X_{1}X_{2}X_{3}X_{4}X_{5}X_{6} no es DAEFRH,
- poner en contacto dicha biblioteca de péptidos
con dicho anticuerpo y
- aislar dichos miembros de la biblioteca de
péptido que se fijan a dicho anticuerpo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento específico para el aislamiento
de un compuesto que se une a un anticuerpo que es específico de la
secuencia N-terminal natural de A\beta42 DAEFRH
comprende las etapas que consisten en
- proporcionar una biblioteca de compuesto
peptídico que comprende los péptidos que contienen la secuencia de
aminoácido siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
X_{1}X_{2}X_{3}X_{4}X_{5}X_{6}
en la
que
X_{1} es un aminoácido natural, excepto K y
C,
X_{2} es un aminoácido natural, excepto C,
X_{3} es un aminoácido natural, excepto K y
C,
X_{4} es un aminoácido natural, excepto K y
C,
X_{5} es un aminoácido natural, excepto C,
X_{6} es un aminoácido natural, excepto P y
C,
y en la que
X_{1}X_{2}X_{3}X_{4}X_{5}X_{6} no es DAEFRH,
- poner en contacto dicha biblioteca de péptidos
con dicho anticuerpo y
- aislar dichos miembros de la biblioteca de
péptido que se fijan a dicho anticuerpo.
\vskip1.000000\baselineskip
El aislamiento de los 5-meros
adecuados según la presente invención se puede conseguir de la
manera descrita anteriormente adaptada a las bibliotecas con
variables de 5 aminoácidos, y puede llevarse a cabo preferentemente
ya sea por cribado de una biblioteca que presenta unas variables de
aminoácido X_{1} a X_{5} como se describe en el presente
documento o mediante la identificación de los
5-meros adecuados en un miembro positivo cribado en
una biblioteca de 6-meros (ver: anteriormente). Del
mismo modo, por lo tanto se pueden aplicar asimismo las bibliotecas
7-mero, 8-mero,
9-mero, 10-mero, ... para cribar las
secuencias adecuadas que se fijan al tipo de anticuerpo presente.
Los fragmentos de unión de anticuerpo adecuados de secuencias tan
largas se pueden encontrar, por ejemplo por ensayo de dichos
fragmentos con una longitud de 5, 6, 7, 8, 9 ... residuos de
aminoácido para la unión al anticuerpo presente.
Dicho procedimiento ha demostrado resultar
eficaz para proporcionar unos mimótopos A\beta según la presente
invención.
Preferentemente, dichos péptidos son
proporcionados en una forma individualizada en dicha biblioteca,
especialmente inmovilizados en una superficie sólida, como por
ejemplo posible con la tecnología de péptidos MULTIPIN^{TM}.
También se puede suministrar la biblioteca como una mezcla de
péptidos y los complejos anticuerpo: péptido se pueden aislar tras
la unión al anticuerpo. Alternativamente, el anticuerpo se puede
inmovilizar y se pone a continuación en contacto la biblioteca de
péptido (en suspensión o en solución) con los anticuerpos
inmovilizados.
Preferentemente, el cribado de anticuerpos (o
los miembros de la biblioteca de péptidos) comprende un marcador
adecuado que permite la detección o el aislamiento del anticuerpo o
el complejo anticuerpo: péptido cuando se une a un péptido de la
biblioteca. Los sistemas de marcador adecuados (es decir,
biotinilación, fluorescencia, radioactividad, marcadores
magnéticos, marcadores de desarrollo de color, anticuerpos
secundarios) resultan de fácil disponibilidad para los expertos en
la materia.
La biblioteca debe construirse para excluir la
secuencia A\beta que se produce naturalmente (por ejemplo,
DAEFRH), ya que la vacunación con dicha secuencia está claramente
excluida de la presente invención.
Una técnica más adecuada para el aislamiento de
los epítopos según la presente invención es el cribado de
bibliotecas fago-péptido como por ejemplo la
descrita en el documento WO 03/020750.
La presente invención también se refiere a una
composición que comprende un péptido de unión a un anticuerpo
A\beta 42 N-terminal, seleccionado de entre el
grupo constituido por DKELRI, DWELRI, YAEFRG, EAEFRG, DYEFRG,
DRELRI, GREFRN, EYEFRG, DWEFRDA, SWEFRT y DKELR (o, en determinados
casos preferidos, una molécula mayor que comprende dicho péptido
(por ejemplo, el péptido unido a un vehículo o una molécula de
liberación)) como se ha definido en el presente documento
(opcionalmente como un único componente eficaz), preferentemente a
una vacuna contra la enfermedad de Alzheimer que comprende tal
antígeno, especialmente un antígeno que incluye por lo menos un
péptido seleccionado de entre el grupo DKELRI, DWELRI, YAEFRG,
EAEFRG, DYEFRG, DRELRI, GREFRN, EYEFRG, DWEFRDA, SWEFRT y DKELR.
Dichos péptidos son - además de los otros péptidos proporcionados en
la presente invención especialmente adecuados para ser utilizados
para la preparación de una composición farmacéutica, especialmente
para las vacunas de EA-. Dichas secuencias son puramente mimótopos
A\beta artificiales. Los péptidos -con fines de vacunación- se
pueden acoplar (covalentemente o no covalentemente) a los vehículos
adecuados y se pueden proporcionar con unos compuestos o complejos
peptídicos junto con otros compuestos o grupos, por ejemplo
adyuvantes, vehículos de péptido o proteína, etc. y se administran
de un modo adecuado (como por ejemplo el descrito en O'Hagan et
al., Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9) (2003),
727-735).
La invención se describe con mayor detalle en
los ejemplos siguientes y las figuras, a título no limitativo.
La Fig. 1 muestra unos miembros de péptido
individualizados de la librería 4 utilizada para el procedimiento
de cribado presente.
La Fig. 2 muestra un ensayo de inhibición con
mimótopos para DAEFRH utilizado para el procedimiento de cribado
presente.
La Fig. 2 muestra un ensayo de inhibición con
mimótopos para DAEFRH.
La Fig. 3 muestra un ensayo de inhibición con
otros mimótopos para DAEFRH
Las Figuras 4 y 5 describen los resultados de
los ensayos de inhibición realizados con unos péptidos mimótopos
según la presente invención.
Los ratones se vacunan con un péptido 6mero
DAEFRH (secuencia A\beta42 N-terminal natural)
fijada a la proteína albúmina sérica bovina BSA (para utilizar el
efecto transportador de hapteno) emulsionada en CFA (la primera
inyección) e IFA (inyecciones de refuerzo). Los DAEFRH péptido
específicos, los hidribomas que producen anticuerpos son detectados
mediante ELISA (placas ELISA recubiertas de DAEFRH péptido). El
péptido SEVKMDAEFRH (secuencia prolongada en
N-terminal natural, derivado de APP, que contiene la
secuencia DAEFRH derivada de A\beta42) se utiliza como péptido
control negativo: se excluyen los hibridomas que reconocen el
péptido prolongado porque no distinguen entre péptidos derivados de
A\beta42 con el ácido aspártico libre en el N terminal y el
péptido DAEFRH derivado de APP sin ácido aspártico libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Los mimótopos de la presente invención se han
encontrado por adaptación del procedimiento de Reinke et al.,
2000, mediante cribado de las bibliotecas de péptidos para la unión
a un anticuerpo (preferentemente un anticuerpo monoclonal) que es
específico de las especies A\beta con un ácido aspártico amino
terminal. Existe otro procedimiento disponible comercialmente como
la tecnología de péptido MULTIPIN ^{M}.
La tecnología de péptidos MULTIPIN ^{TM}
implica la síntesis de péptidos en unas varillas de polietileno
especialmente preparadas montadas en bloques en un formato que es
compatible con la placa de microtitulación estándar 8x12 que se
utiliza en muchos ensayos biológicos. Mediante este procedimiento se
pueden preparar tanto los péptidos unidos a una varilla (péptidos
no divisibles que se mantienen unidos covalentemente a la varilla)
como los péptidos en fase de solución (aquellos que se han separado
de la superficie). Los Pepsets, basados en el sistema de síntesis
Multipin, permiten la síntesis y el cribado simultáneo de un gran
número de péptidos.
Los Pepsets consisten en unos bloques de 96
péptidos sintetizados individualmente, dos de los cuales son
secuencias control seleccionadas cuidadosamente. Los controles
divididos se evalúan para medir la pureza mediante HPLC de fase
inversa y se cuantifica el contenido en péptidos mediante análisis
de aminoácidos. Los controles positivos y negativos no divisibles
se evalúan mediante técnicas ELISA estándar.
Los péptidos PepSet están disponibles con una
gran variedad de modificaciones químicas que incluyen acetilación,
biotinilación, fosforilación y ciclación. Los péptidos en fase de
solución (separados) se transportan como polvos liofilizados.
Para la preparación de unos péptidos en fase
solución, existe una selección de terminación
C-terminal, que incluye ácido y amida, dependiendo
de la aplicación de péptido deseada. El enlace divisible se
incorpora a la superficie de la varilla, ya sea como un derivado de
éster preformado del aminoácido C-terminal, o en
conector de la amida de "Rink". Después se liberan los
péptidos con grupos terminales ácido o amida mediante el tratamiento
del péptido unido a la varilla con un ácido fuerte. Las opciones
para la escala de síntesis son una escala nominal de 1 micromol o 5
micromoles. Los factores como la hidrofobicidad y la eficiencia de
división afectarán a la recuperación del péptido, por lo que el
rendimiento esperado de péptido es de 0,5 a 1 micromol
(aproximadamente 1 mg de un péptido 15mero) cuando se sintetizan
los péptidos en la escala nominal de 1 micromol, o un rendimiento
de 2,5 a 5 micromoles para péptidos sintetizados en la escala
nominal de 5 micromoles.
Los péptidos no divisibles permanecen unidos
covalentemente a las varillas y se pueden utilizar para un cribado
rápido de los péptidos de interés utilizando técnicas de ELISA.
Dichos péptidos son útiles para el escaneado de epítopos de
anticuerpos y para los estudios de la relación
estructura-actividad (SAR). La eliminación de
anticuerpos unidos u otras proteínas regenera los péptidos y permite
su reutilización en nuevos ensayos. Los PepSets se utilizan para
una gran variedad de aplicaciones que incluyen la identificación de
sondas de péptidos de interés biológico a partir del escaneado de
secuencias de proteínas, la optimización de las sondas de péptidos
y el desarrollo de nuevas generaciones de análogos. La flexibilidad
en términos de estrategia total utilizada en los procesos de
cribado se ha mejorado enormemente mediante el uso de un gran número
de diseños de síntesis que proporcionan conjuntamente un
procedimiento sistemático para caracterizar completamente la sonda
candidata.
Los resultados detallados obtenidos de los
conjuntos sistemáticos de péptidos no sólo identifican los péptidos
de interés sino que también indican los residuos críticos, su
sustitución y la longitud de péptido óptima. Por consiguiente, se
pueden clasificar un intervalo de péptidos relacionados como
resultados de estos hallazgos. La sustitución de los
L-aminoácidos por unos D-aminoácidos
y otros residuos no habituales es un enfoque muy útil para
manipular la estructura y la conformación de un péptido. Dicho
procedimiento es también una manera rápida de descubrir nuevos
análogos con unas propiedades farmacológicas diferentes, como
antagonistas y péptidos con una estabilidad aumentada.
Partiendo de una secuencia proteica conocida,
todos los epítopos secuenciales de anticuerpo se pueden mapear
utilizando el enfoque Multipin. En actualidad son posibles muchos
procedimientos alternativos para el mapeado de epítopos de
linfocitos B secuenciales. Esto incluye a los péptidos unidos a una
varilla, péptidos en fase de solución recubiertos directamente en
las placas de microtitulación y los péptidos biotinilados capturados
en las placas de microtitulación recubiertos previamente con
avidina o estreptavidina.
Para los presentes ejemplos, el anticuerpo
descrito en el Ejemplo 1 se utiliza para el cribado de bibliotecas
de péptidos, independientemente, cualquier preparación de
anticuerpos que reconoce específicamente la secuencia DAEFRH pero
no la secuencia N-terminalmente prolongada de forma
natural de la molécula de A\beta (por ejemplo. MDAEFRH, KMDAEFRH,
SEVKMDAEFRH o la proteína (precursora) de amiloide completa, APP),
como por ejemplo el descrito por Johnson-Wood et
al., 1997.
Se han construido cuatro bibliotecas para este
propósito:
2.1.: Biblioteca 1: esta biblioteca 6mero
contiene péptidos con las secuencias siguientes (posiciones de
aminoácidos 1 a 6):
Posición 1: todos los aas naturales excepto D, K
y C (17 posibilidades)
Posición 2: todos los aas naturales excepto A, K
y C (17 posibilidades)
Posición 3: todos los aas naturales excepto E, K
y C (17 posibilidades)
Posición 4: todos los aas naturales excepto F, K
y C (17 posibilidades)
Posición 5: todos los aas naturales excepto R, K
y C (17 posibilidades)
Posición 6: todos los aas naturales excepto H, K
y C (16 posibilidades)
\vskip1.000000\baselineskip
La biblioteca 1 es una mezcla de hexapéptidos.
Teóricamente, están incluidos todos los péptidos posibles que
contienen 17 aminoácidos diferentes (ver a continuación). La mezcla
no contiene ningún residuo lisina ni cisteína. Además la mezcla no
contiene: ácido aspártico en la posición específica 1, alanina en la
posición específica 2, ácido glutámico en la posición específica 3,
fenilalanina en la posición específica 4, arginina en la posición
específica 5, y histidina en la posición específica 6.
La síntesis se lleva a cabo en un sintetizador
431A de Applied Biosystems siguiendo un protocolo FastMoc, con una
escala de síntesis de 0,25 mmol.
La síntesis se inicia pesando 1 mmol de todos
los aminoácidos deseados (grupos amino y cadenas laterales
protegidas). Se preparó a continuación una mezcla de Asn, Gln, Gly,
Ile, Leu, Met, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val. Se añadieron los
siguientes aminoácidos posición específicos:
Ala, Glu, Phe, Arg, His (posición/ mezcla
1),
Asp, Glu, Phe, Arg, His (posición/ mezcla
2),
Asp, Ala, Phe, Arg, His (posición/ mezcla
3),
Asp, Ala, Glu, Arg, His (posición/ mezcla
4),
Asp, Ala, Glu, Phe, His (posición/ mezcla 5),
y
Asp, Ala, Glu, Phe, Arg (posición/ mezcla 6, sin
Pro).
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla 6 se utiliza para cargar la resina
(resina 2-cloro-tritilcloruro, 1,49
mmol/g, Alexis Alemania):
1 mmol de la mezcla 6 de residuos de
aminoácidos
611 mg de resina (= 0,91 mmol de grupos
reactivos)
15 ml de diclorometano
5,5 equivalentes = 5 mmol diisopropiletilamina
(871 \mul).
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla se agita en un frasco durante 1 hora.
Después, se añade 1 ml de metanol y se agita la mezcla durante 10
minutos más. Se extrae la resina cargada mediante una frita y se
lava dos veces con dimetilformamida, diclorometano, isopropanol,
metanol y éter (30 ml de cada). El secado se realiza durante la
noche al vacío. La cantidad pesada es de 737 mg.
Una alícuota de 5,66 mg se trata durante 30
minutos con 1 ml de piperidina al 20% en DMF para definir la
densidad de la resina. Después, se centrifuga la mezcla. El grupo
protector Fmoc libre se mide fotométricamente en el sobrenadante
(301 nm, coeficiente de extinción = 7800 M (e-1).
Por consiguiente, la densidad de la resina es 0,49 mmol/g.
Todas las etapas siguientes se llevan a cabo en
el sintetizador, utilizando las otras mezclas (puestas en 5
cartuchos diferentes). Se utilizan 515 mg de la resina cargada (que
corresponden a 0,25 mmol: las mezclas de aminoácidos se utilizan en
exceso 4 veces). El grupo protector Fmoc N-terminal
se rompe al final de la síntesis. Tras el lavado con etanol y el
secado durante la noche, se completa la división de los péptidos de
la resina mediante TFA/H_{2}O (95:5, v: v). La solución de TFA se
concentra en un Speed Vac a 1/5 del volumen y se precipita y se
lava en dietiléter y se liofiliza.
Los péptidos 6 meros EIDYHR, ELDYHR Y EVDYHR
son ejemplos de mimótopos que pueden ser detectados por el
anticuerpo monoclonal producido según el ejemplo 1 anterior.
2.2.: Biblioteca 2: esta biblioteca 6mero
contiene péptidos con las secuencias siguientes (posiciones de
aminoácidos 1 a 6):
Posición 1: D (fija)
Posición 2: todos los aas naturales excepto A, K
y C (17 posibilidades)
Posición 3: todos los aas naturales excepto E, K
y C (17 posibilidades)
Posición 4: todos los aas naturales excepto F, K
y C (17 posibilidades)
Posición 5: todos los aas naturales excepto R, K
y C (17 posibilidades)
Posición 6: todos los aas naturales excepto H, K
y C (16 posibilidades)
\vskip1.000000\baselineskip
La biblioteca de péptidos 2 se construyó según
el procedimiento descrito anteriormente (bajo 2.1) para la
biblioteca 1.
Los péptidos 6 meros DIDYHR, DLDYHR Y DVDYHR
son ejemplos de mimótopos que pueden ser detectados por el
anticuerpo monoclonal producido según el ejemplo 1 anterior.
2.3.: Biblioteca 3: Se utiliza una
tercera librería de péptidos en un enfoque adicional para definir
las secuencias de mimótopos. Dicha biblioteca contiene la secuencia
original y permite la detección de los mimótopos más estrechamente
relacionados con el epítopo original.
Esta biblioteca 6mero contiene péptidos con las
secuencias siguientes (posiciones de aminoácidos 1 a 6):
Posición 1: todos los aas naturales excepto K y
C (18 posibilidades)
Posición 2: todos los aas naturales excepto K y
C (18 posibilidades)
Posición 3: todos los aas naturales excepto K y
C (18 posibilidades)
Posición 4: todos los aas naturales excepto K y
C (18 posibilidades)
Posición 5: todos los aas naturales excepto K y
C (18 posibilidades)
Posición 6: todos los aas naturales excepto H, K
y P (17 posibilidades)
\vskip1.000000\baselineskip
La biblioteca de péptidos 3 se construyó según
el procedimiento descrito anteriormente (bajo 2.1) para la
biblioteca 1.
Los péptidos 6 meros DIDYRR, DLDYRR Y DVDYRR
son ejemplos de mimótopos que pueden ser detectados por el
anticuerpo monoclonal producido según el ejemplo 1 anterior. (D en
posición 1 y R en posición 5 son idénticos al epítopo
original).
2.4.: Biblioteca 4: esta biblioteca de
péptidos 4 consiste en 5 x 18 = 90 péptidos, está comercialmente
disponible en Mimotopes Ltd (Paris, Francia, ver normas de
fabricante) y está diseñada según la secuencia DAEFRH A\beta42
N-terminal natural.
\newpage
Posición 1: D (fija)
Posición 2: todos los aas naturales excepto K y
C (18 péptidos diferentes)
Posición 3: todos los aas naturales excepto K y
C (18 péptidos diferentes)
Posición 4: todos los aas naturales excepto K y
C (18 péptidos diferentes)
Posición 5: todos los aas naturales excepto K y
C (18 péptidos diferentes)
Posición 6: todos los aas naturales excepto K y
C (18 péptidos diferentes)
\vskip1.000000\baselineskip
Los miembros de péptidos individualizados de la
biblioteca 4 se describen en la Fig. 1. Los péptidos nº 1, 24, 48,
56 y 80 presentan la secuencia original de la secuencia
N-terminal A\beta42. Todos los otros péptidos son
péptidos candidatos que se ensayan en relación con su capacidad de
unión a un anticuerpo unido a DAEFRH.
Tal como se ha mencionado anteriormente, las
bibliotecas de péptidos 1, 2 y 3 se generaron con un sintetizador
de péptidos 431 A de Applied Biosystems seguido de la química Fmoc
clásica. La biblioteca de péptidos 4 disponible comercialmente se
genera según la descripción del fabricante (ver sobre y bajo
www.mimotopes.com). Los 90 péptidos están unidos
C-terminalmente a una varilla.
El ELISA con cada biblioteca de péptidos se ha
llevado a cabo según los protocolos estándar:
La biblioteca de péptidos se disolvió en DMSO al
100% (concentración final 10 mg/ml).
La solución de péptidos se diluyó más con
PBS.
La mezcla de péptidos se cubrió toda la noche
(4ºC) en unas placas ELISA (Nunc Maxisorp, Alemania), empezando con
500 \mug/pocillo y se titularon a 100 ng/pocillo.
Las placas se lavaron 3 veces con PBS/Tween 20
(0,1 % v/v).
Las placas se bloquearon con PBS/BSA (2 h a
temperatura ambiente).
Las placas se lavaron 3 veces con PBS/Tween.
Las placas se incubaron con mAb DAEFRH
biotinilado específico (10 \mug/ml en PBS) durante 4 h a
temperatura ambiente.
Las placas se lavaron 3 veces con PBS/Tween.
Las placas se incubaron con
estreptavidina-peroxidasa de rábano picante (30
minutos a temperatura ambiente).
Las placas se lavaron 5 veces con PBS/Tween.
Las placas se incubaron con ABTS +
H_{2}O_{2} (0,1 % p/v; 10 a 45 minutos) y se para la reacción
con ácido cítrico seguido de una evaluación fotométrica (longitud
de onda 405 nm).
Además de las 4 bibliotecas descritas
anteriormente (ver 2.1, 2.2, 2.3 y 2.4) se utilizó una quinta
biblioteca para definir unas secuencias de mimótopos. La biblioteca
6mera está disponible comercialmente en las microcolecciones EMC
(Tübingen Alemania) y contiene 114 mezclas de hexapéptidos
diferentes, se define una posición por mezcla mediante uno de todos
los aas naturales excepto C (19 posibilidades), las 5 posiciones
restantes son variables:
Mezclas 01 a 06 (una posición fija, alanina A,
las 5 restantes variables, X)
Mezcla 01: AXXXXX
Mezcla 02: XAXXXX
Mezcla 03: XXAXXX
Mezcla 04: XXXAXX
Mezcla 05: XXXXAX
Mezcla 06: XXXXXA
Mezclas 07 a 12 (una posición fija, arginina A,
las 5 restantes variables, X)
Mezcla 07: RXXXXX
Mezcla 08: XRXXXX
Mezcla 09: XXRXXX
Mezcla 10: XXXRXX
Mezcla 11: XXXXRX
Mezcla 12: XXXXXR
Por consiguiente, las mezclas 13 a 114 se
diseñan utilizando todos los aas naturales excepto C.
Las Figuras 2 y 3 describen los resultados de
los ensayos de inhibición realizados con los péptidos mimótopos
incluidos y obtenidos a partir de las 5 bibliotecas (tal como se
describe). Los péptidos mimótopos compiten con el epítopo original
por el reconocimiento por parte del anticuerpo monoclonal. El
péptido original y los péptidos mimótopo contienen un C adicional
en el C-terminal para el acoplamiento a un
transportador de proteína (si se desea).
Se utilizan los péptidos siguientes:
Péptido 1737 DAEFRH
Péptido 3001 DKELRI
Péptido 3002 DWELRI
Péptido 3003 YREFFI
Péptido 3004 YREFRI
Péptido 3005 YAEFRG
Péptido 3006 EAEFRG
Péptido 3007 DYEFRG
Péptido 3008 ELEFRG
Péptido 3009 SFEFRG
Péptido 3010 DISFRG
Péptido 3011 DIGWRG
Las placas ELISA (Nunc Maxisorp) se recubren con
el epítopo de péptido original DAEFRH (prolongado
C-terminalmente con C y acoplado a albúmina sérica
bovina BSA) a una concentración de 0,1 \mug/ ml péptido- BSA (100
\mul/pocillo, 12h, 4ºC). Tras el bloqueo con PBS/BSA al 1% (200
\mul/pocillo, 12h, 4ºC), se lavaron las placas 3 veces con
PBS/Tween. Después, se añadieron el anticuerpo monoclonal
biotinilado (1:2000, 50 \mul/pocillo) y los
péptidos (50 \mul/pocillo) a 50, 5, 0,5; 0,05; 0,005 y 0,0005
\mul/ ml durante 20 minutos a una temperatura de 37ºC. Las placas
se lavaron 3 veces con PBS/Tween y se incubaron con peroxidasa de
rábano picante (HRP)-estreptavidina marcada
(100 \mul/pocillo, 30 minutos, TA). Las placas se
lavaron 5 veces con PBS/Tween y se incubaron con ABTS +
H_{2}O_{2} (0,1 % p/v, 10 a 45 minutos) y se paró la reacción
con ácido cítrico seguido de una evaluación fotométrica (longitud de
onda 405 nm).
\newpage
Tal como se esperaba y se puede observar en la
Fig. 2, el péptido 1737 DAEFRH puede competir con
BSA-acoplado, el péptido DAEFRH se une a la placa y
inhibe de este modo el reconocimiento por el anticuerpo monoclonal.
Además, se demuestra que el péptido 3003 no es capaz de inhibir la
unión del anticuerpo monoclonal al epítopo original. Por el
contrario, los péptidos 3001, 3002, 3004, 3005, 3006 y 3007 (a
diferentes intensidades) bloquean el reconocimiento del epítopo.
Mientras el péptido 3004 sólo es inhibidor a una concentración
elevada (50 \mug/ml), los péptidos 3001, 3006 y 3007 son
altamente inhibidores a una CI_{50} inferior a 0,5 \mug/ml.
Los péptidos 3002 y 3005 son inhibidores "intermedios" a una
CI_{50} superior a 0,5 \mug/ml.
Tal como se esperaba y se puede observar en la
Fig. 3, el péptido 1737 DAEFRH puede competir con éxito con
BSA-acoplado, el péptido DAEFRH se une a la placa
para el reconocimiento por el anticuerpo monoclonal en un
experimento independiente realizado adicionalmente. Además, se
demuestra que los péptidos 3010 y 3011 no son inhibidores a las
concentraciones ensayadas, mientras que los péptidos 3008 y 3009 son
unos inhibidores (relativamente) débiles a una CI_{50} inferior a
0,5 \mug/ml.
La Tabla 1 resume la capacidad inhibitoria de
los mimótopos incluidos y obtenidos a partir de las bibliotecas
(tal como se describe):
- \quad
- Péptido 3001 DKELRI fuerte
- \quad
- Péptido 3002 DWELRI intermedia
- \quad
- Péptido 3003 YREFFI ninguna
- \quad
- Péptido 3004 YREFRI débil
- \quad
- Péptido 3005 YAEFRG intermedia
- \quad
- Péptido 3006 EAEFRG fuerte
- \quad
- Péptido 3007 DYEFRG fuerte
- \quad
- Péptido 3008 ELEFRG débil
- \quad
- Péptido 3009 SFEFRG débil
- \quad
- Péptido 3010 DISFRG ninguna
- \quad
- Péptido 3011 DIGWRG ninguna
\vskip1.000000\baselineskip
Las Figuras 4 y 5 describen los resultados de
los ensayos de inhibición realizados con los péptidos mimótopos
incluidos y obtenidos a partir de las 5 bibliotecas (tal como se
describe). Los péptidos mimótopos compiten con el epítopo original
por el reconocimiento por parte del anticuerpo monoclonal. El
péptido original y los péptidos mimótopo contienen un C adicional
en el C-terminal (posición 7) para el acoplamiento a
un transportador de proteína (si se desea).
Se utilizan los péptidos siguientes:
Péptido 1737 DAEFRH (epítopo original + C)
Péptido 1234 KKELRI
Péptido 1235 DRELRI
Péptido 1236 DKELKI
Péptido 1237 DRELKI
Péptido 1238 DKELR
Péptido 1239 EYEFRG
Péptido 1241 DWEFRDA
Péptido 4002 SWEFRT
Péptido 4003 GREFRN
Péptido 4004 WHWSWR
Las placas ELISA (Nunc Maxisorp) se recubren con
el epítopo de péptido original DAEFRH (prolongado
C-terminalmente con C y acoplado a albúmina sérica
bovina BSA) a una concentración de 0,1 \mug/ml péptido- BSA (100
\mul/pocillo, 12h, 4ºC). Tras el bloqueo con PBS/BSA al 1% (200
\mul/pocillo, 12h, 4ºC), se lavaron las placas 3 veces con
PBS/Tween. Después, se añadieron el anticuerpo monoclonal
biotinilado (1:2000, 50 \mul/pocillo) y los péptidos (50
\mul/pocillo) a diferentes concentraciones durante 20 minutos a
una temperatura de 37ºC. Las placas se lavaron 3 veces con
PBS/Tween y se incubaron con peroxidasa de rábano picante (HRP) -
estreptavidina marcada (100 \mul/pocillo, 30 minutos, TA). Las
placas se lavaron 5 veces con PBS/Tween y se incubaron con ABTS +
H_{2}O_{2} (0,1 % p/v, 10 a 45 minutos) y se interrumpe la
reacción con ácido cítrico seguido de una evaluación fotométrica
(longitud de onda 405 nm).
Tal como se esperaba y se puede observar en la
Fig. 4, el péptido 1737 DAEFRH puede competir con
BSA-acoplado, el péptido DAEFRH se une a la placa y
inhibe de este modo el reconocimiento por el anticuerpo monoclonal.
Además, se demuestra que el péptido 4004 no es capaz de inhibir la
unión del anticuerpo monoclonal al epítopo original. Por el
contrario, los péptidos 4002 y 4003 (a diferentes intensidades)
bloquean el reconocimiento del epítopo. Mientras el péptido 4003
sólo es inhibidor a una concentración elevada (10 \mug/ ml), el
péptido 4002 es altamente inhibidor a una CI_{50} inferior a
0,4 \mug/ml.
Tal como se esperaba y se puede observar en la
Fig. 5, el péptido 1737 DAEFRH puede competir con éxito con
BSA-acoplado, el péptido DAEFRH se une a la placa
para el reconocimiento por el anticuerpo monoclonal en un
experimento independiente realizado adicionalmente. Además, se
demuestra que el péptido 1234 es altamente inhibidor a las
concentraciones ensayadas, mientras que los péptidos 1235, 1236,
1237, 1238, 1239 y 1241 (a diferentes intensidades) bloquean el
reconocimiento del epitopo. Los péptidos 1235, 1238 y 1241 son
inhibidores fuertes a una CI_{50} inferior a 0,5 \mug/ml,
mientras los péptidos 1236 y 1237 son unos inhibidores
(relativamente) débiles a una CI_{50} superior a 5
\mug/ml. El péptido 1239 es un inhibidor intermedio a una
CI_{50} superior a 0,5 \mug/ml
La Tabla 2 resume brevemente la capacidad
inhibitoria de los mimótopos incluidos y obtenidos a partir de las
bibliotecas (tal como se describe):
- \quad
- Péptido 1234 KKELRI ninguna
- \quad
- Péptido 1235 DRELRI fuerte
- \quad
- Péptido 1236 DKELKI débil
- \quad
- Péptido 1237 DRELKI débil
- \quad
- Péptido 1238 DKELR fuerte
- \quad
- Péptido 1239 EYEFRG intermedia
- \quad
- Péptido 1241 DWEFRDA fuerte
- \quad
- Péptido 4002 SWEFRT fuerte
- \quad
- Péptido 4003 GREFRN débil
- \quad
- Péptido 4004 WHWSWR ninguna
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados presentados en la Figuras 4 y 5
muestran que además de los péptidos 6meros (tal como se muestra en
el documento presente y anteriormente), se pueden utilizar como
epítopos los péptidos 5meros (a saber el péptido 1238 DKELR) y los
péptidos 7meros (a saber péptido 1241 DWEFRDA) en una vacuna para
Alzheimer a base de mimótopo.
<110> Mattner, Frank
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Procedimientos para la prevención y
el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> R46048
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP 05107898.8
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2004-01-13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> AT A 36/2003
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-09-17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Versión 3.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Glu Phe Arg His}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Ile Asp Tyr His Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Leu Asp Tyr His Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Val Asp Tyr His Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
<2202>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ile Asp Tyr His Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Leu Asp Tyr His Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Val Asp Tyr His Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ile Asp Tyr Arg Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Leu Asp Tyr Arg Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Val Asp Tyr Arg Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Lys Glu Leu Arg Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Trp Glu Leu Arg Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Arg Glu Phe Arg Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Ala Glu Phe Arg Gly}
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 6
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<212> PRT
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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\newpage
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<400> 16
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\sa{Asp Tyr Glu Phe Arg Gly}
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<211> 6
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
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\sa{Glu Leu Glu Phe Arg Gly}
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\sa{Asp Arg Glu Leu Arg Ile}
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<223> Epítopo artificial
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<400> 19
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\sa{Asp Lys Glu Leu Lys Ile}
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<210> 20
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<211> 6
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<213> Artificial
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<223> Epítopo artificial
\newpage
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\sa{Asp Arg Glu Leu Lys Ile}
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<212> PRT
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
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<400> 21
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\sa{Gly Arg Glu Phe Arg Asn}
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<210> 22
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<211> 6
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
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<400> 22
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\sa{Glu Tyr Glu Phe Arg Gly}
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<211> 7
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<212> PRT
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Trp Glu Phe Arg Asp Ala}
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<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
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<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Trp Glu Phe Arg Thr}
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<210> 25
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<211> 5
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<212> PRT
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
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<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Lys Glu Leu Arg}
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<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Phe Glu Phe Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Glu Val Lys Met Asp Ala Glu Phe Arg
His}
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Asp Ala Glu Phe Arg His}
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<210> 29
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<211> 8
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Met Asp Ala Glu Phe Arg His}
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<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Arg Glu Phe Phe Ile}
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<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ile Ser Phe Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ile Gly Trp Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
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<212> PRT
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<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Lys Glu Leu Arg Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Epítopo artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Trp His Trp Ser Trp Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Utilización de un compuesto peptídico de 5 a
15 aminoácidos que comprende una secuencia de aminoácido,
seleccionada de entre el grupo constituido por DKELRI, DWELRI,
YAEFRG, EAEFRG, DYEFRG, DRELRI, GREFRN, EYEFRG, DWEFRDA, SWEFRT y
DKELR y opcionalmente que comprende además un agente de unión o
vehículo acoplado covalentemente o no covalentemente para la
preparación de una vacuna para la enfermedad de Alzheimer (EA).
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque dicho compuesto es un péptido,
seleccionado de entre el grupo constituido por DKELRI, DWELRI,
YAEFRG, EAEFRG, DYEFRG, DRELRI, GREFRN, EYEFRG, DWEFRDA, SWEFRT o
DKELR.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque el compuesto es un polipéptido de 6 a 12
residuos de aminoácidos.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el compuesto se
acopla a un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferentemente
KLH, y opcionalmente hidróxido de aluminio.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene el
compuesto en una cantidad de 0,1 ng a 10 mg, preferentemente 10 ng
a 1 mg, especialmente 100 ng a 100 \mug.
6. Vacuna contra la enfermedad de Alzheimer que
comprende un antígeno que incluye por lo menos un péptido
seleccionado de entre el grupo DKELRI, DWELRI, YAEFRG, EAEFRG,
DYEFRG, DRELRI, GREFRN, EYEFRG, DWEFRDA, SWEFRT o DKELR.
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