ES2287011T3 - Bacterias lacticas con propiedades ansioliticas y sus utilizaciones. - Google Patents
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Abstract
Utilización de al menos una cepa de bacteria láctica seleccionada entre: - la cepa de S. thermophilus S242, depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999, con el número I-2130; - la cepa de S. thermophilus S003 depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999 con el número I-2129; - la cepa de L. gasseri L012 depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999 con el número I-2131; - la cepa de L. acidophilus L030 depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999 con el número I-2132, para la obtención de un ansiolítico no sedante.
Description
Bacterias lácticas con propiedades ansiolíticas
y sus utilizaciones.
La invención se refiere a nuevas cepas de
fermentos lácticos y a su utilización para la producción de
alimentos dotados de propiedades ansiolíticas.
El estrés, que es una reacción de defensa del
organismo frente a agresiones externas, se genera particularmente a
nivel del sistema nervioso, perturbaciones biológicas que pueden
evolucionar hacia diversas patologías. Patologías que pueden
manifestarse directamente a nivel psicológico, particularmente en
forma de ansiedad y/o tomar la forma de manifestaciones somáticas,
tales como hipertensión arterial, úlceras gástricas, etc. Estas
patologías evolucionan frecuentemente hacia estados crónicos.
Para tratar las consecuencias del estrés, que se
trata de ansiedad o manifestaciones somáticas, se utilizan
frecuentemente ansiolíticos y particularmente benzodiazepinas. Sin
embargo los medicamentos que pueden generar rápidamente un fenómeno
de dependencia, pueden no ser convenientes para un tratamiento de
larga duración. Por otro lado, su reacción ansiolítica viene
acompañada particularmente de propiedades sedantes que pueden
conllevar efectos secundarios molestos.
Algunas investigaciones han demostrado la
existencia en la leche, o en los productos derivados de ésta, de
sustancias dotadas de propiedades farmacológicas frente a las
patologías unidas al estrés. Particularmente, la Solicitud PCT WO
98/05343, a nombre de CALPIS CO. y GROUPE DANONE, describe un agente
que posee propiedades anti-estrés que se traducen
en un efecto anti-hipertensor. Este agente se
obtiene mediante fermentación de la leche con una bacteria láctica
del género Lactobacillus, particularmente Lactobacillus
helveticus. Esta bacteria resiste a la esterilización, y puede
utilizarse para preparar alimentos que participan en la prevención
y/o el tratamiento de los efectos periféricos (somáticos) del estrés
y pueden consumirse en el marco de la alimentación habitual, de
manera regular y durante largos períodos. En la Solicitud PCT WO
98/05343 no se demuestra ningún efecto central, particularmente
ansiolítico que resulte a la administración de este agente.
La Solicitud EP 95402697 a nombre de: SOCIETE
COOPERATIVE LAITIERE AGRICOLE D'ARTOIS ET DES FLANDRES, LA PROPERITE
FERMIERE, describe un decapéptido resultante de la hidrólisis
trípsica de la caseína \alpha_{s}1. La administración por vía
parenteral de este decapéptido o del hidrolisado trípsico en el que
está comprendido, induce un efecto ansiolítico y
anti-convulsivo del mismo tipo que el de las
benzodiazepinas. En cambio, este documento no hace ninguna
indicación en relación a la actividad de este hidrolisado por vía
oral y a la posibilidad de incorporarlo en alimentos para
conferirles propiedades anti-estrés.
Los inventores han demostrado ahora, que los
productos lácteos fermentados por ciertas cepas de bacterias
lácticas, la existencia de uno o varios principios activos capaces
de inducir cuando se administran por vía oral un efecto
anti-estrés de tipo ansiolítico, sin poseer las
propiedades sendantes de las benzodiazepinas.
La presente invención se refiere a una cepa de
bacteria láctica seleccionada entre el grupo compuesto por:
- -
- la cepa de Streptococcus thermophilus S242 depositada el 24 de febrero de 1999 de acuerdo con el tratado de Budapest en la CNCM (Collection Nationalte de Cultures de Micro-organismes), 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris, con el número I-2130;
- -
- la cepa de Streptococcus thermophilus S003 depositada el 24 de febrero de 1999 de acuerdo con el tratado de Budapest en la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Micro-organismes), 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris, con el número I-2129;
- -
- la cepa de Lactobacillus gasseri L012 depositada el 24 de febrero de 1999 de acuerdo con el tratado de Budapest en la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Micro-organismes), 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris, con el número I-2131;
- -
- la cepa de Lactobacillus acidophilus L030 depositada el 24 de febrero de 1999 de acuerdo con el tratado de Budapest en la CNCM (Collection Nationale de Cultures de Micro-organismes), 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris, con el número I-2132.
La presente invención también se refiere a la
utilización de al menos una de estas cepas de bacterias lácticas
recientemente aisladas y caracterizadas mencionadas anteriormente
para la obtención de un ansiolítico no sedante.
Las características de las cepas de bacterias
lácticas de acuerdo con la invención se resumen en las Tablas I y
II a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere en particular a
la utilización, para la obtención de un ansiolítico no sedante, de
al menos una cepa de Streptococcus thermophilus seleccionada
entre la cepa S242 y la cepa S003, asociada con la cepa de S.
thermophilus S147 depositada en la CNCM el 30 de diciembre de
1994, con el número I-1520.
La presente invención también se refiere a
fermentos lácticos que comprenden al menos una cepa de acuerdo con
la invención, asociada ventajosamente con otra cepa de bacteria
láctica.
De acuerdo con una realización preferida de un
fermento láctico de acuerdo con la invención, este comprende al
menos la cepa de S. thermophilus S242 y/o la cepa de S.
thermophilus S003, asociadas ventajosamente con la cepa de
S. thermophilus S147.
Para la obtención de un ansiolítico no sedante,
se realiza el cultivo de al menos una cepa de bacteria láctica de
acuerdo con la invención, particularmente el cultivo de un fermento
láctico que comprende al menos la cepa de S. thermophilus
S242 y/o la cepa de S. thermophilus S003 asociada(s)
ventajosamente con la cepa de S. thermophilus S147 y
opcionalmente con la cepa de L. gasseri L012 y/o la cepa de
L. acidophilus L030, en un medio apropiado, es decir leche o
un medio a base de leche. Pueden seleccionarse particularmente
leches de diferentes especies de mamífero, opcionalmente parcial o
totalmente desnatadas, los productos resultantes de la dilución o
de la concentración de estas leches, tales como por ejemplo, los
retentatos de ultrafiltración o de diafiltración, medios a base de
leche, tales como por ejemplo bases para alimentos lácteos, bases
para yogur, etc. Estas leches pueden además estar suplementadas con
por ejemplo lactosa, minerales, vitaminas, materias grasas o no,
materias secas hidrófilas de la leche, proteínas de soja, extractos
vegetales, etc.
Este medio se siembra con un cultivo que
comprende al menos una cepa de bacteria láctica de acuerdo con la
invención, que comprende preferiblemente de 10^{7} a 10^{9}
bacterias/ml. Las condiciones óptimas de cultivo varían de acuerdo
con la cepa o con la mezcla de cepas utilizadas. Por ejemplo, si el
cultivo de siembra está compuesto por una cepa o una mezcla de
cepas de Streptococcus thermophilus, el cultivo se realizará
durante aproximadamente 24 h y la temperatura óptima de cultivo
estará comprendida entre 30 y 44ºC; si el cultivo de siembra está
compuesto por una cepa o una mezcla de cepas de L.
acidophilus o de L. gasseri, el cultivo se realizará
durante aproximadamente 16 h y la temperatura óptima de cultivo
estará comprendido entre 37 y 44ºC. En el caso en el que el cultivo
de siembra asocia al menos una cepa de Streptococcus
thermophilus con al menos una cepa de L. acidophilus o
de L. gasseri, el cultivo se realizará durante 16 a 24 h y
la temperatura óptima de cultivo estará comprendida entre 37 y
44ºC.
Los ansiolíticos no sedantes obtenidos de
acuerdo con la invención son activos por vía oral. Su toma regular
conlleva al cabo de varios días una disminución de la ansiedad, sin
disminución de la actividad. Ésta puede prolongarse durante un
período muy largo, sin efecto de dependencia y sin aparición de
efectos secundarios desfavorables. Estas propiedades así como el
hecho de que es posible obtenerlas a partir de microorganismos que
pertenecen a especies utilizadas convencionalmente en la industria
alimentaria y de materias primas también de uso alimentario,
permiten utilizarlas en el marco de la fabricación de alimentos o de
complementos alimentarios, cuyo consumo ejerce un efecto
beneficioso en el marco del tratamiento o de la prevención de los
estados patológicos unidos al estrés.
La presente invención también se refiere a
productos o complementos alimentarios que comprenden un
anti-ansiolítico no sedante obtenido de acuerdo con
la invención.
Estos productos alimentarios pueden ser en
particular productos que comprenden al menos una cepa de bacteria
láctica o un fragmento láctico de acuerdo con la invención y
compuestos por leche o un medio a base de leche, fermentado con
dicha cepa o dicho fermento. Los productos alimentarios de acuerdo
con la invención también pueden prepararse añadiendo a cualquier
alimento, fermentado o no, una preparación que comprende un
ansiolítico no sedante obtenido de acuerdo con la invención.
Los efectos beneficiosos de los alimentos de
acuerdo con la invención aparecen generalmente a partir de una
dosis de 5 ml/día/kg de peso, en el caso de una leche fermentada que
contiene una población total (que puede estar compuesta por una o
varias cepas de bacterias de acuerdo con la invención) de bacterias
lácticas de acuerdo con la invención de al menos 10^{5} UFC/ml.
Sin embargo pueden absorberse dosis muy superiores sin efectos
secundarios perjudi-
ciales.
ciales.
\newpage
La presente invención se comprenderá mejor con
ayuda de un complemento de descripción que viene a continuación,
que se refiere a ejemplos no limitantes, que ilustran las
propiedades ansiolíticas de los productos lácteos fermentados
obtenidos de acuerdo con la invención.
Ejemplo
1
Las cepas y fermentos utilizados en los
diferentes experimentos que vienen a continuación son los
siguientes.
- -
- cepa de S. thermophilus S242
- -
- cepa de S. thermophilus S147
- -
- cepa de S. thermophilus S003
- -
- fermento F042: (fermento que asocia las 3 cepas S242, S147, S003 de S. thermophilus).
- -
- cepa de L. gasseri L012
- -
- cepa de L. acidophilus L030.
Se ha tratado leche UHT con el 0% de materia
grasa a 95ºC durante 10 minutos, y después se enfría a 57 o 44ºC en
función de la temperatura de las fermentaciones antes de sembrarla
con cultivos activos de las cepas utilizadas para obtener la
preparación deseada.
La siembra con las cepas de S.
thermophilus S242, S147 y S003 utilizadas de forma individual se
realiza a razón del 1% (v/v) de un cultivo con 10^{8} a 10^{9}
UFC/ml con la leche estéril con la adición de autolisado de
levadura (3 h a 44ºC).
La siembra con el fermento F042 se realiza a
razón de 30 g/100 l de una mezcla de entre 10^{8} y 10^{9}
UFC/ml concentrada congelada de las cepas S242, S147 y S003. La
incubación se realiza a 44ºC; cuando el pH alcanza aproximadamente
4,5 la preparación se transfiere a 4ºC, y se conserva a esta
temperatura hasta la utilización.
Las poblaciones bacterianas al finalizar la
fermentación en los productos fermentados con las cepas separadas
son: Streptococcus thermophilus S242: 1,2 x 10^{9} UFC/ml;
Streptococcus thermophilus S147: 1,8 x 10^{9} UFC/ml;
Streptococcus thermophilus S003: 1,3 x 10^{7} UFC/ml.
En el producto fermentado por la mezcla F042, la
concentración de Streptococcus thermophilus (S242 + S147 +
S003) es de 1,9 x 10^{8} UFC/ml.
La mezcla con las cepas de L. acidophilus
L012 y L030 se realiza a razón del 3% (v/v) de un cultivo de
10^{8} a 10^{9} UFC/ml en medio MRS neutro (16 h a 37ºC). La
incubación se realiza a 37ºC; cuando el pH alcanza un valor
comprendido entre 4,5 y 5,9, la preparación se transfiere a 4ºC y se
conserva a esta temperatura hasta la utilización.
El suero filtrado de leche fermentada con el
fermento F042 se prepara centrifugando 500 ml de leche fermentada a
10.000 giros/min. (centrífuga SORVAL RC5B, rotor GSA) 15 minutos 2
veces y después filtrando el sobrenadante en un filtro NALGÉNE de
nitrato de celulosa (HIGH-BINDING PROTEIN) de 0,45
\mum y después 0,22 \mum).
Ejemplo
2
Los productos ensayados son los siguientes:
- 3S: Leche fermentada con el fermento F042 (que tiene 3 S. thermophilus S242, S147, S003)
- 3S + P: Leche fermentada con el fermento F042 + Pasiflora
- 3ST: Leche fermentada con el fermento F042 y después pasteurizada a 73ºC durante 30 segundos con homogeneización a 100 bares.
- L: Leche de control esterilizada a 130ºC durante 30 segundos.
El efecto ansiolítico se evalúa utilizando el
modelo de Enterramiento Defensivo Condicionado que se ha puesto a
punto a partir del procedimiento de J.P. PINEL y D. TREIT (PINEL et
TREIT, J. Comp. & Physiol. Psychol., 92,
708-712, 1978; TREIT et al., Pharmacol.
Biochem. Behav., 15, 619-626, 1981). Este modelo
utiliza la propensión natural de la mayor parte de los roedores a
enterrar una fuente de estimulación estresante (TREIT, Pharmacol.
Biochem. Behav., 22, 1, 47-52, 1985; MEERT et
COLPAERT, Psychopharmacology, 88, 445-450, 1986;
CRAFT et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 30, 3,
775-780, 1988; TREIT, Pharmacol. Biochem. Behav.,
36, 203-205, 1990).
Se han utilizado setenta y dos ratas macho
Wistar/AF EOPS (Centro de cría IFFA-CREDO, 69 -
St-Germain sur l'Arbresle, Francia) de un peso de
320 a 340 g. En el momento de la recepción las ratas se pesan, se
marcan y se reparten en grupos de 4 en jaulas de policarbonato de
tipo F (48 x 27 x 20 cm, U.A.R., 91 -
Epinay-Sur-Orge, Francia). Los
animales se han alojado en un animalario climatizado, a una
temperatura de 22-24ºC. Las ratas disponían de
alimento (croquetas M25, Ets PIÉTREMENT, 77 - Provins, Francia) y de
bebida ad libitum. Se sometieron a un ciclo de
luz-oscuridad de 12 horas (luz de 24 h a 12 h).
Después de una aclimatación de una semana a las
condiciones de laboratorio, las 72 ratas se han repartido al azar
en 6 grupos (n = 12). Todas las ratas de diferentes grupos se han
manipulado de la misma manera y en las mismas condiciones.
La aclimatación y los ensayos se han realizado
en una jaula transparente de dimensiones 44 x 28 x 18 cm, cuyo
fondo está tapizado con serrín a un espesor de 5 cm. En medio de una
cara lateral, un orificio permite la fijación de una sonda
eléctrica, 2 cm por encima del nivel de serrín.
Se trata de una sonda de plexiglás de
dimensiones 7 x 2 x 0,5 cm, recubierta por un circuito impreso de
cobre cuya separación de hilos es de 1 mm, seleccionada para que
una pata de rata que se posa sobre la sonda haga contacto
fácilmente entre ellos, permitiendo de este modo el paso de la
corriente.
La sonda está unida a un generador de choques
eléctricos de 0 a 8 mA con activación manual
(OPEN-SYSTEMS, 54 - Maxéville, Francia).
En la habitación de experimentación débilmente
iluminada, se ha colocado una cámara de vídeo delante de la jaula
del dispositivo, a una distancia de un metro. La cámara está unida a
un magnetoscopio y a un monitor de control, situados en una
habitación adyacente con el generador de choques eléctricos.
El experimento se ha realizado en doble
ciego.
Durante los 2 días que preceden al primer
ensayo, las ratas se han transportado desde el animalario hasta la
habitación de experimentación y se han introducido en el dispositivo
experimental para aclimatarlas a la vez a las manipulaciones y a la
jaula del dispositivo en ausencia del electrodo. Cada grupo de 4
ratas se ha colocado en el dispositivo durante 20 minutos. El
serrín se cambia, se iguala a una altura uniforme de 5 cm, antes
del período de aclimatación de cada uno de los grupos.
El ensayo de enterramiento defensivo
condicionado se realiza durante las 5 primeras horas de la fase de
oscuridad, fase en la que las ratas son más activas.
La sonda eléctrica se inserta en la jaula antes
del comienzo de un ensayo. Cada rata se deposita en la jaula de
experimentación en el lado opuesto de la sonda.
Durante el primer ensayo (ensayo 1), se
suministra al animal un único choque eléctrico, de intensidad débil
(2 mA) en el momento en el que pone una pata anterior por primera
vez sobre la sonda.
Después del choque eléctrico, se graba el
comportamiento de cada rata durante 5 minutos. Durante los
siguientes ensayos (ensayos 2 y 3), la rata se recoloca en la jaula
de experimentación en presencia de la sonda inactiva. La sonda se
limpia después de cada rata y el serrín se cambia y se iguala a una
altura uniforme de 5 cm antes de la sesión de ensayos de cada jaula
de ratas.
Los productos L, 3ST, 3S y 3S + P se han
administrado por vía oral de forma cotidiana a las mismas horas, a
dosis de 5 ml/kg por medio de jeringas provistas de sondas de cebado
intragástricas (HARVARD APPARATUS, 91 - Les Ulis, Francia). Los
ensayos de enterramiento (ensayo 1 en el día 6 y ensayo 2 en el día
8) se han realizado 6 horas después de la administración de los
productos).
El control positivo es diazepam (3 mg/kg), se ha
colocado en suspensión una solución acuosa de metilcelulosa al 1% y
se ha administrado todos los días, por vía oral, durante el mismo
período. Los días de ensayo, se ha administrado 1 hora antes del
ensayo de enterramiento.
Las cuatro ratas de cada jaula han recibido cada
una un producto diferente.
- -
- duración de enterramiento de la sonda: las secuencias de enterramiento están marcadamente estereotipadas después del choque; la rata está frente a la sonda eléctrica y proyecta serrín en su dirección con un rápido movimiento alternativo de las patas delanteras;
- -
- número de estiramientos frente a la sonda: las ratas se inmoviliza a varios centímetros de la sonda y alarga su cuello para acercar el hocico a la sonda;
- -
- número de acercamientos a la sonda: cualquier acercamiento de la cabeza de la rata en dirección a la sonda a una distancia de menos de 3 cm;
- -
- número de huidas de la sonda: cualquier huida precipitada de la rata después de un acercamiento o de un contacto con la sonda;
- -
- porcentaje de acercamientos a la sonda seguidos de huidas = (cantidad de huidas/cantidad de acercamientos) x 100.
Los datos se han clasificado por orden creciente
para las siguientes variables: duración del enterramiento, cantidad
de estiramientos y porcentaje de acercamientos seguidos de huidas;
en diversas variables, se ha atribuido un rango a cada dato y la
suma de los rangos constituye el valor global de estrés de cada
rata.
Se ha utilizado el ensayo de
KRUSKAL-WALLIS para demostrar la existencia de una
heterogeneidad entre los grupos. El ensayo de
MANN-WHITNEY ha servido para comparar los grupos
DZP, 3ST, 3S y 3S + P con el producto de control L. Los resultados
se expresan en media y en desviación intercuartílica (Cuartil
Inferior - Cuartil Superior).
Los tratamientos estadísticos y gráficos se han
realizado con la ayuda de los programas STATVIEW 4.1 y DELTAGRAPH
PRO 3.5.
Los resultados de este ensayo se ilustran
mediante la figura 1.
- L: Leche estéril de control
- 3ST: leche fermentada con el fermento F042 y después pasteurizada
- 3S: Leche fermentada con el fermento F042
- 3S + P: Leche fermentada con el fermento F042 + Pasiflora
- DZP: Diazepam
- Ensayo de Mann-Whitney: * p < 0,05 frente a L, *** p < 0,005 frente a L y (T) tendencia frente a L (p <0,07).
Durante el ensayo 1, los productos 3S y 3S + P
disminuyen de forma significativa el valor global de estrés con
respecto al producto de control L.
Los efectos del producto 3ST y del diazepam no
son diferentes de manera significativa del producto L.
Durante el ensayo 1, excepto el diazepam, ningún
producto ha mostrado efecto sedante.
Los resultados de este ensayo se ilustran
mediante la figura 2.
- L: Leche estéril de control
- 3ST: leche fermentada con el fermento F042 y después pasteurizada
- 3S: Leche fermentada con el fermento F042
- 3S + P: Leche fermentada con el fermento F042 + Pasiflora
- DZP: Diazepam
- Ensayo de Mann-Whitney: p > 0,05 frente a L.
Durante este ensayo, los productos 3S y 3S + P
disminuyen de forma significativa el valor global de estrés con
respecto al producto de control L.
Los efectos del producto 3ST y del diazepam no
son diferentes de manera significativa del producto L.
Durante los ensayos 1 y 2, los productos 3Sy 3S
+ P reducen significativamente el valor global de estrés con
respecto al producto de control L. El producto 3ST no muestra
ninguna actividad contra el estrés durante los dos ensayos en
comparación con el producto de control.
El diazepam administrado a la dosis de 3 mg/kg
p.o. durante 6 días antes del ensayo 1, solamente ha demostrado una
tendencia a reducir el valor global de estrés con respecto al
control. Durante el ensayo 2 no muestra ningún efecto
estadísticamente diferente del del control. Se trata de un fenómeno
de aclimatación propio de los productos de la familia de las
benzodiazepinas.
Puede concluirse que los productos 3S y 3S + P
tienen una actividad anti-estrés significativa
mientras que el efecto del producto 3ST no es diferente del del
control. El fenómeno de tolerancia observado con diazepam, no se
observa con los productos 3S y 3S + P. No se ha revelado ningún
problema de sedación con estos dos productos.
Ejemplo
3
Los productos ensayados son los siguientes:
- SC008 1.1: leche fermentada con S. thermophilus S242;
- SC008 1.2: leche fermentada con S. thermophilus S147;
- 3S: leche fermentada con el fermento F042 (S242 + S147 + S003);
- SC008 1.5: Suero filtrado de leche fermentada con el fermento F042;
- L: Leche estéril de control (95ºC 10 min.);
- SC008 1.8: leche fermentada con L. gasseri L012;
- SC008 1.10: leche fermentada con L. acidophilus L030;
- SC008 1.12: leche fermentada con S. thermophilus S003.
\newpage
Los ensayos se han realizado de acuerdo con el
protocolo descrito en el ejemplo 2 anteriormente, en ciento
cincuenta ratas macho Wistar/AF EOPS (Centro de cría
IFFA-CREDO, 69 - St Germain sur Arbresles, France)
de un peso de 260 a 280 g. Después de un período de aclimatación de
una semana en las condiciones de laboratorio, las ratas se han
repartido al azar en 13 grupos de tratamiento. Las ratas de los
diferentes grupos se han manipulado de la misma manera y en las
mismas condiciones.
Todos los productos se han administrado durante
6 días por vía oral de forma cotidiana a las mismas horas a dosis
de 5 ml/kg por medio de jeringas provistas de sonda de cebado
intragástrico (HARVARD APPARATUS, 91 - Les Ulis, Francia). El día
de ensayo los productos se han administrado 6 horas antes del ensayo
de enterramiento.
El diazepam (1 mg/kg p.o., en los días 1 y 2; 2
mg/kg p.o., en los días 3 y 4 y 3 mg/kg p.o., en los días 5 y 6) se
suspendió en un volumen de 5 ml de solución acuosa de metilcelulosa
al 1%. El día del ensayo, el diazepam se ha administrado 1 hora
antes del ensayo de enterramiento.
Para evitar las interferencias, todas las ratas
de la misma jaula han recibido el mismo producto.
Además de las variables ya descritas en el
ejemplo 2, se estudian las siguientes variables del efecto
sedante:
- -
- número de elevaciones: la rata adapta la posición vertical apoyándose sobre sus patas traseras;
- -
- número de transiciones de un lado al otro de la jaula.
En comparación con el producto L, los productos
SC008 1.1, 3S, SC008 1.3, SC008 1.10, SC008 1.12 y diazepam inducen
valores globales de estrés significativamente inferiores.
Los valores de estrés inducidos por los
productos SC008 1.2 y SC008 1.5 no son significativamente diferentes
del producto de control, los resultados se ilustran mediante la
figura 3.
- L: Leche estéril de control (95ºC 10 min.);
- SC008 1.1: leche fermentada con S. thermophilus S242;
- SC008 1.2: leche fermentada con S. thermophilus S147;
- 3S: leche fermentada con el fermento F042 (S242 + S147 + S003);
- SC008 1.5: Suero filtrado de leche fermentada con el fermento F042;
- SC008 1.8: Leche fermentada con L. gasseri L012;
- SC008 1.10: leche fermentada con L. acidophilus L030;
- SC008 1.12: leche fermentada con S. thermophilus S003;
- DZP: Diazepam.
Ensayo de Mann-Whitney:
- \text{***} p < 0,005 frente a L.
El efecto sedante de los productos 3S y SC008
1.10 con respecto al producto de control L se evalúa en base a la
actividad locomotora y de exploración.
\newpage
Se observa una heterogeneidad en el número de
elevaciones obtenidas con los productos 3S, SC008 1.10 y L (Ensayo
de Kruskal-Wallis: H_{(d.d.I.2)} = 6,170; p <
0,05). El producto 3S conlleva un aumento significativo del número
de elevaciones con respecto al producto de control L (Ensayo de
Mann-Whitney: U = 65; p < 0,05). El producto
SC008 1.10 tiende a aumentar el número de elevaciones con respecto
al producto de control L (Ensayo de Mann-Whitney: U
= 73; p < 0,07).
No se observa diferencia significativa del
número de transiciones de un lado al otro de la jaula en el caso de
los productos 3S, SC008 1.10 y en el del producto de control L
(Ensayo de Krusdal-Mallis: H _{(d.d.I.2)} =
0,983: N.S.).
En las condiciones experimentales, en base al
valor global de estrés, SC008 1.1, 3S, SC008 1.8, SC008 1.10, SC008
1.12 y diazepam muestran una actividad anti-estrés
significativa con respecto al producto de contro L. Los productos
SC008 1.2 y SC008 1.5 no presentan actividad
anti-estrés significativa con respecto al producto
de control L.
Sobre la base de la actividad locomotora y
exploratoria con respecto al control L, no se ha observado ningún
efecto sedante con las leches fermentadas que muestran una actividad
anti-estrés.
Ejemplo
4
Los productos ensayados son los siguientes: 3S:
leche fermentada con el fermento F042 (S242 + S147 + S003); L:
Leche estéril de control (95ºC 10 min.).
Los ensayos se han realizado de acuerdo con el
protocolo descrito en el ejemplo 2 anteriormente, en setenta y dos
ratas macho Wistar/AF EOPS (Centro de cría
Iffa-Credo, 69 - St Germain sur Arbresles, Francia)
de un peso de 260 a 280 g. Después de un período de aclimatación de
una semana en las condiciones de laboratorio, las ratas se han
repartido al azar en 6 grupos de tratamiento. Las ratas de los
diferentes grupos se han manipulado de la misma manera y en las
mismas condiciones.
Los productos se han administrado de forma
cotidiana por vía oral durante 1, 3 y 6 días a dosis de 5 ml/kg por
medio de jeringas provistas de sondas de cebado intragástrico
(HARVARD APPARATUS, 91 - Les Ulis, Francia). El día del ensayo los
productos se administraron 6 horas antes del ensayo de
enterramiento.
Las cuatro ratas de cada jaula han recibido
todas el mismo producto.
Administrado en dosis única o de forma cotidiana
durante 3 días antes del ensayo, el producto 3S induce un valor
global de estrés estadísticamente equivalente al del producto de
control L.
Administrado de forma cotidiana durante 6 días
antes del ensayo, el producto 3S induce un valor global de estrés
significativamente inferior al obtenido con el producto L.
Los resultados se ilustran mediante la figura
4:
- L: Leche estéril de control (95ºC 10 min.)
- 3S: leche fermentada con el fermento F042 (S242 + S147 + S003)
Ensayo de Mann-Whitney:
- \text{***} p < 0,005 frente a L.
En las condiciones experimentales descritas
anteriormente, es necesaria la administración cotidiana del producto
3S durante 6 días para mostrar una actividad anti estrés
significativa con respecto al producto de control L.
Ejemplo
5
Los productos ensayados son los siguientes:
- 3S: leche fermentada con el fermento F042 (S242 + S147 + S003)
- L: Leche estéril de control (95ºC 10 min.)
Los ensayos se han realizado de acuerdo con el
protocolo descrito en el ejemplo 2 anteriormente, sobre ciento ocho
ratas macho Wistar/AF EOPS (Centro de cría
Iffa-Credo, 69 - St Germain sur Arbresles, Francia)
de un peso de 260 a 280 g. Después de un período de aclimatación de
una semana en las condiciones de laboratorio, las ratas se han
repartido al azar en 9 grupos de tratamiento. Las ratas de los
diferentes grupos se han manipulado de la misma manera y en las
mismas condiciones.
Previamente al ensayo, los productos se han
administrado por vía oral durante 6 días de forma cotidiana a dosis
de 5 ml/kg por medio de jeringas previstas de sondas de cebado
intragástrico (Harvard Apparatus, 91 - Les Ulis, Francia). Al
término de este período, se ha realizado el ensayo de enterramiento
1, 3 ó 6 ó 24 horas después de la última toma.
El diazepam (1 mg/kg, p.o., en los días 1 y 2; 2
mg/kg p.o., en los días 3 y 4 y 3 mg/kg p.o. en los días 5 y 6) se
administra en un volumen de 5 ml de solución acuosa de metilcelulosa
al 1%. La última administración se realiza 1 hora antes del ensayo
de enterramiento. Las cuatro ratas de cada caso recibieron todas el
mismo producto.
Cuando se realiza la administración una hora
antes del ensayo, el producto 3S induce un valor global de estrés
equivalente al obtenido con el producto de control L. El valor
global de estrés del diazepam es significativamente inferior al del
producto de control L.
Cuando la administración se realiza 3 horas
antes del ensayo, el producto 3S induce un valor global de estrés
que no es diferente estadísticamente del del producto de control
L.
Cuando la administración se realiza 6 ó 24 antes
del ensayo, el producto 3S muestra un valor global de estrés
significativamente inferior al obtenido con el producto de control
L.
Los resultados a 1 hora y 6 horas se ilustran
mediante las figuras 5 y 6.
Leyenda de las figuras 5 y 6:
- L: Leche estéril de control (95ºC 10 min.)
- 3S: Leche fermentada con el fermento F042 (S242 + S147 + S003)
- DZP: Diazepam
Ensayo de Mann-Whitney:
- \text{**} p < 0,01 frente a L.
En las conclusiones experimentales descritas
anteriormente y sobre la base del valor global de estrés, la
actividad anti-estrés se manifiesta entre 6 y 24
horas después de la administración del producto 3S.
Ejemplo
6
La presencia del decapéptido descrito en la
Solicitud EP 95402697 se ha buscado en el producto 3S. El análisis
se ha realizado mediante HPLC - de fase inversa en C18 (la
separación de los péptidos se basa en su hidrofobicidad).
\newpage
El análisis se ha realizado en una
"precolumna" NUCLEOSIL C18-10 \mu - 100 mm x
4,6 mm, seguida de una columna analítica NUCLEOSIL
C18-3 \mu - 150 mm x 4,6 mm, utilizando el
siguiente gradiente:
- A: TFA al 0,1% en H_{2}O
- B: 90% de CH3CN + 10% de TFA al 0,1% en H_{2}O.
La elución se realiza como se indica en la Tabla
III a continuación:
La detección se realiza a 215 nm.
En estas condiciones, el tiempo de retención del
decapéptido depositado en la columna es de 29 min.
Producto 3S \textdiv CH_{3}CN al 20%;
agitación y después centrifugado durante 20 min. a 10.000
giros/min.
Recuperación de la fase soluble y después
filtración en un filtro GELMAN 0,45 \mu GHP-GF
(low protein binding) antes de la inyección de 100 \mul de
filtrado en la columna de HPLC.
No se encuentra ningún pico correspondiente al
tiempo de retención del decapéptido buscado en el filtrado del
producto 3S.
Claims (7)
1. Utilización de al menos una cepa de bacteria
láctica seleccionada entre:
- -
- la cepa de S. thermophilus S242, depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999, con el número I-2130;
- -
- la cepa de S. thermophilus S003 depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999 con el número I-2129;
- -
- la cepa de L. gasseri L012 depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999 con el número I-2131;
- -
- la cepa de L. acidophilus L030 depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999 con el número I-2132,
para la obtención de un ansiolítico no
sedante.
2. Cepa de bacteria láctica utilizable para la
obtención de un ansiolítico no sedante, seleccionada entre:
- -
- la cepa de S. thermophilus S242, depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999, con el número I-2130;
- -
- la cepa de S. thermophilus S003 depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999 con el número I-2129;
- -
- la cepa de L. gasseri L012 depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999 con el número I-2131;
- -
- la cepa de L. acidophilus L030 depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999 con el número I-2132.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque al menos una cepa de Streptococcus
thermophilus seleccionada entre la cepa S242 y la cepa S003, se
asocia con la cepa de S. thermophilus S147 depositada en la
CNCM el 30 de diciembre de 1994, con el número
I-1520.
4. Fermento láctico que comprende al menos una
cepa de S. thermophilus seleccionada entre la cepa S242,
depositada en la CNCM el 24 de febrero de 1999, con el número
I-2130 y la cepa S003 depositada en la CNCM el 24
de febrero de 1999, con el número I-2129.
5. Fermento láctico de acuerdo con la
reivindicación 4, que comprende además la cepa de S.
thermophilus S147 depositada en la CNCM el 30 de diciembre de
1994, con el número 1-1520.
6. Fermento láctico de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado
porque comprende además al menos una cepa de bacteria láctica
seleccionada entre el grupo compuesto por:
- -
- la cepa de L. gasseri L012 depositada en la CNCM el 24/02/99, con el número I-2131;
- -
- la cepa de L. acidophilus L030 depositada en la CNCM el 24/02/99 con el número I-2132.
7. Producto o complemento alimentario que
comprende un ansiolítico no sedante, estando dicho ansiolítico no
sedante caracterizado porque contiene al menos una cepa de
bacteria láctica de acuerdo con la reivindicación 2 o un fermento
láctico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6,
y porque está compuesto por leche o un medio a base de leche,
fermentado con dicha cepa o dicho fermento.
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