ES2295541T3 - Cuerpos moldeados constituidos por material exento de gelatina y rellenos con una masa de carga liquida. - Google Patents
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Abstract
Cuerpos moldeados, que abarcan una masa de la vaina constituida por material exento de gelatina y un líquido a título de masa de la carga, abarcando la masa de la vaina, al menos, un primer biopolímero y, al menos, un plastificante y presentando la masa de la carga en el instante del establecimiento del equilibrio del contenido en agua entre la masa de la vaina y la masa de la carga, un contenido en agua menor que el 3 % en peso, referido a la masa de la carga.
Description
Cuerpos moldeados constituidos por material
exento de gelatina y rellenos con una masa de carga líquida.
La presente invención se refiere a cápsulas
blandas, que se caracterizan por contenidos en agua muy bajos en la
vaina de la cápsula y en el producto de carga tras el
establecimiento del equilibrio entre los dos compartimentos y que,
por lo tanto, son adecuadas de una manera especialmente buena para
la administración de productos activos sensibles al agua o
difícilmente solubles en agua.
La formulación de productos activos difícilmente
solubles en agua para la administración a los seres humanos es una
tarea compleja y difícil. Debido a la relativa insolubilidad en agua
se consiguen, con frecuencia, únicamente biodisponibilidades
insuficientes. De manera conveniente, puede influenciarse la
cinética de la formación de la solución por medio de la
micronización adicional de las partículas del producto activo. Sin
embargo, la biodisponibilidad puede ser limitada. Se pretende una
formulación con un éxito mayor por medio de la aplicación de
soluciones no acuosas de estos productos activos. Los disolventes
seleccionados tienen que disolver de manera eficiente por un lado
al producto activo, por otro lado deben transportar al producto
activo hasta la fase acuosa o, al menos, hasta la biomembrana. La
condición previa consiste en que estos disolventes sean
suficientemente compatibles también desde el punto de vista
fisiológico en el punto de la aplicación y en el punto de la
liberación.
Los disolventes orgánicos adecuados son el
etanol, el tetrahidrofurano (THF), el dimetilsulfóxido (DMSO), el
propilenglicol, la glicerina, el polietilenglicol, el etanol, la
N-metil-pirrolidona, la vitamina E
TPGS, los compuestos de la serie del Tween y las combinaciones de
los mismos así como otros muchos. El tetrahidrofurano y el
dimetilsulfóxido son disolventes ciertamente muy eficientes, pero
sin embargo quedan excluidos en la mayoría de los casos debido a su
toxicidad.
Los disolventes adecuados se caracterizan por un
elevado producto de solubilidad (similis solvuntur), lo cual
corresponde en la mayoría de los casos a una polaridad elevada hasta
media, a una elevada constante dieléctrica y a pequeños pesos
moleculares (véase la publicación Handbook of Chemistry, CRC Press,
64th edition (1983-1984), S.
C-696).
La incorporación de soluciones de productos
activos, por medio del empleo de tales disolventes adecuados o
mezclas de los mismos como producto de carga en cápsulas blandas,
cuya vaina está constituida por gelatina o por otros productos de
elevado peso molecular, conduce - en función de las propiedades del
disolvente - a una "disolución" o bien al hinchamiento del
material de la vaina polímero o, al menos, a una migración del
disolvente hasta la vaina por un lado y, por otro lado, a una
migración de los componentes de bajo peso molecular desde la vaina
hasta el producto de carga. Esta migración compensatoria se produce
especialmente en el caso del agua, pero se observa también en otros
componentes empleados para la formación de la receta. Ejemplos de
tales componentes son la glicerina, el propilenglicol y productos
similares empleados como plastificantes en la vaina o como
disolventes en el producto de carga.
Para resolver este problema se ha propuesto, por
ejemplo, en la publicación EP-A-0
649 651 la adición a la masa de la vaina de substancias hidrófilas
especiales tal como la glicerina. El rápido establecimiento del
equilibrio, que se produce por este motivo, entre las cantidades de
substancia hidrófila en la masa de la carga y de la masa de la
vaina conduciría a cuerpos moldeados estables al almacenamiento con
materiales de carga. Tal como se ha descrito en la publicación
EP-A-0 649651, para la fabricación
de tales cuerpos moldeados se necesita, sin embargo, una
configuración especial del procedimiento Rotary-Die.
Por lo tanto se produce, según la publicación
EP-A-0 649 651 un coste industrial
adicional total no despreciable para la fabricación de los cuerpos
moldeados constituidos por gelatina para los productos de la carga
con productos activos difícilmente solubles en agua.
De igual modo se sabe, que la migración del agua
a partir de la vaina en una solución exenta de agua en el momento
de la encapsulación, constituida por polietilenglicol (PEG) y por el
producto activo (por ejemplo temazepam o nifedipina) produce la
cristalización debido a la disminución del producto de solubilidad
del producto activo, que es menos solubles en agua que en PEG, con
lo cual se reduce drásticamente la biodisponibilidad del producto
activo. También en el caso de los productos de la carga que
contienen ciclosporina se conocen precipitaciones del producto
activo debido al agua.
Este problema se presenta con frecuencia en el
caso de las cápsulas de gelatina, que son empleadas de manera
tradicional. En el momento de la encapsulación de las soluciones de
los productos activos en cápsulas de gelatina blanda, el material
de la vaina contiene en el instante de la encapsulación fuertes
contenidos en agua (desde el 25 hasta el 40%). La migración del
agua desde la vaina hasta el producto de carga puede medirse ya al
cabo de pocos minutos en función de la afinidad al agua del producto
de carga. Hasta el final del secado de la vaina de la cápsula
blanda al cabo de algunas horas se ha establecido un equilibrio del
contenido en agua entre el producto de la vaina y el producto de
carga. Tampoco cambia nada en esta situación de principio por la
utilización de gelatina altamente hinchable y, al mismo tiempo, de
baja viscosidad (véase la publicación J.P. Stanley en Lachman,
Lieberman, Kanig (Hrsg.), The theory and practice of industrial
Pharmacy, 3rd ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1986), página
400).
Tal como se ha descrito en la publicación
EP-A-0 649 651 puede reducirse
ciertamente el contenido en agua en la fusión de la gelatina por
medio de la adición de disolventes/plastificantes tal como el
1,2-propilenglicol en el producto de carga y, al
mismo tiempo, en la vaina, pero no puede eliminarse el contenido en
agua: en la publicación EP-A-0 649
651 se ha descrito que puede reducirse la cantidad de agua para el
acabado del material de la vaina por medio de la adición de
componentes hidrófilos especiales en el material de la vaina. Esto
se debe a que el contenido total en plastificantes permanece
constante (plastificante orgánico mas agua). Puede reducirse, con
un aumento de la parte orgánica, la parte de agua, que es necesaria
para una viscosidad aceptable de la fusión de la gelatina. Una vez
llevado a cabo el encapsulamiento debe eliminarse el agua en el
material de la vaina por medio de una etapa adicional de secad. Esto
conduce, en cualquier caso, durante el período de secado, a una
migración inevitable del agua a partir la vaina hasta la masa de la
carga. Los autores Serajuddin, Sheen y Augustine (J. Pharmaceutical
Sci. 7581) (1986), 62-64) describen que, por medio
del empleo de un producto de carga en cápsulas blandas, sólidas a
36ºC, puede reducirse la penetración de agua a partir de la vaina
en el producto de carga. La solidificación del producto de carga,
tras el encapsulamiento, conduce a una reducción de la difusión y,
por lo tanto, a un favorecimiento del proceso de
secado.
secado.
En la publicación
EP-A-1 103 254 se han propuesto
cápsulas de almidón como alternativa a las cápsulas de gelatina
tradicionales, puesto que el almidón presenta ventajas, en lo que se
refiere a su biodegradabilidad y a la problemática BSE relacionada
con la gelatina, frente a la gelatina como materia prima y, además,
presenta las propiedades físicas necesarias para la fabricación de
cápsulas blandas. Sin embargo no se han descrito cápsulas
fabricadas de este modo con un producto activo, a título de
componente, que sea difícilmente soluble en agua.
Por lo tanto, la tarea de la presente invención
consistía en proporcionar una forma de administración para
soluciones, que pudiese prepararse de manera sencilla, que
contuviese productos activos difícilmente solubles en agua, sin que
se presentase una precipitación digna de consideración del producto
activo incluso al cabo de un almacenamiento prolongado.
Esta tarea se resuelve, de conformidad con la
presente invención, por medio de un cuerpo moldeado constituido por
material exento de gelatina, que comprende una masa de vaina
constituida por material exento de gelatina y un líquido como masa
de la carga, abarcando la masa de la vaina al menos un primer
biopolímero y, al menos, un plastificante y presentando la masa de
la carga, tras el establecimiento del equilibrio del agua entre la
vaina y el producto de carga, un contenido en agua menor que el 3%
en peso, referido a la masa de la carga.
Sorprendentemente, se ha encontrado que cuando
se emplea un material de la vaina especial, preferentemente de
almidón, y soluciones con un bajo contenido en agua, a título de
material de la carga, pueden fabricarse cápsulas en las cuales no
se presentan precipitaciones de un producto activo difícilmente
soluble en agua incluso al cabo de un almacenamiento prolongado.
Esto depende, probablemente, por un lado del bajo contenido en agua
del material de la vaina, así como también, por otro lado, de la
baja absorción de agua procedente del medio ambiente por parte del
material de la vaina, con lo cual se produce únicamente una
migración muy pequeña de agua procedente del material de la vaina
hasta el material de la carga incluso al cabo de un almacenamiento
prolongado.
Con los cuerpos moldeados tradicionales,
constituidos por gelatina, no puede alcanzarse el contenido en agua
muy bajo en la masa de la carga, con un valor por debajo del 3% en
peso. Para la fabricación de cuerpos moldeados a partir de gelatina
es imprescindible una cierta cantidad de agua para la disolución y
la fusión de la gelatina. Según la publicación
EP-A-0 649 651, puede reducirse
ciertamente la cantidad de agua necesaria por medio de la adición a
la masa de la vaina de determinadas substancias hidrófilas, tal como
el 1,2-propilenglicol, sin embargo, esto se
consigue únicamente a costa de un procedimiento de fabricación
costoso, debido a los componentes hidrófilos. De igual modo, el
agua, que se encuentra en la masa de la vaina tiene que eliminarse
por medio de una etapa adicional de secado. En este caso se
produce, inevitablemente, una cierta migración del agua desde la
masa de la vaina hasta la masa de la carga. Esto puede ser
inaceptable en el caso de los productos activos que sean solubles
en agua de una manera especialmente difícil, ya debido a la
precipitación del producto activo relacionada con ello.
De conformidad con la presente invención, se ha
encontrado ahora que, cuando se utiliza al menos un biopolímero y,
especialmente, el almidón en lugar de la gelatina como componente
principal del cuerpo moldeado es posible la fabricación del
material de la vaina y la formación de las cápsulas con un contenido
en agua muy pequeño sin una etapa de secado. Con estos materiales
puede alcanzarse la deformación plástica bajo presiones y
temperaturas mayores que las que se aplican usualmente en el caso
de la fabricación de las cápsulas. De este modo se reduce
drásticamente el peligro de la migración del agua procedente de la
vaina hasta la masa de la carga. De este modo, pueden fabricarse
cápsulas, que presenten un contenido en agua menor que el 3% en
peso, referido a la masa de la vaina, incluso tras el
establecimiento del equilibrio entre la vaina y el producto de
carga. Este contenido en agua puede ser esencialmente mantenido
incluso en el caso de un almacenamiento prolongado. De este modo,
se provoca una elevada estabilidad y disponibilidad del producto
activo disuelto en el producto de carga.
De conformidad con la presente invención, se
entenderá por establecimiento del equilibrio, aquél instante en el
que se haya compensado la caída de concentración entre la
concentración en agua en la masa de la carga y la concentración en
agua en la masa de la vaina de tal manera, que ya no se produzca una
migración esencial del agua desde la masa de la vaina hasta la masa
de la carga o la inversa. Este instante no se alcanza, normalmente,
inmediatamente después del acabado del cuerpo moldeado sino que se
alcanza al cabo de algún tiempo de almacenamiento o bien de secado,
en tanto en cuanto las cápsulas sean sometidas a una etapa de
secado. La distribución del agua y de los componentes de bajo peso
molecular entre la vaina (fase pseudosólida) y el producto de carga
(fase líquida) queda determinada, además de por la concentración
inicial, ante todo por medio de la solubilidad, que puede
expresarse, por ejemplo, por medio de los parámetros de solubilidad
\delta (véase la publicación Handbook of Chemistry, CRC Press,
64th edition (1983-1984), S.
C-696).
Debido a que la concentración en agua alcanzable
es pequeña en la masa de recubrimiento, de conformidad con la
invención, únicamente se produce, desde un inicio, una migración muy
pequeña del agua hasta la masa de la carga. La cantidad de agua,
que penetra en la masa de la carga por medio de la migración,
depende del contenido en agua de la masa de la carga. Cuanto menor
sea la caída de concentración en agua entre la masa de la carga y
la masa de la vaina al principio, tanto menor será la necesidad de
migración para el establecimiento del equilibrio. Esto significa,
por otro lado, que la masa de la vaina podrá contener una cantidad
de agua tanto menor cuanto mayor sea la cantidad de agua contenida
en la masa de la carga, puesto que, en otro caso, se sobrepasaría,
debido a la migración, el valor de umbral del 3% en peso de agua en
la masa de la carga tras el establecimiento del equilibrio. De
manera análoga, esto es válido para otras moléculas migratorias (es
decir moléculas con un peso molecular menor que 300 hasta 600
g/mol), que estén presentes en el producto de carga y/o en el
material de la vaina.
Tal como se ha explicado a continuación, el
técnico en la materia podrá ajustar a voluntad el contenido en agua
del material de la vaina, conociendo el contenido en agua de la masa
de la carga, por medio de la elección adecuada de los parámetros
del procedimiento durante la fabricación del cuerpo moldeado, para
no sobrepasar el valor de umbral del 3% en peso de agua en la masa
de la carga en el cuerpo moldeado tras el establecimiento del
equilibrio. El establecimiento óptimo de los parámetros del
procedimiento puede determinarse por parte del técnico en la
materia sin problemas para cada material de la vaina de conformidad
con la invención.
De conformidad con la presente invención, el
material de la vaina abarca, en lugar de gelatina, al menos, un
biopolímero. De conformidad con la invención, es especialmente
preferente el empleo de almidón como material de la vaina.
De conformidad con la presente invención, la
masa de la carga es un líquido. La expresión "líquido" abarcará
en este caso las soluciones, las emulsiones y las dispersiones.
Se entenderá por el concepto de almidón,
aquellos almidones nativos, así como los almidones modificados de
manera física y/o química. De conformidad con la presente invención,
pueden emplearse como material de la vaina los almidones descritos
en la publicación EP-A-1 103 254, a
cuya divulgación correspondiente se hace aquí referencia expresa.
En este caso se trata, de manera preferente, de almidones cuyo
contenido en amilopectina sea mayor que el 50% referido al peso
total del almidón anhidro. Se han revelado como especialmente
preferentes los almidones de patata modificados de manera física
y/o química.
Sin embargo, para la presente invención son
adecuados, en el sentido amplio de la palabra, todos los
poliglucanos, es decir el 1.4 y/o el 1.6
poli-\alpha-D-glucano
y/o las mezclas entre los mismos.
En una forma preferente de realización, el
almidón es un almidón hidroxipropilado. El grado de substitución
(DS = degree of substitution) se encuentra en este caso en el
intervalo comprendido entre 0,01 y 0,5, de manera preferente en el
intervalo comprendido entre 0,05 y 0,25 y, una manera todavía más
preferente, en el intervalo comprendido entre 0,1 y 0,15. De manera
especial se trata de almidón de patata hidroxipropilado.
En otra forma preferente de realización, el
almidón está constituido por almidón preengrudado. Por encima de
una temperatura, que es típica para cada tipo de almidón, se produce
una suspensión acuosa del almidón una vez que se alcanza un grado
máximo de hinchamiento "solución" de los granos de almidón, es
decir una desintegración irreversible de los granos del almidón.
Este proceso se denomina también "engrudado". El engrudado, es
decir el hinchamiento irreversible de los granos de almidón a
temperatura elevada, de hasta 40 veces el volumen original, se basa
en una lenta absorción de agua y en la rotura de los enlaces de
puente de hidrógeno, que posibilita una hidratación adicional hasta
una desintegración completa de la estructura del grano de almidón.
El engrudado puede verificarse también a bajas concentraciones de
agua a presiones y temperaturas elevadas y en presencia, al mismo
tiempo, de plastificantes tal como, por ejemplo, la glicerina.
De conformidad con la invención, es preferente,
en el mejor de los casos, el empleo de un almidón preengrudado,
cuyo contenido en amilopectina sea mayor que el 50% referido al peso
total del almidón exento de agua y que presente tras la elaboración
de conformidad con la invención para dar una masa homogeneizada, un
índice de Staudinger de 40 ml/g como mínimo, de manera preferente
de 50 ml/g como mínimo y, de una manera aún más preferente, de 80
ml/g como mínimo.
De conformidad con la presente invención, la
masa de la vaina puede contener, además del almidón, también otros
biopolímeros modificados de manera física y/o química, especialmente
polisacáridos y polipéptidos vegetales. El grupo de los
biopolímeros modificados de manera física y/o química abarca, entre
otros, los éteres de la celulosa y los ésteres de la celulosa (por
ejemplo la hidroxipropilcelulosa, el acetato de celulosa), los
alginatos (el ácido algínico y sus sales), los carragenanos (lambda,
iota, kappa), el agar, la pectina y los derivados de pectina
procedentes de diversos frutos (por ejemplo manzana, limones, etc.),
los galactomananos (por ejemplo el guar y la harina de algarroba),
los glucomananos (por ejemplo el Konjac), los arabinogalactanos,
las gomas vegetales (goma de Acacia, tragacanto, Karaya, tamarindo),
gomas procedentes de microorganismos tales como bacterias y hongos
(por ejemplo xantano), los derivados de aminoazúcares (tales como el
quitosano, la quitina), las proteínas (la caseína, la zeína, el
gluten, etc.), la dextrina, la maltodextrina, la ciclodextrina, el
Gellan, el pululano, y los almidones sintéticos o "liberados de
las ramificaciones -debranched-". De igual modo, la masa de la
vaina puede abarcar también polímeros sintéticos, fisiológicamente
compatibles tales como, por ejemplo, la PVP (polivinilpirrolidona),
el PVA (alcohol polivinílico), el acetato de polivinilo, el PLA
(ácido poliláctico) o los ésteres acrílicos.
La mezcla, empleada para la fabricación de los
compuestos moldeados, de conformidad con la invención, contiene, de
manera preferente, al biopolímero, de manera preferente al almidón,
en un intervalo en peso comprendido entre el 45 y el 80% en pero
referido al peso total de la mezcla. Los biopolímeros empleados,
especialmente los almidones precedentemente descritos, deberían
presentar, de conformidad con la invención, de manera preferente un
contenido en humedad desde un 1 hasta un 30%, de manera preferente
desde un 15 hasta un 23%. De este modo, se facilita el
establecimiento del contenido en agua de la masa de la carga por
medio del procedimiento descrito a continuación.
El material de la carga, de conformidad con la
invención, tiene que abarcar, al menos, un plastificante. De manera
preferente, se emplearán aquellos plastificantes, que presenten un
parámetro de solubilidad igual o > 16,3 (MPa)^{1/2}.
Los plastificantes orgánicos se eligen entre el grupo formado por
los polialcoholes, los ácidos orgánicos, las aminas, las amidas de
ácido y los sulfóxidos. Son preferentes los polialcoholes. Ejemplos
de plastificantes, que pueden ser empleados de conformidad con la
invención, son la glicerina, el jarabe de polialcoholes hidratados
que contienen productos de degradación del almidón, los productos de
degradación del almidón (que contienen oligosacáridos, disacáridos
y monosacáridos), el sorbitol, el maltitol, el manitol, el
eritritol, el xilitol, el propilenglicol, las poliglicerinas, los
polisorbitanos, los polietilenglicoles, los polímeros de
polietileno-polipropileno, los ésteres de sorbitán
de ácidos grasos, la N-metilpirrolidona y mezclas
de los mismos. Por definición, un jarabe contendrá, al menos, un 70%
p/p de equivalente de dextrosa (norma para los tipos de azúcar de
la República Federal de Alemania del 24.4.1993 (BGBI. I, S.512)). El
jarabe, empleado en la presente invención, contiene entre un 10 y
un 30%, de manera preferente, entre un 15 y un 30% de agua. En una
forma preferente de realización está presente un exceso de, al
menos, un 1 por ciento en peso de un poliol procedente de almidones
hidrolizados e hidrogenados, frente a otros plastificantes. El
contenido en agua de la mezcla, empleada como material de partida,
debería encontrarse, de conformidad con la presente invención, sin
embargo en un intervalo comprendido entre 6 y 30% en peso, referido
al peso total. El contenido total en plastificantes de la mezcla,
empleada para la fabricación de la masa de la vaina de conformidad
con la invención, supone, al menos, un 12% en peso, referido al peso
del almidón exento de agua. En una forma preferente de realización,
el contenido del plastificante se encuentra en un intervalo
comprendido entre un 30% en peso y un 60% en peso y, de una manera
más preferente se encuentra en un intervalo comprendido entre un
38% en peso y un 55% en peso, referido al peso total de la masa.
El contenido total en plastificantes (es decir
el contenido en agua (en el almidón y en la preparación
plastificante) y en plastificante) es significativo de manera
equivalente para la sorción, la rigidez, el módulo E y la velocidad
de flujo en fusión a temperaturas elevadas y a temperaturas
normales. Es preferente que no se utilicen únicamente polioles de
naturaleza químicamente pura (tales como la glicerina y el
sorbitol), sino que también se utilicen precisamente mezclas de
polioles (con inclusión de las formas moleculares superiores), que
se preparen, en su conjunto, a partir de la hidrólisis enzimática
y/o química de almidones seguido de una hidrogenación. Estos
productos no pueden ser vendidos en la mayoría de los casos como
substancias secas puesto que no puede tener lugar una
cristalización debido a las diversas propiedades químicas y a la
longitud de las cadenas de las moléculas obtenidas. El contenido en
agua del jarabe, a ser utilizado (preferentemente una mezcla formada
por jarabe de sorbitol/manitol) tiene que ser tenida en
consideración para el conjunto del procedimiento de conformidad con
la invención.
De igual modo, puede añadirse a la mezcla,
empleada para la obtención de la masa de la vaina de conformidad
con la invención, de acuerdo con las propiedades necesarias del
cuerpo moldeado resultante, al menos, un aditivo en un intervalo en
peso comprendido entre un 3,5% en peso y un 15% en peso, de manera
preferente comprendido entre un 5% en peso y un 8% en peso referido
al peso total de la mezcla. Los aditivos se eligen entre el grupo
constituido por los carbonatos y los hidrógenocarbonatos de los
iones alcalinos y de los iones alcalinotérreos, otros productos
auxiliares para la descomposición, cargas, colorantes y
antioxidantes.
De manera preferente, se consigue una
opacificación de la masa homogeneizada por medio de la adición de
dióxido de titanio como carga.
De manera preferente, se añadirán carbonato de
calcio y amilasas como productos auxiliares para la descomposición,
destinados a una rápida descomposición de la vaina de las
cápsulas.
En una forma preferente de realización, la
mezcla, empleada para la obtención de la masa de la vaina de
conformidad con la invención contiene, además, un agente
lubrificante y para el desmoldeo, interno, que se elige entre el
grupo constituido por las lecitinas, los monoglicéridos, los
diglicéridos o los triglicéridos de los ácidos grasos comestibles,
los ésteres de la poliglicerina de los ácidos grasos comestibles,
los ésteres de polietilenglicol de los ácidos grasos comestibles,
los ésteres sacáricos de los ácidos grasos comestibles y los ácidos
grasos comestibles así como sus sales alcalinas y alcalinotérreas
así como combinaciones de los mismos. El agente lubrificante y para
el desmoldeo está contenido en la mezcla, de manera preferente, en
un intervalo comprendido entre 0 y un 4% en peso referido al peso
total de la mezcla. De manera preferente se añadirá a la mezcla en
una cantidad comprendida entre un 0,5 y un 2% en peso y, de una
forma aún más preferente, en una cantidad comprendida entre un 0,8
y un 1,5% en peso. De manera ventajosa, el agente lubrificante y
para el desmoldeo se elige entre el grupo constituido por el
monoestearato de glicerina y la lecitina.
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Se entenderá por ácidos grasos comestibles,
aquellos ácidos monocarboxílicos, que se presentan como componentes
ácidos de los triglicéridos de las grasas naturales. Éstos presentan
un número par de átomos de carbono y tienen una estructura
carbonada no ramificada. La longitud de las cadenas de los ácidos
grasos varía entre 2 y 26 átomos de carbono. Un grupo preferente,
de conformidad con la invención, de estos ácidos grasos son los
ácidos grasos saturados.
Con el fin de reducir todavía más la absorción
de agua, que de todos modos ya es muy pequeña, a partir del medio
ambiente a través de la masa de la vaina de conformidad con la
invención, los cuerpos moldeados, de conformidad con la invención,
pueden someterse adicionalmente a un recubrimiento. Este
recubrimiento puede llevarse a cabo también por otros motivos, por
ejemplo para retardar la liberación de las substancias activas,
para provocar una resistencia a los jugos gástricos, para provocar
una protección de los aromas, con fines estéticos, tales como para
proporcionar brillo o color, así como también para mantener
constante el contenido en humedad del material de la cápsula con el
fin de que ésta no se vuelva quebradiza o pegajosa y para que
conserve sus propiedades físicas. Tales recubrimientos pueden estar
constituidos por ceras, resinas, gomas y/o lípidos y/o polímeros
sintéticos con carácter hidrófobo y se eligen entre el grupo
constituido por la cera de abejas (E901), la cera de carnauba
(E903), la cera de Candelilla (E902), la cera de bayas, la cera de
Montanaglicol (E912), los óxidos de cera de polietilenglicol (E914),
los ésteres del ácido de Montana (E912), los ésteres de colofonio,
la goma laca (E904), los monoglicéridos, los diglicéridos y los
triglicéridos de los ácidos grasos comestibles (E471), los ésteres
sacáricos de los ácidos grasos comestibles (E476), el
dimetilpolisiloxano (E900), los ésteres acrílicos (por ejemplo la
eudragita), los éteres de la celulosa (por ejemplo la etilcelulosa
(EC)) y los ésteres de la celulosa (por ejemplo HPMC) y sus
derivados.
Los cuerpos moldeados, de conformidad con la
invención, contienen una masa de la carga monofásica hasta
polifásica (emulsión, preemulsión, suspensión, solución) con
consistencia líquida hasta pastosa. Los cuerpos moldeados, de
conformidad con la invención, son adecuados, de manera especial,
para masas de carga que comprendan al menos un producto activo
difícilmente soluble en agua pero disuelto o emulsionado de manera
homogénea en el producto de carga. Se entenderá por el concepto de
un producto activo difícilmente soluble en agua, de conformidad con
la presente invención, aquella substancia que sea farmacológicamente
activa o aquella substancia que tenga una acción cosmética o
aquella substancia, que sea empleada como complemento de los
artículos comestibles, que presente una solubilidad en agua menor
que un 1% (p/v). Como ejemplos de tales productos activos
difícilmente solubles en agua pueden citarse: la clase de las
ciclosporinas tal como, por ejemplo, la ciclosporina A, de los
macrólidos tales como, por ejemplo, la rapamicina, el paclitaxel,
determinadas vitaminas, los flavonoides, el coenzima Q10 o la
isotretinoína, el ibuprofeno, el temazepam, la nifedipina, la
nimodipina, el paracetamol o la codeína. De igual modo, son
adecuados los cuerpos
moldeados, de conformidad con la invención, para masas de carga que contengan productos activos sensibles al agua.
moldeados, de conformidad con la invención, para masas de carga que contengan productos activos sensibles al agua.
En los cuerpos moldeados, de conformidad con la
invención, pueden estar contenidos uno o varios productos activos
de este tipo.
En los cuerpos moldeados, de conformidad con la
invención, pueden estar presentes estos productos activos en las
formulaciones que se utilizan usualmente para los compuestos
difícilmente solubles en agua. Como ejemplos a este respecto pueden
citarse las formulaciones indicadas al principio en disolventes
orgánicos usuales tales como el etanol o el polietilenglicol. Sin
embargo pueden emplearse también vehículos complejos como
disolventes para tales productos activos. A título de ejemplo
pueden citarse las microemulsiones indicadas en la publicación
EP-A-0 649 651 o bien los
concentrados de pre-microemulsión. De conformidad
con la invención son preferentes las microemulsiones descritas en
las publicaciones WO 01/28518 y WO 01/28520 o bien los concentrados
de pre-microemulsiones, especialmente con
ciclosporinas o con el coenzima Q10 como producto activo. Por la
presente se hace referencia expresa al contenido correspondiente de
estos documentos.
De conformidad con la invención, el vehículo
para la solución del producto activo difícilmente soluble en agua
está constituido, de manera preferente, por una matriz hidrófila.
Ejemplos son aquellas que abarquen uno o varios productos del grupo
constituido por el etanol, el polietilenglicol tal como el PEG 400,
o la glicerina. Sin embargo pueden estar contenidas también
pequeñas cantidades de agua. Sin embargo es evidente que este
vehículo tiene que presentar un contenido en agua tal que, tras el
establecimiento del equilibrio, el contenido en agua en el conjunto
de la masa de la carga sea menor que un 3% en peso. De conformidad
con la invención, son preferentes, por lo tanto, los vehículos o
bien los productos de la carga que presenten, en el instante en el
que se cargan las cápsulas, un contenido en agua igual o menor que
un 2% en peso, referido al conjunto de la masa de la carga.
La presente invención se refiere, además, a un
procedimiento para la fabricación de un cuerpo moldeado,
precedentemente descrito, que abarca las etapas:
- a)
- la mezcla de, al menos, un primer biopolímero en estado de polvo o de granulado con, al menos, un plastificante en forma líquida, especialmente en forma de un jarabe, en caso dado junto con aditivos, para dar una mezcla homogénea de la materia prima;
- b)
- la fusión de la mezcla de materias primas con aporte de calor y bajo una presión incrementada frente a la presión atmosférica, en una instalación de elaboración, especialmente en una etapa de extrusión, para dar una masa elaborable de manera termoplástica;
- c)
- en caso dado, la obtención de un producto intermedio, especialmente de un granulado, tras enfriamiento de la masa obtenida en la etapa b), y nueva elaboración para dar una masa elaborable de manera termoplástica;
- d)
- la formación de, al menos, una película a partir de la masa elaborable de manera termoplástica de conformidad con la etapa b) o, en caso dado, de conformidad con la etapa c), especialmente por medio de la extrusión con una boquilla de ranura ancha;
- e)
- la fabricación de los cuerpos moldeados con empleo de la película en un procedimiento intermitente o continuo en una estación de conformación, especialmente en una máquina encapsuladora Rotary-Die, y carga del cuerpo moldeado con un líquido a título de masa de la carga;
sin que el cuerpo moldeado,
acabado, tenga que someterse a cualquier otro procedimiento de
secado, una vez que abandona la estación de
conformación.
Este procedimiento ha sido descrito
detalladamente en la publicación
EP-A-1 103 254. Por la presente se
hace referencia expresa al contenido correspondiente de esta
publicación.
Los conceptos de "elaborable de manera
termoplástica", "fusión", "jarabe" y "amorfo" se
utilizarán en la presente solicitud de conformidad con la
definición dada en la publicación Römpp Chemie Lexikon, Hrsg: J.
Falbe, M. Regitz, 9ª edición, 1992, Georg Thieme Verlag,
Stuttgart.
La elaboración de una mezcla, que contiene
almidones, al estado termoplástico, de manera preferente
homogeneizado en la etapa b), así como la etapa de elaboración
subsiguiente, tienen que llevarse a cabo bajo aquellas condiciones
que impidan una degradación incontrolada de las moléculas de amilosa
y de amilopectina para dar segmentos cortos. Durante las diversas
etapas deben tenerse en consideración las interacciones de todos los
parámetros de la elaboración tales como, por ejemplo, la
temperatura, la presión, el tiempo de residencia y la potencia de
amasado para impedir una amplia degradación de las moléculas de
almidón. De este modo podrá evitarse una amplia degradación de las
moléculas de almidón, incluso a temperaturas relativamente elevadas,
si se mantienen pequeños los tiempos de residencia de la masa que
contiene almidones, a estas temperaturas.
En una forma preferente de realización, la
temperatura de la masa en la primera y, en caso dado, en la segunda
instalación de elaboración, así como durante la fabricación de la
barra del material, no sobrepasa de 160ºC, de manera preferente no
sobrepasa de 140ºC, de una manera aún más preferente no sobrepasa
los 120ºC y, en el caso más ventajoso, no sobrepasa los 90ºC. De
manera especial, incluso el proceso de digestión en la etapa a), a
160ºC, debería estar concluido en un tiempo menor que 5 minutos, de
manera preferente menor que 3 minutos.
En otra forma preferente de realización, la
energía aplicada a la masa por medio del amasado, para la formación
de una masa homogeneizada, elaborable de manera termoplástica, en
las etapas a) hasta c) no debe sobrepasar de 0,3 kWh/kg, de manera
preferente no debe sobrepasar de 0,2 kWh/kg y, de una manera más
preferente todavía, no debe sobrepasar de 0,175 kWh/kg.
La formación de la película en la etapa d) se
lleva a cabo, de manera preferente, por medio de la extrusión bajo
una presión mayor que 5 10^{4} Pa y bajo una temperatura
comprendida entre 80º y 105º Celsius con una boquilla de ranura
ancha en un medio ambiente atmosférico.
La elaboración hasta un estado elaborable de
manera termoplástica provoca un hinchamiento irreversible de los
granos del almidón, lo cual es una condición previa para que la masa
pueda ser transformada hasta el estado homogéneo o bien incluso
para que se presente homogeneizada tras el enfriamiento. Por medio
de las etapas a) hasta c) se forma, además, una masa en la que ya
no está presente esencialmente ninguna región natural, ordenada, en
el almidón. Las regiones naturales, ordenadas conducen en la barra
del material a la formación de manchas, es decir a faltas de
homogeneidad, que tienen una acción especialmente negativa cuando la
barra del material en la etapa c) sea una película extruída. Con la
expresión "esencialmente ninguna región natural, ordenada"
quiere indicarse que éstas están destruidas de tal manera que no
pueda achacarse a la presencia de regiones naturales, ordenadas, un
empeoramiento de los parámetros físicos, relevantes, con respecto a
la elaboración, del material extruído.
Así pues, se entenderá por el concepto de
"masa/material homogéneo" o bien "masa/material
homogeneizado", aquel material o aquella masa, que presente en
cada punto del material, propiedades (parámetros) físicas
esencialmente idénticas. Pueden producirse ligeras desviaciones
sobre la correspondiente superficie del material o de la pieza
moldeada debido a la absorción de la humedad del aire. La masa se
presenta en estado homogéneo o bien en estado homogeneizado cuando
se encuentre, al microscopio, el número de los granos de almidón aún
visibles, en promedio, por debajo de un uno por ciento. Con esta
finalidad se enfriará la masa en estado termoplástico, se cortará
en láminas delgadas y se analizará bajo el microscopio óptico.
Se obtendrá una masa homogeneizada por medio de
la elaboración de una mezcla de partida correspondiente en un
estado reblandecido o incluso líquido, que puede ser elaborado de
manera termoplástica. La gran parte de los componentes, que
constituyen la mezcla (almidones, plastificantes orgánicos, agente
lubrificante y para el desmoldeo) puede presentarse en este caso en
estado fundido y la masa tendrá en todos los puntos de la fusión
propiedades esencialmente idénticas o una composición química
esencialmente idéntica (masa homogénea) cuando la duración de
reposo y/o de mezcla (amasado) sea suficientemente prolongada. Este
estado homogéneo se mantiene incluso durante y después del
enfriamiento del estado termoplástico. No se presentan fenómenos de
disgregación. Esto produce que las propiedades mecánicas del cuerpo
moldeado sean uniformes a la temperatura ambiente.
Tal como se ha indicado precedentemente, la
proporción en agua de la mezcla, empleada en la etapa a) en el
procedimiento de conformidad con la invención en la etapa b) o c)
podrá modificarse de manera específica y de manera perfectamente
conocida por el técnico en la materia. Los parámetros físicos, que
dependen del contenido en agua, pueden someterse así a
modificaciones. Por lo tanto ya no se requiere una etapa adicional
de secado tras el acabado de los cuerpos moldeados de conformidad
con la invención. La modificación del contenido en agua de la
mezcla en la etapa b) o c) puede llevarse a cabo, de conformidad con
la invención, de manera preferente por medio de la purga controlada
de vapor de agua en una zona de descompresión, a partir del
dispositivo de elaboración o por medio de la incorporación de agua
en una zona de inyección en el dispositivo de elaboración. En el
caso de la extrusión con husillo doble, que es preferente de
conformidad con la invención, se emplearán una o varias zonas
denominadas de desgasificación, a través de las cuales se elimina de
la fusión el agua en exceso (procedente del biopolímero tal como
por ejemplo del almidón y/o del plastificante, por ejemplo del
jarabe de poliol). El contenido final en agua del material extruído
puede ser ajustado específicamente por medio del ajuste de la
depresión, que actúa en la fusión (por ejemplo con ayuda de una
válvula de aire fresco entre la bomba de vacío y la extrusora). En
el caso de un caudal total fijo se conseguirán, por ejemplo, con
una presión absoluta de 200 mbares, que actúe en la zona de
desgasificación, que el contenido final en agua del cuerpo extruído
sea, por ejemplo, del 6%; cuando se ajuste la presión a 450 mbares,
resultará un contenido final en agua de, por ejemplo, el 12%.
De conformidad con una forma preferente de
realización de la presente invención, la película, que se forma en
la etapa d), presenta un índice de Staudinger de al menos 40 ml/g,
de manera preferente de, al menos, 50 ml/g y, de una manera aún más
preferente, de, al menos, 80 ml/g. En lo que se refiere a las
explicaciones relativas al concepto de índice de Staudinger y a su
determinación se hará referencia por la presente expresamente al
contenido total correspondiente de la publicación
EP-A-1 103 254.
Las masas, de conformidad con la invención y
obtenidas con el procedimiento de fabricación de conformidad con la
invención, presentan propiedades mecánicas, tales como por ejemplo
\varepsilon_{B}, \sigma_{m}, E, que, en el intervalo de
temperaturas comprendido desde aproximadamente 20ºC hasta
aproximadamente 80ºC, dependen de la temperatura menos que fuera de
este intervalo. El denominado nivel elástico tiene un significado
decisivo para la elaboración y la carga de la película en los
cuerpos moldeados cargados. De este modo, el módulo de elasticidad
E de Young de la película que contiene almidón, de conformidad con
la invención, presenta un valor de 2 MPa como máximo, de manera
preferente presenta un valor de 1 MPa como máximo, en el momento de
la elaboración y de la carga en el procedimiento
Rotary-Die. En otras palabras, la película no debe
oponer una resistencia a la presión de carga del material de la
carga, que provoca finalmente el desmoldeo de la vaina de la
cápsula en el procedimiento Rotary-Die, a la presión
de carga de la cuña de carga, dada por la máquina, tal que el
material de la carga rebose entre la película y la cuña de carga. De
este modo, se posibilita la aptitud a la elaboración de las
películas fabricadas a partir de estas masas para dar cápsulas
blandas en el procedimiento Rotary-Die.
Se consigue la amplia exclusión de oligómeros
fuertemente degradados de los almidones por medio de la conducción
del procedimiento, de conformidad con la invención. Esto permite la
incorporación de elevadas cantidades totales de plastificantes en
la masa.
Las bandas extruídas se elaborarán
inmediatamente a continuación o, en caso dado, se arrollarán sobre
cilindros, por ejemplo, por medio del empleo de láminas de material
sintético como capa intermedia. Como material de lámina adecuado se
ha revelado en este caso el polietileno.
El proceso de elaboración de la barra de
material para dar un cuerpo moldeado, de manera especial la
elaboración de una película extruída para dar una cápsula blanda
unitaria con los procedimientos conocidos en la técnica, se
requieren dilataciones a la rotura de la barra de material,
especialmente de la película, al menos del 100% en el intervalo
comprendido entre 40ºC y 90ºC, de manera preferente comprendido
entre 60ºC y 80ºC. En una forma preferente de realización, la
dilatación a la rotura de la barra de material, especialmente de la
película es, al menos, del 160% y, de una manera aún más preferente,
es, al menos, del 240%.
La resistencia \sigma_{m} de la barra de
material, especialmente del cuerpo moldeado fabricado a partir de
la misma, debería ser al menos de 2 MPa a 25ºC y con una humedad
relativa del aire del 60%. En una forma preferente de realización,
\sigma_{m} es mayor o igual que 3,5 MPa y, de una forma aún más
preferente, es mayor o igual que 5 MPa. Este valor garantiza, a la
temperatura ambiente, una estabilidad suficiente de la vaina de la
cápsula (envase, almacenamiento, seguridad en el transporte y
utilización).
Sin embargo, la carga se lleva a cabo a
temperaturas elevadas de la película que requiere una presión de
carga no mayor que 2 MPa. Esto se produce, en el caso de las masas
de la presente invención, con un módulo de elasticidad E de Young
menor o igual que 2 Mpa a la temperatura preferente para el
encapsulamiento (40ºC hasta 90ºC).
La película obtenida por medio del
procedimiento, de conformidad con la invención, en la etapa d) puede
elaborarse, especialmente para la fabricación de cápsulas blandas,
en todas las instalaciones conocidas por el estado de la técnica
para la fabricación de cápsulas unitarias. Se han revelado como
especialmente adecuadas las instalaciones continuas y, de manera
especial, el procedimiento Rotary-Die. La pared de
la cápsula se suelda, en este caso, a partir de dos mitades de la
pieza moldeada, troqueladas previamente a partir de una película,
bajo la acción del calor, de manera preferente a una temperatura
mayor o igual que 50ºC. Se conducen dos "películas continuas"
a través de dos rodillos o cilindros con escotaduras contiguos, que
giran en sentidos contrarios. Mientras que la película de almidón
es prensada por medio de la presión de carga de la masa de la carga
en la escotadura y, por lo tanto, se moldean las semicápsulas, se
dosificará exactamente la carga de la cápsula que puede ser
bombeada o inyectada, por medio de una válvula y se introduce, por
medio de una cuña de carga, en el ángulo de penetración de los
cilindros de moldeo. La forma y el tamaño de las cápsulas dependen,
por lo tanto, de las dimensiones geométricas de las escotaduras en
los cilindros y del volumen de carga dosificado.
Los cuerpos moldeados, formados en la etapa e),
de manera preferente con ayuda del procedimiento
Rotary-Die, pueden cargarse con la masa de carga
precedentemente descrita, líquida, pastosa o fundida.
De manera consecuente, debe entenderse por el
concepto de cápsula, por lo tanto, no solamente las típicas formas
de las cápsulas sino también cualquier otra forma posible de
"vainas", tales como, por ejemplo, esferas, almohadillas y
figuras. Hasta el presente existen numerosos desarrollos y
modificaciones de este principio básico.
La coextrusión, el revestimiento y la laminación
del cuerpo moldeado, de conformidad con la invención, con
materiales, cuya propiedad formadora de película esté basada en
polímeros sintéticos y/o naturales, proporciona, además,
posibilidades para configurar determinadas propiedades de la vaina
de la cápsula por medio de una lámina con varias capas.
De manera especial, puede fabricarse por medio
de una constitución estratificada, un cuerpo moldeado que presente
por el lado interno un revestimiento perfectamente soldable,
mientras que el lado externo está recubierto de tal manera que se
produzca un efecto retardante de la descomposición o una resistencia
al jugo gástrico de la cápsula.
Las masas del vaina, de conformidad con la
invención, son perfectamente adecuadas para la fabricación de
cápsulas con varias cámaras o bien cápsulas con dos cámaras, como
las que se han descrito, por ejemplo, en la publicación WO
00/28976. Puesto que el contenido en agua de la película o bien de
las películas puede ajustarse a un pequeño valor, en las cápsulas
secas acabadas, especialmente en las paredes separadoras que
constituyen las cámaras, apenas se presentan tensiones, lo cual
aumenta esencialmente la estabilidad de la cápsula con varias
cámaras en comparación con las cápsulas de gelatina blanda con
varias cámaras.
El cuerpo moldeado, especialmente la vaina de la
cápsula tiene un espesor en el intervalo comprendido entre 0,1 y 2
mm, de manera preferente comprendido entre 0,2 y 0,6 mm.
La presente invención se explicará a
continuación con mayor detalle por medio de ejemplos no limitativos.
La obtención de los cuerpos moldeados se lleva a cabo según el
procedimiento y con el dispositivo que han sido descritos
detalladamente en la publicación
EP-A-1 103 254 en las figuras 3 y 4
y en los pasajes correspondientes de la descripción (párrafos
[0087] hasta [0093]). Por lo tanto se hace referencia expresa por la
presente a la divulgación correspondiente de la
EP-A-1 103 254. Se utilizó una
extrusora de dos husillos del tipo ZSK30 de la firma Werner &
Pfleiderer o bien del tipo ZSK 25 de la firma Krupp, Werner &
Pfleiderer. Todas las indicaciones dadas a continuación están
expresadas en partes en peso. En todos los ejemplos se utilizó el
almidón descrito en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se dosificaron de manera continua a través de
una extrusora de dos husillos (tipo ZSK 25, Krupp, Werner &
Pfleiderer) los siguientes componentes y se transformaron al estado
elaborable de manera termoplástica:
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 y ejemplos comparativos 1
y
2
Para la fabricación de los productos de la carga
se mezclaron, respectivamente de manera homogénea, a 20ºC,
polietilenglicol (PEG) 400 (Macrogol 400) así como, en caso dado,
propilenglicol. A continuación se introdujo, bajo agitación, el
producto activo constituido por el Temapezam entre 20 y 30ºC y se
disolvió por completo.
Para los ejemplos comparativos 1 y 2 se
introdujo la gelatina en una mezcla calentada a 70ºC formada por
agua y por glicerina y se agitó hasta que se formó una fusión
viscosa, homogénea. Ésta se moldeó a 60ºC sobre un cilindro
refrigerado para formar una banda con un espesor de 0,7 mm. La
encapsulación se llevó a cabo con la tecnología
Rotary-Die. Las cápsulas de gelatina blanda
conformadas se secaron entre 20 y 30ºC en aire seco con un
contenido en humedad menor que el 30% hasta constancia de peso
(aproximadamente 18 horas).
En el caso del ejemplo 2 se fundió el material
de la vaina, indicado a continuación, entre 95 y 105ºC en una
extrusora con un solo husillo y se conformó para dar una banda con
un espesor de 0,7 mm. La encapsulación se llevó a cabo con la
técnica Rotary-Die. Las cápsulas blandas conformadas
se acondicionaron entre 20 y 30ºC con aire con un contenido en
humedad del 50% aproximadamente durante 18 horas
aproximadamente.
En la tabla 1 siguiente se han indicado las
diversas composiciones (con relación a la substancia seca):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido en agua del producto de carga se
determinó al cabo de 24 horas como se ha descrito precedentemente.
Los resultados se han mostrado en la tabla 2. Puede verse que en el
caso del ejemplo 2 está contenida una concentración final
claramente menor de agua en el producto de carga. La adición del
1,2-propilenglicol polar prácticamente no tiene
ninguna influencia sobre este resultado.
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 3 y ejemplo comparativo
3
Se disolvió ciclosporina a 25ºC en etanol y se
introdujo, bajo agitación, en una mezcla fundida y enfriada a 25ºC,
de los componentes restantes del producto de carga indicados en la
tabla 3.
Para el ejemplo comparativo 3 se introdujo la
gelatina en una mezcla calentada a 70ºC constituida por agua y por
gelatina así como por jarabe de sorbitol y se agitó hasta que se
formó una fusión viscosa, homogénea. Ésta se conformó a 60ºC en un
cilindro refrigerado para dar una banda con un espesor de 0,7 mm. La
encapsulación se llevó a cabo con la técnica
Rotary-Die. Las cápsulas de gelatina blanda
conformadas se secaron entre 20 y 30ºC con aire seco con un
contenido en humedad menor que el 30% hasta constancia de peso
(aproximadamente 18 horas).
En el caso del ejemplo 3 se fundió el material
de la vaina, indicado a continuación, entre 95 y 105ºC, en una
extrusora con un husillo y se conformó para dar una banda con un
espesor de 0,7 mm. La encapsulación se llevó a cabo con la técnica
Rotary-Die. Las cápsulas blandas conformadas se
acondicionaron entre 20 y 30ºC en aire con un contenido en humedad
del 50% aproximadamente durante 18 horas aproximadamente.
En la tabla 3 siguiente se han indicado las
diversas composiciones (referido a la substancia seca):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido en agua del producto de carga se
determinó al cabo de 24 horas como se ha descrito precedentemente.
Los resultados están indicados en la tabla 4. En el caso del ejemplo
3 puede reconocerse en este caso, en contra de lo que ocurre en el
caso del ejemplo comparativo 3, una disminución de la concentración
en agua. Esto es especialmente llamativo puesto que en el caso de
vainas de un peso similar en el momento de la encapsulación en el
ejemplo 3 se encapsuló una cantidad mayor de producto de carga
higroscópico, muy polar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 y ejemplo comparativo
4
Se calentó a 40ºC aproximadamente un producto de
carga, que no era muy hidrófilo, que comprendía Poloxamer (polímero
bloque de
polioxietileno-12-polioxipropileno-20,
peso molecular = 2.200) 124, Cremophor RH 40 y propilenglicol. Se
incorporó un 50% del producto activo constituido por el ibuprofeno y
se disolvió. La mezcla se enfrió a continuación, bajo agitación,
hasta 25ºC y se combinó con el 59% restante del ibuprofeno. Se
obtuvo una suspensión finamente cristalina.
Para el ejemplo comparativo 4 se introdujo la
gelatina en una mezcla calentada a 70ºC constituida por agua y por
glicerina y se agitó hasta que se obtuvo una fusión viscosa,
homogénea. Ésta se conformó a 60ºC sobre un cilindro refrigerado
para dar una banda con un espesor de 0,7. La encapsulación se llevó
a cabo con la técnica Rotary-Die. Las cápsulas de
gelatina blanda conformadas se secaron entre 20 y 30ºC en aire seco
con un contenido en humedad menor que el 30% hasta constancia de
peso (aproximadamente 18 horas).
En el caso del ejemplo 4 se fundió el material
de la vaina, indicado a continuación entre 95 y 105ºC en una
extrusora de un husillo y se conformó para dar una banda con un
espesor de 0,7 mm. La encapsulación se llevó a cabo con la técnica
Rotary-Die. Las cápsulas blandas conformadas se
acondicionaron entre 20 y 30ºC en aire con un contenido en humedad
del 50% aproximadamente durante 18 horas aproximadamente.
En la tabla 5 siguiente se han indicado las
diversas composiciones (referido a la substancia seca). Los datos
cuantitativos están dados en porcentaje en peso:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido en agua en el producto de carga se
determinó al cabo de 24 horas como se ha descrito precedentemente.
Los resultados están mostrados en la tabla 6. En esta comparación se
observa que puede apreciarse todavía un efecto incluso en el caso
de producto de carga menos higroscópico.
Claims (28)
1. Cuerpos moldeados, que abarcan una masa de la
vaina constituida por material exento de gelatina y un líquido a
título de masa de la carga, abarcando la masa de la vaina, al menos,
un primer biopolímero y, al menos, un plastificante y presentando
la masa de la carga en el instante del establecimiento del
equilibrio del contenido en agua entre la masa de la vaina y la
masa de la carga, un contenido en agua menor que el 3% en peso,
referido a la masa de la carga.
2. Cuerpos moldeados según la reivindicación 1,
en los que el primer biopolímero es almidón.
3. Cuerpos moldeados según la reivindicación 2,
en los que el almidón presenta un contenido en amilopectina del 50%
en peso como mínimo, referido al peso del almidón exento de
agua.
4. Cuerpos moldeados según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en los que el plastificante se elige entre
el grupo constituido por la glicerina, el jarabe de productos de
degradación del almidón hidrogenados, que contengan polialcoholes,
el sorbitol, el maltitol, el manitol, el eritritol, el xilitol, las
trazas de los azúcares reductores, el propilenglicol, la
poliglicerina, los polisorbitanos, el polietilenglicol, los
polímeros de polietileno-polipropileno, los ésteres
de sorbitán de los ácidos grasos, la
N-metilpirrolidona y mezclas de los mismos.
5. Cuerpos moldeados según la reivindicación 4,
en los que el plastificante es un jarabe de poliol con un contenido
en agua comprendido entre un 15% y un 30%.
6. Cuerpos moldeados según una de las
reivindicaciones 1 a 5, en los que la masa de la vaina contiene,
además, al menos otro biopolímero, que se elige entre el grupo
constituido por los almidones, los almidones modificados, la
celulosa, especialmente la celulosa parcialmente hidroxipropilada,
los alginatos, las pectinas, el agar, el carragenano (carragenano
lambda, iota o kappa), los galactomananos (harina de guar y harina
de algarroba), la goma de xantano, el tamarindo, la goma de
tragacanto, la goma de Karaya, el quitosano, los glucomananos, la
caseína, las dextrinas, las maltodextrinas, las ciclodextrinas, el
pululano y el arabinogalactano.
7. Cuerpos moldeados según una de las
reivindicaciones 1 a 6, en los que la masa de la vaina contiene,
además, aditivos.
8. Cuerpos moldeados según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en los que la superficie del cuerpo moldeado
está recubierta con una substancia sellante lipófila, tipo cérea o
polímera.
9. Cuerpos moldeados según la reivindicación 8,
en los que la substancia sellante se elige entre el grupo formado
por la cera de abejas (E901), la cera de carnauba (E903), la cera de
Candelilla (E902), la cera de bayas, las cera de Montanaglicol
(E912), los óxidos de cera de polietilenglicol (E914), los ésteres
del ácido montánico (E912), la goma laca (E904), los
monoglicéridos, los diglicéridos y los triglicéridos de los ácidos
grasos comestibles (E471), los ésteres sacáricos de los ácidos
grasos comestibles (E476), el dimetilpolisiloxano (E900), los
ésteres acrílicos, los ésteres de la celulosa y éteres de la
celulosa y los derivados de los mismos.
10. Cuerpos moldeados según una de las
reivindicaciones 1 a 9, en los que la masa de la carga contiene al
menos un producto activo difícilmente soluble en agua.
11. Cuerpos moldeados según una de las
reivindicaciones 1 a 9, en los que la masa de la carga abarca, al
menos, un producto activo sensible al agua.
12. Cuerpos moldeados según las reivindicaciones
10 u 11, en los que el o los productos activos se eligen entre el
grupo formado por la ciclosporina, la isotretinoína, el ibuprofeno,
el Temazepam, la nifedipina, la nimodipina, el paracetamol o la
codeína.
13. Cuerpos moldeados según una de las
reivindicaciones 1 a 12, en los que el o los productos activos están
disueltos en una matriz hidrófila, que presenta un contenido en
agua igual o menor que el 2% en peso, referido al conjunto de la
masa de la carga.
14. Cuerpos moldeados según una de las
reivindicaciones 1 a 13, en los que el cuerpo moldeado es una
cápsula blanda.
15. Cuerpos moldeados según una de las
reivindicaciones 1 a 13, en los que el cuerpo moldeado es una
cápsula con varias cámaras, de manera preferente es una cápsula con
dos cámaras.
16. Procedimiento para la fabricación de un
cuerpo moldeado según una de las reivindicaciones 1 a 15, que
abarca las etapas:
- a)
- la mezcla de, al menos, un primer biopolímero en estado de polvo o de granulado con, al menos, un plastificante en forma líquida, especialmente en forma de un jarabe, en caso dado junto con aditivos, para dar una mezcla homogénea de la materia prima;
- b)
- la fusión de la mezcla de materias primas con aporte de calor y bajo una presión incrementada frente a la presión atmosférica, en una instalación de elaboración, especialmente en una etapa de extrusión, para dar una masa elaborable de manera termoplástica;
- c)
- en caso dado, la obtención de un producto intermedio, especialmente de un granulado, tras enfriamiento de la masa obtenida en la etapa b), y nueva elaboración para dar una masa elaborable de manera termoplástica;
- d)
- la formación de, al menos, una película a partir de la masa elaborable de manera termoplástica de conformidad con la etapa b) o, en caso dado, de conformidad con la etapa c), especialmente por medio de la extrusión con una boquilla de ranura ancha;
- e)
- la fabricación de los cuerpos moldeados con empleo de la película en un procedimiento intermitente o continuo en una estación de conformación, especialmente en una máquina encapsuladora Rotary-Die, y carga del cuerpo moldeado con un líquido a título de masa de la carga;
sin que el cuerpo moldeado,
acabado, se someta a cualquier otro procedimiento de secado, una vez
que abandona la estación de
conformación.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que la fusión de la mezcla de las materias primas en la etapa b)
se lleva a cabo, de manera preferente, a una temperatura comprendida
entre 80º y 160º Celsius y porque la presión corresponde al menos a
la presión de vapor a esta temperatura, desprendiéndose el vapor de
agua en una zona de descompresión a partir del dispositivo de
elaboración o se inyecta agua en una zona de inyección en el
dispositivo de elaboración.
18. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 16 o 17, en el que se lleva a cabo la formación de
la película en la etapa d) por medio de la extrusión bajo una
presión mayor que 5 10^{4} Pa y bajo una temperatura comprendida
entre 80º y 105º Celsius con una boquilla de ranura ancha, en un
medio ambiente atmosférico.
19. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 16 a 18, en el que en la etapa d) se forma una
película con un espesor de capa comprendido entre 0,2 mm y 2
mm.
20. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 16 a 19, en el que la película, formada en la etapa
d) presenta un índice de Staudinger de, al menos, 40 ml/g, de
manera preferente de, al menos, 50 ml/g y, de una manera aún más
preferente, de, al menos, 80 ml/g.
21. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 16 a 20, en el que el primer biopolímero, empleado
en la etapa a) es almidón.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que el almidón es un almidón, o un almidón modificado, en forma
natural o bien cristalina, no desestructurado.
23. Procedimiento según las reivindicaciones 21
o 22, en el que el almidón presenta un contenido en amilopectina
del 50% en peso como mínimo, referido al peso del almidón exento de
agua.
24. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 21 a 23, en el que el almidón presenta un contenido
en humedad comprendido entre un 10% en peso y un 30% en peso, de
manera preferente comprendido entre un 15% en peso y un 23% en
peso.
25. Cuerpos moldeados, que pueden ser obtenidos
según el procedimiento de conformidad con una de las
reivindicaciones 16 a 24.
26. Cuerpos moldeados según la reivindicación
25, en los que el cuerpo moldeado es una cápsula blanda.
27. Cuerpos moldeados según la reivindicación
25, en los que el cuerpo moldeado es una cápsula con varias
cámaras, de manera preferente es una cápsula con dos cámaras.
28. Empleo de un cuerpo moldeado según una de
las reivindicaciones 1 a 15 así como 25 a 27 para la fabricación de
medicamentos estables al almacenamiento, que contengan un producto
activo difícilmente soluble en agua o sensible al agua.
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