ES2296012T3 - Procedimientos para la preparacion de gabapentina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar gabapentina de fórmula (1) que comprende las siguientes etapas: (b) desililación de una gabapentina sililada de fórmula (2) en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si(R'')3 y R'' representa un grupo alquilo C1-C4, añadiendo un disolvente prótico o una mezcla de los mismos y (c) recuperar la gabapentina de fórmula (1) de la mezcla de reacción.
Description
Procedimientos para la preparación de
gabapentina.
La presente invención se refiere a nuevos
procedimientos para la preparación de gabapentina mediante la
desililación de una gabapentina sililada o mediante la
sililación-desililación de una sal de adición de
ácido de gabapentina con un agente sililante. Más particularmente,
la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de
forma II de gabapentina.
La gabapentina de fórmula (1) es el nombre
genérico de un agente anticonvulsivo bien conocido, descrito, por
ejemplo, en the Merck Index, 13ª Edición (2001), página 767
(4342).
El ácido
1-(aminometil)-1-ciclohexanoacético
(gabapentina) se ha usado para el tratamiento de trastornos
cerebrales tales como epilepsia, hipoquinesia, ataques de debilidad
y trauma cerebral. La gabapentina disponible comercialmente
actualmente en el mercado es una forma cristalina anhidra que,
posteriormente en la presente memoria, se denominará forma II. Se
han descrito varias otras formas polimorfas de gabapentina en la
bibliografía, siendo la más importante el monohidrato de gabapentina
(forma I, EP0340677) y la forma III de gabapentina (WO98/28255).
Muchos procedimientos para la preparación de
gabapentina se han descrito hasta ahora en la bibliografía. Por
ejemplo, WO99/18063 describe una síntesis multietápica en la que se
obtiene gabapentina de fórmula (1) como un producto final después
de la hidrogenación catalítica de productos intermedios químicos que
comprenden un grupo ciano. La implicación de una síntesis
multietápica engorrosa, la hidrogenación a alta presión y el uso de
cianuros u otros reactivos tóxicos hacen a estos procedimientos
difíciles desde el punto de vista técnico.
Sin embargo, la mayoría de las síntesis
presentadas avanzan a través de los productos intermedios de una sal
de adición de ácido de gabapentina que finalmente se neutraliza
hasta gabapentina de fórmula (1).
Esta neutralización puede llevarse a cabo con el
uso de columnas de intercambio iónico (US03/009055,
WO02/074727, US5319135, US5693845, US5362883, EP0432504, EP0414274, EP0414262, WO03/089403,
WO02/034709, WO00/064857, US4024175 y EP0340677). En este procedimiento de neutralización, soluciones de sales de adición de ácido de gabapentina en agua o en alcoholes de cadena corta se eluyen a través de columnas de intercambio iónico para dar soluciones de gabapentina de fórmula (1) en forma de aminoácido libre. El tiempo de elución bastante prolongado necesario, los grandes volúmenes de agua o alcoholes que deben evaporarse y la necesidad de introducir un enjuague de la columna para mantener la capacidad de intercambio hacen a estos procedimientos difíciles de aumentar a escala.
WO02/074727, US5319135, US5693845, US5362883, EP0432504, EP0414274, EP0414262, WO03/089403,
WO02/034709, WO00/064857, US4024175 y EP0340677). En este procedimiento de neutralización, soluciones de sales de adición de ácido de gabapentina en agua o en alcoholes de cadena corta se eluyen a través de columnas de intercambio iónico para dar soluciones de gabapentina de fórmula (1) en forma de aminoácido libre. El tiempo de elución bastante prolongado necesario, los grandes volúmenes de agua o alcoholes que deben evaporarse y la necesidad de introducir un enjuague de la columna para mantener la capacidad de intercambio hacen a estos procedimientos difíciles de aumentar a escala.
En otros casos, la neutralización puede llevarse
a cabo con el uso de una base (WO98/28255, US5362883 y
US53191385).
WO98/028255 describe un procedimiento para
preparar gabapentina de fórmula (1), que consiste en disolver
hidrocloruro de gabapentina en un disolvente y neutralizarlo
mediante la adición de una amina en solución, eligiéndose dicho
disolvente de tal modo que el hidrocloruro de amina formado durante
la neutralización sea más soluble en el mismo que la gabapentina
anhidra. De acuerdo con WO98/028255, una nueva forma de gabapentina
anhidra, denominada forma III, se prepara en el procedimiento de
neutralización. Es necesario reprocesar esta forma III mediante
digestión o recristalización en otro disolvente, para poder preparar
la base de gabapentina anhidra de calidad farmacéutica, que se
denomina forma II en WO98/028255. Este procedimiento no requiere el
uso de resinas de intercambio iónico, pero tiene la desventaja de
que, a no ser que se usen cantidades estrechamente ajustadas de
amina neutralizadora, el producto obtenido puede contaminarse con
cantidades apreciables de la amina usada en la neutralización y que
tienen que retirarse subsiguientemente del producto final, mediante
etapas de purificación adicionales. Por otra parte, este
procedimiento también requiere la preparación de un producto
intermedio, la llamada forma III, que tiene que reprocesarse, con la
disminución correspondiente en rendimiento y productividad.
US5362883 y US5319135 describen que la
gabapentina, entre otros productos, puede prepararse a partir de las
sales de adición de ácido de la misma, por ejemplo a partir del
hidrocloruro, mediante su neutralización con una larga lista de
bases, entre las cuales están las aminas libres, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido cálcico y resinas de intercambio
iónico básicas. Sin embargo, los ejemplos (Método F) de dichas
patentes solo describen el uso de dichas resinas para neutralizar
soluciones acuosas de hidrocloruro de gabapentina, es decir, un
método correspondiente al ya descrito, por ejemplo, en la patente
mencionada anteriormente EP0340677. Si se usan hidróxido sódico,
hidróxido potásico o hidróxido cálcico como agentes neutralizadores,
la gabapentina obtenida se contamina con sales minerales insolubles
en disolventes orgánicos. El único modo de deshacerse de estas
sales minerales es añadiendo agua, pero entonces el rendimiento
disminuye debido a la alta solubilidad de la gabapentina en agua.
Además, puesto que se usa agua, el polimorfo de gabapentina que se
obtiene es el monohidrato (Forma I).
Finalmente, WO00/001660 describe un
procedimiento para la preparación de gabapentina en forma anhidra
(es decir, forma II), sin usar monohidrato de gabapentina (es
decir, forma I), tratando una suspensión acuosa de gabapentina con
2-metoxietanol o 2-etoxietanol y
cristalizando con un disolvente alcohólico. En este procedimiento,
se evita el aislamiento de monohidrato de gabapentina ya que el agua
se elimina mediante destilación azeotrópica, sin embargo, deben
destilarse grandes volúmenes de agua para retirarse.
Por lo tanto, existe una necesidad de
desarrollar procedimientos alternativos para la preparación de
gabapentina de calidad farmacéutica, que permitan que la
preparación industrial de este producto se simplifique y, con esto,
los costes de producción se reduzcan.
La presente invención proporciona procedimientos
nuevos y directos para la preparación de gabapentina mediante la
desililación de una gabapentina sililada o mediante la
sililación-desililación de la sal de adición de
ácido de gabapentina con un agente sililante.
Esos procedimientos evitan las varias
desventajas asociadas con los procedimientos mencionados
anteriormente; síntesis multietápica, aislamiento de productos
intermedios (monohidrato o gabapentina en bruto), evaporación de
grandes volúmenes de disolventes, y proporcionan gabapentina de
calidad farmacéutica.
El uso de un agente sililante durante la etapa
de sililación de acuerdo con la invención tiene la ventaja de
evitar o limitar la ciclación de gabapentina hasta su lactama
correspondiente.
Un primer objetivo de la presente invención se
refiere a un procedimiento bietápico para la preparación de
gabapentina de fórmula (1),
que comprende las siguientes
etapas:
- (b)
- desililación de una gabapentina sililada de fórmula (2)
- en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si(R')_{3} y R' representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, añadiendo un disolvente prótico o una mezcla de los mismos y
- (c)
- recuperar la gabapentina de fórmula (1) de la mezcla de reacción.
La etapa de desililación (b) corresponde a la
separación del grupo sililo de la gabapentina sililada de fórmula
(2) para dar la gabapentina de fórmula (1). La etapa de desililación
(b) puede llevarse a cabo mediante cualquier técnica convencional
bien conocida en la especialidad (tal como T.W. Greene y P.G. Wuts
en "Protective groups in organic synthesis", 2ª Edición)
añadiendo un disolvente prótico a la gabapentina sililada de fórmula
(2).
Disolventes próticos preferidos usados en la
etapa de desililación (b) son los descritos en la bibliografía para
la reacción de desililación y se seleccionan especialmente del grupo
que consiste en agua y alcohol alquílico
C_{1}-C_{6} o una mezcla de los mismos.
Alcoholes alquílicos C_{1}-C_{6} preferidos
incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol,
2-propanol (isopropanol), butanol (tal como
n-butanol, isobutanol y d-butanol)
y alcohol isoamílico (isopentanol) o una mezcla de los mismos. Un
disolvente prótico (agente desililante) especialmente preferido es
metanol, isopropanol, agua o una mezcla de los mismos.
Pueden obtenerse buenos resultados cuando la
temperatura de la etapa de desililación (b) se elige de 25ºC a
85ºC. Temperaturas preferidas para la etapa de desililación (b) se
eligen de 10ºC a 70ºC.
Preferiblemente, la etapa de desililación de
acuerdo con el primer objetivo de la invención está precedida por
una etapa de sililación que comprende la sililación de una sal de
adición de ácido de gabapentina de fórmula (3) con un agente
sililante.
De acuerdo con esto, un segundo objetivo de la
presente invención se refiere a un procedimiento trietápico para la
preparación de gabapentina en forma anhidra o hidratada de fórmula
(1)
que comprende las siguientes
etapas:
- (a)
- la sililación de una sal de adición de ácido de gabapentina de fórmula (3)
- en la que XH representa un ácido mineral o un ácido orgánico fuerte, con un agente sililante en un disolvente polar aprótico anhidro o una mezcla de los mismos, para dar una gabapentina sililada de fórmula (2)
- en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si(R')_{3} y R' representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y
- (b)
- desililación de la gabapentina sililada de fórmula (2) añadiendo un disolvente prótico o una mezcla de los mismos y
- (c)
- recuperar la gabapentina de fórmula (1) de la mezcla de reacción.
Preferiblemente, después de la etapa (a) y antes
de la etapa (b), la mezcla de reacción se filtra para retirar sales
insolubles formadas durante la reacción de sililación.
Después de mezclar el agente sililante y la sal
de adición de ácido de gabapentina de fórmula (3), se forma
inmediatamente el derivado trialquilsililado de fórmula (2). Pueden
obtenerse buenos resultados cuando la temperatura de la etapa de
sililación (a) se elige de -40ºC a +80ºC. Temperaturas preferidas
para la etapa de sililación (a) son de -25ºC a +10ºC.
Los agentes de sililación son bien conocidos en
la técnica (por ejemplo, T.W. Greene y P.G. Wuts en "Protective
groups in organic synthesis", 2ª Edición). El agente de
sililación preferido se selecciona del grupo que consiste en
N,N-bis(trimetilsilil)acetamida,
N,N-dietil-N-(trimetilsilil)amina,
N,N-dimetil-N-(trimetilsilil)amina,
N,N-diisopropil-N-(trimetilsilil)amina y
N-(trimetilsilil)imidazol, que están disponibles
comercialmente. Un agente de sililación especialmente preferido es
la
N,N-dietil-N-(trimetilsilil)amina.
Disolventes polares apróticos anhidros
preferidos usados en la etapa de sililación (a) son los descritos en
la bibliografía para la reacción de sililación, tal como T.W.
Greene y P.G. Wuts en "Protective groups in organic
synthesis", 2ª Edición, y se seleccionan especialmente del grupo
que consiste en N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo o
tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.
Un ácido mineral preferido se selecciona del
grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrido. El hidrocloruro de
gabapentina disponible comercialmente se prefiere como material de
partida de acuerdo con el segundo objetivo de la invención.
Otras sales de adición de ácido de gabapentina
de fórmula (3) pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con
WO03/089403 o a partir de la monoamida de gabapentina según se
describe en WO03/070683.
Un ácido orgánico fuerte preferido se selecciona
del grupo que consiste en ácido paratoluenosulfónico y ácido
fórmico.
Preferiblemente, la relación entre la sal de
adición de ácido de gabapentina de fórmula (3) y el agente sililante
se elige de 1:10 a 1:2, una relación especialmente preferida es
1:5.
La gabapentina de fórmula (1) preparada de
acuerdo con la invención puede recuperarse mediante métodos
conocidos en la técnica, tales como recristalización o suspensión
de gabapentina en un disolvente orgánico adecuado o una mezcla de
los mismos. Preferiblemente, la gabapentina se recristaliza en un
alcohol alquílico o una mezcla de los mismos. Disolventes
alcohólicos preferidos usados en la etapa de recuperación (c) son
disolventes de alcohol alquílico C1-C6 o una mezcla
de los mismos. Alcoholes alquílicos C_{1}-C_{6}
preferidos incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol,
2-propanol (isopropanol), butanol (tal como
n-butanol, isobutanol y t-butanol)
y alcohol isoamílico (isopentanol) o una mezcla de los mismos. Los
alcoholes alquílicos C1-C6 más preferidos usados en
la etapa de recuperación (c) son metanol, etanol, isopropanol o una
mezcla de los mismos.
De acuerdo con la invención, la gabapentina de
fórmula (1) puede prepararse en una forma anhidra o hidratada.
Preferiblemente, la gabapentina de fórmula (1) se recupera de la
mezcla de reacción y se cristaliza añadiendo metanol, isopropanol o
una mezcla de los mismos.
Para aislar la forma polimorfa II de gabapentina
(forma disponible comercialmente), el metanol, el isopropanol o una
mezcla de los mismos son particularmente preferidos en la etapa de
recuperación (c) de acuerdo con la invención.
Cualquier otro polimorfo o hidrato de
gabapentina de fórmula (1) también puede aislarse como producto
final usando una relación específica de disolventes orgánicos o
mezclas de los mismos, según se describe en la técnica anterior.
Por ejemplo, la forma III de gabapentina se aísla si el producto se
cristaliza en isopropanol y podría obtenerse monohidrato de
gabapentina si se usara agua.
Un procedimiento preferido de acuerdo con la
invención que da excelentes resultados es el siguiente:
- (a)
- hidrocloruro de gabapentina sólido o disuelto o suspendido en N,N-dimetilformamida anhidra o acetonitrilo anhidro o una mezcla de los mismos se añade gota a gota sobre una mezcla de N,N-dietil-N-(trimetilsilil)amina anhidra y N,N-dimetilformamida anhidra o acetonitrilo anhidro a una temperatura de -25ºC a 0ºC, la agitación se mantiene durante menos de una hora y el hidrocloruro de dietilamina precipitado se separa por filtración,
- (b)
- la solución del derivado trialquilsilílico de gabapentina resultante se desilila vertiendo en metanol caliente,
- (c)
- gabapentina de fórmula (1) se recupera de la mezcla de reacción y finalmente se cristaliza añadiendo isopropanol, metanol o una mezcla de los mismos y enfriando.
Siguiendo esta técnica, se obtiene forma II de
gabapentina con un rendimiento de aproximadamente 80%. A partir de
las aguas madres puede aislarse una segunda recolección siguiendo
cualquier procedimiento convencional y dando un rendimiento global
de 90%. Se obtienen buenos resultados aislando hidrocloruro de
gabapentina de las aguas madres.
La invención se entenderá mejor a partir de los
Ejemplos que siguen. Sin embargo, estos ejemplos ilustran pero no
limitan la invención. Los expertos en la técnica apreciarán
fácilmente que el procedimiento específico y los resultados
analizados son meramente ilustrativos de la invención según se
describe más a fondo en las reivindicaciones que siguen
posteriormente.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
aspectos adicionales de la invención.
Una solución de 10,00 g de hidrocloruro de
gabapentina en 20 ml de N,N-dimetilformamida se
añadió lentamente a 31,50 g de
N,N-dietil-N-(trimetilsilil)amina
enfriada entre 0 y -5ºC mientras se mantiene la agitación y la
temperatura. El embudo de goteo se lavó con 5 ml de
N,N-dimetilformamida y el lavado se añadió a la
mezcla de reacción. La suspensión resultante se agitó durante 30
minutos. El hidrocloruro de dietilamina formado se separó por
filtración y se lavó con 5 ml de
N,N-dimetilformamida. Las soluciones de filtrado y
lavado se combinaron y se añadieron a 85 ml de metanol a 60ºC. Se
añadieron a la solución resultante 170 ml de alcohol isopropílico
mientras se mantenía la temperatura. La solución resultante se
sembró con forma II de gabapentina, se enfrió hasta temperatura
ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante al menos 1 hora. La
mezcla se enfría a continuación hasta -10ºC y se mantiene a esta
temperatura durante al menos 2 horas adicionales. El precipitado se
recogió mediante filtración, se lavó con 15 ml de una mezcla de
metanol e isopropanol (1:2) enfriada a -10ºC y se secó a 50ºC
durante 2 horas para dar 6,0 g de forma II de gabapentina
(rendimiento 74%). Ensayo mediante HPLC: superior al 99%. Contenido
de lactama por debajo de 0,1%. A partir de las aguas madres puede
aislarse una segunda recolección de gabapentina (por ejemplo, en
forma de hidrocloruro de gabapentina) dando un rendimiento global
superior a 90%.
10,00 g de hidrocloruro de gabapentina se
añadieron lentamente a una mezcla de 30,7 g de N,N-
dietil-N-(trimetil-
silil)amina y 8,3 ml de acetonitrilo enfriados entre -20ºC y -25ºC mientras se mantenía la agitación y la temperatura. La suspensión resultante se agitó durante 20 minutos a 0ºC. El hidrocloruro de dietilamina formado se separó por filtración y se lavó con 5 ml de acetonitrilo. Las soluciones de filtrado y lavado se combinaron y se añadieron a 66 ml de metanol a de 60ºC a 65ºC. Se añadieron a la solución resultante 133 ml de alcohol isopropílico mientras se mantenía la temperatura. La solución resultante se sembró con forma II de gabapentina, se enfrió hasta temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante al menos 1 hora. La mezcla se enfría a continuación hasta -10ºC y se mantiene a este intervalo de temperatura durante al menos 2 horas adicionales. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con 15 ml de una mezcla de metanol e isopropanol (1:2) enfriada a -10ºC y se secó a 50ºC durante 2 horas para dar 4,6 g de forma II de gabapentina (rendimiento 5,6%). Ensayo mediante HPLC: mayor de 99%. Contenido de lactama por debajo de 0,1%. A partir de las aguas madres puede aislarse una segunda recolección de gabapentina (por ejemplo, en forma de hidrocloruro de gabapentina) dando un rendimiento global mayor de 90%.
silil)amina y 8,3 ml de acetonitrilo enfriados entre -20ºC y -25ºC mientras se mantenía la agitación y la temperatura. La suspensión resultante se agitó durante 20 minutos a 0ºC. El hidrocloruro de dietilamina formado se separó por filtración y se lavó con 5 ml de acetonitrilo. Las soluciones de filtrado y lavado se combinaron y se añadieron a 66 ml de metanol a de 60ºC a 65ºC. Se añadieron a la solución resultante 133 ml de alcohol isopropílico mientras se mantenía la temperatura. La solución resultante se sembró con forma II de gabapentina, se enfrió hasta temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante al menos 1 hora. La mezcla se enfría a continuación hasta -10ºC y se mantiene a este intervalo de temperatura durante al menos 2 horas adicionales. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con 15 ml de una mezcla de metanol e isopropanol (1:2) enfriada a -10ºC y se secó a 50ºC durante 2 horas para dar 4,6 g de forma II de gabapentina (rendimiento 5,6%). Ensayo mediante HPLC: mayor de 99%. Contenido de lactama por debajo de 0,1%. A partir de las aguas madres puede aislarse una segunda recolección de gabapentina (por ejemplo, en forma de hidrocloruro de gabapentina) dando un rendimiento global mayor de 90%.
Claims (11)
1. Un procedimiento para preparar gabapentina de
fórmula (1)
que comprende las siguientes
etapas:
- (b)
- desililación de una gabapentina sililada de fórmula (2)
- en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si(R')_{3} y R' representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, añadiendo un disolvente prótico o una mezcla de los mismos y
- (c)
- recuperar la gabapentina de fórmula (1) de la mezcla de reacción.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la etapa (b) está precedida por una
etapa de sililación (a) que comprende la sililación de una sal de
adición de ácido de gabapentina de fórmula (3)
- en la que XH representa un ácido mineral o un ácido orgánico fuerte, con un agente sililante en un disolvente polar aprótico anhidro o una mezcla de los mismos para dar una gabapentina sililada de fórmula (2)
- en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si(R')_{3} y R' representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la sal de adición de ácido de
gabapentina de fórmula (3) es hidrocloruro de gabapentina.
4. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente prótico de la etapa
de desililación (b) se selecciona del grupo que consiste en agua y
alcohol alquílico C_{1}-C_{6} o una mezcla de
los mismos.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el disolvente prótico de la etapa de
desililación (b) se selecciona del grupo que consiste en agua,
metanol, isopropanol o una mezcla de los mismos.
6. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 2 a 5, en el que la mezcla de reacción se filtra
después de la etapa (a) y antes de la etapa (b).
7. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 2 a 6, en el que el agente sililante de la etapa de
sililación (a) se selecciona del grupo que consiste en
N,N-bis(trimetilsilil)acetamida,
N,N-dietil-N-(trimetilsilil)amina,
N,N-dimetil-N-(trimetilsilil)amina,
N,N-diisopropil-N-(trimetilsilil)amina y
N-(trimetilsilil)imidazol.
8. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 2 a 7, en el que el disolvente polar aprótico
anhidro de la etapa de sililación (a) se selecciona del grupo que
consiste en N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo o tetrahidrofurano o una
mezcla de los mismos.
9. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 8, en el que la gabapentina recuperada de
fórmula (1) es una forma anhidra o hidratada.
10. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 9, en el que la gabapentina de fórmula (1) se
recupera de la mezcla de reacción y se cristaliza añadiendo metanol,
isopropanol o una mezcla de los mismos.
11. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 10, en el que la gabapentina aislada de fórmula
(1) es la forma polimorfa II.
Applications Claiming Priority (2)
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Family Applications (1)
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