ES2284845T3 - Uso de un compuesto de carbamato para la prevencion y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
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Abstract
1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II): en la que: fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C4; estando el alquilo de C1-C4 sustituido opcionalmente con fenilo (estando sustituido opcionalmente el fenilo con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, amino, nitro y ciano); para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos neuordegenerativos.
Description
Uso de un compuesto de carbamato para la
prevención y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de carbamato para la preparación de un medicamento para
prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos. Más en particular,
la presente invención se refiere al uso de compuestos de
monocarbamato o dicarbamato de
2-fenil-1,2-etanodiol
halogenados para la preparación de un medicamento para prevenir o
tratar trastornos neurodegenerativos.
Los trastornos neurodegenerativos agudos y
crónicos están asociados con la muerte o compromiso de células
neuronales (Mc. Donald ES, Windebank AJ, Mechanisms of neurotoxic
injury and cell death, Neurol. Clin., 2000, agosto,
18(3), 525-40; Nagy Z, Mechanisms of neuronal
death in Down's syndrome, J. Neural. Transm. Suppl.
1999, 57, 233-45; Kilpatrick TJ,
Soilu-Hanninen M. Molecular mechanisms regulating
motor neuron development and degeneration, Mol. Neurobiol.,
1999, junio, 19(3), 205-28; Rubin LL,
Neuronal cell death; an updated view, Prog. Brain, Res.
1998, 117, 3-8; Saha AR, Ninkina NN, Hanger
DP, Anderton BH, Davies AM, Buchman VL, Induction of neuronal death
by alpha-synuclein, Euro. J. Neurosci.,
2000 agosto, 12(8), 3073-3077;
Varadarajan S, Yatin S, Aksenova M., Butterfield DA, Review:
Alzheimer's amyloid
beta-peptide-associated free
radical oxidative stress and neurotoxicity, J. Struct. Biol.,
2000, junio, 130(2-3),
184-208; Clarke G., Collins RA, Leavitt BR, Andrews
DF, Hayden MR, Lumsden CJ, McInees RR, A one-hit
model of cell death in inherited neuronal degenerations,
Nature, 2000, julio, 13, 406(6792),
195-9; Foley P, Riederer P, Influence of neurotoxins
and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson's
disease, J. Neurol, 2000, abril 247 Suppl. 2,
1182-94; Nicotera P, Caspase requirement for
neuronal apoptosis and neurodegeneration, IUBMB Life,
2000, mayo 49(5), 421-5; Mattson MP,
Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S, Cellular and molecular
mechanisms underlying perturbed energy metabolism and neuronal
degeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases, Ann. N.Y.
Acad. Sci., 1999, 893, 154-75; Martin LJ,
Al-Abdulla NA, Brambrink AM, Kirsch JR, Sieber FE,
Portera-Cailliau C, Neurodegeneration in
excitoxicity, global cerebral ischemia and target deprivation; A
perspective on the contributions of apoptosis and necrosis, Brain
Res. Bull., 1998, 1 julio, 46(4),
281-309; McIntosh TK, Saatman KE, Raghupathi R,
Graham DL, Smith DH, Lee VM, Trojanowski JQ, The Dorothy Russell
Memorial Lecture; The molecular and cellular sequelae of
experimental traumatic brain injury: pathogenetic mechanisms,
Neuropathol. Appl. Neurobiol., 1998, Agosto,
24(4), 251-67). Es necesaria la prevención de
la muerte de células neuronales para el tratamiento de trastornos
neurodegenerativos tanto agudos como crónicos.
Los trastornos neurodegenerativos agudos son
aquellos que están asociados con un insulto abrupto incluyendo,
pero sin limitarse sólo a ellos, hipoxia-isquemia,
lesión aguda o la combinación de ellos que tiene como resultado la
muerte o compromiso de células neuronales. La lesión aguda incluye,
sin limitarse sólo a ellos, trauma cerebral, trauma cerebral focal,
lesión cerebral difusa, lesión de la médula espinal, lesiones
intracraniales o intravertebrales (incluyendo, pero sin limitarse
sólo a ellas, lesiones por contusión, penetración, torcedura,
compresión o laceración) o síndrome de niño sacudido. La
hipoxia-isquemia incluye, sin limitarse sólo a
ellos, insuficiencia cerebrovascular, isquemia cerebral o infarto
cerebral (incluyendo isquemias o infartos cerebrales que se
originan a partir de la oclusión embólica y la oclusión trombótica,
reperfusión tras isquemia aguda, lesión
hipóxica-isquémica perinatal, paro cardíaco o
hemorragia intracraneal de algún tipo (incluyendo, pero sin
limitarse sólo a ellas, hemorragia epidural, subdural,
subaraquinoide o intracerebral).
Los trastornos neurodegenerativos crónicos son
aquellos que están asociados con la muerte o compromiso de células
neuronales progresiva a lo largo de un período de tiempo, incluyendo
sin limitarse sólo a ellas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Pick, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, parálisis supranuclear
progresiva (síndrome de Steel-Richardson),
degeneración multisistémica (síndrome de
Shy-Drager), estados patológicos epilépticos
crónicos asociados con neurodegeneración, enfermedades neuromotoras
(esclerosis lateral amiotrófica), esclerosis múltiple, ataxias
degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de Guam
ALS-Parkinson-Demencia,
panencefalitis esclorosante subaguda, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías (incluyendo atrofia de
múltiple sistémica), afasia progresiva primaria, degeneración
striatonigral, enfermedad de Machado-Joseph o
ataxia espinocerebelar de tipo 3 y degeneraciones
olivopontocerebelares, parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia
muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis
lateral primaria, parapelgia espástica familiar, enfermedad de
Werdnig-Hoffmann, enfermedad de
Kugelberg-Welander, enfermedad de
Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad
espástica familiar, enfermedad de
Wohlfart-Kugelberg-Welander,
paraparesia espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva,
disautonomía familiar (Síndrome de Riley-Day) o
enfermedades de prion (incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellas,
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
enfermedad de Kuru o insomnio familiar fatal).
Otros trastornos neurodegenerativos crónicos o
agudos asociados con la pérdida de memoria incluyen, sin limitarse
sólo a ellos, trastornos neurodegenerativos asociados con demencia
relacionada con la edad, demencia vascular, enfermedad de la
material blanca difusa (enfermedad de Binswanger), demencia de
origen endocrino o metabólico, demencia por trauma en la cabeza y
lesión cerebral difusa, demencia del lóbulo frontal o demencia
pugilística.
\newpage
Otros trastornos neurodegenerativos agudos o
crónicos asociados con lesión neuronal incluyen, sin limitarse sólo
a ellos, trastornos neurodegenerativos asociados con lesión química,
tóxica, infecciosa y por radiación del sistema nervioso, lesión
durante el desarrollo fetal, alumbramiento prematuro,
anoxia-isquemia, lesión de origen hepático,
glucémico, urémico, electrolítico o endocrino, lesión de origen
psiquiátrico (incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos,
psicopatología, depresión o ansiedad), lesión por enfermedades
periféricas y plexopatías (incluyendo parálisis del plexo) o lesión
por neuropatías (incluyendo neuropatía seleccionada entre
neuropatías multifocal, sensorial, motora,
senso-motora, autonómica,
sensorial-autonómica o desmielinante (incluyendo
pero sin limitarse sólo a ellos síndrome de
Guillain-Barre o polirradiculoneuropatía
desmielinante inflamatoria crónica) o las neuropatías que tienen su
origen en infecciones, inflamación, trastornos inmunes, abuso de
drogas, tratamientos farmacológicos, toxinas, trauma (incluyendo,
pero sin limitarse sólo a ellos traumas por compresión,
aplastamiento, laceración o segmentación), trastornos metabólicos
(incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos endocrinos o
paraneoplásticos), enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth (incluyendo pero
sin limitarse sólo a ellos los de tipo 1a, 1b, 2, 4a o relacionados
con 1-X). Ataxia de Friedreich, leucodistrofia
metacromática, enfermedad de Refsum, adrenomieloneuropatía,
ataxia-telagiectasia,
Déjerine-Sottas (incluyendo sin limitarse sólo a
ellos, tipos A o B), síndrome de Lambert-Eaton o
trastornos de los nervios craneales).
Se han descrito compuestos de carbamato de fenil
alquilo sustituidos en la patente EE.UU. Nº 3.265.728 para
Bossinger, y cols., como útiles en el tratamiento del sistema nervioso central que tienen propiedades relajantes muscular, sedantes y tranquilizantes de fórmula:
Bossinger, y cols., como útiles en el tratamiento del sistema nervioso central que tienen propiedades relajantes muscular, sedantes y tranquilizantes de fórmula:
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en la que R_{1} es carbamato o
carbamato de alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono en el
grupo alquilo; R_{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo o hidroxi
alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; R_{3} es hidrógeno o
alquilo que contiene de 1 a 2 carbonos; y X puede ser halógeno,
metilo, metoxi, fenilo, nitro o
amino.
En la patente EE.UU. Nº 3.313.692 para
Bossinger, y cols., se describe un método para inducir un efecto
calmante o relajante muscular con carbamatos por administración de
un compuesto de fórmula:
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en la que W representa un radical alifático que
contiene menos de 4 átomos de carbono, en la que R_{1} representa
un radical aromático, R_{2} representa hidrógeno o un radical
alquilo que contiene menos de 4 átomos de carbono, y X representa
hidrógeno o hidroxi o alcoxi y radicales alquilo que contienen menos
de 4 átomos de carbono o el radical:
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en la que B representa un radical
amina orgánica del grupo que consiste en radicales heterocíclicos,
ureído e hidrazino y el radical -N(R_{3})_{2} en
el que R_{3} representa hidrógeno o un radical alquilo que
contiene menos de 4 átomos de
carbono.
En la patente EE.UU. Nº 6.103.759 para Choi y
cols., se han descrito formas ópticamente puras de monocarbamatos y
dicarbamatos de
2-fenil-1,2-etanodiol
sustituidas con halógeno, como efectivas para el tratamiento y
prevención de trastornos en el sistema nervioso central incluyendo
convulsiones, epilepsia, ataque y espasmo muscular; y como útiles
en el tratamiento de enfermedades en el sistema nervioso central, en
particular como anticonvulsivos, antiepilépticos, agentes
neuroprotectores y relajantes musculares que actúan sobre el sistema
nervioso central, que presentan las fórmulas:
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en las que predomina un enantiómero
y en las que el anillo de fenilo está sustituido en X con uno a
cinco átomos de halógeno, seleccionados entre átomos de flúor,
cloro, bromo o yodo y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}
y R_{6} se seleccionan cada uno de ellos entre hidrógeno, grupos
alquilo lineales o ramificados con uno a cuatro átomos de carbono
sustituidos opcionalmente con un grupo fenilo, seleccionándose los
sustituyentes del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,
alquilo, alcoxi, amino, nitro y ciano. Se describieron las formas
enantioméricas puras y las mezclas enantioméricas en las que
predomina uno de los enantiómeros en la mezcla para los compuestos
representados por las fórmulas anteriores; preferiblemente,
predomina uno de los enantiómeros hasta un grado de aproximadamente
90% o más, siendo más preferible aproximadamente 98% o
más.
Los compuestos de carbamato de
2-fenil-1,2-etanodiol
sustituidos con halógeno de fórmula (I) o fórmula (II) no han sido
descritos aún anteriormente como útiles para la prevención o
tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Estudios preclínicos
recientes han revelado propiedades farmacológicas no reconocidas
anteriormente que sugieren que un compuesto de fórmula (I) o
fórmula (II) es útil para prevenir o tratar trastornos
neurodegenerativos. Por lo tanto, uno de los objetos de la presente
invención consiste en instruir sobre un método para el uso de un
compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) para prevenir o tratar
trastornos neurodegenerativos.
La presente invención se refiere al uso según la
reivindicaciones de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y la
fórmula (II):
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en las
que:
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo y yodo; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}; estando el
alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente
con fenilo (estando sustituido opcionalmente el fenilo con
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4}, amino, nitro y
ciano).
\newpage
Los modos de realización de la invención
incluyen el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste
en la fórmula (I) y la fórmula (II) para la preparación de un
medicamento para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos en
un sujeto que lo necesita.
Los modos de realización del método incluyen el
uso de un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la
fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla enantiómera en la que
predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la
fórmula (I) y la fórmula (II). Para las mezclas enantiómeras en las
que predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en
la fórmula (I) y la fórmula (II), preferiblemente, predomina un
enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y
la fórmula (II) hasta un grado de aproximadamente un 90% o más. Más
preferiblemente, predomina un enantiómero seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) hasta un grado de
aproximadamente 98% o más.
La presente invención se refiere al uso según
las reivindicaciones de una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y
la fórmula (II):
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en la
que:
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo y yodo; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}; estando el
alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente
con fenilo (estando sustituido opcionalmente el fenilo con
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4}, amino, nitro y
ciano).
El uso de la presente invención incluye el uso
de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la fórmula
(I) y la fórmula (II), siendo X cloro; preferiblemente X está
sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
El uso de la presente invención incluye también
el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en la
fórmula (I) y la fórmula (II) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan preferiblemente entre
hidrógeno.
Un modo de realización de la presente invención
incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero seleccionado del
grupo que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) siendo X
cloro; preferiblemente X está sustituido en la posición orto del
anillo de fenilo.
La presente invención incluye también el uso de
un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula
(I) y la fórmula (II) o una mezcla enantiomérica en la que predomina
un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula
(I) y la fórmula (II), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan preferiblemente entre
hidrógeno.
Para las mezclas enantioméricas en las que
predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la
fórmula (I) y la fórmula (II), preferiblemente, predomina un
enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (I) y
la fórmula (II) hasta el grado de aproximadamente 90% o más. Más
preferiblemente, predomina un enantiómero seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) en un grado de
aproximadamente 98% o más.
\newpage
Un modo de realización de la presente invención
incluye el uso de un enantiómero seleccionado del grupo que
consiste en la fórmula (Ia) y la fórmula (IIa) o una mezcla
enantiómera en la que predomina un enantiómero seleccionado del
grupo que consiste en la fórmula (Ia) y la fórmula (IIa):
en las
que:
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo y yodo y,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}; estando el
alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente
con fenilo (estando sustituido opcionalmente el fenilo con
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4}, amino, nitro y
ciano).
La presente invención incluye el uso de un
enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (Ia)
y la fórmula (IIa) o una mezcla enantiomérica en la que predomina un
enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (Ia)
y la fórmula (IIa) siendo X cloro; preferiblemente X está sustituido
en la posición orto del anillo de fenilo.
La presente invención incluye también el uso de
un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula
(Ia) y la fórmula (IIa) o una mezcla enantiomérica en la que
predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la
fórmula (Ia) y la fórmula (IIa) seleccionándose R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} preferiblemente entre
hidrógeno.
Para las mezclas enantioméricas, en las que
predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la
fórmula (Ia) y la fórmula (IIa), preferiblemente, predomina un
enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (Ia)
y la fórmula (IIa) hasta el grado de aproximadamente 90% o más. Más
preferiblemente, predomina un enantiómero seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (Ia) y la fórmula (IIa) hasta el grado
de aproximadamente 98% o más.
Un modo de realización de la presente invención
incluye el uso según las reivindicaciones de una cantidad
terapeúticamente efectiva de un enantiómero seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (Ib) y la fórmula (IIb) o en una mezcla
enantiomérica en la que predomina un enantiómero seleccionado del
grupo que consiste en la fórmula (Ib) y la fórmula (IIb):
Para las mezclas enantioméricas en las que
predomina un enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la
fórmula (Ib) y la fórmula (IIb), preferiblemente predomina un
enantiómero seleccionado del grupo que consiste en la fórmula (Ib)
y la fórmula (IIb) en un grado de aproximadamente 90%, o mayor. Más
preferiblemente, predomina un enantiómero seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (Ib) y la fórmula (IIb) en un grado de
aproximadamente 98% o más.
Pueden existir otras formas cristalinas de la
presente invención y como tales se pretende que queden incluidas en
la presente invención.
Para las personas especializadas en este campo
será evidente que los compuestos de la invención están presentes
como racematos, enantiómeros y mezclas enantioméricas de los mismos.
Un enantiómero de carbamato seleccionado del grupo que consiste en
fórmula (I), fórmula (II), fórmula (Ia), fórmula (IIa), fórmula (Ib)
y fórmula (IIb) contiene un átomo de carbono quiral asimétrico en
la posición bencílica, que es un carbono alifático adyacente al
anillo de fenilo (representado por el asterisco en las fórmulas
estructurales).
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar tal como se ha descrito anteriormente en referencia
a la patente '728 para Bossinger, patente '692 para Bossinger y
patente '759 para Choi).
Se pretende que la definición de cualquiera de
los sustituyentes o variables en una localización en particular de
la molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de
la molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de
sustitución de los compuestos de la invención pueden ser
seleccionados por las personas especializadas en este campo para
proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se
pueden sintetizar fácilmente a través de técnicas conocidas en este
campo, así como los métodos que se indican aquí.
La presente invención contempla un uso según las
reivindicaciones. Los trastornos neurodegenerativos incluyen, sin
limitarse sólo a ellos, trastornos neurodegenerativos agudos,
trastornos neurodegenerativos crónicos, otros trastornos
neurodegenerativos agudos o crónicos asociados con la pérdida de
memoria y otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos
asociados con una lesión neuronal.
Los trastornos neurodegenerativos agudos son
aquellos que están asociados con un insulto abruto incluyendo, pero
sin limitarse sólo a ellos lesión aguda,
hipoxia-isquemia o una combinación de ellos con el
resultado de muerte o compromiso de células neuronales. La lesión
aguda incluye, sin limitarse sólo a ellos, trauma cerebral, trauma
cerebral focal, lesión cerebral difusa, lesión de la médula espinal,
lesiones intracraniales o intravertebrales (incluyendo, pero sin
limitarse sólo a ellas, lesiones por contusión, penetración,
torcedura, compresión o laceración) o síndrome de niño sacudido. La
hipoxia-isquemia incluye, sin limitarse sólo a
ellos, insuficiencia cerebrovascular, isquemia cerebral o infarto
cerebral (incluyendo isquemias o infartos cerebrales que se
originan a partir de la oclusión embólica y la oclusión trombótica,
reperfusión tras isquemia aguda, lesión
hipóxica-isquémica perinatal, paro cardíaco o
hemorragia intracraneal de algún tipo (incluyendo, pero sin
limitarse sólo a ellas, hemorragia epidural, subdural,
subaraquinoide o intracerebral).
Los trastornos neurodegenerativos crónicos son
aquellos que están asociados con la muerte o compromiso de células
neuronales progresiva a lo largo de un período de tiempo, incluyendo
sin limitarse sólo a ellas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Pick, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, parálisis supranuclear
progresiva (síndrome de Steel-Richardson),
degeneración multisistémica (síndrome de
Shy-Drager), estados patológicos epilépticos
crónicos asociados con neurodegeneración, enfermedades neuromotoras
(esclerosis lateral amiotrófica), esclerosis múltiple, ataxias
degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de Guam
ALS-Parkinson-Demencia,
panencefalitis esclorosante subaguda, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías (incluyendo atrofia
múltiple sistémica), afasia progresiva primaria, degeneración
striatonigral, enfermedad de Machado-Joseph o
ataxia spinocerebelar de tipo 3 y degeneraciones
olivopontocerebelares, parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia
muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis
lateral primaria, parapelgia espástica familiar, enfermedad de
Werdnig-Hoffmann, enfermedad de
Kugelberg-Welander, enfermedad de
Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad
espástica familiar, enfermedad de
Wohlfart-Kugelberg-Welander,
paraparesia espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva,
disautonomía familiar (Síndrome de Riley-Day) o
enfermedades de prion (incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellas,
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
enfermedad de Kuru o insomnio familiar fatal).
Otros trastornos neurodegenerativos crónicos o
agudos asociados con la pérdida de memoria incluyen, sin limitarse
sólo a ellos, trastornos neurodegenerativos asociados con demencia
relacionada con la edad, demencia vascular, enfermedad de la
material blanca difusa (enfermedad de Binswanger), demencia de
origen endocrino o metabólico, demencia por trauma en la cabeza y
lesión cerebral difusa, demencia del lóbulo frontal o demencia
pugilística.
Otros trastornos neurodegenerativos agudos o
crónicos asociados con lesión neuronal incluyen, sin limitarse sólo
a ellos, trastornos neurodegenerativos asociados con lesión química,
tóxica, infecciosa y por radiación del sistema nervioso, lesión
durante el desarrollo fetal, alumbramiento prematuro,
anoxia-isquemia, lesión de origen hepático,
glucémico, urémico, electrolítico o endocrino, lesión de origen
psiquiátrico (incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos,
psicopatología, depresión o ansiedad), lesión por enfermedades
periféricas y plexopatías (incluyendo parálisis del plexo) o lesión
por neuropatías (incluyendo neuropatía seleccionada entre
neuropatías multifocal, sensorial, motora,
senso-motora, autonómica,
sensorial-autonómica o desmielinante (incluyendo
pero sin limitarse sólo a ellos síndrome de
Guillain-Barre o polirradiculoneuropatía
desmielinante inflamatoria crónica) o las neuropatías que tienen su
origen en infecciones, inflamación, trastornos inmunes, abuso de
drogas, tratamientos farmacológicos, toxinas, trauma (incluyendo,
pero sin limitarse sólo a ellos traumas por compresión,
aplastamiento, laceración o segmentación), trastornos metabólicos
(incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos endocrinos o
paraneoplásticos), enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth (incluyendo pero
sin limitarse sólo a ellos los de tipo 1a, 1b, 2, 4a o relacionados
con 1-X). Ataxia de Friedreich, leucodistrofia
metacromática, enfermedad de Refsum, adrenomieloneuropatía,
ataxia-telagiectasia,
Déjerine-Sottas (incluyendo sin limitarse sólo a
ellos, tipos A o B), síndrome de Lambert-Eaton o
trastornos de los nervios craneales.
Un ejemplo del método de la presente invención
comprende el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en fórmula (I) y
fórmula (II) en una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en fórmula (I) y fórmula (II). El método de la
presente invención incluye también el uso de un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en fórmula (I) y fórmula (II)
para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar
trastornos neurodegenerativos.
Otro ejemplo de la presente invención comprende
el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en fórmula (I) y fórmula (II) o
una composición farmacéutica del mismo en combinación con uno o más
agentes útiles para prevenir o tratar trastornos
neurodegenerativos.
Se puede administrar un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en fórmula (I) y fórmula (II) o una
composición farmacéutica de los mismos a través de cualquiera de las
rutas de administración convencionales incluyendo, sin limitarse
sólo a ellas, oral, pulmonar, intraperitioneal (ip), intravenosa
(iv), intramuscular (im), subcutánea (sc), transdérmica, bucal,
nasal, sublingual, ocular, rectal y vaginal. Por otra parte, la
administración directamente al sistema nervioso puede incluir, sin
limitarse sólo a ellas, las rutas de administración intracerebral,
intraventricular, intracerebroventricular, intratecal,
intracisternal, intraspinal o peri-espinal por
suministro a través de catéteres o agujas intracraneales o
intravertebrales con dispositivos de bomba o sin ellos. Las
personas especializadas en este campo podrán comprobar fácilmente
que es adecuada para su uso en la presente invención cualquier
dosis o frecuencia de administración que proporcione el efecto
terapéutico aquí descrito.
La cantidad terapéuticamente efectiva del
compuesto seleccionado del grupo que consiste en fórmula (I) y
fórmula (II) o una composición farmacéutica de los mismos puede
estar comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg/dosis y
aproximadamente 100 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la cantidad
terapéuticamente efectiva puede estar comprendida entre
aproximadamente 0,01 mg/kg/dosis y aproximadamente 25 mg/kg/dosis.
Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva puede
estar comprendida entre aproximadamente 0,01 mg/kg/dosis y
aproximadamente 10 mg/kg/dosis. Es sobre todo preferible que la
cantidad terapéuticamente efectiva esté comprendida entre
aproximadamente 0,01 mg/kg/dosis y aproximadamente 5 mg/kg/dosis.
Por consiguiente, la cantidad terapéuticamente efectiva del
ingrediente activo contenida por dosis unitaria (v.g., tableta,
cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similar), tal
como se describe aquí puede oscilar entre aproximadamente 1 mg/día y
aproximadamente 7000 mg/día para un sujeto que tiene por ejemplo un
peso medio de 70 kg.
Las dosis, sin embargo, pueden variar
dependiendo de las necesidades de los sujetos (incluyendo factores
asociados con el sujeto que se está tratando en particular,
incluyendo la edad del sujeto, el peso y la dieta, la concentración
de la preparación, el avance del estado patológico y el modo y el
tiempo de administración) así como el uso de un compuesto en
particular de fórmula (I) o fórmula (II) o una composición
farmacéutica del mismo.
Las dosis óptimas que se administran pueden ser
determinadas fácilmente por las personas especializadas en este
campo y tendrán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un
nivel terapéutico apropiado. Puede emplearse el uso de una
administración diaria o una dosificación
post-periódica. Preferiblemente, se administra por
vía oral o parenteral un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o
una composición farmacéutica del mismo para prevenir o tratar
trastornos neurodegenerativos.
De acuerdo con la presente invención, se puede
administrar un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una
composición farmacéutica del mismo por separado, en diferentes
momentos a lo largo del curso de la terapia o de forma concurrente
en formas de combinación dividida o combinación simple.
Ventajosamente, se puede administrar un compuesto seleccionado del
grupo que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) o
composiciones farmacéuticas de los mismos en una dosis diaria única
o se puede administrar la dosis diaria total a través del suministro
continuo o en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al
día.
El término "sujeto" tal como se utiliza
aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, siendo
sobre todo preferible un ser humano, que ha sido objeto de
tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad terapéuticamente
efectiva" tal como se utiliza aquí significa que la cantidad de
compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta
biológica o medicinal en el sistema de tejido, animal o humano, que
está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico y otro
especialista clínico, que incluye alivio de los síntomas de la
enfermedad o trastorno que se está tratando.
Tal como se utiliza aquí, se pretende que el
término "composición" abarque un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente,
de las combinaciones de los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas.
Para preparar una composición farmacéutica según
la presente invención, se mezcla a fondo un compuesto de fórmula
(I)) o fórmula (II) como ingrediente activo con un vehículo
farmacéutico con arreglo a las técnicas de composición
farmacéuticas convencionales, pudiendo adoptar el vehículo una
amplia gama de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para administración (v.g., oral o parenteral). Dentro de la
especialidad se conocen vehículos farmacéuticamente aceptables
adecuados. Las descripciones de algunos de estos vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en el Handbook of
Pharmaceutical Excipients publicado por la American
Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great
Britain.
Los métodos para formular composiciones
farmacéuticas han sido descritos en numerosas publicaciones como
por ejemplo Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition,
Revised and Expanded, volúmenes 1-3, editado
por Lieberman y cols; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications, volúmenes 1-2, editado por Avis y
cols.; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems,
volúmenes 1-2, editado por Lieberman y cols;
publicado por Marcel Dekker, Inc.
Preferiblemente, una composición farmacéutica es
una forma de dosis unitaria, como por ejemplo una tableta, píldora,
cápsula, gota, gota de gel, comprimido, granulado, polvo, solución o
suspensión parenteral esterilizada, aerosol o pulverizador líquido
con dosificador, gotas, ampollas, dispositivo autoinyector o
supositorio para administración por un medio oral, intranasal,
sublingual, intraocular, transdérmico, parenteral, rectal, vaginal,
inhalación o insuflado. Alternativamente, se puede presentar la
composición en una forma adecuada para su administración semanal o
mensual o se puede adaptar para proporcionar una preparación para
inyección intramuscular.
En la preparación de una composición
farmacéutica que tiene una forma de dosis sólida para administración
oral, como por ejemplo una tableta, píldora, cápsula, gota, gota de
gel, comprimido, granulado o polvo (incluyendo cada uno de ellos
formulaciones de liberación inmediata, liberación cronometrada y
liberación sostenida), entre los vehículos y aditivos adecuados se
incluyen, sin limitarse sólo a ellos diluyentes, agentes de
granulado, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, agentes
disgregantes y similares. Si se desea, las tabletas pueden
recubrirse con azúcar, recubrirse con gelatina, recubrirse con
película o recubrirse entéricamente a través de las técnicas
normales.
Para la preparación de una forma de dosis
sólida, se mezcla el principal ingrediente activo con un vehículo
farmacéutico (v.g., ingredientes de tableteado convencionales como
diluyentes, aglutinantes, adhesivos, disgregantes, lubricantes,
antiadherentes y deslizantes). Se pueden añadir edulcorantes y
aromatizantes a las formas de dosis sólidas masticables para
mejorar el gusto al paladar de la forma de dosis oral.
Adicionalmente, se pueden añadir colorantes y recubrimientos o
aplicarse a una forma de dosis sólida para facilitar la
identificación del fármaco o con fines estéticos. Estos vehículos
se formulan con el ingrediente activo farmacéutico para
proporcionar una dosis apropiada y precisa del ingrediente activo
farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico.
En la preparación de una composición
farmacéutica que tiene una forma de dosis líquida para
administración parenteral, tópica y oral, se puede emplear
cualquier medio o excipiente farmacéutico habitual. Así pues, para
las formas de dosis unitaria líquidas, como por ejemplo suspensiones
(es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, entre
los vehículos y aditivos adecuados se incluyen sin limitarse sólo a
ellos agentes de humectación, dispersantes, agentes de floculación,
espesantes, agentes de control del pH (es decir tampones), agentes
osmóticos, agentes colorantes, aromatizantes, fragancias,
conservantes (es decir, para controlar el crecimiento microbiano,
etc) y un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable. No todos los
componentes que se han enumerado serán necesarios para cada una de
las formas de dosis líquidas. Las formas líquidas en las que se
pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención
para su administración oral o por inyección incluyen, sin limitarse
sólo a ellas, soluciones acuosas, siropes con un sabor adecuado,
suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con
aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de
sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y
vehículos farmacéuticos similares.
Se evaluaron las actividades de un compuesto de
fórmula (I) y de fórmula (II) para su uso en la prevención o
tratamiento de trastornos neurodegenerativos en el siguiente ejemplo
experimental cuyo fin es solamente ilustrativo sin pretender
limitar la invención.
La retirada de suero es una prueba de desafío de
entorno citotóxico que tiene como resultado la muerte celular en
líneas celulares cultivadas así como en células primarias de
diversos orígenes de tejido, incluyendo células nerviosas. En
particular, las células de feocromocitoma (PC) 12 han sido empleadas
ampliamente como modelo de células neuronales in vitro para
una amplia gama de trastornos neurodegenerativos y relacionados con
la muerte celular (Muriel y cols., Mitochondrial free calcium levels
(Rhod-2-fluorescence) and
ultrastructural alterations in neuronally differentiated PC12 cells
during ceramide-dependent cell death, J. Comp.
Neurol. 2000, 426(2), 297-315;
Dermitzaki y cols., Opioids transiently prevent activation of
apoptotic mechanisms following short periods of serum withdrawal,
J. Neurochem., 2000, 74(3),
960-969; Carlile y cols., Reduced apoptosis after
nerve growth factor and serum withdrawal: conversion of tetrameric
glyceraldehyde-3-phosphate
dehydrogenase to a dimer, Mol. Pharmacol., 2000,
57(1), 2-12).
Se cultivaron células PC12 en un medio
esterilizado (RPMI 1640) suplementado con suero de caballo
inactivado por calor al 10% y suero bovino fetal al 5% (FBS). El
medio de cultivo contenía también 1 x antibiótico
penicilina-estreptomicina-neomicina
(50 \mug, 50 \mug, 100 \mug, respectivamente). Se cambió el
medio todos los días y se pasaron las células en una fase log
cercana a la conflencia.
Se cultivaron células de control en medios
regulares sin ningún tratamiento. Se mezcló un enantiómero de
fórmula (Ib) o fórmula (IIb) (10 \muM) a fondo en el medio y
después se aplicó a las células. Durante el ensayo de dos días, se
aplicó solamente un enantiómero de fórmula (Ib) o fórmula (IIb) (10
\muM) a las células una vez en el momento de la retirada de
suero. Durante el ensayo de 7 días, se aplicó un enantiómero de
fórmula (Ib) o fórmula (IIb) (10 \muM) a las células en el momento
de retirada de suero y cada 48 horas a continuación, cambiándose
las células con un medio sin suero nuevo fresco. En el grupo de
retirada de suero, se cultivaron las células en el medio sin suero
sin añadir ningún enantiómero de fórmula (Ib) o fórmula (IIb). Se
determinó la supervivencia celular con el ensayo de sal interior de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboxi-metoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio
(MTS) 2 ó 7 días después de la retirada de suero.
Al final del experimento, se lavaron las células
con medio nuevo y se incubaron con solución MTS en una incubadora
humidificada 37ºC con 5% de CO2 durante 1,5 horas. Tras el período
de incubación, se analizaron inmediatamente las células utilizando
un programa Softmax (Dispositivos moleculares). El ensayo MTS es un
método calorimétrico para determinar el número de células viables en
un entorno experimental dado. El ensayo se basa en la conversión
celular de la sal de tetrazolio, MTS, en formazan que es soluble en
un medio de cultivo de tejido y se mide directamente a 490 nm en
placas de ensayo de 96 pocillos. La absorbancia es directamente
proporcional al número de células vivas en el cultivo. La lectura de
absorbancia arbitraria en las células de control se expresa con un
índice de supervivencia del 100%.
En la tabla 1 se enumeran los datos que
demuestran el efecto en el índice de supervivencia celular del
enantiómero de fórmula (Ib) y fórmula (IIb) administrado por vía
oral en el modelo de retirada de suero de células PC12 (valor
^{1}p = 0,01; valor ^{2}p = <0,01).
^{1}p = 0,01; valor ^{2}p = <0,01).
Se investigó el efecto de un enantiómero de
fórmula (Ib) en un modelo de rata de oclusión arterial cerebral
media con isquemia cerebral transitoria (MCAO) (tal como se describe
en Nagasawa H. y Kogure K., Stroke, 1989, 20, 1037; y
Zea Longa E. Weinstein, P.R., Carlson S., and Cummins R.
Stroke, 1989, 20, 84) utilizando ratas Wistar macho a
10 y 100 mg/kg (i.v.). Se utilizó MK 801 (maleato de dizocilpina;
número de registro CAS 77086-22-7,
un compuesto disponible en el comercio) como control positivo (3
mg/kg, i.p.).
Se asignaron las ratas (n = 12) aleatoriamente a
uno de los cuatro grupos experimentales y después se anestesiaron.
Se bloqueó a través de este procedimiento el flujo sanguíneo desde
la arteria carótida interna, la arteria cerebral anterior y la
arteria cerebral posterior hacia la arteria cerebral central. Una
hora después del bloqueo, se trató a los animales durante un
período de 1 hora con vehículo (administrado i.v. a lo largo de un
período de una hora), control (administrado como una dosis i.p.
única en el comienzo del período de una hora) y dos dosis de un
enantiómero de fórmula (Ib) (administrado i.v. a lo largo de un
período de una hora). Dos horas después del bloqueo, se llevó a
cabo la reperfusión.
Se sacrificaron los animales, y se prepararon
secciones coronales de 20 mm de grosor de cada cerebro. Se utilizó
una de cada cuarenta secciones (es decir cada 800 nM) desde la
corteza frontal a la occipital para determinar cuantitativamente el
grado de lesión cerebral. Se prepararon portaobjetos utilizando
secciones manchadas (con arreglo al procedimiento de Nissi) con
violeta de cresilo y se examinaron bajo la luz del microscopio.
Se determinaron las áreas superficiales
isquémicas regionales en las secciones coronales de ratas
individuales según la presencia de células con cambios
morfológicos. Se midieron las áreas de lesión neuronal o infarto y
después se añadieron. Se calculó el volumen de la corteza y el
cuerpo estriado para cada animal (área superficial isquémica total
x 0,8 mm (grosor)).
Se compararon los volúmenes medios para cada
animal (\pm S.E.M. -error típico medio) asignados de forma
aleatoria a los cuatro grupos experimentales utilizando ANOVA en
una dirección (ANOVA de una dirección es un método estadístico en
el que se comparan 3 o más grupos sin emparejar) seguido de la
prueba t- de Dunnett (ambos métodos se incorporan en el programa
Statview 512+, BarinPower, Calabasas, CA, EE.UU.).
Tal como se muestra en la tabla 2, los
resultados se consideraron como estadísticamente significativos
cuando el valor p fue <0,05 en comparación con el grupo de
vehículo (^{1}p<0,01; ^{2}<0,05).
Claims (18)
1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II):
en la
que:
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo y yodo; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}; estando el
alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente
con fenilo (estando sustituido opcionalmente el fenilo con
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4}, amino, nitro y
ciano);
para la fabricación de un medicamento para
prevenir o tratar trastornos neuordegenerativos.
2. El uso de la reivindicación 1 en el que X es
cloro.
3. El uso de la reivindicación 1 en el que X
está sustituido en la posición orto del anillo de fenilo.
4. El uso de la reivindicación 1 en el que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} se seleccionan
entre hidrógeno.
5. Uso de un enantiómero seleccionado del grupo
que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II) o una mezcla
enantiómerica en la que predomina un enantiómero seleccionado del
grupo que consiste en la fórmula (I) y la fórmula (II):
en la
que:
fenilo está sustituido en X con uno a cinco
átomos de halógeno seleccionados del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo y yodo; y
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4}; estando el
alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente
con fenilo (estando sustituido opcionalmente el fenilo con
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en halógeno, alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4}, amino, nitro y
ciano);
para la fabricación de un medicamento para
prevenir o tratar trastornos neuordegenerativos.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que el
enantiómero seleccionado del grupo que consiste en fórmula (I) y
fórmula (II) es un enantiómero seleccionado del grupo que consiste
en fórmula (Ib) y fórmula (IIb):
7. El uso de las reivindicaciones 1 ó 5 en el
que los trastornos neurodegenerativos se seleccionan del grupo que
consiste en trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos
neurodegenerativos crónicos, otros trastornos neurodegenerativos
agudos o crónicos asociados con la pérdida de memoria y otros
trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos asociados con
lesión neuronal.
8. El uso de la reivindicación 7,
seleccionándose los trastornos neurodegenerativos entre trastornos
neurodegenerativos asociados a un insulto abruto seleccionado entre
lesión aguda, hipoxia-isquemia o una combinación de
ellos con el resultado de muerte o compromiso de células
neuronales.
9. El uso de la reivindicación 8,
seleccionándose la lesión aguda entre trauma cerebral, trauma
cerebral focal, lesión cerebral difusa, lesión de la médula
espinal, lesiones intracraniales (seleccionadas entre lesiones por
contusión, penetración, torcedura, compresión o laceración),
lesiones intracerebrales (seleccionadas entre lesiones por
contusión, penetración, torcedura, compresión o laceración) o
síndrome de niño sacudido.
10. El uso de la reivindicación 9,
seleccionándose la lesión aguda entre trauma cerebral, trauma
cerebral focal, lesión cerebral difusa o lesión de la médula
espinal.
11. El uso de la reivindicación 8,
seleccionándose la hipoxia-isquemia entre
insuficiencia cerebrovascular, isquemia cerebral o infarto
cerebral.
12. El uso de la reivindicación 11,
seleccionándose la isquemia cerebral o infarto cerebral entre
isquemias o infartos cerebrales que tienen su origen en oclusión
embolica, oclusión trombótica, reperfusión tras isquemia aguda,
lesión hipóxica-isquémica perinatal, paro cardíaco o
hemorragia intracraneal (seleccionándose las hemorragias entre
hemorragias epidural, subdural, subaraquinoide o intracerebral).
13. El uso de la reivindicación 7,
seleccionándose los trastornos neurodegenerativos crónicos entre
trastornos neurodegenerativos asociados con muerte o compromiso de
células neuronales progresiva a lo largo de un período de tiempo
seleccionadas entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick,
enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, parálisis supranuclear
progresiva (síndrome de Steel-Richardson),
degeneración multisistémica (síndrome de
Shy-Drager), estados patológicos epilépticos
crónicos asociados con neurodegeneración, enfermedades neuromotoras
(esclerosis lateral amiotrófica), esclerosis múltiple, ataxias
degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de Guam
ALS-Parkinson-Demencia,
panencefalitis esclorosante subaguda, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías (incluyendo atrofia
múltiple sistémica), afasia progresiva primaria, degeneración
striatonigral, enfermedad de Machado-Joseph o ataxia
spinocerebelar de tipo 3 y degeneraciones olivopontocerebelares,
parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia muscular espinal y
espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria,
parapelgia espástica familiar, enfermedad de
Werdnig-Hoffmann, enfermedad de
Kugelberg-Welander, enfermedad de
Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad
espástica familiar, enfermedad de
Wohlfart-Kugelberg-Welander,
paraparesia espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva,
disautonomía familiar (Síndrome de Riley-Day)= o
enfermedades de prion (incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellas,
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
enfermedad de Kuru o insomnio familiar fatal).
14. El uso de la reivindicación 13,
seleccionándose los trastornos neurodegenerativos crónicos entre
enfermedad de Alzheimer, estados patológicos epilécticos crónicos
asociados con neurodegeneración, esclerosis múltiple o enfermedad de
Parkinson.
\newpage
15. El uso de la reivindicación 7,
seleccionándose otros trastornos neurodegenerativos agudos o
crónicos asociados con la pérdida de la memoria entre trastornos
neurodegenerativos asociados con demencia relacionada con la edad,
demencia vascular, enfermedad de materia blanca difusa (seleccionada
entre enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino o
metabólico, demencia de trauma en la cabeza o lesión cerebral
difusa, demencia pugilística o demencia de lóbulo frontal.
16. El uso de la reivindicación 7,
seleccionándose otros trastornos neurodegenerativos agudos o
crónicos asociados con lesión neuronal entre trastornos
neurodegenerativos asociados con lesión química, tóxica, infecciosa
y por radiación del sistema nervioso, lesión durante el desarrollo
fetal, alumbramiento prematuro, anóxica-isquemia,
lesión de origen hepático, glucémico, urémico, de electrolito y
endocrino, lesión de origen psiquiátrico, lesión de enfermedades
periféricas y plexopatía (seleccionado entre parálisis del plexo) o
lesión por neuropatía.
17. El uso de la reivindicación 16,
seleccionándose otros trastornos neurodegenerativos agudos o
crónicos asociados con lesión neuronal entre trastornos
neurodegenerativos asociados con lesión de origen psiquiátrico o
lesión por neuropatía.
18. El uso de la reivindicación 18,
seleccionándose la lesión de origen psiquiátrico entre
psicopatología, depresión o ansiedad, y seleccionándose la lesión
por neuropatía entre neuropatías multifocal, sensorial, motora,
senso-motora, autonómica,
sensorial-autonómica y desmielinante (seleccionadas
entre síndrome de Guilain-Barre o
polirradiculoneuropatía desmielinante inflamatoria) o aquellas
neuropatías que tienen su origen en infecciones, inflamación,
trastornos inmunes, abuso de drogas, tratamientos farmacológicos,
toxinas, trauma (seleccionado entre traumas por compresión,
aplastamiento, laceración o segmentación), trastornos metabólicos
(seleccionados entre endocrino o paraneoplástico), enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth (seleccionado
entre el tipo 1a, 1b, 2, 4a o relacionado con 1-X),
ataxia de Friedreich, leucodistrofia metacromática, enfermedad de
Refsum, adrenomieloneuropatía,
Ataxia-Telangiectasia,
Dejerine-Sottas (seleccionado entre los tipos A o
B), síndrome de Lambert-Eaton o trastornos de los
nervios craneales).
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US81764 | 1987-08-05 | ||
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