ES2283596T3 - Composicion faramceutica para la adiministracion via nasal de estradiol y de noretisterona. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica en forma de solución acuosa para la administración vía nasal de 17-beta-estradiol, eventualmente en su forma hidratada, y de noretisterona o de acetato de noretisterona conteniendo una ciclodextrina parcialmente metilada caracterizada porque contiene: - una cantidad de estradiol comprendida entre 2, 2 y 2, 8 mg por ml de solución, - una cantidad de noretisterona o de acetato de noretisterona comprendida entre 3, 5 y 4, 5 mg por ml de solución, - y una cantidad de ciclodextrina parcialmente metilada comprendida entre 60 y 70 mg por ml de solución.
Description
Composición farmacéutica para la administración
vía nasal de estradiol y de noretisterona.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para la administración vía nasal del
17-\beta-estradiol y de
noretisterona.
En la mujer, la carencia estrogénica es la
responsable a corto plazo de trastornos climatéricos en un 70% de
las mujeres, a plazo mayor de osteoporosis en un 30% de ellas y de
un aumento del riesgo cardiovascular. El tratamiento sustitutivo de
la menopausia se enfrenta con dificultades de cumplimiento que sólo
en parte se han visto facilitadas por las formas farmacéuticas
actualmente disponibles.
Los comprimidos, que son ampliamente utilizados,
tienen la ventaja de la antigüedad y la sencillez, pero a sus
dosificados les falta flexibilidad en cuanto a la adaptación
posológica. Además, el hecho de un primer paso por el intestino y
el hígado es responsable de sus inconvenientes metabólicos. Los
sistemas transdérmicos permiten evitar este hecho, pero presenta
inconvenientes importantes como una mala tolerancia local, la
variabilidad de las dosis suministradas y la difícil adaptación de
las dosis. La vía nasal permite administrar un principio activo
considerado sistémico evitando el hecho de su primer paso por el
hígado, permitiendo una adaptación cómoda de las dosis
administradas por simple modificación del número de
pulverizaciones.
Es particularmente interesante asociar en la
misma formulación el
17-\beta-estradiol y un
progestativo por los motivos siguientes: la adición de un
progestativo es indispensable en las mujeres no histerectomizadas
para oponerse a los efectos proliferativos del estradiol en el
endometrio y disminuir así el riesgo de hiperplasia y de cáncer del
endometrio. La asociación en la misma formulación, que asegura la
toma efectiva del progestativo, garantiza así un buen cumplimiento
y, por consiguiente, la eficacia del tratamiento.
El estado anterior de la técnica se ilustra
particularmente en la patente EP 0 349 091, que describe una
formulación destinada a la administración nasal en mujeres, con
hormonas sexuales como
17-\beta-estradiol o progesterona
y conteniendo una ciclodextrina, o en la patente EP 0 689 442, que
describe una composición nasal que contiene un progestativo y una
ciclodextrina.
Ahora bien, estas patentes describen de forma
general formulaciones nasales que contienen hormonas sexuales y una
ciclodextrina, sin que se aporte ninguna indicación sobre las
cantidades respectivas de los constituyentes.
En estas formulaciones, la ciclodextrina, debido
a su complejación con las hormonas, permite su solubilización en
medio acuoso, con el fin de obtener una solución límpida utilizable
para la administración vía nasal. Estas soluciones deben ser
estables y, en la administración vía nasal, deben permitir la
liberación de una cantidad de hormonas suficiente para la actividad
terapéutica.
Por consiguiente, el problema a resolver es
poner a punto una formulación nasal para la administración de
estradiol y de noretisterona conteniendo una ciclodextrina, en la
cual la cantidad de ciclodextrina permite la complejación de las
dos hormonas, con el fin de obtener una solución estable y
compatible con la fisiología nasal, permitiendo una buena absorción
de las hormonas a través de la mucosa nasal y una biodisponibilidad
suficiente de éstas para obtener el efecto terapéutico deseado.
Ahora bien, se ha mostrado que la puesta a punto
de una formulación nasal conteniendo a la vez
17-\beta-estradiol, un
progestativo y una ciclodextrina que permita responder a los
criterios terapéuticos era particularmente compleja.
En efecto, en estas formulaciones nasales, la
absorción de las hormonas sexuales a través de la mucosa nasal sólo
es posible si las hormonas se disuelven previamente en la solución
acuosa a administrar.
Por otra parte, es indispensable en estas
soluciones que no solamente las hormonas se encuentren en las
cantidades necesarias para obtener el efecto terapéutico deseado,
sino también que la descomplejación en el momento del paso de la
mucosa nasal sea lo más completa posible, con el fin de evitar que
no se absorba una gran cantidad de productos complejados sin efecto
terapéutico.
Por último, es igualmente deseable en estas
formulaciones que la cantidad de ciclodextrina sea lo menor posible
con el fin de que no aparezcan efectos secundarios debidos a este
excipiente.
Ahora bien, estas hormonas son escasamente
solubles en medios acuosos y la utilización de complejantes tales
como las ciclodextrinas permite su solubilización. Sin embargo, en
aquellas formulaciones nasales que contienen dos hormonas sexuales
como 17-\beta-estradiol y un
progestativo, la formación de complejos ha mostrado no ser una
simple adición de las cantidades complejantes para cada uno de los
dos principios activos a complejar. Sorprendentemente se ha
demostrado que se consigue el equilibrio para una cantidad inferior
del complejante.
Por otra parte, la adición de una cantidad
superior de complejante, con relación a la cantidad necesaria mínima
para la obtención de una solución de los productos complejados
físicamente estable, conduce a una pérdida de biodisponibilidad de
los dos principios activos y, por consiguiente, con lo que hay que
aumentar las dosis de principios activos con el fin de obtener el
efecto terapéutico deseado. Ahora bien, es indispensable reducir la
cantidad de principios activos a la estrictamente la necesaria para
obtener la actividad buscada.
Los documentos de la técnica anterior citados
anteriormente no permitían en ningún caso prever y resolver estas
dificultades.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica en forma de solución acuosa
para la administración vía nasal de
17-\beta-estradiol, opcionalmente
en forma hidratada, y de noretisterona o de acetato de
noretisterona, conteniendo una ciclodextrina parcialmente metilada,
caracterizada porque contiene:
- -
- una cantidad de estradiol comprendida entre 2,2 y 2,8 mg por ml de solución,
- -
- una cantidad de noretisterona o de acetato de noretisterona comprendida entre 3,5 y 4,5 mg por ml de solución,
- -
- y una cantidad de ciclodextrina parcialmente metilada comprendida entre 60 y 70 mg por ml de solución.
A título preferencial, la composición según la
invención contendrá una ciclodextrina parcial y aleatoriamente
metilada cuyo grado de sustitución con grupos metilo metilo esté
próximo a 1,7, en lo que sigue denominada RAMEB.
En la composición según la invención, el
estradiol se encuentra preferentemente en forma de hemihidrato.
En la composición según la invención, el
progestativo será preferentemente noretisterona.
El pH de la solución acuosa según la invención
será preferentemente pH fisiológico, obtenido mediante el aporte de
una disolución de cloruro de sodio que permita mantener la
isotonicidad de la solución y eventualmente ajustar a un pH 6 para
imitar el pH nasal.
La composición preferente según la invención es
una solución acuosa para la administración vía nasal de
17-\beta-estradiol y de
noretisterona (NET) que contiene RAMEB, caracterizada porque
contiene:
- -
- 2,5 mg de estradiol, hemidrato, por ml de solución,
- -
- 3,93 mg de NET por ml de solución,
- -
- 65 mg de RAMEB por ml de solución.
La composición farmacéutica según la invención
se administrará por medio de un dispositivo que permita la
administración vía nasal, proporcionando en cada pulverización la
cantidad necesaria de principios activos que permiten obtener el
efecto terapéutico deseado. Esta solución nasal está preferentemente
acondicionada en un frasco provisto de un atomizador dosificador
que permite obtener pulverizaciones de 70 \mul. Este atomizador
dosificador proporcionará en cada pulverización cantidades de la
solución nasal según la invención, 70 \mul, conteniendo una
cantidad de principio activo comprendida entre 154 y 196 \mug de
estradiol (hemidrato) y 245 y 315 \mug de noretisterona.
Composición de una solución acuosa nasal según
la invención para 1 ml:
Esta composición fue sometida a ensayo
clínicamente con el fin de determinar las concentraciones
plasmáticas de estradiol y noretisterona en comparación con una
solución que contiene 75 mg de RAMEB (7,5%) para las mismas
cantidades de principios activos.
\newpage
La curva siguiente muestra la influencia de la
concentración de RAMEB en la cinética del estradiol:
Estos resultados muestran que cuando la
concentración de RAMEB aumenta (RAMEB 7,5%), se observa una pérdida
de biodisponibilidad de aproximadamente un 30%: la solución nasal
según la invención que contiene un 6,5% de RAMEB permite obtener
una concentración plasmática de estradiol que conduce al efecto
terapéutico buscado, mientras que una solución nasal que contiene
un 7,5% de RAMEB conduce a una pérdida de biodisponibilidad tal que
no se puede considerar para obtener el efecto terapéutico
buscado.
Con el fin de obtener la biodisponibilidad del
estradiol deseada, se preparó una solución que contenía un 7,5% de
RAMEB junto con cantidades más importantes de principios activos:
esta solución demostró ser inutilizable debido a una
reprecipitación con el tiempo de los principios activos.
Se preparó otra solución nasal conteniendo las
mismas cantidades de principios activos pero una cantidad de RAMEB
igual a 55 mg por ml de solución: esta solución demostró ser
inutilizable debido a una reprecipitación con el tiempo de los
principios activos.
Los mismos resultados se han observado en la
cinética de la noretisterona.
Así, se ha demostrado a través de estos ejemplos
que sólo las composiciones acuosas según la invención permiten
obtener no solamente soluciones estables, sin reprecipitación de los
principios activos, sino también las soluciones que aseguran una
biodisponibilidad máxima de los principios activos que conducen al
efecto terapéutico considerado.
Claims (5)
1. Composición farmacéutica en forma de
solución acuosa para la administración vía nasal de
17-\beta-estradiol, eventualmente
en su forma hidratada, y de noretisterona o de acetato de
noretisterona conteniendo una ciclodextrina parcialmente metilada
caracterizada porque contiene:
- -
- una cantidad de estradiol comprendida entre 2,2 y 2,8 mg por ml de solución,
- -
- una cantidad de noretisterona o de acetato de noretisterona comprendida entre 3,5 y 4,5 mg por ml de solución,
- -
- y una cantidad de ciclodextrina parcialmente metilada comprendida entre 60 y 70 mg por ml de solución.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque el estradiol se
encuentra en forma de hemihidrato.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque contiene noretisterona
(NET).
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque la ciclodextrina está
parcial y aleatoriamente metilada (RAMEB), estando el grado de
sustitución medio de grupos metilo próximo a 1,7.
5. Composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada
porque contiene:
- -
- 2,5 mg de estradiol hemidrato por ml de solución,
- -
- 3,93 mg de NET por ml de solución,
- -
- 65 mg de RAMEB por ml de solución.
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