ES2283596T3 - Composicion faramceutica para la adiministracion via nasal de estradiol y de noretisterona. - Google Patents

Composicion faramceutica para la adiministracion via nasal de estradiol y de noretisterona. Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica en forma de solución acuosa para la administración vía nasal de 17-beta-estradiol, eventualmente en su forma hidratada, y de noretisterona o de acetato de noretisterona conteniendo una ciclodextrina parcialmente metilada caracterizada porque contiene: - una cantidad de estradiol comprendida entre 2, 2 y 2, 8 mg por ml de solución, - una cantidad de noretisterona o de acetato de noretisterona comprendida entre 3, 5 y 4, 5 mg por ml de solución, - y una cantidad de ciclodextrina parcialmente metilada comprendida entre 60 y 70 mg por ml de solución.

Description

Composición farmacéutica para la administración vía nasal de estradiol y de noretisterona.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración vía nasal del 17-\beta-estradiol y de noretisterona.
En la mujer, la carencia estrogénica es la responsable a corto plazo de trastornos climatéricos en un 70% de las mujeres, a plazo mayor de osteoporosis en un 30% de ellas y de un aumento del riesgo cardiovascular. El tratamiento sustitutivo de la menopausia se enfrenta con dificultades de cumplimiento que sólo en parte se han visto facilitadas por las formas farmacéuticas actualmente disponibles.
Los comprimidos, que son ampliamente utilizados, tienen la ventaja de la antigüedad y la sencillez, pero a sus dosificados les falta flexibilidad en cuanto a la adaptación posológica. Además, el hecho de un primer paso por el intestino y el hígado es responsable de sus inconvenientes metabólicos. Los sistemas transdérmicos permiten evitar este hecho, pero presenta inconvenientes importantes como una mala tolerancia local, la variabilidad de las dosis suministradas y la difícil adaptación de las dosis. La vía nasal permite administrar un principio activo considerado sistémico evitando el hecho de su primer paso por el hígado, permitiendo una adaptación cómoda de las dosis administradas por simple modificación del número de pulverizaciones.
Es particularmente interesante asociar en la misma formulación el 17-\beta-estradiol y un progestativo por los motivos siguientes: la adición de un progestativo es indispensable en las mujeres no histerectomizadas para oponerse a los efectos proliferativos del estradiol en el endometrio y disminuir así el riesgo de hiperplasia y de cáncer del endometrio. La asociación en la misma formulación, que asegura la toma efectiva del progestativo, garantiza así un buen cumplimiento y, por consiguiente, la eficacia del tratamiento.
El estado anterior de la técnica se ilustra particularmente en la patente EP 0 349 091, que describe una formulación destinada a la administración nasal en mujeres, con hormonas sexuales como 17-\beta-estradiol o progesterona y conteniendo una ciclodextrina, o en la patente EP 0 689 442, que describe una composición nasal que contiene un progestativo y una ciclodextrina.
Ahora bien, estas patentes describen de forma general formulaciones nasales que contienen hormonas sexuales y una ciclodextrina, sin que se aporte ninguna indicación sobre las cantidades respectivas de los constituyentes.
En estas formulaciones, la ciclodextrina, debido a su complejación con las hormonas, permite su solubilización en medio acuoso, con el fin de obtener una solución límpida utilizable para la administración vía nasal. Estas soluciones deben ser estables y, en la administración vía nasal, deben permitir la liberación de una cantidad de hormonas suficiente para la actividad terapéutica.
Por consiguiente, el problema a resolver es poner a punto una formulación nasal para la administración de estradiol y de noretisterona conteniendo una ciclodextrina, en la cual la cantidad de ciclodextrina permite la complejación de las dos hormonas, con el fin de obtener una solución estable y compatible con la fisiología nasal, permitiendo una buena absorción de las hormonas a través de la mucosa nasal y una biodisponibilidad suficiente de éstas para obtener el efecto terapéutico deseado.
Ahora bien, se ha mostrado que la puesta a punto de una formulación nasal conteniendo a la vez 17-\beta-estradiol, un progestativo y una ciclodextrina que permita responder a los criterios terapéuticos era particularmente compleja.
En efecto, en estas formulaciones nasales, la absorción de las hormonas sexuales a través de la mucosa nasal sólo es posible si las hormonas se disuelven previamente en la solución acuosa a administrar.
Por otra parte, es indispensable en estas soluciones que no solamente las hormonas se encuentren en las cantidades necesarias para obtener el efecto terapéutico deseado, sino también que la descomplejación en el momento del paso de la mucosa nasal sea lo más completa posible, con el fin de evitar que no se absorba una gran cantidad de productos complejados sin efecto terapéutico.
Por último, es igualmente deseable en estas formulaciones que la cantidad de ciclodextrina sea lo menor posible con el fin de que no aparezcan efectos secundarios debidos a este excipiente.
Ahora bien, estas hormonas son escasamente solubles en medios acuosos y la utilización de complejantes tales como las ciclodextrinas permite su solubilización. Sin embargo, en aquellas formulaciones nasales que contienen dos hormonas sexuales como 17-\beta-estradiol y un progestativo, la formación de complejos ha mostrado no ser una simple adición de las cantidades complejantes para cada uno de los dos principios activos a complejar. Sorprendentemente se ha demostrado que se consigue el equilibrio para una cantidad inferior del complejante.
Por otra parte, la adición de una cantidad superior de complejante, con relación a la cantidad necesaria mínima para la obtención de una solución de los productos complejados físicamente estable, conduce a una pérdida de biodisponibilidad de los dos principios activos y, por consiguiente, con lo que hay que aumentar las dosis de principios activos con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Ahora bien, es indispensable reducir la cantidad de principios activos a la estrictamente la necesaria para obtener la actividad buscada.
Los documentos de la técnica anterior citados anteriormente no permitían en ningún caso prever y resolver estas dificultades.
Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de solución acuosa para la administración vía nasal de 17-\beta-estradiol, opcionalmente en forma hidratada, y de noretisterona o de acetato de noretisterona, conteniendo una ciclodextrina parcialmente metilada, caracterizada porque contiene:
-
una cantidad de estradiol comprendida entre 2,2 y 2,8 mg por ml de solución,
-
una cantidad de noretisterona o de acetato de noretisterona comprendida entre 3,5 y 4,5 mg por ml de solución,
-
y una cantidad de ciclodextrina parcialmente metilada comprendida entre 60 y 70 mg por ml de solución.
A título preferencial, la composición según la invención contendrá una ciclodextrina parcial y aleatoriamente metilada cuyo grado de sustitución con grupos metilo metilo esté próximo a 1,7, en lo que sigue denominada RAMEB.
En la composición según la invención, el estradiol se encuentra preferentemente en forma de hemihidrato.
En la composición según la invención, el progestativo será preferentemente noretisterona.
El pH de la solución acuosa según la invención será preferentemente pH fisiológico, obtenido mediante el aporte de una disolución de cloruro de sodio que permita mantener la isotonicidad de la solución y eventualmente ajustar a un pH 6 para imitar el pH nasal.
La composición preferente según la invención es una solución acuosa para la administración vía nasal de 17-\beta-estradiol y de noretisterona (NET) que contiene RAMEB, caracterizada porque contiene:
-
2,5 mg de estradiol, hemidrato, por ml de solución,
-
3,93 mg de NET por ml de solución,
-
65 mg de RAMEB por ml de solución.
La composición farmacéutica según la invención se administrará por medio de un dispositivo que permita la administración vía nasal, proporcionando en cada pulverización la cantidad necesaria de principios activos que permiten obtener el efecto terapéutico deseado. Esta solución nasal está preferentemente acondicionada en un frasco provisto de un atomizador dosificador que permite obtener pulverizaciones de 70 \mul. Este atomizador dosificador proporcionará en cada pulverización cantidades de la solución nasal según la invención, 70 \mul, conteniendo una cantidad de principio activo comprendida entre 154 y 196 \mug de estradiol (hemidrato) y 245 y 315 \mug de noretisterona.
Ejemplo de composición farmacéutica según la invención
Composición de una solución acuosa nasal según la invención para 1 ml:
1
Esta composición fue sometida a ensayo clínicamente con el fin de determinar las concentraciones plasmáticas de estradiol y noretisterona en comparación con una solución que contiene 75 mg de RAMEB (7,5%) para las mismas cantidades de principios activos.
\newpage
La curva siguiente muestra la influencia de la concentración de RAMEB en la cinética del estradiol:
2
Estos resultados muestran que cuando la concentración de RAMEB aumenta (RAMEB 7,5%), se observa una pérdida de biodisponibilidad de aproximadamente un 30%: la solución nasal según la invención que contiene un 6,5% de RAMEB permite obtener una concentración plasmática de estradiol que conduce al efecto terapéutico buscado, mientras que una solución nasal que contiene un 7,5% de RAMEB conduce a una pérdida de biodisponibilidad tal que no se puede considerar para obtener el efecto terapéutico buscado.
Con el fin de obtener la biodisponibilidad del estradiol deseada, se preparó una solución que contenía un 7,5% de RAMEB junto con cantidades más importantes de principios activos: esta solución demostró ser inutilizable debido a una reprecipitación con el tiempo de los principios activos.
Se preparó otra solución nasal conteniendo las mismas cantidades de principios activos pero una cantidad de RAMEB igual a 55 mg por ml de solución: esta solución demostró ser inutilizable debido a una reprecipitación con el tiempo de los principios activos.
Los mismos resultados se han observado en la cinética de la noretisterona.
Así, se ha demostrado a través de estos ejemplos que sólo las composiciones acuosas según la invención permiten obtener no solamente soluciones estables, sin reprecipitación de los principios activos, sino también las soluciones que aseguran una biodisponibilidad máxima de los principios activos que conducen al efecto terapéutico considerado.

Claims (5)

1. Composición farmacéutica en forma de solución acuosa para la administración vía nasal de 17-\beta-estradiol, eventualmente en su forma hidratada, y de noretisterona o de acetato de noretisterona conteniendo una ciclodextrina parcialmente metilada caracterizada porque contiene:
-
una cantidad de estradiol comprendida entre 2,2 y 2,8 mg por ml de solución,
-
una cantidad de noretisterona o de acetato de noretisterona comprendida entre 3,5 y 4,5 mg por ml de solución,
-
y una cantidad de ciclodextrina parcialmente metilada comprendida entre 60 y 70 mg por ml de solución.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el estradiol se encuentra en forma de hemihidrato.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene noretisterona (NET).
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la ciclodextrina está parcial y aleatoriamente metilada (RAMEB), estando el grado de sustitución medio de grupos metilo próximo a 1,7.
5. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene:
-
2,5 mg de estradiol hemidrato por ml de solución,
-
3,93 mg de NET por ml de solución,
-
65 mg de RAMEB por ml de solución.
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