ES2289537T3 - Nuevos inhibidores de la gamma secretasa. - Google Patents

Nuevos inhibidores de la gamma secretasa. Download PDF

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ES2289537T3
ES2289537T3 ES04743604T ES04743604T ES2289537T3 ES 2289537 T3 ES2289537 T3 ES 2289537T3 ES 04743604 T ES04743604 T ES 04743604T ES 04743604 T ES04743604 T ES 04743604T ES 2289537 T3 ES2289537 T3 ES 2289537T3
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Michela Bettati
Amanda Louise Boase
Ian Churcher
Tamara Ladduwahetty
Kevin John Merchant
Abdul Quddus
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: I en el que n es 0 ó 1; X completa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene al grupo Ar como un sustituyente, y también al grupo R5 como un sustituyente cuando n es 1; R5 representa un grupo hidrocarburo de 1-5 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno; Ar representa un fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en el que cualquiera de ellos tiene de 0-3 sustituyentes seleccionados independiente entre halógeno, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; Y representa un enlace o NR3; R1 representa un H, o cuando Y representa NR3, R1 y R3 pueden representar juntos -CH2-; R2 representa un grupo hidrocarburo de 1-10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno, o un heteroarilo de 5 ó 6 átomos en el anillo, que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; o cuando Y representa NR3, R2 y R3 pueden completar juntos un anillo heterocíclico de hasta 6 miembros que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R3 representa H o alquilo C1-4, o junto con R1 representan -CH2-, o junto con R2 completan un anillo heterocíclico, como el definido anteriormente; y R4 representa halógeno o alquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Nuevos inhibidores de la \gamma-secretasa.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, a sus sales, a composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, a los procesos para su fabricación y a su uso en terapia del cuerpo humano. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de la sulfonamida y de la sulfamida que inhiben el procesamiento de APP por la \gamma-secretasa, y por tanto son útiles en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma de demencia más común. Aunque es primariamente una enfermedad de la vejez, que afecta hasta al 10% de la población de edad superior a 65 años, también afecta a un número significativo de pacientes más jóvenes con una predisposición genética. Es un trastorno neurodegenerativo, caracterizado clínicamente por perdida progresiva de la memoria y de la función cognitiva, y caracterizado patológicamente por el depósito de placas extracelulares de naturaleza proteica en las regiones cortical y asociativa del cerebro de los que la padecen. Las placas comprenden principalmente agregados fibrilares del péptido \beta-amiloide (A\beta). El papel de las secretasas, que incluye la \gamma-secretasa putativa, en el procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP) para formar A\beta está bien documentado en la literatura y se revisa, por ejemplo, en el documento WO 01/70677.
Existen pocas descripciones en la literatura de compuestos con actividad inhibitoria frente a la \gamma-secretasa, medida en ensayos celulares. Éstas se revisan en el documento WO 01/70677. Muchos de los compuestos relevantes son péptidos o derivados de péptidos.
Los documentos WO 01/70677 y WO 02/36555 revelan, respectivamente, a derivados bicicloalquilo unidos por un puente, sustituidos con sulfonamido y sufamido, respectivamente, que se piensa que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, pero no revelan o sugieren compuestos de acuerdo con la presente invención.
La presente invención proporciona una nueva clase de derivados de bicicloalquilo unidos por un puente, sulfonamida y sulfamida, que muestran una inhibición particularmente fuerte del procesamiento de APP por la \gamma-secretasa putativa, y así son útiles en el tratamiento o prevención de AD.
Según la invención se proporciona un compuesto de fórmula 1:
1
en el que n es 0 ó 1;
X completa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene al grupo Ar como un sustituyente, y también al grupo R^{5} como un sustituyente cuando n es 1;
R^{5} representa un grupo hidrocarburo de 1-5 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno;
Ar representa un fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en el que cualquiera de ellos tiene de 0-3 sustituyentes seleccionados independiente entre halógeno, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace o NR^{3};
R^{1} representa H, o cuando Y representa NR^{3}, R^{1} y R^{3} pueden representar juntos -CH_{2}-;
R^{2} representa un grupo hidrocarburo de 1-10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno, o un heteroarilo de 5 ó 6 átomos en el anillo, que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; o cuando Y representa NR^{3}, R^{2} y R^{3} pueden completar juntos un anillo heterocíclico de hasta 6 miembros que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
R^{3} representa H o un alquilo C_{1-4}, o junto con R^{1} representan -CH_{2}-, o junto con R^{2} completan un anillo heterocíclico, como el definido anteriormente; y
R^{4} representa halógeno o alquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la fórmula I, el grupo R^{4} y el resto vinílico que comprende X y Ar se unen a extremos opuestos del doble enlace del anillo, y será evidente para los expertos en la técnica, que esto da como resultado compuestos de fórmula I que coexisten en dos formas enantioméricas, representadas por las formulas Ia y Ib:
2
3
en las que X, Y, Ar y R^{1}-R^{4} tienen los mismos significados que antes.
Se debe enfatizar que la invención, para cada compuesto según la fórmula I, incluye ambas formas enantioméricas, bien como compuestos homoquirales o como mezclas de enantiómeros en cualquier proporción.
Cuando una variable ocurre más de una vez en la fórmula I o en un sustituyente de la misma, las ocurrencias individuales de esa variable son independientes una de otra, a menos que se especifique de otra forma.
Como se utiliza en este documento, la expresión "grupo hidrocarburo" se refiere a grupos que consisten únicamente en átomos de carbono e hidrógeno. Tales grupos pueden comprender estructuras lineales, ramificadas o cíclicas, independientemente o en cualquier combinación que sea consistente con el número máximo de átomos de carbono indicados, y pueden ser saturados o insaturados, que incluyen aromáticos cuando el número máximo de átomos de carbono así lo permita.
Como se utiliza en este documento, la expresión "alquilo C_{1-x}" en la que x es un número entero mayor de 1, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, en la que el número de átomos de carbono constituyente está en el intervalo de 1 a x. Los grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alquenilo C_{2-6}", "hidroxialquilo C_{1-6}", "heteroarilalquilo C_{1-6}", "alquenilo C_{2-6}" y "alcoxi C_{1-6}" se deben interpretar en una manera análoga. Más adecuadamente, el número de átomos de carbono en tales grupos no es mayor de 6.
La expresión "cicloalquilo C_{3-6}" como se utiliza en este documento se refiere a sistemas de anillo de hidrocarburos monocíclicos no aromáticos que comprenden de 3 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
La expresión "cicloalquilalquilo" como se utiliza en este documento incluye grupos tales como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
El término "halógeno" como se utiliza en este documento incluye flúor, cloro, bromo e yodo, de los cuales se prefieren el flúor y el cloro.
Para su uso en medicina, los compuestos de fórmula I pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición ácidas que pueden, por ejemplo, estar formadas por la mezcla de una solución del compuesto según la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Alternativamente, cuando el compuesto de la invención lleva un resto acídico, se puede formar una sal farmacéuticamente aceptable por neutralización de dicho resto acídico con una base adecuada. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables formadas de esta forma incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio o sales de potasio; sales de amonio; sales de metales alcalino térreos, tales como sales de calcio y magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, tales como sales de amina (que incluyen sales piridinio) y sales de amonio cuaternario.
Cuando los compuestos según la invención tienen al menos un centro asimétrico, éstos pueden existir, de acuerdo con esto, como enantiómeros. Cuando los compuestos según la invención poseen dos o más centros asimétricos, éstos pueden existir, adicionalmente, como diastereoisómeros. Se debe entender que todos estos isómeros, y mezclas de los mimos en cualquier proporción, se incluyen en el ámbito de la presente invención.
En los compuestos de fórmula I, X completa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que tiene un grupo Ar como un sustituyente, y opcionalmente el grupo R^{5} como un sustituyente. Los anillos de cinco miembros completados por X, comprenden preferentemente, al menos, un heteroátomo, seleccionado entre O, N, S, además del átomo de nitrógeno mostrado en la fórmula 1. Los anillos de cinco miembros adecuados incluyen pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, oxadiazol y tiadiazol, de los cuales se prefieren pirazol, oxazol, tiazol, imidazol, y 1,2,4-triazol. Los anillos de 6 miembros incluyen piridina, pirimidina y piracina, de los cuales se prefiere la piridi-
na.
El sustituyente opcional de R^{5} es un grupo hidrocarburo de 1-5 átomos de carbono que se sustituye opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno, y así puede comprender residuos hidrocarburos cíclicos o acícliclos o una combinación de los mismos, saturados o insaturados, hasta un máximo de 5 átomos de carbono en total. El grupo hidrocarburo representado por R^{5} es preferentemente no sustituido o está sustituido con hasta tres átomos de flúor. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoretilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo y alilo. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Más preferentemente, R^{5} representa metilo. R^{5} puede estar unido a un átomo de carbono del anillo a un átomo de nitrógeno del anillo, cuando las restricciones de la valencia así lo permitan, que incluye al átomo de nitrógeno mostrado en la fórmula I, aunque esto no es lo preferido.
Ar representa un fenilo o heteroarilo de 6 miembros, cualquiera de los cuales tiene de 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente halógeno, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}. Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros adecuados representados por Ar incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo, de los cuales un ejemplo preferido es piridilo. Preferentemente, los anillos fenilo o heteroarilo tienen de 0 a 2 sustituyentes. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno (especialmente cloro o flúor), CN, alquilo C_{1-6} (especialmente metilo), alcoxi C_{1-6} (especialmente metoxi), OCF_{3} y CF_{3}. Si están presentes dos o más sustituyentes, preferentemente no más de uno de ellos es distinto de halógeno o alquilo. Los ejemplos de grupos representados por Ar incluyen fenilo, monohalofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, cianofenilo, metilfenilo, metoxifenilo, trifluorometilfenilo, trifluorometoxifenilo, piridilo, monohalopiridilo y trifluorometilpiridilo, en los que "halo" se refiere a flúor o cloro. Los valores específicos adecuados para Ar incluyen 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo y 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo. Los ejemplos preferidos incluyen 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo.
En una forma de realización particularmente preferida, Ar representa 4-fluorofenilo.
Ar puede estar unido a un carbono del anillo o a un nitrógeno del anillo, preferentemente en un relación 1,3 respecto del doble enlace que une el anillo completado por X con el resto de la molécula.
Los ejemplos preferidos de grupos heteroarilo completados por X incluyen 5-arilo-1-metilpirazol-3-ilo, 5-ariloxazol-2-ilo, 4-arilpiridin-2-ilo, 1-arilimidazol-4-ilo y 1-arilo-[1,2,4]triazol-3-ilo, en los que "arilo" se refiere al grupo Ar que tiene la definición y las identidades preferidas indicadas anteriormente. Un ejemplo particularmente preferido es 5-(4-fluorofenil)-1-metilpirazol-3-ilo.
R^{4} representa un halógeno (especialmente Cl, Br, o I) o un alquilo C_{1-4}, tal como metilo, etilo, isopropilo, n-propilo o n-butilo. Preferentemente R^{4} representa Cl o metilo. En una forma de realización particular R^{4} representa Cl.
\newpage
Y representa un enlace o NR^{3}. Cuando Y representa NR^{3}, R^{3} se combina opcionalmente con R^{1} para formar un grupo -CH_{2}-. De otra forma, R^{1} es H. Cuando R^{1} y R^{3} se combinan de esta forma, el resultado es una sulfamida cíclica unida por un espiro, de fórmula II:
4
en la que n, X, R^{2,} R^{4}, R^{5} y Ar tienen las mismas definiciones e identidades preferidas que anteriormente.
R^{2} representa un grupo hidrocarburo sustituido opcionalmente como se definió previamente. Los grupos hidrocarburo adecuados representados por R^{2} incluyen los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo y benzilo, que tienen opcionalmente hasta 3 sustituyentes de halógeno, siendo los sustituyentes halógeno preferidos flúor o cloro, especialmente flúor. Estos grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquiolalquilo y alquenilo comprenden típicamente hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos hidrocarburo e hidrocarburo fluorinado representados por R^{2} incluyen 4-fluorofenilo, benzilo, n-propilo, 2,2-dimetilpropilo, n-butilo, isopropilo, t-butilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, alilo, 2-metilpropen-3-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclopropilmetilo.
Los grupos heteroarilo representados por R^{2} son de 5 miembros o de 6 miembros y están sustituidos opcionalmente como se definió anteriormente. Los grupos heteroarilo de 5 miembros preferidos incluyen aquellos que contienen un átomo de azufre, tales como tienilo, tiatiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros preferidos incluyen piridilo, en particular 3-piridilo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno (especialmente cloro o flúor), CF_{3} y alquilo (tal como metilo). Si están presentes dos o más sustituyentes, preferentemente no más de uno de ellos es distinto de halógeno o alquilo. Los grupos heteroarilo preferidos son no sustituidos o monosustituidos con un halógeno.
Cuando R^{2} representa un grupo fenilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, Y es preferentemente un enlace.
Cuando Y representa NR^{3}, R^{2} se puede combinar con R^{3} para completar un anillo heterocíclico de hasta 6 miembros que esta sustituido opcionalmente como se definió previamente. Dicho anillo comprende preferentemente, como máximo, un heteroátomo seleccionado entre O, N y S, además del nitrógeno al que están mutuamente unidos R^{2} y R^{3}. Los anillos adecuados incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Los sustituyentes preferidos incluyen CF_{3}, halógeno (especialmente cloro o flúor) y alquilo tal como metilo. Si están presentes dos o más sustituyentes, preferentemente no más de uno de ellos es distinto de halógeno o alquilo.
R^{3} puede representar alternativamente H o un alquilo C_{1-4}, tal como metilo. Preferentemente, R^{3} representa H o completa un anillo con R^{2} o con R^{1}.
En un subgrupo de los compuestos de fórmula I, Y es un enlace y R^{2} es un hidrocarburo de hasta 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes de flúor o cloro, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido opcionalmente como se describió anteriormente. En este subgrupo, las identidades adecuadas para R^{2} incluyen metilo, n-butilo, 4-fluorofenilo, 2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-isotiazolilo y 6-cloro-3-piridilo. Las identidades preferidas para R^{2} incluyen 6-cloro-3-piridilo.
En un segundo subgrupo de los compuestos de fórmula I, Y es NH y R^{2} representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo de hasta 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de flúor. En este subgrupo, las identidades para R^{2} incluyen n-propilo, n-butilo, 2-metilpropen-3-ilo, ciclobutilo y 2,2,2-trifluoroetilo.
En un tercer subgrupo de los compuestos de fórmula I, Y representa NR^{3} y R^{2} y R^{3} completan un anillo heterocíclico como el descrito anteriormente, en particular un anillo pirrolidina.
Un cuarto subgrupo de los compuestos de fórmula I está definido por la fórmula II anterior, en la que R^{2} representa un alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo de hasta 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de flúor. En este subgrupo, las identidades adecuadas para R^{2} incluyen, n-propilo, 2,2-dimetilpropilo, n-butilo, isopropilo, t-butilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, alilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo, en particular alilo, ciclopropilmetilo, n-propilo, n-butilo, ciclobutilo y 2,2,2-trifluoroetilo.
Los compuestos individuales de acuerdo con la invención se ilustran en la sección de Ejemplos, más adelante en este documento.
Los compuestos de la presente invención tienen una actividad como inhibidores de la \gamma-secretasa.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, estas composiciones están en formas de unidad de dosificación tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles dosificadores o pulverizadores de líquidos, gotas, ampollas, parches transdermales, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. El ingrediente activo principal típicamente se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, con ingredientes para comprimidos convencionales tales como fécula de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio y fosfato dicálcico, o con gomas, agentes dispersantes, agentes de resuspensión o tensioactivos, tales como sorbitan monoloeato y polietilenglicol, y con otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición preformulación homogénea que contenga un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando estas composiciones preformulación se describen como homogéneas, significa que el ingrediente activo esta dispersado uniformemente en la composición de forma que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de unidad de dosificación, igualmente efectivas, tales como comprimidos, píldoras o cápsulas. Esta composición preformulación se subdivide posteriormente en formas de unidad de dosificación del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Típicamente las formas de unidad de dosificación contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos y las píldoras de la nueva composición se pueden recubrir, o estar compuestos de otra forma, para proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en la forma de una envuelta sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar mediante un capa entérica que sirve par resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retarde su liberación. Se pueden utilizar una variedad de materiales para estas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, cetil alcohol y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporan las nuevas composiciones de la presente invención para su administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, cápsulas líquidas o rellenadas de gel, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas o en aceite y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires o vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o los agentes de resuspensión para las suspensiones acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, poli(etilenglicol), poli(vinilpirrolidona) o gelatina.
La presente invención proporciona también un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano. Preferentemente, el tratamiento es para una afección asociada con el depósito \beta-amiloide. Preferentemente, la afección es una enfermedad neurológica que está asociada con el depósito \beta-amiloide, tal como la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, el nivel de dosificación adecuado es aproximadamente de 0,01 a 250 mg/Kg por día, preferentemente aproximadamente de 0,01 a 100 mg/Kg por día, más preferentemente aproximadamente de 0,05 a 50 mg/Kg de peso corporal por día, y para los compuestos más preferidos, aproximadamente de 0,1 a 10 mg/Kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día. En algunos casos, sin embargo, se puede utilizar una dosificación fuera de estos límites.
Con el propósito de clarificar, se mostrarán rutas sintéticas de los compuestos de la invención que proporcionan compuestos de fórmula Ia, pero como será evidente para los expertos en la técnica, los procedimientos descritos, realmente proporcionan una mezcla racémica de compuestos de las fórmulas Ia y Ib, a menos que se realicen etapas para aislar uno de los intermediarios en una forma homoquiral para su uso en el resto del esquema sintético.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar mediante procedimientos análogos a los revelados en el documento WO 02/36555. Sin embargo, una ruta preferida implica la reacción de una amina R^{2}NH_{2} con un aziridina de la fórmula (Ia):
5
en la que n, X, R^{2}, R^{4}, R^{5} y Ar tienen los mismos significados que anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en DMSO a 100ºC en un tubo sellado.
Alternativamente, los compuestos de fórmula II se pueden obtener por tratamiento secuencial de un aziridina de fórmula (1b) con una amina R^{2}NH_{2} y posteriormente NH_{2}SO_{2}NH_{2}. La reacción de (1b) con la amina se puede llevar a cabo en diclorometano sometido a reflujo, en presencia de yoduro de zinc, y la reacción de la diamina que resulta con la sulfamida se puede llevar a cabo en piridina sometida a reflujo.
Las aziridinas (1a) se pueden preparar por condensación de cetonas (2) con Me_{2}NSO_{2}NH_{2} y reacción de la sulfimina resultante con yoduro de trimetilsulfoxonio:
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en el que n, X, R^{4}, R^{5} y Ar tienen los mismos significados que anteriormente. La condensación se puede llevar a cabo en THF sometido a reflujo, en presencia de Ti(OEt)_{4}, mientras que la reacción para formar la aziridina (1) tiene lugar en DMSO, a temperatura ambiente, en presencia de hidruro sódico.
Las aziridinas (1b) se pueden preparar de la misma manera, sustituyendo tBuSONH_{2} por Me_{2}NSO_{2}NH_{2}.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1} es H, se pueden preparar por reacción de R^{2}-Y-SO_{2}C1 con una amina de fórmula (3):
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en la que R^{2}, Y, n, X, R^{4}, R^{5} y Ar tienen los mismos significados que anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente aprótico, tal como diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina. Alternativamente, en el caso de que Y represente NR^{3}, la amina (3) se puede tratar secuencialmente con catecol sulfato y R^{2}R^{3}NH, en la forma descrita en el documento WO 02/36555.
Las aminas (3) se pueden preparar por condensación de cetonas (2) con tBuSONH_{2} como se describió anteriormente, seguido por reducción de la sulfinimida resultante con borohidruro de sodio (por ejemplo, en una solución de metanol a 0ºC) y posteriormente hidrólisis de la sulfinamida resultante (por ejemplo, por tratamiento con HCl en dioxano y metanol a 0ºC).
Las cetonas (2) se pueden preparar por reacción de aldehidos (4) con sales de fosfonio (5) en presencia de una base fuerte, seguido por hidrólisis del grupo cetal cíclico:
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en el que Hal representa un halógeno (preferentemente Cl, Br o I) y n, X, R^{4} y R^{5} tienen el mismo significado que anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente aprótico tal como THF a 0ºC, en presencia de n-BuLi. La hidrólisis del cetal cíclico se puede efectuar por tratamiento con HCl diluido en THF a 60ºC.
Los aldehidos (4) en los que R^{4} es Cl se pueden preparar por reacción de cetona (6) con POCl_{3} y dimetilformamida (DMF):
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Típicamente, el POCl_{3} y el DMF se hacen reaccionar previamente en una solución de diclorometano a 0ºC y posteriormente se someten a reflujo con la cetona en el mismo solvente.
Los aldehidos de fórmula (4) en los que R^{4} es un alquilo C_{1-4} se pueden preparar mediante tratamiento de los cloruros correspondientes (4) (R^{4}=Cl) con el derivado alquil-cobre apropiado, en THF a -78ºC. El reactivo de alquil-cobre se puede preparar in situ por reacción previa del alquil-litio correspondiente con CuI a 0ºC.
La cetona (6) se puede obtener a partir de la formación del biciclo [4,2,1] no-3-en-9-ona (7) del cetal cíclico, (ii) hidroboración, y (iii) oxidación de los cicloalcanoles resultantes, como se describe en los Ejemplos incluidos en este documento.
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Una estrategia alternativa para la síntesis de los compuestos de fórmula II implica la reacción de sales de fosfonio (5) con aldehidos (8):
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en los que R^{2} y R^{4} tienen los mismos significados que anteriormente. La reacción tiene lugar bajo las mismas condiciones de reacción de (5) con (4). Los compuestos (8) se pueden obtener a partir del compuesto (7) por la elaboración de su grupo cetona en la forma descrita previamente para la conversión de cetonas (2) a compuestos de fórmula II, seguido por hidroboración, oxidación y tratamiento con POCl_{3} y DMF, como se describió anteriormente para la conversión (7) a (4).
Las sales de fosfonio (5) se pueden obtener por reacción de haluros (9) (a) con Ph_{3}P, por ejemplo en xileno sometido a reflujo, mientras que los haluros (9) (a) están disponibles por rutas convencionales. En una de estas rutas, los alcoholes (9) (b) se tratan con cloruro de tionilo en diclorometano, a temperatura ambiente. Los alcoholes (9) (b) se pueden preparar por reducción de aldehidos (10), por ejemplo, utilizando borohidruro sódico en etanol:
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en los que n, X, Hal, R^{5} y Ar tienen los mismos significados que anteriormente. Los aldehidos (10) se pueden preparar mediante técnicas convencionales de síntesis heterocíclica, como se ilustra en la sección de Ejemplos. Una ruta alternativa a los haluros 9 (a) implica la bromación de los derivados metilo (9) (Z=H).
Se podrá apreciar que cuando se puede obtener más de un isómero a partir de una reacción, la mezcla resultante de isómeros se puede separar por medios convencionales.
Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos según la invención, dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales, tal como cromatografía preparativa. Los nuevos compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar bien mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Los nuevos compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como HPLC quiral, o la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sales con un ácido opcionalmente activo, tales como el ácido di-p-toluoil-D-tartárico y/o el ácido dip-toluoil-L-tartárico, seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los nuevos compuestos se pueden resolver también mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, tales técnicas se pueden llevar a cabo sobre precursores racémicos sintéticos de los compuestos de interés.
Cuando no están disponibles comercialmente, los materiales de partida y los reactivos utilizados en los esquemas sintéticos descritos anteriormente, se pueden preparar por medios convencionales.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede realizar por medio de grupos de protección convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry, ed, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973"; y en "T.W.Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley & Sons, 1999". Los grupos de protección se pueden eliminar en una etapa conveniente posterior utilizando los procedimientos conocidos en la técnica. Como un ejemplo de este protocolo, es ventajoso alquilar el grupo NH de la sulfamida en los compuestos (8) y en sus precursores, con cloruro de p-metoxibencilo y eliminar el grupo protector p-metoxibencilo (por ejemplo, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético) después de que se hayan llevado a cabo las etapas sintéticas restantes.
Un ensayo que se puede utilizar para determinar el nivel de actividad de los compuestos de la presente invención se describe en el documento WO 01/70677. Un ensayo preferido para determinar tal actividad se describe en el documento WO 03/093252.
Se describen ensayos alternativos en Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704.
Ver también, J. Neuroscience Methods, 2000, 102, 61-68.
Inesperadamente, los compuestos de la presente invención muestran altas afinidades, medidas mediante los ensayos anteriores. Así, los siguientes Ejemplos tienen todos una ED_{50} menor de 100 nM, típicamente menor de 10 nM, y frecuentemente menor de 1 nM en, al menos, uno de los ensayos anteriores. En general, los compuestos también presentan biodisponibilidad oral y/o penetración en el cerebro buenas, y están en su mayoría libres de interacciones biológicas no deseables, que probablemente conducirían a efectos secundarios tóxicos.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplos
Intermediario A
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Etapa 1
5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxaldehido dimetil acetal
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A una solución de diisopropilamida de litio (1,8M en THF, 160 ml, 0,29 moles) a -78ºC, se le añadió 4-fluoroacetofenona (17,6 ml, 0,145 moles) en THF (150 ml), gota a gota. La reacción se agitó a -78ºC durante 1h antes de la adición de dimetoxiacetato de metilo (17,7 ml, 0,145 moles) en THF (150 ml). La reacción se atemperó a 25ºC y se agitó durante 16h. El solvente se eliminó mediante vacío y el residuo se recuperó por adición de EtOH (250 ml), ácido acético (17 ml, 0,3 moles), seguido por metil hidracina (8 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. El etanol se eliminó mediante vacío y el residuo se extrajo con diclorometano (x3), la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexanos para dar lugar al compuesto del título (isómero más polar) junto con su isómero (menos polar). 9 g ^{1}H RMN (360, CDCl_{3}) \delta 7,38 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,43 (s, 6H).
Etapa 2
5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxaldehido
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El compuesto de la Etapa 1 (9 g) se trató con ácido trifluoroacético (30 ml) y agua (30 ml). El ácido trifluoroacético se eliminó mediante vacío y la mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (x2) y una solución saturada de NaCl y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó mediante vacío para dar lugar a un aceite amarillo que se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para dar lugar al compuesto del título. 4,6 g ^{1}H RMN (360, CDCl_{3}) \delta 9,97 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,95 (s, 3H).
Etapa 3
Cloruro de [5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metiltrifenilfosfonio
El aldehído de la Etapa 2 (2,3 g, 11 mmoles) se disolvió en etanol y se le añadió borohidruro sódico (0,832 g, 22 mmoles), y la reacción se agitó a 25ºC durante 1h. La reacción se paró con una solución de cloruro amónico, se eliminó el etanol mediante vacío y la fracción acuosa se extrajo en acetato de etilo (2X), se lavó con una solución saturada de NaCl y se concentró para dar lugar a un aceite amarillo. El alcohol crudo se disolvió en diclorometano (20 ml), se añadió cloruro de tionilo (1,6 ml, 22 mmoles) y la reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. Se añadió agua y el producto se extrajo en diclorometano (2x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se hizo una mezcla azeotrópica con tolueno para dar un sólido. El sólido se disolvió en xileno (50 ml) y se añadió trifenilfosfina (2,62 g, 10 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El sólido formado se filtró y se lavó con xileno. El filtrado se calentó a reflujo durante 16 horas más y el sólido formado se filtró y se lavó con xileno. El sólido combinado dio lugar a 2,15 g del compuesto del título. ^{1}H RMN (360, CDCl_{3}) \delta 7,84 (m, 6H), 7,7 (m, 3H), 7,64 (m, 6H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,38 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,50 (d, J=13,84, 2H), 3,65 (s, 3H).
Intermediario B
16
Etapa 1
5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-carbaldehído
Una solución de nBuLi (1,6 M en hexano, 3,45 ml, 5,53 mmoles) se añadió gota a gota, a -78ºC, a una solución agitada de 5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol (0,82 g, 5,03 mmoles) en THF (10 ml) (Organic Letters (2001), (3)2, 271-273). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y posteriormente se paró con DMF (0,43 ml, 5,53 mmoles). Se atemperó gradualmente a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos más, se diluyó con Et_{2}O (30 ml), posteriormente se neutralizó con 1N HCl. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaCl (20 ml), se secó sobre Mg_{2}SO_{4} y se concentró mediante vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM, generó 5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-carbaldehído (0,58 g, 60%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,18 (2H, J 8,6), 7,58 (1H,s), 7,77-7,81 (2H,m), 9,76 (1H, s); m/z (ES^{+}) 192 (MH^{+}).
Etapa 2
[5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metanol
NaBH_{4} (138 mg, 3,6 mmoles) se añadió a una solución de 5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-carbaldehído (0,58 g, 3,03 mmoles) en metanol (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se vertió en agua (50 ml), se extrajo con DCM (30 ml), se lavó con una solución saturada de NaCl (20 ml), se secó sobre Mg_{2}SO_{4} y se concentró mediante vacío, para generar 460 mg (79%) del compuesto del título: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,57 (1H,m), 4,79 (2H, d J 5,5), 7,12 (2H, t, J 8,5), 7,24 (1H, s), 7,60-7,64 (2H, m); m/z (ES^{+}) 194 (MH^{+}).
Etapa 3
Cloruro de [5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metiltrifenilfosfonio
[5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metanol (0,46 g, 2,4 mmoles) se disolvió en DCM (5 ml), posteriormente se añadieron Et_{3}N (0,3 ml, 2,4 mmoles) y SOCl_{2} (0,35 ml, 4,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se añadió cuidadosamente una solución saturada de Na_{2}CO_{3} (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de NaCl (20 ml), se secó sobre Mg_{2}SO_{4} y se concentró mediante vacío para dar lugar a un aceite amarillo. Este aceite (0,5 g, 2,38 mmoles) se trató con una cantidad equimolar de trifenilfosfina, como se describió para el Intermediario A (etapa 3), para dar el compuesto del título. \delta_{H} (360 MHz, DMSO), 5,76 (2H, d, J 16,0), 7,29 (2H, t, J 7,0), 7,39-7,46 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,74-7,95 (15H, m).
Intermediario C
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17 
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Etapa 1
4-(4-fluorofenil)-2-metilpiridina
Una mezcla de 4-cloro-2-metilpiridina (10 g, 79 mmoles) y ácido (4-fluorofenil)borónico (13,2 g, 94 mmoles) en DME (150 ml) y 2M Na_{2}CO_{3} (94 ml) se desgaseó durante 5 minutos con una corriente de nitrógeno, antes de la adición de Pd (PPh_{3})_{4} (1,8 g, 2 moles por ciento) y posteriormente se sometió a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con 4N NaOH (40 ml) y posteriormente con una solución saturada de NaCl (50 ml). La capa orgánica se secó posteriormente sobre Mg_{2}SO_{4}, se concentró por vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 30-50% de acetato de etilo/hexano para obtener 9,0 g del compuesto del título (61%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,62 (3H, s), 7,16 (2H, t, J 8,5), 7,27 (1H, d, J 5,0), 7,33 (1H, s), 7,58-7,62 (2H, m), 8,53 (1H, d, J 5,0); m/z (ES^{+}) 188 (MH^{+}).
Etapa 2
Bromuro de [4-(4-fluorofenil)piridina-2-ilo]metiltrifenilfosfonio
4-(4-fluorofenil)-2-metilpiridina (0,4 g, 2,1 mmoles) se disolvió en benceno (15 ml), posteriormente se añadieron NBS (570 mg, 3,2 mmoles) y peróxido de benzoilo (52 mg, 10 moles por ciento) y la mezcla se sometió a reflujo y a irradiación bajo una bombilla de 150 w. Después de 1 hora, se añadieron otros 50 mg de NBS. Después de una hora más, se evaporó el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexano para obtener 57 mg del compuesto del título, que se trató con una cantidad equimolecular de trifenilfosfina, como se describió para el Intermediario A, para dar lugar al compuesto del título: m/z (ES^{+}) 448 (M^{+}).
Ejemplo 1 [9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro(3-cloro-4-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]etenil}biciclo[4.2.1]no-3-ene]-9,3'-[1,2,5]tiadiazol-1',1'-dióxido
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Etapa 1
[9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro(biciclo[4.2.1]no-3-ene)-9,3'-[1,2,5]tiadiazol-1',1'- dióxido
19
a) Se calentaron, biciclo[4.2.1]no-3-en-9-ona (60 g, 0,44 moles, preparado de acuerdo a "Synthesis, 1976, 453"), tert-butil sulfinamida (58,7 g, 0,485 moles), etóxido de titanio (IV) (184,8 ml, 0,88 moles) y tetrahidrofurano anhidro (900 ml), a reflujo, bajo nitrógeno, durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró por vacío, se vertió en una solución saturada de NaCl (1,8 ml)/acetato de etilo (54 ml) y se agitó vigorosamente durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Hi-flo, se lavó varias veces con acetato de etilo y se separaron las fases. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró.
b) Se disolvió yoduro de trimetilsulfoxonio (151,3 g, 0,69 moles) en DMSO anhidro (660 ml) bajo nitrógeno y se añadió en fracciones hidruro de sodio (dispersión del 60% en aceite, 27,5 g, 0,687 moles). La reacción se agitó hasta que cesó la evolución del hidrógeno y posteriormente el aceite procedente de (a) se añadió como una solución en DMSO y la mezcla se agitó a 25ºC, durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (1,1 l) y éter (1,1 l). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 550 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron por vacío.
c) El aceite procedente de (b) (128,4 g, 0,507 moles) se disolvió en diclorometano anhídro (770 ml) y se añadió trifluoroetilamina (251 g, 2,5 moles) junto con yoduro de zinc (161,7 g, 0,507 moles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 16 horas, posteriormente se enfrió, se diluyó con bicarbonato sódico y el producto se extrajo en diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 7% de MeOH/NH_{3}(2N)/CH_{2}Cl_{2} para obtener el producto puro.
d) El aceite procedente de (c) (28,5 g, 0,115 moles) se disolvió en piridina (171 ml) y se añadió sulfamida (12,1 g, 0,126 moles). La reacción se calentó a reflujo durante 3,5 h. El solvente se eliminó por vacío y el residuo se separó entre HCl (2,5 M, 280 ml) y acetato de etilo (280 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 280 ml) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con HCl (2,5 M, 280 ml) y una solución saturada de NaCl y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó mediante vacío y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/isohexanos para dar lugar a un sólido crema. 19,6 g ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO) \delta 4,52 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 2,5 (s, 2H), 2,36 (d, J=18 Hz, 2H), 2,27 (brs, 2H), 1,89 (d, J=26 Hz, 2H), 1,35 (m, 2H).
Etapa 2
[9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-2'-(4-metoxibencil)-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro(biciclo[4.2.1]no-3-ene]9,3'-[1,2, 5]tiadiazol-1',1'-dióxido
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El producto de la Etapa 1 (6,6 g, 0,021 moles) se disolvió en acetona (100 ml) y se añadió carbonato potásico (4,3 g, 0,031 moles), seguido por yoduro de tetra-n-butilamonio (0,760 g, 2,05 mmoles) y cloruro de p-metoxibencilo (6,4 g, 0,041 moles). La reacción se agitó a 25ºC, bajo nitrógeno, durante 36 h, se filtró y el filtrado se concentró mediante vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener un sólido blanco (yoduro de tetra-n-butilamonio). El licor madre se concentró y el residuo se trató con acetato de etilo/hexano para obtener el producto del título como un sólido. 5,65 g ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,59 (d, 2H), 4,58 (2H, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Etapa 3
[9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-2'-(4-metoxibencil)-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro(3-hidroxibiciclo[4.2.1]no-3-ene)9,3'-[1,2,5]tiadiazol-1',1'-dióxido
21
El producto de la Etapa 2 (5,65 g, 0,013 moles) se disolvió en THF anhídro, se enfrió a 0ºC y se añadió, gota a gota, borano (solución del 1M en THF, 26 ml, 0,026 moles). La reacción se atemperó a 25ºC y posteriormente se calentó a reflujo durante 2 horas. El matraz se enfrió una vez más a 0ºC y se añadió, gota a gota, NaOH (4M, 19,5 ml, 0,078 moles), seguido por peróxido de hidrógeno (35% peso/peso, 7,6 ml, 0,078 moles). La reacción se agitó a 25ºC, durante 16 horas. La mezcla de reacción se separó entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó el solvente. El aceite residual se cromatografió sobre sílice, eluyendo con del 50%-60% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (mezcla de epímeros) como un aceite incoloro. 4,6 g ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,40 (m), 6,87-6,89 (m), 4,43-4,48 (m), 4,30 (m), 4,09-4,14 (m), 3,79 (s), 3,69-3,81 (m), 3,41-3,43 (m), 3,23-3,32 (m), 2,66 (m), 2,54 (m), 2,04-2,43 (m), 1,33-2,0 (m).
\newpage
Etapa 4
[9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-2'-(4-metoxibencil)-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro(3-oxobiciclo[4.2.1]no-3-ene)9, 3'-[1,2,5]tiadiazol-1',1'-dióxido
22
El producto de la Etapa 3 (4,6 g, 0,01 moles) se disolvió en diclorometano (200 ml) y se añadieron tamices moleculares (4 \ring{A}, 2,5 g), seguido por N-óxido de N-metilmorfolina (1,8 g, 0,015 moles) y perrutenato de tetrapropilamonio (0,151 g, 0,042 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 1,5 horas, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de sílice con lavados adicionales con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con del 40%-50% de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título como un aceite que cristalizó en reposo. 4,0 gH RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,74 (m, 2H), 3,38 (dd, 2H), 3,16 (dd, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,62 (dt, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H).
Etapa 5
[9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-2'-(4-metoxibencil)-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro(3-cloro-4-formilbiciclo[4.2.1]no-3-ene)9,3'-[1,2,5]tiadiazol-1',1'-dióxido
23
Se añadieron a un matraz seco, bajo nitrógeno, diclorometano (5 ml) y dimetilformamida (0,9 ml, 0,671) y el matraz se enfrió a 0ºC. Se añadió, gota a gota, oxicloruro de fósforo (0,9 ml, 0,671 moles) y la reacción se atemperó a 25ºC y se agitó durante 15 minutos. El matraz se calentó a 60ºC durante 2h, se enfrió a 0ºC y se añadió agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se vertió en acetato de etilo. La capa orgánica se recogió, se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado y con una solución saturada de NaCl y se secó sobre MgSO_{4}. La capa orgánica se evaporó para obtener el compuesto del título junto con su regioisómero como un aceite. 0,95 g (relación 4:1 de isómeros con el isómero deseado predominantemente) ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,17 (s), 9,69 (s), 7,25 (d), 7,06 (d), 6,83-6,88 (m), 4,38-4,55 (m), 3,86 (d), 3,78 (2Xs), 3,71 (m), 3,56 (m), 3,33-3,43 (m), 3,15 (m), 2,95 (m), 2,45-2,8 (m), 2,35 (d), 1,9-2,1 (m), 1,8 (m), 1,7 (m), 1,4 (m).
Etapa 6
[9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-2'-(4-metoxibencil)-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro(3-cloro-4-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]etenil}biciclo[4.2.1]no-3-ene)9,3'-[1,2,5]tiadiazol-1',1'-dióxido
24
El Intermediario A (0,100 g, 0,2 mmoles), resuspendido en THF y enfriado a 0ºC, se trató con n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 0,08 ml, 0,188 moles) y la solución naranja se agitó durante 15 minutos a 0ºC. El cloro-aldehído (0,092 g, 0,188 mmoles) de la Etapa 5, en THF (1 ml), se añadió sobre el iluro y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción de diluyó con una solución de cloruro amónico saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se recogió, se lavo con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró por vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con del 20%-50% de acetato de etilo/hexanos para obtener el producto del título como un aceite. 0,040 g ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38-7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,34 (m, 3H), 2,58-2,81 (m, 3H), 1,54-1,89 (m, 3H). MS (m/z) 665 (M + H).
Etapa 7
El producto de la Etapa 6 (0,04 g, 0,006 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC, durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró mediante vacío y el residuo se separó entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se recogió, se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con del 50%-70% de acetato de etilo/hexanos para obtener el producto como un sólido blanco. 0,012 g ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45 (d, J=15 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,62 (d, J=15 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,64-3,67 (m, 2H), 3,39 (dd, J=20 Hz, 5 Hz, 2H), 3,15 (d, J=18 Hz, 1H), 2,68-2,79 (ddd, J=10 Hz, 18 Hz, 24 Hz, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,6 (m, 1H). MS (m/z) 585 (M+H.
Ejemplo 2 [9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro[3-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]ete- nil}-4-metil biciclo[4.2.1]no-3-ene]-9,3'-[1,2,5]tiadiazol-1',1'-dióxido 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
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Etapa 1
[9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-2'-(4-metoxibencil)-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro(4-metil-3-formilbiciclo[4.2.1]no-3-ene)-9,3'-[1,2,5]tiadiazol-1',1'-dióxido 
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26 
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Se añadió metil-lítio (1,6 M en éter, 9 ml, 14 mmoles) a una suspensión de CuI (1,33 g, 7 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y se calentó brevemente a 10ºC y se enfrió posteriormente a -78ºC. Se añadió el producto del Ejemplo 1, Etapa 5 (2,46 g, 5 mmoles) en THF (10 ml) y la reacción se agitó, durante 1hora, a -78ºC. La reacción se paró con una solución de cloruro amónico y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo obtenido se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 20% acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título. 0,409 g ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,10 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,44 (dd, J=25 Hz, 15 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,35 (dd, J=45 Hz, 10 Hz, 2H), 3,24 (d, J=15 Hz, 1H), 3,02 (dd, J=15 Hz, 5 Hz, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,52 (t, 1H), 2,23 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).
Etapa 2
El producto de la Etapa 1 (0,409 g, 0,9 mmoles) se trató como en el Ejemplo 1 Etapas 6 y 7 para proporcionar el compuesto del título (0,055 g). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,8 (m, 2H). MS (m/z) 525 (M+H).
Ejemplo 3 [9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro(3-cloro-4-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]ete- nil}biciclo[4.2.1]no-3-ene)-9,3'-[1,2,5]tiadiazol-1',1'-dióxido
27
Preparado mediante el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando el Intermediario B en la Etapa 6.
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}): 1,73 (1H, m), 1,93 (2H, m), 2,39 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,42 (2H, q, J 6,0), 3,65-3,69 (2H, m), 4,54 (1H, s), 6,47 (1H, d, J 16,5), 7,13 (2H, t, J 8,5), 7,34 (1H, s), 7,63-7,67 (2H, m), 7,92 (1H, d, J 16,5); m/z (ES^{+}) 532 (MH^{+}).
Ejemplo 4 [9-endo] 2',3',4',5'-Tetrahidro-5'-(2,2,2-trifluoroetil)espiro(3-cloro-4-{(E)-2-[4-(4-fluorofenil)piridin-2-il]etenil}bi- ciclo[4.2.1]no-3-ene)-9,3'-[1,2,5]tiadiazol-1',1'-dióxido
28
Preparado mediante el procedimiento del Ejemplo 1, utilizando el Intermediario C en la Etapa 6.
\delta_{H}(500 MHz, CDCl_{3}): 1,75 (1H, m), 1,91 (3H, m), 2,39 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,62-2,68 (1H, m), 2,73-2,87 (2H, m), 3,14-3,20 (1H, m), 3,39-3,45 (2H, m), 3,63-3,69 (2H, m), 4,52 (1H, s), 6,76 (1H, d, J 18,0), 7,19 (2H, t, J 8,5), 7,30-7,32 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,60-7,65 (2H, m), 8,02 (1H, d, J 18,0), 8,61 (1H, d, J 5,5); m/z (ES^{+}) 542 (MH^{+}).
Ejemplo 5 N-(-3-Cloro-4-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-il)-N-propilsulfamida 
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29
Etapa 1
Espiro[biciclo[4.2.1]no-3-ene-9,2'-[1,3]dioxolano] 
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30 
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Una mezcla de biciclo[4.2.1]no-3-en-9-ona (10 g, 73 mmoles), etilenglicol (12,3 ml, 220 mmoles) y monohidrato del ácido \rho-toluenosulfónico (100 mg) en tolueno (250 ml) se sometió a reflujó en un aparato Dean-Stark, durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó secuencialmente con agua (3 x 500 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml). El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se concentró por vacío, para generar un espiro[biciclo[4.2.1]no-3-ene-9,2'-[1,3]dioxolano] (13,12 g, 99,5%).
Etapa 2
3-{(E)-2-[4-cloroespiro[biciclo[4.2.1]no-3-ene-9,2'-[1,3]dioxolano]-3-il]vinil}-5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pi- razol
31
Preparado a partir del producto de la Etapa 1 por procedimientos análogos a los del Ejemplo 1 Etapas 3-6. \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}): 1,31-1,66 (2H, m), 1,81-1,96 (2H, m), 2,04-2,08(1H, m), 2,15-2,19 (1H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 2,65-2,71 (1H, m), 3,12 (1H, d, J 17,0), 3,83 (3H, s), 3,96-3,99 (4H, m), 6,48 (1H, s), 6,62 (1H, d, J 16,5), 7,13-7,18 (2H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,48 (1H, d, J16,5).
Etapa 3
3-Cloro-4-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-ona
32
Una mezcla de 2N ácido clorhídrico (100 ml) y el producto de la Etapa 2 (18,0 g, 43 mmoles) en THF (100 ml) se agitó a 60ºC, durante 2 horas. La mezcla de reacción se basificó con carbonato de hidrógeno y sodio y posteriormente se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml). El extracto orgánico se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró por vacío. El residuo se purificó por cromatografía de equilibrio, eluyendo con acetato de etilo: hexano (1:1) para obtener 3-cloro-4-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-ona (14,96 g, 94%). \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,59-1,71 (2H, m), 1,76-1,83 (1H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,38-2,51 (2H, m), 2,58-2,62 (1H, m), 2,87-2,90 (1H, m), 2,96-3,01 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,64 (1H, d, J 16,5), 7,14-7,18 (2H, m), 7,38-7,42 (2H, m), 7,54 (1H, d, J16,5).
\newpage
Etapa 4
N((9Z)-3-Cloro-4-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
33
Se añadió tert-butilsulfinamida (3,0, 24 mmoles) seguido de etóxido de titanio (IV) (4,6 ml, 36 mmoles) a una solución en agitación del producto de la Etapa 3 (4,56 g, 11 mmoles) en THF seco (10 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se vertió en una solución saturada de NaCl en agitación (200 ml) y posteriormente se añadió acetato de etilo (100 ml) y se filtró la mezcla a través de celite. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2x50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró por vacío, para obtener N((9Z)-3-cloro-4-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,19 g, 99%). m/z (ES+) 474 (MH+). El compuesto se llevó directamente a la próxima etapa.
Etapa 5
N(3-Cloro-4-{(E)2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
34
Se añadió borohidruro de sodio (0,83 g, 22 mmoles), en fracciones, en una solución en agitación del producto de la Etapa 4 (5,19 g, 11 mmoles) en metanol (150 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 horas más. La mezcla de reacción se concentró por vacío y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). El extracto orgánico se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró por vacío para obtener N(3-cloro-4-{(E)2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,71 g, 79%). \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,20-1,27 (9H, m), 1,86-1,91 (2H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,56-2,67 (4H, m), 3,06-3,18 (1H, m), 3,30-3,39 (1H, m), 3,67-3,77 (2H, m), 3,82 (3H, s), 6,47 (1H, d, J5,5), 6,63 (1H, d, J 16), 7,15 (2H, t, J8,5), 7,38-7,42 (2H, m), 7,47 (1H, d, J16).
Etapa 6
(3-Cloro-4-{(E)2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-il)amina
35
Se añadió ácido clorhídrico (en dioxano, 4M, 50 ml) en una solución del producto de la Etapa 5 (5,71 g, 12 mmoles) en metanol (100 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h y posteriormente a temperatura ambiente durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se concentró por vacío, se diluyó con carbonato de hidrógeno y sodio y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). El extracto orgánico se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró por vacío, eluyéndose posteriormente a través de un cartucho SCX (50 g) con metanol (100 ml) y posteriormente con amonio en metanol (2M, 50 ml). La fracción que contenía el producto se concentró por vacío, para obtener (3-cloro-4-{(E)2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-il)amina (3,76 g, 84%). \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 1,33-1,61 (4H, m), 1,74-1,92 (2H, m), 2,15-2,23 (1H, br), 2,30-2,39 (1H, br), 2,54-2,69 (3H, m), 3,12 (1H, d, J18,0), 3,34 (1H, t, J6,5), 3,82 (3H, s), 6,47 (1H, s), 6,65 (1H, d, J 16,5), 7,15 (2H, t, J8,5), 7,37-7,41 (2H, m), 7,47 (1H, d, J16,5).
Etapa 7
Una mezcla del producto de la Etapa 6 (100 mg, 0,27 mmoles), trietilamina (110 mg, 1,1 mmoles) y cloruro de propilsulfamoil (170 mg, 1,1 mmoles) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron por vacío. El residuo se purificó por cromatografía de equilibrio, eluyendo con acetato de etilo: hexano (1:4) para obtener (3-cloro-4-{(E)2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-il)-N-propilsulfamida (98 g, 74%). \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (3H, t, J7,5), 1,42-1,48 (1H, m), 1,54-1,62 (4H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,38-2,62 (3H, m), 2,68-2,76 (2H, m), 2,98-3,08 (3H, m), 3,72-3,77 (1H, m), 3,82 (2H, s), 4,13-4,18 (1H, m), 4,33 (1H, d, J 9,0), 6,48 (1H, s), 6,64 (1H, d, J16,5), 7,12-7,18 (2H, m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,45 (1H, d, J16,5).
Los siguientes ejemplos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 5, utilizando el cloruro de sulfamoilo o el cloruro de sulfonilo adecuado, en la etapa final:
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36 
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37

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula I:
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38 
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en el que n es 0 ó 1;
X completa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene al grupo Ar como un sustituyente, y también al grupo R^{5} como un sustituyente cuando n es 1;
R^{5} representa un grupo hidrocarburo de 1-5 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno;
Ar representa un fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en el que cualquiera de ellos tiene de 0-3 sustituyentes seleccionados independiente entre halógeno, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace o NR^{3};
R^{1} representa un H, o cuando Y representa NR^{3}, R^{1} y R^{3} pueden representar juntos -CH_{2}-;
R^{2} representa un grupo hidrocarburo de 1-10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno, o un heteroarilo de 5 ó 6 átomos en el anillo, que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; o cuando Y representa NR^{3}, R^{2} y R^{3} pueden completar juntos un anillo heterocíclico de hasta 6 miembros que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
R^{3} representa H o alquilo C_{1-4}, o junto con R^{1} representan -CH_{2}-, o junto con R^{2} completan un anillo heterocíclico, como el definido anteriormente; y
R^{4} representa halógeno o alquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula II.
39
o un compuesto farmacéuticamente aceptable del mismo:
en el que n, X, R^{2,} R^{4}, R^{5} y Ar son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es un enlace y R^{2} es un hidrocarburo de hasta 6 átomos de carbono, que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes de flúor o cloro, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido opcionalmente como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y representa NR^{3} y bien R^{3} es H y R^{2} representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo de hasta 6 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de flúor; o R^{2} y R^{3} completan un anillo heterocíclico.
5. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R^{2} representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo de hasta 6 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de flúor.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que X completa un grupo heteroarilo seleccionado entre 5-aril-1-metilpirazol-3-ilo, 5-ariloxazol-2-ilo, 4-arilpiridin-2-ilo, 1-arilimidazol-4-ilo y 1-aril-[1,2,4]triazol-3-ilo, en los que "arilo" se refiere a un grupo Ar como el que se define en la reivindicación 1.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones previas y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano.
9. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
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