ES2282689T3 - Preparacion de codeina a partir de morfina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de codeína a partir de morfina, que comprende los pasos de a) hacer reaccionar morfina en un disolvente de hidrocarburo con un agente de metilación en etanol a una temperatura de aproximadamente 90ºC a 110ºC bajo condiciones de reflujo, de manera que el 50% o más del disolvente de hidrocarburo se retorne a la mezcla de reacción; y b) recuperar codeína de la mezcla de reacción, en el que el agua se elimina azeotrópicamente de la mezcla de reacción.
Description
Preparación de codeína a partir de morfina.
Esta invención se refiere a la preparación de
codeína a partir de la morfina y, más en particular, a un proceso
mejorado para la preparación de codeína que proporciona un control
más completo sobre la formación del éter metílico de codeína como
subproducto metilado, y para una separación más completa de
dimetilanilina y codeína.
Codeína se usa ampliamente como analgésico, y es
el éter metílico de la morfina. Aunque se produce naturalmente en
el opio en una pequeña extensión, se ha preparado sintéticamente por
metilación del grupo hidroxil fenólico en la morfina. Por lo tanto,
se conoce cómo preparar codeína por la reacción de morfina con un
agente de metilación tal como sulfato de dimetilo o l etóxido de
amonio trimetilfenilo o el hidróxido de amonio trimetilfenilo en
presencia de una base tal como hidróxido de sodio acuoso o etóxido
de sodio alcohólico. Véanse los documentos de W. R. Heumann,
Boletín de Narcóticos, Vol 10, Núm. 3, pag. 15 - 17 (1958); Patente
norteamericana número 4.764.615 y patente norteamericana número
6.204.337. Las condiciones modificadas del proceso descrito por
Heumann se han usado comercialmente durante algunos años.
Los procesos actualmente utilizados adolecen de
pérdidas de rendimiento significativas, un gran volumen de
reciclado, alta exposición de los operadores y tiempos de ciclo
largos. La pérdida de rendimiento se produce parcialmente por la
necesidad actual de eliminar morfina sin reaccionar y cuerpos de
color por medio de precipitación, cristalizaciones de sales y
tratamiento de carbono. La mayor parte de los pasos de precipitación
y cristalización requieren extracción manual en una centrífuga o
filtro. Esto crea mucha exposición del operador y una dependencia
mayor de los equipos de protección de personal. Se pueden producir
síntomas alérgicos a los narcóticos debido a una exposición
extendida. También se pueden producir daños por movimiento
repetitivo producidos por la extracción manual.
Se mantiene una necesidad de mejoras adicionales
en la preparación de codeína a partir de la morfina con el fin de
controlar más completamente la formación del éter metílico de
codeína como subproducto indeseable, y más eficientemente para
proporcionar la eliminación de la morfina sin reaccionar y para la
separación de la dimetilanilina de codeína.
Entre los distintos objetivos de la invención se
pueden mencionar la provisión de un proceso mejorado para preparar
codeína a partir de la morfina; la provisión de un proceso este tipo
en el cual la formación del éter metílico de codeína como
subproducto es controlado más completamente; la provisión de un
proceso mejorado de este tipo en el cual la eliminación de la
morfina sin reaccionar se consigue más eficientemente; y la
provisión de un proceso mejorado de este tipo que da lugar a una
producción más eficiente de codeína a partir de morfina y soluciona
las pérdidas de rendimiento significativas, el gran volumen de
reciclado y tiempos de ciclo largos de los procesos de la técnica
anterior. Otros objetivos y características serán en parte evidentes
y en parte señalados en la presente memoria a continuación.
En resumen, la presente invención se dirige a un
proceso para la preparación de codeína a partir de la morfina que
comprende los pasos de a) hacer reaccionar morfina con un agente de
metilación en presencia de un disolvente de hidrocarburo a una
temperatura de aproximadamente 100ºC a 115ºC bajo condiciones de
reflujo, de manera que aproximadamente el 50% o más de disolvente
de hidrocarburo retorne a la mezcla de reacción para evitar
sustancialmente la formación del éter metílico de codeína, y b)
recuperar codeína de la mezcla de la reacción. La presente
invención también se dirige a un proceso en el cual el paso anterior
a) es seguido por b) enfriar la mezcla de reacción a
aproximadamente 85ºC y añadir agua para terminar la reacción; c)
elevar el pH de la mezcla de la reacción hasta aproximadamente 11;
d) separar la fase de disolvente de hidrocarburo que contiene
codeína y dimetilanilina de la fase acuosa que contiene morfina sin
reaccionar; y e) añadir un mineral diluido o ácido orgánico
aproximadamente 6 a 7 veces el volumen de agua por cada volumen de
disolvente de hidrocarburo para efectuar una separación de
dimetilanilina y de codeína.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado ahora que se puede conseguir un proceso más eficiente
para la producción y purificación de codeína a partir de la morfina
por medio de ciertas condiciones de proceso mejoradas. En la
primera etapa de los procesos conocidos, tales como los que se
describen en la publicación de Heumann para preparar codeína a
partir de la morfina, se añade un agente de metilación tal como el
etóxido de amonio trimetilfenilo en etanol a una lechada de morfina
- tolueno u otro disolvente de hidrocarburo. A las temperaturas de
reacción de 90ºC y superiores, se extraen el etanol y el tolueno. El
tolueno y el etanol forman un azeotropo binario del 32% en peso de
etanol que entra en ebullición a 76,7ºC. Durante la destilación
conjunta del etanol y el tolueno, se ha encontrado de acuerdo con
esta invención que, con suficiente retorno de reflujo, el etanol
(punto de ebullición = 78,5ºC) y el tolueno (punto de ebullición =
110,6ºC) se pueden separar retornando la masa del tolueno a la
mezcla de reacción. Más en particular, se ha encontrado que cuando
las condiciones de reflujo son tales que al menos el 50% o más del
tolueno retorna a la mezcla de reacción, se evita la sobre -
concentración de codeína en tolueno, con lo cual se impide la
formación del subproducto metilado de codeína, éter metílico de
codeína. En general, la provisión de dos placas teóricas en el
condensador superior asegurará una cantidad de tolueno adecuada en
la mezcla de reacción y controla la formación del éter metílico de
codeína.
La reacción de metilación se realiza a una
temperatura de aproximadamente 90ºC a 110ºC. Cualquier disolvente
de hidrocarburo compatible, tal como tolueno o xileno, se puede
utilizar como medio de reacción y el agente de metilación puede ser
uno de entre los conocidos por los expertos en la técnica, tal como
el cloruro de amonio trimetilfenilo, el etóxido de amonio
trimetilfenilo, el diazometano o el sulfato de dimetilo. Después de
que la reacción de metilación se haya realizado durante un período
de tiempo suficiente, normalmente de dos a seis horas, se enfría la
mezcla de reacción hasta una temperatura de aproximadamente 50ºC a
85ºC y se añade agua para terminar la reacción. Debido a la
naturaleza básica de la solución de metilación, la mezcla
resultante de tolueno - agua es básica, con un pH de
aproximadamente 9 - 10. Se añade una pequeña porción de hidróxido
sódico u otro material alcalino para hacer que la mezcla sea más
fuertemente básica, con un pH de aproximadamente 11 - 12. Con este
pH, la morfina sin reaccionar es soluble en agua y la separación del
agua y de las fases de tolueno efectúa una separación de morfina sin
reaccionar y de codeína.
La fase de tolueno contiene codeína así como
dimetilanilina que sobran después de que la solución de metilación
de óxido de amonio trimetilfenilo haya reaccionado y se haya
neutralizado. La dimetilanilina es ligeramente menos básica que
codeína y permanece en la forma de base libre con un pH de 5,0 a
6,0, mientras que codeína se encuentra en forma de sal en este
intervalo de pH. Como sal, codeína es soluble en el agua y como una
base libre, la dimetilanilina es soluble en tolueno en este
intervalo de pH. De acuerdo con la invención, con el fin de
efectuar una separación de dimetilanilina y codeína, se añade un
mineral diluido o ácido orgánico para ajustar el pH a
aproximadamente 4,0 a 6,0 y se añade aproximadamente de seis a siete
veces el volumen de agua por cada volumen de disolvente de
hidrocarburo para efectuar una separación de dimetilanilina y de
codeína en la fase de disolvente de hidrocarburo. Con este
propósito, se puede utilizar cualquier mineral diluido o ácido
orgánico, tal como ácido acético, ácido sulfúrico o ácido
clorhídrico.
Para realizar la presente invención, el material
de partida de morfina puede ser altamente purificado o de calidad
técnica y puede ser en forma de un monohidrato estable que contenga
5,9% de agua en peso o incluso mayores cantidades de agua.
De acuerdo con la invención, el control de la
formación del éter metílico de codeína, la eliminación de la
morfina sin reaccionar, de la dimetilanilina y de los cuerpos de
color formados durante la reacción de metilación, permite
ventajosamente que la codeína restante se descolore por medio de
cromatografía u otros medios conocidos por los expertos en la
técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la práctica de
la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de un litro se cargó con 525 ml de
tolueno. Se puede utilizar ya sea tolueno nuevo o tolueno que
contenga una pequeña porción de codeína procedente de un uso
anterior. 46,5 gramos (0,1631 gramos - moles) de morfina se
añadieron al tolueno. La morfina también puede contener varias
cantidades de codeína y, en este ejemplo, 11,1 gramos de codeína
(0,037 gramos - moles) fueron parte de la carga de morfina.
La lechada resultante de tolueno - morfina se
calentó y se agitó a una temperatura de 111ºC con retirada
aceotrópica del agua contenida y bajo condiciones de reflujo, con
lo que más del 50% de la porción de tolueno retornó desde el
azeotropo a la lechada.
Se preparó una lechada de metilación como sigue:
28,0 gramos (0,163 gramos - moles) de una calidad comercial de
cloruro de amonio trimetilfenilo se combinaron con 60,8 ml o 0,163
gramos - moles de una solución comercial al 21% de etóxido sódico en
etanol. Se añadieron 95 ml de etanol para completar la mezcla.
La lechada de metilación se añadió a la lechada
de morfina deshidratada en tolueno a una temperatura de 90ºC a
105ºC durante una hora. El tiempo de adición mínimo es 0,5 horas. La
disposición del condensador incluía suficiente área superficial
para retornar más de 50% del tolueno destilado al medio de reacción
mientras desplazaba al etanol de punto de ebullición inferior. El
etanol es parte de la solución de metilación, pero también es un
subproducto de la reacción entre la morfina y el anión etóxido. La
adición de la solución de metilación se puede producir en un
periodo de 0,5 a 3 horas. Se utilizaron 18 ml de etanol para
enjuagar el aparato de adición. Después de la adición y del
enjuague, se calentó la mezcla de reacción hasta 110ºC.
A continuación, la mezcla se enfrió a una
temperatura de 85ºC o inferior, y se añadieron 200 ml de agua como
un fluido atemperante para terminar la reacción. El sistema de dos
fases resultante tenía un pH de 9,13. Dos ml de una solución al 25%
de hidróxido sódico en agua se añadieron a la fase de tolueno y la
mezcla resultante tenía un pH de 11,7. Después de agitar esta
mezcla durante unos pocos minutos para asegurar un buen contacto de
líquido con líquido, se permitió que las fases se sedimentasen y a
continuación se separaron. La fase acuosa contenía cualquier
morfina sin reaccionar, aproximadamente 5,5% en este ejemplo, y la
fase de tolueno contenía codeína y dimetilanilina.
La fase de tolueno (375 ml) se mezcló con 3
litros de agua o una corriente de proceso acuosa que contenía
codeína. Se añadieron 70 ml de una solución 3N de ácido sulfúrico
con agitación a la mezcla de tolueno y agua y la mezcla resultante
tenía un pH de 5,7. Éste pH puede variar desde aproximadamente 4,0 a
6, 0, preferiblemente desde aproximadamente 5,0 a 5,7. Se permitió
que las fases se sedimentasen y a continuación fueron separadas. La
fase acuosa que contenía codeína se separó y se midió, resultando
3273 ml. La solución de codeína era aproximadamente de 15 - 20
mg/ml y era adecuada para descoloración y aislamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Un recipiente de reacción de laboratorio se
cargó con 300 ml de tolueno. El tolueno utilizado puede ser nuevo o
contener una pequeña porción de codeína de un uso anterior. Se
añadieron 33,7 gramos (0,118 gramos - moles) de morfina al tolueno.
La morfina utilizada puede ser altamente purificada o de calidad
técnica. La morfina también contenía 6,6 gramos (0,022 gramos -
moles) de codeína. La eliminación azeotrópica del agua por
calentamiento antes de la reacción de metilación eliminaba el agua
de hidratación de la morfina bajo condiciones de reflujo, de manera
que había un retorno de más de 50% del tolueno en la lechada de
reacción.
Se preparó una lechada de metilación como sigue:
20,2 gramos (0,118 gramos - moles) de una calidad comercial de
cloruro de amonio trimetilfenilo se combinaron con el etóxido de
sodio en etanol. Una solución de calidad comercial al 21% se
utilizó en la cantidad de 44,0 ml ó 0,118 moles de etóxido de sodio.
Se utilizaron 68 ml de etanol para completar la mezcla.
A la lechada de morfina anterior se añadió la
lechada de metilación continuamente en un período de dos horas y
diez minutos. Este tiempo puede variar desde un mínimo efectivo de
aproximadamente 0,5 horas a un período sin límite superior. La
adición de la lechada de metilación se realizó bajo un retorno de
reflujo del 100% en este ejemplo. Después de esta adición, se
realizó un enjuagado de 15 ml de etanol para asegurar la
transferencia completa de la lechada de metilación. La temperatura
de reflujo/reacción disminuyó hasta aproximadamente 84,8ºC después
del enjuagado y la mezcla de reacción se calentó entonces a 110ºC
bajo condiciones de destilación. La mezcla de reacción se enfrió a
continuación hasta aproximadamente 86ºC y se enfrió por la adición
de 150 ml de agua desionizada. Aproximadamente 1 ml de una solución
de hidróxido de sodio del 25% se añadió para hacer alcalina a la
mezcla, y el pH de la mezcla ajustada era de 11,4, la capa acuosa de
la mezcla de reacción se separó después de sedimentarse durante dos
horas. El contenido de morfina sin reaccionar se recuperó añadiendo
sulfato amónico a la fase alcalina acuosa hasta un pH de 9,08.
Después de la eliminación de la fase acuosa, la
fase de tolueno/dimetilanilina/codeína se mezcló con 2 litros de
agua desionizada y se ajustó hasta un pH de 5,7 con ácido sulfúrico
diluido. Se separaron las capas, conteniendo la fase acuosa codeína
de la reacción de metilación. La solución de codeína es de
aproximadamente 15 - 20 mg/ml y es adecuada para la descoloración y
aislamiento.
En vista de lo anterior, se podrá ver que los
distintos objetos de la invención se consiguieron y que se
alcanzaron otros resultados ventajosos.
Puesto que se pueden realizar varias
modificaciones en los métodos anteriores sin separarse del alcance
de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la
descripción anterior deba interpretarse como ilustrativa y no en un
sentido limitativo.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de
codeína a partir de morfina, que comprende los pasos de
- a)
- hacer reaccionar morfina en un disolvente de hidrocarburo con un agente de metilación en etanol a una temperatura de aproximadamente 90ºC a 110ºC bajo condiciones de reflujo, de manera que el 50% o más del disolvente de hidrocarburo se retorne a la mezcla de reacción; y
- b)
- recuperar codeína de la mezcla de reacción,
en el que el agua se elimina
azeotrópicamente de la mezcla de
reacción.
2. Un procedimiento como se ha expuesto en la
reivindicación 1, en el que el agua se elimina antes de la reacción
de metilación.
3. Un procedimiento como se ha expuesto en las
reivindicaciones 1-2, en el que el etanol y el
disolvente de hidrocarburo forman un azeotropo binario.
4. Un procedimiento como se ha expuesto en la
reivindicación 3, en el que el disolvente de hidrocarburo es tolueno
y el azeotropo binario contiene 32% de etanol.
5. Un procedimiento como se ha expuesto en la
reivindicación 3 o en la reivindicación 4, en el que el etanol se
elimina de la mezcla de reacción.
6. Un procedimiento como se ha expuesto en la
reivindicación 1, en el que el citado agente de metilación se
selecciona del grupo que consiste en cloruro de amonio
trimetilfenilo, etóxido de amonio trimetilfenilo, diazometano y
sulfato de metilo.
7. Un procedimiento como se ha expuesto en la
reivindicación 1, en el que el citado disolvente de hidrocarburo se
selecciona del grupo que consiste en tolueno y xileno.
8. Un procedimiento como se ha expuesto en la
reivindicación 1, en el que las citadas condiciones de reflujo
incluyen la provisión de dos placas teóricas en el condensador
superior con el fin de asegurar un retorno adecuado del citado
disolvente de hidrocarburo a la mezcla de reacción.
9. Un procedimiento como se ha expuesto en la
reivindicación 6, en el que el citado agente de metilación es el
etóxido de amonio trimetilfenilo.
10. Un procedimiento como se ha expuesto en la
reivindicación 7, en el que el citado disolvente de hidrocarburo es
tolueno.
11. Un procedimiento como se ha expuesto en las
reivindicaciones precedentes, que comprende además los pasos de
- a)
- enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente 50ºC a 85ºC y añadir agua para terminar la reacción;
- b)
- elevar el pH de la mezcla de reacción hasta aproximadamente 11 - 12; y
- c)
- separar la fase de disolvente de hidrocarburo que contiene codeína y dimetilanilina de la fase acuosa que contiene morfina sin reaccionar; y
- d)
- añadir un mineral diluido o ácido orgánico para ajustar el pH en el intervalo de aproximadamente 4,0 a 6,0 y añadir aproximadamente 6 a 7 veces el volumen de agua por cada volumen de disolvente de hidrocarburo para efectuar una separación de dimetilanilina y codeína en la fase del disolvente de hidrocarburo.
12. Un procedimiento como se ha expuesto en la
reivindicación 11, en el que el citado mineral diluido o ácido
orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido acético,
ácido sulfúrico y ácido clorhídrico.
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