ES2281900T3 - Peptidos sinteticos y vacunas que los contienen. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE GENERALMENTE A PEPTIDOS QUIMERICOS QUE COMPRENDEN UNO O MAS PEPTIDOS PROTECTORES EN UNA CONFORMACION QUE PERMITE INTERACTIVIDAD INMUNOLOGICA Y A COMPOSICIONES DE VACUNA QUE COMPRENDEN LOS MISMOS. LA PRESENTE INVENCION ESTA PARTICULARMENTE DIRIGIDA A UN PEPTIDO QUIMERICO CAPAZ DE INDUCIR ANTICUERPOS PROTECTORES CONTRA ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO A.
Description
Péptidos sintéticos y vacunas que los
contienen.
La presente invención se refiere, en general, a
péptidos quiméricos que comprenden uno o más epitopos protectores
en una conformación que permite la interactividad inmunológica, y a
composiciones de vacunas que los comprenden. La presente invención
está particularmente dirigida a un péptido quimérico capaz de
inducir anticuerpos protectores contra estreptococos del grupo
A.
Los detalles bibliográficos de las publicaciones
mencionadas en esta memoria descriptiva por el autor se recogen al
final de la descripción. Los números identificativos de secuencia
(SEQ ID NO:) para las secuencias de aminoácidos mencionadas en la
memoria descriptiva se definen después de la bibliografía.
A lo largo de la memoria descriptiva, a menos
que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra
"comprende", o variaciones tales como "comprendido" o
"que comprende", implican la inclusión de un elemento o número
entero mencionado, o grupo de elementos o números enteros
mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro elemento o
número entero, o grupo de elementos o números enteros.
Muchas proteínas que pueden ser candidatos de
vacuna útiles contra varias enfermedades tienen una estructura
helicoidal, un importante motivo estructural y biológicamente
abundante que se encuentra en un grupo diverso de proteínas (Cohen
y Parry, 1990, 1986). Se predice que más de 200 proteínas contienen
dominios helicoidales (Lupas et al., 1991). Éstas incluyen
proteínas de la superficie de ciertas bacterias, tales como las
proteínas A y M estreptocócicas; de virus, tales como la
hemaglutinina del virus de la gripe, y la glicoproteína gp45 del
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); y de protozoos, tales
como VSG de tripanosomas. Todos los motivos helicoidales comparten
una repetición de siete restos aminoácidos característica
(a-b-c-d-e-f-g)_{n}.
Se ha resuelto la estructura de rayos X de varios dominios
helicoidales, y éstos incluyen la porción de cremallera de leucina
del dímero GCN4 del factor de transcripción de levaduras (O'Shea
et al., 1991), el motivo de repetición de
\alpha-espectrina (Yan, 1993), junto con los
mutantes de trímero (Harbury et al., 1994) y tetrámero de la
cremallera de leucina de GCN4 (Harbury et al.,
1993).
1993).
En el desarrollo de una vacuna de subunidad
basada en estas proteínas, en general resulta difícil cartografiar
epitopos dentro de la estructura helicoidal. Además, puede que sea
necesario presentar epitopos protectores en la conformación
correcta para el reconocimiento inmunológico, tal como la unión a
anticuerpos. Esto es especialmente importante en la definición de
un epitopo mínimo estable y su utilización como una vacuna.
Los estreptococos del grupo A (denominados en lo
sucesivo "EGA") son el agente causativo de varias enfermedades
humanas, y pueden conducir a una fiebre reumática aguda que provoca
una grave enfermedad cardíaca. La fiebre reumática puede
representar una enfermedad autoinmunológica iniciada por la
reactividad cruzada entre la proteína M estreptocócica y antígenos
cardíacos (Beachey et al., 1988). La proteína M contiene una
periodicidad de siete restos que sugiere, con gran fuerza, que la
región de varilla central de la molécula está en una conformación
helicoidal (Manula y Fischetti, 1980). Se han fabricado péptidos
solapantes que abarcan esta región (véase la Solicitud de Patente
Internacional nº PCT/AU93/00131 [documento WO 93/21220]), y
anticuerpos de ratón generados contra un péptido
20-mero sintético (denominado "p145") de la
región C-terminal altamente conservada pueden
opsonizarse y matar múltiples aislados de EGA (Pruksakorn et
al., 1994a). Además, el p145 puede inhibir la muerte in
vitro mediada por sueros humanos. Resulta preocupante que el
p145 también puede estimular a células T cardíacas de reactividad
cruzada (Pruksakorn et al., 1992; 1994b). Se cree que el
epitopo de células B dentro de p145 es conformacional, porque los
péptidos truncados no pueden producir una respuesta de anticuerpos
protectora (Pruksakorn, 1994). Por tanto, es necesario definir la
región mínima de p145 necesaria para inducir anticuerpos opsónicos;
después, esto podría establecer las bases de una vacuna. Este
método permitiría la identificación de las regiones epitópicas
mínimas de una variedad de proteínas procedentes de patógenos.
Un método que se ha utilizado para cartografiar
epitopos mínimos de antígenos es el método PEPSCAN (Geysen et
al., 1987). Sin embargo, los péptidos cortos utilizados sólo
indican epitopos secuenciales o continuos. Otros métodos para
determinar epitopos conformacionales, es decir, epitopos formados
por la estructura terciaria de la proteína, se basan en estrategias
de mimotopos. Un mimotopo es una imitación del epitopo que induce
el anticuerpo. Pueden sintetizarse péptidos en varillas de
polipropileno que cubran el repertorio total de octapéptidos que
pueden fabricarse utilizando los 20 aminoácidos habituales, es
decir, 20^{8} péptidos (Geysen et al., 1987).
Como alternativa, puede estudiarse un banco de
epitopos que consiste en una vasta mezcla de clones de fagos
filamentosos, presentando cada uno una secuencia peptídica sobre la
superficie del virión, para el reconocimiento de anticuerpos (Scott
y Smith, 1990).
Según la presente invención, péptidos solapantes
derivados de un epitopo conformacional se introducen en un péptido
que tiene una conformación nativa similar. Este enfoque tiene el
potencial de poder utilizarse en el cartografiado de una gama de
epitopos conformacionales, y en el diseño de epitopos mínimos como
candidatos de vacuna contra EGA y una diversidad de otros
patógenos.
\newpage
El documento WO 94/06465 se refiere a una
proteína de fusión que comprende una proteína portadora adecuada y
uno o más epitopos capaces de evocar anticuerpos opsónicos contra
serotipos específicos de Streptococcus del grupo A. El
documento WO 94/06421 se refiere a una vacuna de proteína M híbrida
multivalente contra múltiples serotipos de Streptococcus del
grupo A. Pruksakorn et al. (1992) identifica epitopos
conservados dentro de la región N-terminal de la
proteína M estreptocócica, que son capaces de producir anticuerpos
con una mínima reactividad cruzada con tejido cardíaco humano.
Además, Relf et al. (1994) describen la diversidad antigénica
dentro de una familia de proteínas M de estreptococos del grupo A.
Sin embargo, ninguno de estos documentos describe métodos para
cartografiar una gama de epitopos conformacionales proporcionando
medios para asegurar que se mantenga la conformación nativa del
epitopo.
El documento WO 93/21220 se refiere a péptidos
sintéticos que comprenden al menos un epitopo de células B
procedente del carboxi-terminal de la proteína M de
estreptococos, en los que un anticuerpo reactivo con el epitopo de
células B sólo es mínimamente reactivo con tejido cardíaco humano.
Charalambos et al. (Eur. J. Immunol., 1992, 22,
2675-2680) se refieren a la influencia de la
orientación y el número de copias de epitopos de células T y B
sobre la especificidad y afinidad de anticuerpos inducidos por
péptidos quiméricos. Se describe la fusión de epitopos de células T
y B, que pueden proceder de la proteína M de Streptococcus
pyrogenes.
Por consiguiente, un aspecto de la presente
invención contempla un péptido quimérico que comprende:
- (i)
- una primera secuencia de aminoácidos que, en su estado nativo, presenta un epitopo conformacional, no estando presente dicho epitopo conformacional en la primera secuencia de aminoácidos en un estado aislado; y
- (ii)
- una segunda secuencia de aminoácidos que es capaz de plegarse en una conformación helicoidal de marco de trabajo similar a la conformación nativa de la primera secuencia de aminoácidos;
en el que la primera y segunda
secuencia de aminoácidos se derivan o se basan en diferentes
péptidos, polipéptidos o proteínas, y la primera secuencia de
aminoácidos está insertada dentro de la conformación helicoidal
dentro de la segunda secuencia de aminoácidos, de forma que la
primera secuencia de aminoácidos presenta el epitopo
conformacional, y en el que dicha segunda secuencia de aminoácidos
se pliega en una conformación helicoidal en
\alpha-hé-
lice.
lice.
Según este aspecto de la presente invención, la
segunda secuencia de aminoácidos constituye un "péptido de marco
de trabajo" y proporciona una conformación apropiada para el
péptido quimérico. Un péptido de marco de trabajo se selecciona, o
bien se modifica, para proporcionar una conformación similar a la
primera secuencia de aminoácidos, tal como en la forma que aparece
en la naturaleza. En su realización más preferida, el péptido de
marco de trabajo adopta una conformación helicoidal en
\alpha-hélice y, por tanto, es útil para presentar
epitopos que están presentes en la primera secuencia de aminoácidos
en una conformación similar, es decir, una conformación helicoidal
en \alpha-hé-
lice.
lice.
Según este aspecto preferido de la presente
invención, se proporciona un péptido quimérico que comprende una
primera secuencia de aminoácidos que comprende un epitopo
conformacional insertado dentro de una segunda secuencia de
aminoácidos, en el que la segunda secuencia de aminoácidos se pliega
en una conformación helicoidal en
\alpha-hélice.
La presente invención se ejemplifica, en
particular, en la presente por la primeras secuencia de aminoácidos
que se deriva de la proteína M estreptocócica y comprende, en
particular, un epitopo conformacional de células B del interior de
la siguiente secuencia de aminoácidos (utilizando la abreviatura de
una sola letra para restos aminoáci-
dos).
dos).
L R R D L D A S R E A K K Q V E K A L E | (SEQ ID NO: 1), |
o los equivalentes funcionales y/o
químicos de uno o más de estos restos
aminoácidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, una realización
particularmente preferida de la presente invención está dirigida a
un péptido quimérico que comprende:
- (i)
- una primera secuencia de aminoácidos que, en su estado nativo, presenta un epitopo conformacional, no estando presente dicho epitopo conformacional en la primera secuencia de aminoácidos en un estado aislado; y
- (ii)
- una segunda secuencia de aminoácidos que es capaz de plegarse en una conformación helicoidal de marco de trabajo similar a la conformación nativa de la primera secuencia de aminoácidos;
en el que la primera y segunda
secuencia de aminoácidos se derivan o se basan en diferentes
péptidos, polipéptidos o proteínas, y la primera secuencia de
aminoácidos está insertada dentro de la conformación helicoidal
dentro de la segunda secuencia de aminoácidos, de forma que la
primera secuencia de aminoácidos presenta el epitopo
conformacional, en el que dicha primera secuencia de aminoácidos
tiene al menos tres aminoácidos seleccionados dentro de la
siguiente
secuencia:
L R R D L D A S R E A K K Q V E K A L E | (SEQ ID NO: 1), |
en el que dichos al menos 3
aminoácidos constituyen un epitopo conformacional de células B
procedente de la proteína M estreptocócica, y en el que dicha
primera secuencia de aminoácidos está insertada dentro de una
segunda secuencia de aminoácidos capaz de plegarse en una
conformación helicoidal en \alpha-hélice.
Preferiblemente, la primera secuencia de aminoácido comprende al
menos cinco, más preferiblemente al menos diez, y aún más
preferiblemente al menos quince restos aminoácidos
contiguos.
Como alternativa, los aminoácidos no contiguos
pueden seleccionarse tales como los que se encuentran en la cara
externa de la hélice, y que sean necesarios o suficientes para la
actividad.
La construcción de un péptido de marco de
trabajo se basa en la repetición de siete restos aminoácidos:
(a-b-c-d-e-f-g)_{n}
en la que las posiciones a y d
preferiblemente tienen restos apolares grandes, las posiciones b, c
y f son generalmente polares y cargados, y las posiciones e y g
generalmente favorecen las interacciones iónicas intercatenarias.
Un péptido de marco de trabajo particularmente preferido se basa en
la estructura de un péptido que se corresponde a la cremallera de
leucina de GCN4 (O'Shea et al., 1989; 1991), o su trímero
(Harbury et al., 1994) o tetrámero (Harbury et al.,
1993), y el motivo de repetición de
\alpha-espectrina (Yan, 1993). La cremallera de
leucina de GCN4 se prefiere particularmente, y un modelo de
repetición de héptadas derivado de las características consenso del
péptido de cremallera de leucina de GCN4 comprende la
secuencia:
V K Q L E D K | (SEQ ID NO: 2), |
que produce un péptido de marco de
trabajo de cuatro repeticiones de héptadas denominado en la presente
(GCN4)_{4}. Cuando sea necesario, el péptido de marco de
trabajo puede o debe ser más largo que las cuatro
repeticiones.
La primera secuencia de aminoácidos entonces se
introduce dentro del péptido helicoidal de marco de trabajo para
producir un péptido quimérico.
Los péptidos quiméricos de la presente invención
pueden producirse mediante medios recombinantes o pueden
sintetizarse de modo químico, por ejemplo, mediante la adición
discontinua de uno o más restos aminoácidos en un orden definido
utilizando técnicas sintéticas de péptidos en fase sólida. Cuando
sea necesario, los péptidos se pueden sintetizar en combinación con
otras proteínas y después aislarse mediante ruptura química o, como
alternativa, los péptidos o péptidos polivalentes pueden
sintetizarse en múltiples unidades de repetición. Los péptidos
pueden comprender restos aminoácidos que aparecen en la naturaleza,
o también pueden contener restos aminoácidos que no aparecen en la
naturaleza, tales como ciertos D-isómeros o restos
que aparecen en la naturaleza que están químicamente modificados.
Estos últimos restos pueden ser necesarios, por ejemplo, para
facilitar o proporcionar limitaciones y/o restricciones
conformacionales a los péptidos. La selección de un método para
producir los péptidos sujeto dependerá de factores tales como el
tipo, la cantidad y la pureza requeridos de los péptidos, así como
la facilidad de producción y conveniencia.
Los péptidos quiméricos de la presente invención
pueden requerir, en primer lugar, una modificación química para su
uso in vivo, puesto que los péptidos, en sí mismos, pueden no
tener una semivida sérica y/o tisular lo suficientemente larga. La
modificación química de los péptidos sujeto también puede ser
importante para mejorar su antigenicidad, incluyendo la capacidad
de ciertas regiones de los péptidos para actuar como epitopos de
células B y/o T. Estos péptidos quiméricos químicamente modificados
se denominan en la presente "análogos". El término
"análogos" se extiende a cualquier equivalente químico o
recombinante funcional de los péptidos quiméricos de la presente
invención que se caracterizan, en la realización más preferida,
porque poseen al menos un epitopo de células B procedente de la
proteína M de EGA, y porque un anticuerpo reactivo con el epitopo
de células B sólo es mínimamente reactivo con tejido cardíaco
humano. El término "análogo" también se utiliza en la presente
para abarcar cualquier derivado de aminoácidos de los péptidos como
se describió anteriormente.
Los análogos de los péptidos quiméricos
contemplados en la presente incluyen, pero no se limitan a
modificaciones de cadenas laterales, la incorporación de
aminoácidos no naturales y/o sus derivados durante la síntesis
peptídica, y el uso de reticulantes y otros métodos que imponen
restricciones conformacionales sobre los péptidos o sus
análogos.
Los ejemplos de modificaciones de la cadena
lateral contempladas por la presente invención incluyen
modificaciones de grupos amino, tales como mediante alquilación
reductora por medio de una reacción con un aldehído, seguido de una
reducción con NaBH_{4}; amidinación con metilacetimidato;
acilación con anhídrido acético; carbamoilación de grupos amino con
cianato; trinitrobencilación de grupos amino con ácido
2,4,6-trinitrobencensulfónico (TNBS); acilación de
grupos amino con anhídrido succínico y anhídrido tetrahidroftálico;
y piridoxilación de lisina con
piridoxal-5'-fosfato, seguido de una
reducción con NaBH_{4}.
El grupo guanidida de los restos arginina puede
modificarse mediante la formación de productos de condensación
heterocíclicos con reactivos tales como
2,3-butandiona, fenilglioxal y glioxal.
El grupo carboxilo puede modificarse mediante
activación de carbodiimidas a través de la formación de
O-acilisourea, seguido de la posterior
derivatización, por ejemplo, para producir la correspondiente
amida.
Los grupos sulfihidrilo pueden modificarse
mediante métodos tales como carboximetilación con ácido yodoacético
o yodoacetamida; oxidación con ácido perfórmico para producir ácido
cisteico; formación de disulfuros mixtos con otros compuestos de
tiol; reacción con maelimida, anhídrido maleico u otra maleimida
sustituida; formación de derivados mercúricos utilizando
4-cloromercuribenzoato, ácido
4-cloromercurifenilsulfónico, cloruro de
fenilmercurio,
2-cloromercuri-4-nitrofenol
y otros mercúricos; carbamoilación con cianato a pH alcalino.
Los restos triptófano pueden modificarse, por
ejemplo, mediante oxidación con N-bromosuccinimida,
o alquilación del anillo indol con bromuro de
2-hidroxi-5-nitrobencilo
o haluros de sulfenilo. Los restos tirosina, por otra parte, pueden
alterarse mediante nitración con tetranitrometano para formar un
derivado de 3-nitrotirosina.
La modificación del anillo de imidazol de un
resto histidina puede realizarse mediante alquilación con derivados
del ácido yodoacético, o N-carbetoxilación con
dietilpirocarbonato.
Los ejemplos de incorporación de aminoácidos no
naturales y derivados durante la síntesis peptídica incluyen, pero
no se limitan al uso de norleucina, ácido
4-aminobutírico, ácido
4-amino-3-hidroxi-5-fenilpentanoico,
ácido 6-aminohexanoico,
t-butilglicina, norvalina, fenilglicina, ornitina,
sarcosina, ácido
4-amino-3-hidroxi-6-metilheptanoico,
2-tienilalanina y/o D-isómeros de
los aminoácidos.
Pueden utilizarse reticulantes, por ejemplo,
para estabilizar conformaciones tridimensionales, utilizando
reticulantes homobifuncionales tales como los imido ésteres
bifuncionales que tienen grupos espaciadores (CH_{2})_{n}
con n = 1 a n = 6, glutaraldehído, ésteres de
N-hidroxisuccinimida, y reactivos
heterobifuncionales que normalmente contienen un resto
aminorreactivo, tal como N-hidroxisuccinimida y otro
resto reactivo específico de grupo, tal como un resto maleimido o
ditio (SH) o una carbodiimida (COOH). Además, los péptidos se pueden
restringir conformacionalmente, por ejemplo, mediante la
incorporación de ácidos C_{\alpha}- y
N_{\alpha}-metilamino, la introducción de dobles
enlaces entre los átomos C_{\alpha} y C_{\beta} de los
aminoácidos, y la formación de péptidos cíclicos o análogos
mediante la introducción de enlaces covalentes, tal como la
formación de un enlace amida entre los N- y
C-terminales, entre dos cadenas laterales, o entre
una cadena lateral y el N- o C-terminal.
La presente invención proporciona, por tanto, un
epitopo conformacional, por ejemplo procedente de la proteína M
estreptocócica, en una molécula híbrida, de forma que el epitopo se
proporciona en un estado conformacional funcional, de modo que sea
capaz de ser inmunológicamente interactivo.
En un aspecto relacionado de la presente
invención, se proporciona un método para cartografiar regiones de
hélices anfipáticas en un péptido, polipéptido o proteína, que son
reconocidas por anticuerpos y/o para determinar un epitopo mínimo
sobre un péptido, polipéptido o proteína, comprendiendo dicho método
determinar la conformación nativa de dicho péptido, polipéptido o
proteína, o una porción de éstos, que porta un epitopo putativo;
preparar fragmentos peptídicos de dicho péptido, polipéptido o
proteína; insertar, o presentar de otra forma, dichos fragmentos
peptídicos en un segundo péptido derivado o basado en otro péptido,
polipéptido o proteína, que es capaz de plegarse en una
conformación helicoidal de marco de trabajo de conformación similar
a la nativa de dicho péptido, polipéptido o proteína mencionados en
primer lugar, estando insertados los fragmentos peptídicos dentro
de la conformación helicoidal del segundo péptido, de forma que el
epitopo putativo sobre el fragmento peptídico se presenta en una
conformación capaz de una interactividad inmunológica, y después
seleccionar dichos fragmentos peptídicos para la interactividad
inmunológica.
Las hélices anfipáticas que son reconocidas por
anticuerpos pueden ser valiosos candidatos de vacuna. Una hélice
anfipática es un elemento estructural muy común en proteínas, y
puede estar expuesto sobre la superficie (antigénico) o desempeñar
un papel en las interacciones con otras proteínas. Una estructura
helicoidal es una forma más compleja de hélice que interacciona
para formar homodímeros, trímeros y tetrámeros.
Una "interactividad inmunológica" significa
cualquier forma de interacción con células inmunológicas o células
efectoras inmunológicas y/o cualquier forma de respuesta
inmunológica. En general, la interactividad inmunológica se mide
mediante la unión a anticuerpos o la interactividad con el fragmento
peptídico. Sin embargo, la interactividad inmunológica también se
extiende a medir las respuestas inmunológicas celulares.
Es importante en el desarrollo terapéutico y de
diagnóstico determinar el epitopo mínimo capaz de proporcionar
interactividad inmunológica y, para terapia, capaz de inducir una
respuesta inmunológica protectora. Por consiguiente, los péptidos
quiméricos de la presente invención, incluyendo sus métodos de
producción, son particularmente útiles en el desarrollo de vacunas.
De nuevo, en esta forma ejemplificada y preferida, la presente
invención proporciona un péptido quimérico para uso en una vacuna
contra EGA. Sin embargo, esto se realiza con la comprensión de que
la presente invención se extiende a péptidos quiméricos útiles para
inducir una respuesta inmunológica protectora contra
microorganismos patógenos, incluyendo bacterias, parásitos,
levaduras, hongos y protozoos, o contra virus, tales como
retrovirus, virus de la gripe, virus de la hepatitis y virus de la
inmunodeficiencia, y en particular VIH.
Por consiguiente, un aspecto preferido de la
presente invención proporciona una vacuna útil contra estreptococos
del grupo A, comprendiendo dicha vacuna un péptido quimérico que
comprende:
- (i)
- una primera secuencia de aminoácidos que, en su estado nativo, presenta un epitopo conformacional, no estando presente dicho epitopo conformacional en la primera secuencia de aminoácidos en un estado aislado; y
- (ii)
- una segunda secuencia de aminoácidos que es capaz de plegarse en una conformación helicoidal de marco de trabajo similar a la conformación nativa de la primera secuencia de aminoácidos;
en el que la primera y segunda
secuencia de aminoácidos se derivan o se basan en diferentes
péptidos, polipéptidos o proteínas, y la primera secuencia de
aminoácidos está insertada dentro de la conformación helicoidal
dentro de la segunda secuencia de aminoácidos, de forma que la
primera secuencia de aminoácidos presenta el epitopo
conformacional, y en el que dicha primera secuencia de aminoácidos
tiene al menos tres aminoácidos seleccionados dentro de la
siguiente
secuencia:
L R R D L D A S R E A K K Q V E K A L E | (SEQ ID NO: 1), |
en el que dichos al menos 3
aminoácidos constituyen un epitopo conformacional de células B
procedente de la proteína M estreptocócica, y en el que dicha
primera secuencia de aminoácidos está insertada dentro de una
segunda secuencia de aminoácidos capaz de plegarse en una
conformación helicoidal en \alpha-hélice, y dicha
vacuna comprende además uno o más vehículos y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables. La vacuna puede comprender también un
adyuvante y/o otras moléculas de estimulación inmunológica.
Preferiblemente, la segunda secuencia de aminoácidos forma un
péptido de marco de trabajo derivado de GCN4. Los aminoácidos
contiguos o no contiguos de SEQ ID NO: 1 pueden seleccionarse como
se analizó
anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención contempla
una vacuna útil en el desarrollo de inmunidad humoral contra la
proteína M, pero de mínima reacción cruzada con tejido cardíaco,
comprendiendo dicha vacuna un péptido quimérico que comprende una
primera secuencia de aminoácidos que porta al menos un epitopo de
células B procedente de la proteína M, en la que un anticuerpo
reactivo contra dicho epitopo de células B sólo es mínimamente
reactivo con tejido cardíaco, dicha primera secuencia de
aminoácidos está insertada en una segunda secuencia de aminoácidos
capaz de plegarse en una formación helicoidal en
\alpha-hélice, y dicha vacuna comprende además uno
o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La vacuna puede contener un único tipo de
péptido o una diversidad de péptidos que cubren epitopos diferentes
o similares. Además, o como alternativa, puede proporcionarse un
único polipéptido con múltiples epitopos. Este último tipo de
vacuna se denomina vacuna polivalente. Un epitopo múltiple incluye
dos o más epitopos de repetición.
La formación de vacunas se conoce en general en
la técnica, y se puede hacer una referencia conveniente a
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Co.,
Easton, Pensilvania, EEUU.
La presente invención, por tanto, contempla una
composición farmacéutica o composición de vacuna que comprende una
cantidad eficaz para desarrollar inmunidad humoral de un péptido
quimérico (como se definió anteriormente en la presente) o sus
derivados, análogos u homólogos y/o sus combinaciones, incluyendo
otras moléculas activas y uno o más vehículos y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables. Se contempla en la presente que los
ingredientes activos de una composición farmacéutica que comprende
el péptido quimérico muestren una excelente actividad terapéutica,
por ejemplo, en el desarrollo de anticuerpos contra la proteína M de
estreptococos, pero que dichos anticuerpos sólo sean mínimamente
reactivos con tejido cardíaco cuando se administran en una cantidad
que depende del caso particular. Por ejemplo, pueden administrarse
de aproximadamente 0,5 ug a aproximadamente 20 mg por kilogramo de
peso corporal diarios.
El régimen de dosificación puede ajustarse para
proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias
dosis divididas pueden administrarse diariamente, o la dosis puede
reducirse proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la
situación terapéutica. El compuesto activo puede administrarse de
una manera conveniente, tal como mediante la vía oral, intravenosa
(cuando sea hidrosoluble), intramuscular, subcutánea, intranasal,
intradérmica o por supositorio o implante (por ejemplo, utilizando
moléculas de liberación lenta). Dependiendo de la vía de
administración, puede ser necesario que los ingredientes activos que
comprenden un péptido quimérico sean revestidos con un material
para proteger a dichos ingredientes de la acción de enzimas, ácidos
y otras condiciones naturales que puedan inactivar dichos
ingredientes. Por ejemplo, la baja lipofilicidad de los péptidos
quiméricos les permiten ser destruidos en el tracto gastrointestinal
por enzimas capaces de romper enlaces peptídicos, y en el estómago
por hidrólisis ácida. Para administrar péptidos quiméricos mediante
una administración diferente a la administración parenteral, se
revestirán o se administrarán con un material para evitar su
inactivación. Por ejemplo, los péptidos quiméricos pueden
administrarse en un adyuvante, coadministrarse con inhibidores
enzimáticos, o en liposomas. Adyuvante se emplea en su sentido más
amplio, e incluye cualquier compuesto de estimulación inmunológica,
tal como interferón. Los adyuvantes contemplados en la presente
incluyen resorcinoles, tensioactivos no iónicos, tales como
polioxietilén oleil éter y n-hexadecil polietilén
éter. Los inhibidores enzimáticos incluyen inhibidor de la tripsina
pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFP) y trasilol. Los
liposomas incluyen emulsiones de agua en aceite en agua, así como
liposomas convencionales.
Los compuestos activos también pueden
administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las dispersiones
también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos
y sus mezclas, y en aceites. Bajo condiciones habituales de
conservación y uso, estas preparaciones contienen un conservante
para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para un uso
inyectable incluyen disoluciones acuosas estériles (cuando sean
hidrosolubles) o dispersiones y polvos estériles para la preparación
improvisada de dispersiones o disoluciones inyectables estériles.
En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida
hasta el grado de que sea fácil de inyectar. Debe ser estable bajo
las condiciones de fabricación y conservación, y debe conservarse
frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como
bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio disolvente o de
dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por
ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y
similares), sus mezclas adecuadas y aceites vegetales. La fluidez
apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un
revestimiento, tal como licitina, mediante el mantenimiento del
tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión, y
mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de
microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, tirmerosal y similares. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por
ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las
composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las
composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo,
monoestearato de aluminio y gelatina.
Las disoluciones inyectables estériles se
preparan incorporando los compuestos activos en la cantidad
requerida en el disolvente apropiado con diversos de los otros
ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido
de una esterilización mediante filtración. En general, las
dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes
activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio
de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los
enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la
preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de
preparación preferidos son secado al vacío y la técnica de
liofilización, que produce un polvo del ingrediente activo más
cualquier otro ingrediente deseado a partir de una disolución de
éstos previamente esterilizada mediante filtración.
Cuando los péptidos quiméricos están protegidos
de forma adecuada como se describió anteriormente, el compuesto
activo puede administrarse por vía oral, por ejemplo, con un
diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o puede
introducirse en una cápsula de gelatina de cubierta dura o blanda, o
puede comprimirse en comprimidos, o puede incorporarse directamente
con la comida de la dieta. Para la administración terapéutica oral,
el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en
forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos,
cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Estas
composiciones y preparaciones deben contener al menos 1% en peso
del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y
preparaciones, por supuesto, puede variarse y, de forma conveniente,
puede ser de aproximadamente 5% a aproximadamente 80% del peso de
la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se obtiene una dosificación
adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas según la
presente invención se preparan de forma que una forma de
dosificación unitaria oral contiene entre aproximadamente 0,1 ug y
2000 mg del compuesto activo.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y
similares también pueden contener lo siguiente: un ligante, tal
como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina;
excipientes, tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante,
tal como sacarosa, lactosa o sacarina; o un agente aromatizante, tal
como menta, aceite de gualteria, o aroma de cereza. Cuando la forma
de dosificación unitaria es una cápsula puede contener, además de
los materiales de los tipos anteriores, un vehículo líquido. Pueden
estar presentes diversos otros materiales como revestimientos o
para modificar, de otra manera, la forma física de la unidad de
dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas
pueden revestirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir
puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente
edulcorante, metil- y propilparabenos como conservantes, un tinte y
un aromatizante, tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto,
cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma
de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente puro y
sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el
compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y
formulaciones de liberación sostenida.
Tal como se utiliza en la presente, "vehículo
y/o diluyente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier y
todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes
antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de
la absorción, y similares. El uso de estos medios y agentes para
sustancias activas farmacéuticas es muy conocido en la técnica.
Excepto si cualquiera de los medios o agentes son incompatibles con
el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones
terapéuticas. También pueden incorporarse ingredientes activos
suplementarios en las composiciones.
Resulta especialmente ventajoso formular
composiciones parenterales en una forma de dosificación unitaria
para una administración más fácil y una uniformidad de la
dosificación. La forma de dosificación unitaria, tal como se
utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosificación unitaria para los sujetos mamíferos que
se van a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada
de material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La
especificación para las nuevas formas de dosificación unitaria de la
invención viene dictada y es directamente de dependiente de (a) las
características exclusivas del material activo y el efecto
terapéutico particular que se va a lograr, y (b) las limitaciones
inherentes en la técnica de componer dicho material activo para el
tratamiento de una enfermedad en un sujeto vivo que tiene un
trastorno patológico en el que la salud corporal está deteriorada,
como se describe en detalle en la presente.
El principal ingrediente activo se compone para
una administración conveniente y eficaz en cantidades eficaces con
un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado en una forma de
dosificación unitaria, como se ha descrito previamente en la
presente. Una forma de dosificación unitaria puede contener, por
ejemplo, el principal compuesto activo en cantidades que varían de
0,5 \mug a aproximadamente 2000 mg. Expresado en proporciones, el
compuesto activo está presente, en general, desde aproximadamente
0,5 \mug a aproximadamente 2000 mg/ml de vehículo. En el caso de
composiciones que contienen ingredientes activos suplementarios, las
dosificaciones se determinan haciendo referencia a la dosis y forma
de administración habituales de dichos ingredientes.
Otro aspecto de la presente invención se dirige
a anticuerpos contra los péptidos quiméricos. Estos anticuerpos
pueden ser monoclonales o policlonales, y pueden seleccionarse de
anticuerpos que aparecen en la naturaleza contra la proteína M, o
pueden generarse de forma específica contra los péptidos quiméricos.
En el caso de estos últimos, puede que sea necesario, en primer
lugar, asociar los péptidos con una molécula portadora. Los
anticuerpos y/o péptidos quiméricos de la presente invención son
particularmente útiles para inmunoterapia y vacunación, y también
pueden utilizarse como herramienta de diagnóstico para la infección
o para el control del avance de una vacunación o régimen
terapéutico.
Por ejemplo, los péptidos quiméricos pueden
utilizarse para seleccionar anticuerpos que aparecen en la
naturaleza contra la proteína M. Como alternativa, pueden
utilizarse anticuerpos específicos para una selección de la
proteína M. Las técnicas para estos ensayos son muy conocidas en la
técnica e incluyen, por ejemplo, ensayos "sándwich" y
ELISA.
Según este aspecto de la presente invención, los
péptidos quiméricos son particularmente útiles para seleccionar
anticuerpos contra la proteína M y, por tanto, proporcionar un
protocolo de diagnóstico para detectar una infección
estreptocócica. Como alternativa, pueden seleccionarse directamente
muestras biológicas, tales como suero sanguíneo, esputo, tejido y
extractos tisulares, para la proteína M utilizando anticuerpos
generados contra los péptidos quiméricos.
Por consiguiente, se proporciona un método para
el diagnóstico de un infección estreptocócica en un sujeto, que
comprende poner en contacto una muestra biológica procedente de
dicho sujeto con un cantidad eficaz para unirse a un anticuerpo de
un péptido quimérico, durante un tiempo y bajo condiciones
suficientes para que se forme un complejo de
anticuerpo-péptido quimérico, y después detectar
dicho complejo.
La presencia de anticuerpos contra la proteína M
en el suero sanguíneo, tejido, extracto tisular u otro fluido
corporal de un paciente puede detectarse utilizando una amplia gama
de técnicas de inmunoensayo, tales como las que se describen en las
Patentes de EEUU N^{os} 4.016.043, 4.424.279 y 4.018.653. Esto
incluye ensayo de sitio único y de dos sitios, o de tipo
"sándwich" de tipo no competitivo, así como los ensayos de
unión competitiva tradicionales. Los ensayos de "sándwich" se
encuentran entre los ensayos más útiles y habitualmente utilizados,
y la presente invención prefiere su uso. Existe una serie de
variaciones en la técnica del ensayo de "sándwich", y se
pretende que todas se incluyan en la presente invención. Brevemente,
en un ensayo directo típico, un péptido quimérico se inmoviliza
sobre un sustrato sólido para formar un primer complejo, y la
muestra que se va a ensayar para anticuerpos contra la proteína M
se pone en contacto con la molécula unida. Después de un periodo de
incubación adecuado y durante un tiempo suficiente para permitir la
formación de un complejo secundario de péptido
quimérico-anticuerpo, se añade un anticuerpo
antiinmunoglobulina, marcado con una molécula indicadora capaz de
producir una señal detectable, y se incuba durante un tiempo
suficiente para permitir la formación de un complejo terciario de
péptido
quimérico-anticuerpo-anticuerpo
marcado. Cualquier material sin reaccionar se lava, y la presencia
del primer anticuerpo se determina mediante la observación de la
señal producida por la molécula indicadora. Los resultados pueden
ser cualitativos, mediante la simple observación de la señal
visible, o pueden cuantificarse mediante la comparación con una
muestra control que contiene cantidades conocidas de hapteno. Las
variaciones del ensayo directo incluyen un ensayo simultáneo, en el
que la muestra y el anticuerpo marcado se añaden de forma
simultánea al anticuerpo marcado, o un ensayo inverso en el que el
anticuerpo marcado y la muestra que se va a ensayar primero se
combinan, se incuban, y después se añaden de forma simultánea al
anticuerpo unido. Estas técnicas son muy conocidas por los expertos
en la técnica, y es evidente la posibilidad de pequeñas
variaciones. Se adopta un enfoque similar para detectar la proteína
M. Los anticuerpos utilizados anteriormente pueden ser monoclonales
o policlo-
nales.
nales.
El sustrato sólido es, de forma típica, vidrio o
un polímero, siendo los polímeros más comúnmente utilizados la
celulosa, la poliacrilamida, el nailon, el poliestireno, el
poli(cloruro de vinilo) o el polipropileno. Los soportes
sólidos pueden estar en forma de tubos, esferas, discos o
microplacas, o cualquier otra superficie adecuada para llevar a
cabo un inmunoensayo. Los procesos de unión son muy conocidos en la
técnica y consisten, en general, en el entrecruzamiento mediante
unión covalente o adsorción física de la molécula con el portador
insoluble.
Una "molécula indicadora", tal como se
utiliza en la presente memoria descriptiva, significa una molécula
que, por su naturaleza química, produce una señal analíticamente
identificable que permite la detección de un anticuerpo unido a un
antígeno. La detección puede ser cualitativa o cuantitativa. Las
moléculas indicadoras que se utilizan más habitualmente en este
tipo de ensayo son enzimas, fluoróforos o moléculas que contienen
radionúclidos (es decir, radioisótopos). En el caso de un
inmunoensayo de enzimas, una enzima se conjuga con el segundo
anticuerpo, en general mediante glutaraldehído o peryodato. Sin
embargo, como se comprenderá rápidamente, existe una amplia
variedad de técnicas de conjugación diferentes que están disponibles
con facilidad para un experto en la técnica. Las enzimas que se
emplean habitualmente incluyen la peroxidasa de rábano, la glucosa
oxidasa, la \beta-galactosidasa y la fosfatasa
alcalina, entre otras. Los sustratos que se utilizan con las
enzimas específicas se eligen, en general, para la producción,
después de la hidrólisis de la correspondiente enzima, de un cambio
de color detectable. También es posible emplear sustratos
fluorogénicos, que producen un producto fluorescente.
Como alternativa, los compuestos fluorescentes,
tales como fluoresceína y rodamina, pueden acoplarse químicamente a
anticuerpos sin alterar su capacidad de unión. Cuando se activa
mediante iluminación con luz de una longitud de onda concreta, el
anticuerpo marcado con fluorocromo absorbe la energía lumínica,
induciendo un estado de excitación en la molécula, seguido de la
emisión de luz de un color característico que es visualmente
detectable con un microscopio óptico. Como en el EIA, se permite
que el anticuerpo marcado fluorescente se una al primer complejo de
anticuerpo-hapteno. Después de lavar el reactivo no
unido, el complejo terniario remanente entonces se expone a luz de
una longitud de onda apropiada, y la fluorescencia observada indica
la presencia del hapteno de interés. Las técnicas de
inmunofluorescencia y EIA están ambas bien establecidas en la
técnica, y son particularmente preferidas para el presente método.
Sin embargo, también pueden emplearse otras moléculas indicadoras,
tales como radioisótopos, moléculas quimioluminiscentes o
bioluminiscentes. A los expertos en la técnica les resultarán
evidentes las variaciones del procedimiento para adaptarse al
objetivo requerido. También resultará evidente que lo anterior
puede utilizarse para marcar péptidos quiméricos y para utilizarlos
directamente en la detección de anticuerpos de pro-
teína M.
teína M.
Otro aspecto de la presente invención contempla
el uso de péptidos quiméricos como se describe en la presente, en
la fabricación de un medicamento para uso como vacuna contra
EGA.
En una realización relacionada, la presente
invención proporciona un agente que comprende un péptido quimérico
como se describe en la presente, útil como vacuna contra EGA.
La presente invención se describe más a fondo
haciendo referencia a las siguientes Figuras y Ejemplos no
limitantes.
En las Figuras:
Figura 1. Secuencias de aminoácidos de péptidos
quiméricos. Todas las secuencias mostradas se refieren a la
repetición de la héptada helicoidal en
\alpha-hélice
(a-b-c-d-e-f-g)
mostrada a continuación. A. Secuencia del péptido modelo de GCN4
derivado del péptido de cremallera de leucina de GCN4 helicoidal en
\alpha-hélice (O'Shea et al., 1991). B.
Secuencia del péptido p145 de la proteína M estreptocócica
(Pruksakorn et al., 1992), alineada con la repetición de la
héptada helicoidal putativa. C. Secuencias de los péptidos J
quiméricos (J1-9). Los fragmentos
12-meros solapantes del péptido p145 se muestran en
negrita. Las sustituciones de restos aminoácidos conservadoras se
muestran subrayadas. D. Secuencia del péptido control Jcon del
modelo de GCN4 (G).
Figura 2. Reactividad de sueros de ratón
anti-p145 contra péptidos J; la reactividad se
representa como el valor medio de absorbancia a una longitud de
onda de 405 nm. Los sueros se diluyeron 1:100 y se muestran los
representativos. Se indican los sueros conjugados con el toxoide de
difteria (DT). NMS, suero de ratón normal.
Figura 3. Reactividad de sueros humanos
anti-p145 de alta valoración contra péptidos J. El
valor medio de absorbancia (405 nm) se representa para sueros
diluidos 1:100. Se muestran las muestras representativas (GBD, MT,
MY, FL, TB, MG). NHS, suero humano normal.
Figura 4. Representación gráfica de espectros de
dicroismo circular de péptidos en presencia del disolvente inductor
de \alpha-hélice trifluoretanol (TFE) al 50%. A,
J_{l}1; B, J2; C, Jcon; D, p145. \theta, elipticidad molar. Los
péptidos no mostraron formación de \alpha-hélice
en disolución acuosa. También se ensayaron los péptidos J1, J3 y
J4, y éstos mostraron perfiles similares a J2.
Figura 5. Representación gráfica que muestra un
ELISA de cartografiado de epitopos nativos. Fragmentos de péptidos
sintéticos de C. elegans unc-15 (tabla 7B) se revistieron
sobre una placa de microvaloración (2 \mug por pocillo), se
incubaron con anticuerpo monoclonal (mAb) NE1-6B2, y
el anticuerpo marcado se detectó con anticuerpo
anti-ratón y ensayo colorimétrico OPD a 450 nm.
Figura 6. Representación gráfica que muestra un
ELISA de cartografiado de epitopos quiméricos. Fragmentos
solapantes de C. elegans unc-15 introducidos en un péptido
helicoidal modelo (Tabla 8) se revistieron sobre una placa de
microvaloración (2 \mug por pocillo), se incubaron con anticuerpo
mAb NE1-6B2, y el anticuerpo marcado se detectó con
anticuerpo anti-ratón y ensayo colorimétrico OPD a
450 nm. Los péptidos bd10, bd11, bc18, bc23, bd14 y bd15 estaban
compesados por 5 restos. Los péptidos bc17 a bc25 estaban
compensados por 1 resto. Los péptidos control av85, av86 y ba48
contienen sólo restos del péptido helicoidal modelo.
Figura 7A. Representación gráfica que muestra un
ELISA de cartografiado de epitopos mínimos quiméricos. Fragmentos
truncados de C. elegans unc-15 introducidos en un péptido
helicoidal modelo (Tabla 9A) se revistieron sobre una placa de
microvaloración (2 \mug por pocillo), se incubaron con anticuerpo
mAb NE1-6B2, y el anticuerpo marcado se detectó con
anticuerpo anti.ratón y ensayo colorimétrico OPD a 450 nm. El
péptido c1 consiste en el epitopo 15-mero solo. Los
péptidos control av85, av86 y ba48 contienen sólo restos del péptido
helicoidal modelo.
Figura 7B. Representación gráfica que muestra un
ELISA de cartografiado de sustitución de epitopos quiméricos.
Péptidos quiméricos, derivados de bc20 con cada resto sustituido a
su vez por una sustitución conservadora (Tabla 9B) se revistieron
sobre una placa de microvaloración (2 \mug por pocillo), se
incubaron con anticuerpo mAb NE1-6B2, y el
anticuerpo marcado se detectó con anticuerpo
anti-ratón y ensayo colorimétrico OPD a 450 nm.
Figura 8A. Mapa del epitopo de C. elegans
unc-15 reconocido por mAb NE1-6B2. Las
posiciones de repetición de héptadas putativas a y d
indican la anterior secuencia nativa unc-15. El epitopo
reconocido por mAb NE1-6B2 se muestra en
negrita.
Figura 8B. Representación de red cilíndrica de
la hélice de C. elegans unc-15 con 3,5 restos por vuelta que
muestran la cara polar. La hélice avanza de izquierda a derecha. Los
restos sombreados interaccionan con mAb NE1-6B2; un
círculo de trazo continuo es un resto crítico; un círculo de trazo
discontinuo es un resto menos crítico.
Figura 9. Representación gráfica que muestra un
ensayo ELISA de respuesta de anticuerpos a péptidos quiméricos. Los
péptidos quiméricos bc20, ba39, bd2 y el péptido c1 se revistieron
sobre una placa de microvaloración (2 \mug por pocillo), y se
incubaron con antisueros de ratón contra bd1
(anti-bd1) o bd2 (anti-bd2), o
sueros de presangrado de ratón (presangrado). El anticuerpo unido
se detectó con anticuerpo anti-ratón y ensayo
colorimétrico OPD a
450 nm.
450 nm.
Se usaron las siguientes abreviaturas de una
sola letra y de tres letras para los restos aminoácidos:
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los compuestos químicos y disolventes
utilizados en los siguientes ejemplos fueron de calidad de reactivo
analítica, a menos que se indique lo contrario. El poliestireno
(divinilbenceno al 1% v/v), la resina de hidrocloruro de
p-metilbenzihidrilamina (0,81 meq/g o sustitución de
resina), los aminoácidos de terc-butiloxicarbonilo
(t-BOC), la 1,3-diisopropilcarbodiimida
(DIC), el N-hidroxibenzotriazol (HOBT), y el ácido
trifluoroacético (TFA) se adquirieron en Auspep (Australia).
Se estudiaron sujetos aborígenes, algunos con
historia presente o pasada de RF/RHD, residentes en comunidades
endémicas de estreptococos en el Territorio del Norte, Australia. Se
descubrió que más de 90% de estos sujetos presentaban anticuerpos
que aparecen en la naturaleza contra p145 (Pruksakorn et al.,
1994a). El suero de los donantes se conservó a -20ºC hasta su
uso.
Para los estudios de inmunización se usaron
ratones B10.BR (Animal Resources Centre, Willetton, Australia
Occidental) que se había demostrado que respondían a p145.
Se sintetizaron péptidos mediante una técnica en
fase sólida manual utilizando el método de "bolsita de té" de
múltiples síntesis peptídicas simultáneas de Houghten (1985). La
resina de partida era hidrocloruro de
p-metilbenzihidril-
amina y se empleó la química de N-terc-butiloxicarbonilo (t-Boc) convencional (Merrifield, 1963). Todos los grupos aminoácidos se protegieron en la posición \alpha-amino con el grupo t-Boc, y se utilizaron los siguientes grupos protectores de cadenas laterales: éster bencílico (Glu, Asp), 2-clorobenciloxicarbonilo (Lys), bencilo (Ser), tosilo (Arg).
amina y se empleó la química de N-terc-butiloxicarbonilo (t-Boc) convencional (Merrifield, 1963). Todos los grupos aminoácidos se protegieron en la posición \alpha-amino con el grupo t-Boc, y se utilizaron los siguientes grupos protectores de cadenas laterales: éster bencílico (Glu, Asp), 2-clorobenciloxicarbonilo (Lys), bencilo (Ser), tosilo (Arg).
El acoplamiento de aminoácidos se realizó con
1,3-diisopropilcarbodiimida en diclorometano y los
grupos t-Boc se retiraron en cada ciclo con TFA al 55%
v/v/diclorometano. Se incluyó N-hidroxibenzotriazol
en los acoplamientos con Asn y Gln. Los péptidos se escindieron de
la resina mediante un tratamiento con fluoruro de hidrógeno, se
precipitaron con éter dietílico y se liofilizaron en ácido acético
al 10% v/v.
Los péptidos brutos se purificaron en una
columna de HPLC de fase inversa C18 semipreparativa (Biorad)
utilizando un gradiente lineal desde acetonitrilo al 2% v/v en agua
hasta acetonitrilo al 100% v/v (ambos disolventes contenían TFA al
0,1% v/v). Los péptidos purificados eran homogéneos, según se
determinó mediante HPLC de fase inversa y espectrometría de masas
de desorción de láser de tiempo de vuelo (LaserMat, FinniganMat,
RU).
Los péptidos sintetizados según la presente
invención se muestran en las Tablas 1A, 1B y 1C. Los péptidos 144,
145 y 146 son péptidos solapantes contenidos dentro de la región
C-terminal conservada de la proteína M. Jcon es un
péptido modelo basado en la repetición de héptadas de la proteína de
levadura GCN4. Los péptidos J1-J9 son péptidos
híbridos basados en el péptido Jcon, y p145,
145.1-145.5 y J_{l}1-J_{l}9
representan secuencias más cortas dentro de la secuencia p145. Los
péptidos 169 y 171 se derivan de la miosina de músculo cardíaco
humana (Liew et al., 1990) y la miosina de músculo
esquelético humana (Saez et al., 1986), respectivamente, y
muestran la mayor homología entre estas proteínas y p145.
Para la sensibilización de células T murinas,
los animales se inmunizaron en la base de la cola con 30 \mug de
péptido emulsionado, se tomaron células de nodo linfático de drenaje
en el día 8 y se estimularon in vitro con antígeno como se
ha descrito previamente (Pruksakorn et al., 1994b). Después
de cuatro días, los cultivos se pulsaron con 0,5 \mug de
^{3}H-timidina para determinar el grado de
proliferación. La activación de linfocitos se midió estimando el
índice de estimulación [SI] (proliferación en presencia de un
péptido específico/proliferación en ausencia del péptido).
Se determinó la proliferación de células T
específicas de un péptido humano cultivando linfocitos de sangre
periférica (PBL) humanos con péptido (o sin péptido para el control)
y estimando la proliferación de linfocitos después de seis días,
como se describió (Pruksakorn et al., 1994b). La activación
de los linfocitos se determinó como se describió anteriormente para
los ensayos murinos.
Se realizó una búsqueda en secuencias de
proteínas para la miosina de músculo cardíaco humana y la miosina
de músculo esquelético humana para determinar homologías con la
secuencia de 20 aminoácidos de p145 utilizando el programa BESTFIT
de GCG (Wisconsin). Las regiones de homología con p145 están
representadas por los dos péptidos 169 y 171 (Tabla 1C).
Éstos se registraron a temperatura ambiente con
un espectrómetro Aviv 62DS CD (Lakewood, NJ). Los péptidos se
usaron a una concentración de 20 mM o 40 mM en tampón fosfato de Na
10 mM, pH 7,0, trifluoroetanol al 50% v/v. Los datos se recogieron
a intervalos de 1 nm desde 250 nm hasta 190 nm. La elipticidad se
indica como elipticidad media de resto (\theta).
Se inmunizaron ratones B1O.BR y B1O.D2 por vía
subcutánea en la base de la cola (Pruksakorn et al., 1992).
Se administró un volumen total de 50 \mul, que contenía 30 \mug
de péptido disuelto en PBS y emulsionado en adyuvante de Freund
completo. Los péptidos 145.1-145.5 se conjugaron con
el toxoide de difteria (TD) utilizando fijación con glutaraldehído
antes de la inmunización, mientras que todos los demás péptidos se
administraron sin conjugar. Los ratones se reforzaron con 30 \mug
de péptido conjugado en PBS.
Los protocolos para el ELISA se han descrito
previamente (Pruksakorn et al., 1992; 1994a). Los péptidos
se revistieron a una concentración de 0,5 \mug/ml, excepto para
los péptidos 145.1-145.5 y
J_{l}1-J_{l}9, en los que se utilizó 1
\mug/ml.
Las valoraciones para los sueros de ratón y
humano se calcularon como significativas si se observaban más de
tres desviaciones estándar por encima de la media para el suero de
ratón normal o por encima del fondo (sin suero) para sueros
humanos. Los ensayos de disminución de anticuerpos específicos de
péptido se realizaron con sueros humanos mediante incubación en
placas revestidas con péptido p145 hasta que la unión específica
casi se agotó. Como control negativo, los sueros se incubaron de
forma similar en placas revestidas con un péptido de esquistosoma
irrelevante. Los sueros deficientes en p145 o deficientes en
esquistosoma entonces se trasladaron a placas revestidas con un
péptido de ensayo para determinar la presencia de anticuerpos contra
el péptido de ensayo. Todas las reacciones se revelaron con kit de
sustrato OPD (Sigma Chemical Co) y la absorbancia se leyó a 450
nm.
Sueros humanos se inactivaron con calor a 60ºC
durante 15 minutos. El suero entonces se incubó con 100 \mug de
péptido o PBS durante 30 minutos antes de la adición de EGA y sangre
heparinizada completa fresca de donante. Se calculó el porcentaje
de inhibición comparando las unidades formadoras de colonias que
crecen con y sin péptido, y en relación con el control al que no se
le añadieron sueros humanos.
Si se sabe que un epitopo reside dentro de una
conformación estructural particular de una proteína, tal como una
estructura helicoidal en \alpha-hélice, entonces
puede sintetizarse un péptido modelo para que se pliegue en esta
conformación. Esta péptido será el péptido de marco de trabajo. Los
péptidos modelo que se pliegan en una estructura helicoidal en
\alpha-hélice se han estudiado. En el diseño de un
motivo helicoidal bicatenario paralelo, varias consideraciones son
importantes (Cohen y Parry, 1990). Las posiciones a y
d tienen restos apolares grandes, las posiciones b, c
y f en general son polares y cargados, y las posiciones
e y g normalmente favorecen interacciones iónicas
intercatenarias (es decir, el par ácido/base de Glu/Lys). También
se ha advertido que cuando las posiciones a y d están
ocupadas por V y L, o I y L, se favorece un dímero helicoidal,
mientras que I e I favorecen la formación de trímeros, y L e I
favorecen interacciones de tetrámeros (Harbury et al.,
1994).
Se diseño un péptido helicoidal en
\alpha-hélice modelo basándose en la estructura de
un péptido que se corresponde con la cremallera de leucina de GCN4
(O'Shea et al., 1989; 1991). Este péptido tiene una
repetición de leucina de siete restos (en la posición d) y
una Val consenso en la posición a. La primera héptada
contiene la secuencia:
M K Q L E D K | (SEQ ID NO: 3), |
que incluye varias de las
características que se encuentran en una repetición de héptadas
helicoidal estable. Éstas incluyen un par ácido/base (Gly/Lys) en
las posiciones e y g, grupos polares en las posiciones
b, c y f (coherentes con la predicción de Lupas et
al. (1991)). Se derivó una repetición de héptadas modelo a
partir de las características consenso del péptido de cremallera de
leucina de
GCN4:
V K Q L E D K | (SEQ ID NO: 2), |
que cuando se repite produce un
péptido modelo, (VKQLEDK)_{n}, con el potencial de formar
una estructura helicoidal en \alpha-hélice. Este
péptido modelo formado por cuatro repeticiones de héptadas se
denomina (GCN4)_{4} (Figura 1A). Los fragmentos solapantes
del epitopo conformacional que se está estudiando entonces se
introducen en el péptido helicoidal modelo, para registrarse con la
repetición de héptadas, para producir un péptido
quimérico.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido p145 de la proteína M estreptocócica
se preparó como se ha descrito previamente (Pruksakorn et
al., 1992, Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/AU93/00131
[documento WO 93/21220]), así como los fragmentos truncados 145.1,
145.2, 145.4, 145.5, 145.12, 145.13 y 145.14 (Pruksakorn et
al., 1994), que se muestran en las Tablas 1A y 1B.
La secuencia de la proteína M estreptocócica, en
la región del péptido p145, se analizó para descubrir repeticiones
de héptadas helicoidales y se asignaron las posiciones a a
g de héptadas putativas (Figura 1B). El péptido p145 se
rompió en nueve péptidos 12-meros que se solapan en
un resto y, mediante la adición de péptidos de GCN4 flanqueantes,
se introducen en el péptido de marco de trabajo (GCN4)_{4}
para producir nueve péptidos quiméricos J (J1-J9),
como se muestra en la Figura 1C. Se incorporaron sustituciones de
aminoácidos conservadoras en los péptidos J cuando se encontraba un
resto idéntico en el péptido modelo de GCN4 y la secuencia p145. Se
sintetizó un péptido control (Jcon), basado en el péptido modelo de
GCN4 mostrado en la Figura 1A, que también contenía todas estas
sustituciones de aminoácidos conservadoras (Figura 1D).
Los péptidos quiméricos J1-4 y
el péptido control Jcon se purificaron mediante HPLC. Los péptidos
J5-9 se utilizaron según se sintetizaron.
\vskip1.000000\baselineskip
En un principio se intentó cartografiar el
epitopo mínimo dentro de p145 utilizando péptidos
8-meros y 12-meros solapantes
dentro de p145 (péptidos 145.1-145.5, J_{l}1,
J_{l}5, J_{l}7) (Tablas 1A y 1B). Antisueros
anti-p145 de ratón no reconocieron el p145 solapante
(Tabla 1C) ni ninguno de los péptidos más cortos dentro de p145,
aunque pudo generarse una respuesta inmunológica específica de p145
en ratones utilizando dos de los péptidos más cortos (145.1, 145.5)
conjugados con el toxoide de difteria (Tabla 2). Los resultados
fueron similares tanto si los péptidos inmunizantes se conjugaron
con el toxoide de difteria como si no estaban conjugados. Mientras
que más de 90% de los seres humanos que viven en áreas de alta
exposición a EGA tienen anticuerpos contra p145, la mayoría de
estos sueros humanos con altas valoraciones (>6.400) contra p145
no reaccionan con los péptidos más cortos
(J_{l}1-J_{l}9) (Tablas 1B, 3). Estos resultados
indican que aunque existen uno o más epitopos lineales dentro de
p145, también existe un epitopo conformacional dominante que es
reconocido después de la inmunización con p145, o después de una
exposición natural a EGA. El dicroismo circular indica que aunque
p145 tiene una propensión helicoidal (en TFE al 10%), un péptido
12-mero más corto (J_{l}1: LRRDLDASREAK [SEQ ID
NO: 23]) no la tiene (Figura 4), lo cual sugiere también que el
epitopo inmunodominante expresado por p145 es conformacional.
\vskip1.000000\baselineskip
Entonces se desarrolló una estrategia para
utilizar una proteína no relacionada que también muestra una
periodicidad de héptadas similar a la proteína M con restos
hidrófobos y estimulantes de hélice, y para introducir secuencias
de p145 dentro de este otro péptido. El péptido elegido se basa en
el motivo de cremallera de leucina en GCN4, la proteína de unión a
ADN de levadura (O'Shea et al., 1991). La secuencia consenso
de la repetición de héptadas presente en GCN4 es
Val-Lys-Gln-Leu-Glu-Asp-Lys,
y se diseño un péptido de 28 aminoácidos basado en esta repetición
con una pocas sustituciones, para producir un péptido denominado
"Jcon" (Tabla 1B). Se insertó una ventana de 12 aminoácidos de
la secuencia del péptido p145 en el péptido Jcon, de tal manera que
se conserva cualquier estructura helicoidal potencial. La ventana se
desplazó un resto cada vez para producir nueve péptidos
(J1\rightarrowJ9) que representan la secuencia de p145 completa.
Las secuencias de inserto de 12 aminoácidos correspondientes
(J_{l}1\rightarrowJ_{l}9) también se sintetizaron con fines de
control (Tabla 1B).
Los anticuerpos de ratón p145 muestran una gama
de reactividad frente a los péptidos quiméricos J (Figura 2).
Algunos de estos péptidos J (es decir, J7, J8) contienen las mismas
secuencias 12-meras que anteriormente (145.12,
145.13, 145.14, respectivamente), pero presentes dentro del marco de
trabajo de GCN4 (es decir, J1, J5, J7). Algunos sueros reaccionaron
con los péptidos J que representan los restos
N-terminales de p145 (es decir, J1, J2), algunos
con restos C-terminales, y algunos con ambos (es
decir, J1, J2, J4, J7, J8) (Figura 2). Ninguno de los sueros
reaccionó con la secuencia Jcon.
Los sueros humanos que contienen anticuerpos 145
con alta valoración muestran un espectro similar de especificidad
para los péptidos J, produciendo una "huella" de anticuerpos
específicos de péptido. Todos los sueros humanos reaccionaron con
J2 (Figura 3). Dos sueros reaccionaron con todos los péptidos J, así
como con el péptido Jcon. En estos casos, las respuestas
específicas a los péptidos J pueden estar enmascaradas por una
reactividad cruzada con una estructura de tipo GCN4. El resto de
los sueros humanos no reaccionaron con el péptido G, indicando unas
respuestas específicas a las secuencias de p145.
Los sueros procedentes de seres humanos que
viven en áreas de alta exposición a estreptococos y procedentes de
ratones inmunizados con p145 se ensayaron entonces para su capacidad
de unir estos péptidos quiméricos. Se ensayaron 23 sueros humanos
con valoraciones para el péptido 145 mayores que 6.400 (Tabla 3).
Los anticuerpos en 19 de estos sueros unieron uno o más péptidos
quiméricos con una valoración similarmente alta, pero no
reconocieron a ninguno de los péptidos 8-meros
solapantes 145.1\rightarrow145.5. Cuatro sueros reaccionaron con
uno (J_{l}3) de los 9 péptidos 12-meros solapantes
ensayados (J_{l}1\rightarrowJ_{l}9) con una valoración de
>3.200 (Tabla 3). Ninguno de los 11 sueros ensayados que no
contenían anticuerpos contra p145 contenía anticuerpos contra
cualquiera de los péptidos quiméricos, lo cual sugiere con bastante
certeza que los anticuerpos que reaccionan con p145 también
reaccionan con los péptidos quiméricos. El péptido quimérico que
fue reconocido más habitualmente por los antisueros antipéptido
145+ve es J2, con algún reconocimiento de J1 y J3 (Tabla 3). Para
confirmar que los anticuerpos específicos de p145 estaban
reconociendo a J2, se realizaron estudios de absorción de p145 y
pudo demostrarse que sueros humanos sin p145 perdían la capacidad
de unirse al péptido quimérico J2 que fue reconocido en un principio
(Tabla 4). Por tanto, los restos centrales reconocidos consistían
en RRDLDASTEAKK (SEQ ID NO: 24), aunque para algunos individuos (que
reconocen a J2, pero no a J1 o J3), los restos centrales son
RDLDASREAK (SEQ ID NO: 25). Esta gama corresponde a entre 3 y 3,3
vueltas de una \alpha-hélice. La huella de
anticuerpos reconoce probablemente restos discontinuos que se han
juntado por el plegamiento helicoidal del péptido. El dicroismo
circular indica que los péptidos quiméricos J1\rightarrowJ4
tienen propensión a la formación de hélices en TFE al 50% (Figura
4).
Como la miosina también es una molécula
helicoidal y los péptidos derivados de músculo humano tienen una
similitud de secuencia con p145 (Tabla 1B), estos sueros humanos
tienen el potencial de reconocer epitopos de reactividad cruzada.
Sólo dos sueros reaccionaron con estos péptidos (169 y 171) (Tabla
3) y, por tanto, existe poca reactividad cruzada entre los
anticuerpos que reconocen p145 y J2 con p169 y p171.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar si anticuerpos humanos
específicos del péptido J2 pueden mediar en la opsonización, se
investigó si el péptido J2 libre puede inhibir la opsonización por
antisueros humanos. Este ensayo se ha utilizado para demostrar que
p145, en sí mismo, es la diana de anticuerpos humanos opsónicos. Por
tanto, se añadió J2 (100 \mug/ml) a sueros que contenían altas
valoraciones de anticuerpos contra p145 para determinar su efecto
sobre la opsonización, y se descubrió que inhibía la opsonización en
tres de los tres sueros que contienen anticuerpos contra J2 (Tabla
5), pero no en sueros sin anticuerpos anti-J2. Un
péptido 20-mero irrelevante que copia una secuencia
no estreptocócica no inhibía la opsonización.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar si las células T reconocen la
misma región del péptido que los péptidos de unión a anticuerpos
críticos, se inmunizaron ratones B10.BR respondedores con p145 y las
células de nodo linfático de drenaje se estimularon con p145, J2 y
J_{l}2. Se produjo un reconocimiento significativamente menor de
J2 y J_{l}2 (Tabla 6). También se ensayaron células T de sangre
periférica procedentes de 21 pacientes aborígenes RHD y 8 sujetos
aborígenes control para
su respuesta al péptido J2. No se detectó respuesta del grupo control al péptido, y ninguno respondió al péptido J2.
su respuesta al péptido J2. No se detectó respuesta del grupo control al péptido, y ninguno respondió al péptido J2.
Anticuerpos contra p145 se purificaron por
afinidad utilizando una columna que muestra múltiples copias de
p145. Los anticuerpos purificados de proteína A entonces se hicieron
pasar sobre la columna, y los anticuerpos específicos de p145
eluyeron. Antes de pasar sobre la columna, los anticuerpos que
reconocen a p145 y el toxoide del tétanos estaban presentes en la
preparación de inmunoglobulinas. Después de pasar, los anticuerpos
contra p145 aún estaban presentes, pero los anticuerpos contra el
toxoide del tétanos ya no podían detectarse. Estos anticuerpos y
una preparación control con la misma cantidad de anticuerpos humanos
sin reactividad contra p145 se utilizaron entonces en un ensayo de
opsonización. Como se muestra en la Tabla 10, los anticuerpos
anti-p145 purificados pueden reducir el número de
colonias de estreptococos del grupo A de tipo 5 entre 58% y 94%
(media: 80%), comparados con inmunoglobulinas control.
Entonces se añadieron diversos péptidos
sintéticos a estos anticuerpos purificados y se determinó su efecto
sobre la opsonización (tabla 11). Los péptidos utilizados fueron
p145, J2, J7 y un péptido no específico que copia una secuencia de
esquistosoma. El p145 libre podía inhibir la opsonización en
73-88% (media: 83%), comparado con el péptido no
específico; el J2 libre podía inhibir la opsonización en
89-93% (media: 92%); y el J7 libre podía inhibir la
opsonización en 82-86% (media: 84%). Estos datos
indican que anticuerpos humanos específicos de p145, J2 y J7 son
capaces de opsonizar estreptococos del grupo A.
Para ilustrar un enfoque al cartografiado de
epitopos dentro de proteínas helicoidales en
\alpha-hélice, se estudió en detalle una región
dentro de la proteína de paramiosina de Caenorhabditis
elegans. Como es habitual en otras proteínas que contienen
estructuras helicoidales, la paramiosina de nematodo contiene una
periodicidad de siete restos que sugiere, en gran medida, que una
gran proporción de la molécula está en una conformación helicoidal.
La paramiosina, una proteína central del filamento grueso en muchos
invertebrados, está codificada en C. elegans por un único
gen, unc-15 (Waterston et al., 1977). Varios mutantes
unc-15 tienen fenotipos alterados que producen una
estructura muscular muy desorganizada. Se demostró que uno de éstos,
el alelo e1215, tiene un fenotipo débilmente descoordinado,
y el análisis del gen indicó una única sustitución de aminoácido
^{809}Q a R (Gengyo-Ando y Kagawa, 1991). El
epitopo reconocido por el anticuerpo monoclonal (mAb)
NE1-6B2, que no reacciona con la paramiosina del
mutante e1215, se cartografió en esta mutación puntual.
El enfoque empleado fue utilizar péptidos
solapantes derivados de un epitopo conformacional helicoidal en
\alpha-hélice, y se introdujeron estos péptidos
entre los péptidos flanqueantes helicoidales derivados de una
proteína sin relación alguna, con una conformación nativa. Los
péptidos quiméricos resultantes pueden ensayarse para la actividad
inmunológica, es decir, antigenicidad (reconocimiento por un mAb) o
inmunogenicidad (producción de una respuesta de anticuerpos
apropiada). En el caso de la proteína de paramiosina de C.
elegans, unc-15, se piensa que la estructura es
helicoidal en \alpha-hélice, y es posible que sea
necesario que esta conformación esté presente para una respuesta
inmunológica óptima con respecto al epitopo reconocido por mAb. Una
serie de péptidos quiméricos basados en unc-15 han permitido
un cartografiado preciso del epitopo mínimo de células B reconocido
por mAb NE1-6B2. Este enfoque tiene el potencial de
cartografía epitopos conformacionales y de diseñar epitopos mínimos
para su uso como candidatos de vacunas.
Si se sabe que un epitopo reside dentro de una
conformación estructural particular de una proteína, es decir, una
\alpha-hélice, entonces puede sintetizarse un
péptido modelo para que se pliegue en esta conformación. Este
péptido será el péptido de marco de trabajo. Los péptidos modelo que
se pliegan en una estructura helicoidal en
\alpha-hélice han sido bien estudiados. En el
diseño de un motivo helicoidal bicatenario paralelo
(a-b-c-d-e-f-g)_{n},
varias consideraciones son importantes (Cohen y Parry, 1990). Las
posiciones a y d tienen restos apolares grandes, las
posiciones b, c y f en general son polares y cargados,
y las posiciones e y g normalmente favorecen
interacciones iónicas intercatenarias (es decir, el par ácido/base
de Glu/Lys). También se ha advertido que cuando las posiciones
a y d están ocupadas por V y L, o I y L, se favorece
un dímero helicoidal, mientras que I e I favorecen la formación de
trímeros, y L e I favorecen interacciones de tetrámeros (Harbury
et al., 1994).
Se diseño un péptido helicoidal en
\alpha-hélice modelo basándose en la estructura de
un péptido que se corresponde con la cremallera de leucina de GCN4
(O'Shea et al., 1989; 1991). Este péptido tiene una
repetición de leucina de siete restos (en la posición d) y
una valina consenso (en la posición a). La primera héptada
contiene la secuencial: MKQLEDK (SEQ ID NO: 3), que incluye varias
de las características que se encuentran en una repetición de
héptadas helicoidal estable. Éstas incluyen un par ácido/base
(Gly/Lys) en las posiciones e y g, y grupos polares
en las posiciones b, c y f. Se derivó una repetición
de héptadas modelo a partir de las características consenso del
péptido de cremallera de leucina de GCN4: VKQLEDK (SEQ ID NO: 3),
que cuando se repite produce un péptido modelo,
(VKQLEDK)_{n}, con el potencial de formar una estructura
helicoidal en \alpha-hélice. Los fragmentos
solapantes del epitopo conformacional que se está estudiando
entonces se introducen en el péptido helicoidal modelo, para
producir un péptido quimérico.
La secuencia de la proteína de paramiosina de
C. elegans unc-15, en la región del epitopo reconocido por
mAb NE1-6B2, se analizó para detectar repeticiones
de héptadas helicoidales y se asignaron las posiciones de héptadas
a a g putativas (Tabla 7A).
En un intento inicial de cartografiar el epitopo
de mAb NE1-6B2 dentro de la proteína unc-15,
se sintetizaron péptidos 21-meros solapantes
compensados por 1 resto aminoácidos (Tabla 7B) y se ensayaron
mediante ELISA. El péptido ba39 tiene la mayor reactividad en
ELISA, lo cual sugiere que un péptido 21-mero es lo
suficientemente largo para el reconocimiento del epitopo. La
reactividad del anticuerpo monoclonal se restringió a los péptidos
ba37 a c9 (Figura 5). La reactividad negativa de mAb por el péptido
ba36 delinea la extensión del epitopo hacia el
C-terminal de la proteína y confirma el
requerimiento del resto ^{809}Q dentro del epitopo
(Gengyo-Ando y Kagawa, 1991). La reactividad del
anticuerpo disminuye a medida que los péptidos se truncan desde el
N-terminal, siendo el péptido c9 sólo débilmente
reconocido, sugiriendo que el epitopo mínimo reside entre el
solapamiento del péptido ba37 y c8: el péptido
14-mero ADRLTEKLNIQKRQ (SEQ ID NO: 26). Sin embargo,
la reactividad máxima se encuentra con el péptido ba39, un péptido
21-mero mucho más largo, MAQDTADRLTEKLNIQKRQLA (SEQ
ID NO: 43), que puede considerarse el epitopo nativo óptimo.
\vskip1.000000\baselineskip
La región de la proteína unc-15 que
contiene el epitopo de mAb NE1-6B2 se cortó en seis
péptidos 15-meros compensados por 5 restos y,
mediante la adición de péptidos flanqueantes helicoidales hexámeros,
se insertaron en el marco de trabajo helicoidal en
\alpha-hélice para producir los péptidos
quiméricos bd10, bd11, bc18, bc 23, bd14 y bd15 (tabla 8A). Esta
ventana de desplazamiento de 15 restos contiene más de 4 vueltas
completas de un \alpha-hélice (3,5 restos por
vuelta). Los péptidos bc18, bc23 y bd14 contienen el resto esencial
^{809}Q. Los péptidos flanqueantes helicoidales se basaron en el
péptido helicoidal en \alpha-hélice modelo
(VKQLEDK)_{n} y se añadieron dentro de marco con la
periodicidad de repetición de héptadas de la proteína helicoidal de
unc-15. Se incorporaron sustituciones de aminoácidos
conservadoras en los péptidos quiméricos cuando se encontró un
resto idéntico en el péptido helicoidal modelo y en la secuencia
unc-15. Estas sustituciones se diseñaron para asegurar
conformaciones helicoidales correctas (Cohen y Parry, 1990). Se
utilizaron las siguientes sustituciones: posición a, V a I
(resto hidrófobo, favorece los dímeros); b, K a R (grupo
funcional cargado similar); c, Q a N (mismo grupo funcional);
d, L a A (resto hidrófobo); e, E a Q (resto de tamaño
similar); f, D a E (mismo grupo funcional cargado); g,
K a R (grupo funcional cargado similar). Todos estos restos de
sustitución se encuentran habitualmente en su posición respectiva
en proteínas helicoidales (Lupas et al., 1991). Sólo el
péptido quimérico bc18 fue reconocido en ELISA por mAb
NE1-6B2 (figura 6). Este cartografiado de epitopos
bruto sugiere que el péptido 25-mero solapante
entre ^{790}V y ^{814}E derivado de los péptidos bd11 y bc23
contiene el epitopo. Los péptidos control, av85 y av86, basados en
el péptido modelo (VKQLEDK)_{n} y (VKQLEDK)_{3}
(péptido ba48) no fueron reconocidos por mAb
NE1-6B2.
La proteína unc-15 entonces se rompió en
péptidos 15-meros compensados por 1 resto para
cartografiar el epitopo de mAb NE1-6B2 con más
precisión. De nuevo, cada fragmento se introdujo dentro de los
péptidos flanqueantes helicoidales para producir los péptidos
quiméricos listados en la Tabla 8B. La máxima reactividad de ELISA
con mAb NE1-6B2 se obtuvo para el péptido bc20
(Figura 6). La actividad fue mínima después de la eliminación del
resto ^{809}Q (péptido bc17) al C-terminal y del
resto ^{798}R (péptido bc22) al N-terminal de los
péptidos unc-15 introducidos dentro de los péptidos
quiméricos. Esto indica que el epitopo mínimo se encuentra entre
los restos ^{798}R y ^{809}Q, un péptido12-mero:
RLTEKLNIQKRQ (SEQ ID NO: 27). Este epitopo es 2 restos más corto
que el definido a partir del cartografiado de epitopos nativo
anterior (Figura 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el enfoque de péptidos quiméricos, el
epitopo óptimo contenido dentro del péptido bc20 se truncó para
definir mejor el epitopo mínimo reconocido por mAb
NE1-6B2. Los péptidos quiméricos sintetizados se
listan en la Tabla 9A. El truncamiento del epitopo introducido
desde el C-terminal (péptidos bd3, bd4) disminuye
la reactividad de ELISA, al igual que el truncamiento desde el
N-terminal (péptido be39) (Figura 7A). Un mayor
truncamiento de restos desde el N- y C-terminal del
epitopo (péptidos bd5, bd6, c4, c5) no fue bien tolerado. Sin
embargo, el péptido c6, que contiene los restos ^{801}E a
^{811}A, aún fue reactivo en ELISA. Por tanto, aunque el
cartografiado de epitopos de fragmentos solapantes sugiere que
RLTEKLNIQKRQ es el epitopo mínimo, el cartografiado de truncamiento
indica que los restos ^{797}D, ^{810}L y ^{811}A que flanquean
esta región son críticos. Esto define la secuencia
DRLTEKLNIQKRQLA (SEQ ID NO: 95) como el epitopo óptimo mínimo. Además, un péptido 15-mero que consiste en el epitopo óptimo de ^{797}D a ^{811}A (péptido cI) fue reconocido en un grado menor que el mismo péptido introducido en el péptido quimérico bc20. Esto enfatiza la necesidad de regiones flanqueantes para asegurar una reactividad
máxima.
DRLTEKLNIQKRQLA (SEQ ID NO: 95) como el epitopo óptimo mínimo. Además, un péptido 15-mero que consiste en el epitopo óptimo de ^{797}D a ^{811}A (péptido cI) fue reconocido en un grado menor que el mismo péptido introducido en el péptido quimérico bc20. Esto enfatiza la necesidad de regiones flanqueantes para asegurar una reactividad
máxima.
El cartografiado de restos críticos requeridos
en el epitopo de mAb NE1-6B2 para reactividad de
ELISA se logró mediante la sustitución conservadora de restos
individuales. El cartografiado de sustitución se basa en el péptido
quimérico bc20 (que contiene el epitopo óptimo) y los péptidos
sintetizados se listan en la Tabla 9B. Los restos de marco de
trabajo helicoidal se sustituyeron por restos de epitopo según las
reglas del péptido modelo anteriores; posición a, V;
b, K, c, Q; d, L; e, E; f, D;
g, K. En el caso de encontrar restos idénticos en la misma
posición entre el péptido de marco de trabajo y la secuencia del
epitopo, se sustituyen entonces los restos con sustitución
conservadora (véase el cartografiado de epitopos de péptidos
quiméricos anterior). Se abrogó la reactividad de ELISA cuando se
realizaron sustituciones en los restos ^{798}R, ^{801}E,
^{805}I, ^{808}R y ^{809}Q en los péptidos be40, be43, be47,
be50 y be51, respectivamente (Figura 7B). También se encontró una
disminución en la reactividad del epitopo para otras dos
sustituciones, ^{797}D y ^{811}A en los péptidos be39 y be53,
respectivamente. De forma interesante, la sustitución en ^{802}K
(K a D) y ^{810}L (L a V) aumentó la reactividad. Estos resultados
se muestran en la Figura 8A. Cuando la secuencia de unc-15
que contiene el epitopo de mAb NE1-6B2 se muestra
pictóricamente como una red cilíndrica (Figura 8B), todos los
restos críticos se encuentran en la cara hidrófila de la hélice.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inmunizaron ratones Quackenbush con péptidos
quiméricos para determinar la capacidad para inducir una respuesta
de anticuerpos específica de epitopo. El péptido quimérico bc20 se
sintetizó con un resto cisteína N-terminal para
acoplarse al toxoide de difteria a través de un enlace MCS (péptido
bd1, CKQLEEKVDRLTEKLNIQKRQ
LAQLQDKVK [SEQ ID NO: 28]). Los ratones se inmunizaron por vía intraperitoneal con el equivalente de 125 \mug de péptido, conjugado con el toxoide de difteria emulsionado en adyuvante de Freund completo. Se administró un refuerzo de 125 \mug de equivalentes de conjugado de péptido-difteria en adyuvante de Freund incompleto después de 4 semanas. Los antisueros generados contra el péptido bd1 reconocieron al péptido bc20, pero no al péptido ba39 ni al péptido c1 (Figura 9), mientras que los antisueros generados contra un péptido quimérico control basado en el péptido helicoidal modelo, con sustituciones de aminoácidos adecuadas (péptido bd2, CKQLEEKVDRLTEKLNIQKRQLAQLQDKVK) reconocieron al péptido bc20 pero no al péptido ba39 ni al péptido c1. Por tanto, la respuesta de anticuerpo generada con el péptido quimérico bd1 fue contra un epitopo conformacional que sólo se encuentra en los péptidos bc20 y
ba39.
LAQLQDKVK [SEQ ID NO: 28]). Los ratones se inmunizaron por vía intraperitoneal con el equivalente de 125 \mug de péptido, conjugado con el toxoide de difteria emulsionado en adyuvante de Freund completo. Se administró un refuerzo de 125 \mug de equivalentes de conjugado de péptido-difteria en adyuvante de Freund incompleto después de 4 semanas. Los antisueros generados contra el péptido bd1 reconocieron al péptido bc20, pero no al péptido ba39 ni al péptido c1 (Figura 9), mientras que los antisueros generados contra un péptido quimérico control basado en el péptido helicoidal modelo, con sustituciones de aminoácidos adecuadas (péptido bd2, CKQLEEKVDRLTEKLNIQKRQLAQLQDKVK) reconocieron al péptido bc20 pero no al péptido ba39 ni al péptido c1. Por tanto, la respuesta de anticuerpo generada con el péptido quimérico bd1 fue contra un epitopo conformacional que sólo se encuentra en los péptidos bc20 y
ba39.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
invención descrita en la presente es susceptible de variaciones y
modificacionas distintas de las que se describen de modo concreto.
Debe entenderse que la invención incluye todas estas variaciones y
modificaciones. La invención también incluye todas las etapas,
características, composiciones y compuestos referidos o indicados
en esta memoria descriptiva, de modo individual o colectivo, y
cualquiera y todas las combinaciones de cualquier dos o más de
dichas etapas o características.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los péptidos solapantes representan la región
p145 de la proteína M de estreptococos del grupo A; posiciones de
aminoácidos 337 a 356.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ \begin{minipage}[t]{160mm} Nota: código de aminoácidos de una sola letra: A, alanina; D, ácido aspártico; E, ácido glutámico; G, glicina; K, lisina; L, leucina; N, asparagina; Q, glutamina; R, arginina; S, serina; V, valina; los restos en negrita representan la secuencia de la proteína M. \end{minipage} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE:
\hskip1cm (en países que no son EEUU) |
\hskip1cm THE COUNCIL OF THE QUEENSLAND INSTITUTE OF MEDICAL RESEARCH |
\hskip1cm (sólo en EEUU) |
\hskip1cm COOPER, J.A., RELF, W.A., GOOD, M.F. y SAUL, A.J. |
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: PÉPTIDOS SINTÉTICOS Y VACUNAS QUE LOS COMPRENDEN
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 94
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- DIRECCIÓN PARA LA CORRESPONDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- DESTINATARIO: DAVIES COLLISON CAVE
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: 1 LITTLE COLLINS STREET
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: MELBOURNE
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- ESTADO: VICTORIA
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: AUSTRALIA
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL: 3000
\vskip0.800000\baselineskip
- (v)
- FORMA DE LECTURA POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: disquete
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- PROGRAMA: PatentIn Release nº 1.0, versión nº 1.25
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD: PCT INTERNACIONAL
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE PRESENTACIÓN: 16-OCT-1995
\vskip0.800000\baselineskip
- (vii)
- DATOS DE LA SOLICITUD ANTERIOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD: PM8851
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE PRESENTACIÓN: 14-OCT-1994
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- INFORMACIÓN DEL ABOGADO/AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: HUGHES DR., E. JOHN L.
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- REFERENCIA/NÚMERO DE EXPEDIENTE: EJH/EK
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- INFORMACIÓN PARA TELECOMUNICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TELÉFONO: +61 3 9254 2777
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TELEFAX: +61 3 9254 2770
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 1:
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Arg Arg Asp Leu Asp Ala Ser Arg Glu Ala
Lys Lys Gln Val Glu}
\sac{Lys Ala Leu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 2:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 7 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Lys Gln Leu Glu Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 3:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 7 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Lys Gln Leu Glu Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 4:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 8 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Arg Arg Asp Leu Asp Ala Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 5:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 8 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Asp Leu Asp Ala Ser Arg Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 6:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 8 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Asp Ala Ser Arg Glu Ala Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 7:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 8 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Ser Arg Glu Ala Lys Lys Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 8:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 8 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Glu Ala Lys Lys Gln Val Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 9:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Arg Arg Asp Leu Asp Ala Ser Arg Glu Ala
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 10:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Asp Ala Ser Arg Glu Ala Lys Lys Gln Val
Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 11:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Ser Arg Glu Ala Lys Lys Gln Val Glu Lys
Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 12:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Lys Gln Leu Glu Asp Lys Val Lys Gln Leu
Glu Asp Lys Val Lys}
\sac{Gln Leu Glu Asp Lys Val Lys Gln Leu Glu
Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 13:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Leu Glu Asp Lys Val Lys Gln Leu Arg Arg
Asp Leu Asp Ala Ser}
\sac{Arg Glu Ala Lys Glu Glu Leu Gln Asp Lys
Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 14:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 14:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Glu Asp Lys Val Lys Gln Ala Arg Arg Asp
Leu Asp Ala Ser Arg}
\sac{Glu Ala Lys Lys Glu Leu Gln Asp Lys Val
Lys Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 15:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 15:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Asp Lys Val Lys Gln Ala Glu Arg Asp Leu
Asp Ala Ser Arg Glu}
\sac{Ala Lys Lys Gln Leu Gln Asp Lys Val Lys
Gln Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 16:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 16:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Lys Val Lys Gln Ala Glu Asp Asp Leu Asp
Ala Ser Arg Glu Ala}
\sac{Lys Lys Gln Val Gln Asp Lys Val Lys Gln
Leu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 17:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 17:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Val Lys Gln Ala Glu Asp Lys Leu Asp Ala
Ser Arg Glu Ala Lys}
\sac{Lys Gln Val Glu Asp Lys Val Lys Gln Leu
Glu Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 18:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 18:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Lys Gln Ala Glu Asp Lys Val Asp Ala Ser
Arg Glu Ala Lys Lys}
\sac{Gln Val Glu Lys Lys Val Lys Gln Leu Glu
Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 19:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 19:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Ala Glu Asp Lys Val Asp Ala Ser Arg
Glu Ala Lys Lys}
\sac{Gln Val Glu Lys Lys Val Lys Gln Leu Glu
Asp Lys Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 20:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 20:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Ala Glu Asp Lys Val Lys Gln Ser Arg Glu
Ala Lys Lys Gln Val}
\sac{Glu Lys Ala Leu Lys Gln Leu Glu Asp Lys
Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 21:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 21:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Glu Asp Lys Val Lys Gln Leu Arg Glu Ala
Lys Lys Gln Val Glu}
\sac{Lys Ala Leu Glu Gln Leu Glu Asp Lys Val
Lys Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 22:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 22:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Lys Val Lys Gln Ala Glu Asp Lys Val Lys
Gln Leu Glu Asp Lys}
\sac{Val Glu Glu Leu Gln Asp Lys Val Lys Gln
Leu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 23:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 23:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Arg Arg Asp Leu Asp Ala Ser Arg Glu Ala
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 24:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 24:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Arg Asp Leu Asp Ala Ser Arg Glu Ala Lys
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 25:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 25:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Asp Leu Asp Ala Ser Arg Glu Ala Lys Lys
Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 26:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 14 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 26:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Asp Arg Leu Thr Glu Lys Leu Asn Ile Gln
Lys Arg Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 27:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 27:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Leu Thr Glu Lys Leu Asn Ile Gln Lys Arg
Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 28:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 30 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 28:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu
Thr Glu Lys Leu Asn}
\sac{Ile Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln
Asp Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 29:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 29:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Leu Asp Ala Ser Arg Glu Ala Lys Lys Gln
Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 30:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 30:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Asp Ala Ser Arg Glu Ala Lys Lys Gln Val
Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 31:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 31:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ala Ser Arg Glu Ala Lys Lys Gln Val Glu
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 32:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 32:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Ser Arg Glu Ala Lys Lys Gln Val Glu Lys
Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 33:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 33:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ser Arg Glu Ala Lys Lys Gln Val Glu Lys Ala
Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 34:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 12 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 34:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Glu Ala Lys Lys Gln Val Glu Lys Ala Leu
Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 35:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 35:
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Arg Arg Asp Ile Asp Asp Leu Glu Leu Thr
Leu Ala Lys Val Glu}
\sac{Lys Glu Lys His}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 36:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 36:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Arg Ser Asp Leu Ser Arg Glu Leu Glu Glu
Ile Ser Glu Arg Leu}
\sac{Glu Glu Ala Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 37:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 37:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Lys Ile Ser Glu Ala Ser Arg Lys Gly Leu
Arg Arg Asp Leu Asp}
\sac{Ala Ser Arg Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 38:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 38:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Lys Lys Gln Val Glu Lys Ala Leu Glu Glu
Ala Asn Ser Lys Leu}
\sac{Ala Ala Leu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 39:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 35 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 39:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Phe Val Met Ala Gln Asp Thr Ala Asp Arg
Leu Thr Glu Lys Leu}
\sac{Asn Ile Gln Lys Arg Gln Leu Ala Glu Ser
Glu Ser Val Thr Met Gln}
\sac{Asn Leu Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 40:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 40:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asn Phe Val Met Ala Gln Asp Thr Ala Asp Arg
Leu Thr Glu Lys Leu}
\sac{Asn Ile Gln Lys Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 41:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 41:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Phe Val Met Ala Gln Asp Thr Ala Asp Arg Leu
Thr Glu Lys Leu Asn}
\sac{Ile Gln Lys Arg Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 42:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 42:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Met Ala Gln Asp Thr Ala Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 43:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 43:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Ala Gln Asp Thr Ala Asp Arg Leu Thr Glu
Lys Leu Asn Ile Gln}
\sac{Lys Arg Gln Leu Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 44:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 44:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Gln Asp Thr Ala Asp Arg Leu Thr Glu Lys
Leu Asn Ile Gln Lys}
\sac{Arg Gln Leu Ala Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 45:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 45:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Asp Thr Ala Asp Arg Leu Thr Glu Lys Leu
Asn Ile Gln Lys Arg}
\sac{Gln Leu Ala Glu Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 46:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 46:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Thr Ala Asp Arg Leu Thr Glu Lys Leu Asn
Ile Gln Lys Arg Gln}
\sac{Leu Ala Glu Ser Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 47:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 47:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Ala Asp Arg Leu Thr Glu Lys Leu Asn Ile
Gln Lys Arg Gln Leu}
\sac{Ala Glu Ser Glu Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 48:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 48:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Asp Arg Leu Thr Glu Lys Leu Asn Ile Gln
Lys Arg Gln Leu Ala}
\sac{Glu Ser Glu Ser Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 49:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 49:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Leu Thr Glu Lys Leu Asn Ile Gln Lys
Arg Gln Leu Ala Glu}
\sac{Ser Glu Ser Val Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 50:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 50:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Leu Thr Glu Lys Leu Asn Ile Gln Lys Arg
Gln Leu Ala Glu Ser}
\sac{Glu Ser Val Thr Met}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 51:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 51:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Glu Asp Lys Ile Lys Gln Gln His Lys Asn
Phe Val Met Ala Gln}
\sac{Asp Thr Ala Asp Arg Leu Glu Asp Arg Val
Lys Gln Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 52:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 52:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Asp Lys Val Val Met Ala Gln
Asp Thr Ala Asp Arg}
\sac{Leu Thr Glu Lys Leu Asn Gln Leu Glu Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 53:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 53:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Val Lys Gln Leu Glu Glu Thr Ala Asp Arg
Leu Thr Glu Lys Leu}
\sac{Asn Ile Gln Lys Arg Gln Val Lys Gln Leu
Gln Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 54:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 54:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Glu Lys Val Lys Gln Ala Thr Glu Lys Leu
Asn Ile Gln Lys Arg}
\sac{Gln Leu Ala Glu Ser Glu Asp Lys Val Lys
Asn Leu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 55:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 55:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Ala Glu Asp Arg Val Lys Ile Gln Lys Arg
Gln Leu Ala Glu Ser}
\sac{Glu Ser Val Thr Met Gln Leu Glu Asp Lys
Ile Lys Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 56:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 56:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Lys Gln Leu Glu Asp Lys Leu Ala Glu Ser
Glu Ser Val Thr Met}
\sac{Gln Asn Leu Gln Arg Val Lys Gln Leu Glu
Asp Lys Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 57:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 57:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Lys Val Lys Gln Leu Glu Asp Thr Ala Asp
Arg Leu Thr Glu Lys}
\sac{Leu Asn Ile Gln Lys Arg Lys Val Lys Gln
Leu Gln Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 58:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 58:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Val Lys Gln Leu Glu Glu Thr Ala Asp Arg
Leu Thr Glu Lys Leu}
\sac{Asn Ile Gln Lys Arg Gln Val Lys Gln Leu
Gln Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 59:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 59:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Lys Gln Leu Glu Glu Lys Ala Asp Arg Leu
Thr Glu Lys Leu Asn}
\sac{Ile Gln Lys Arg Gln Leu Lys Gln Leu Gln
Asp Lys Val}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 60:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 60:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 61:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 61:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Arg Leu Thr Glu
Lys Leu Asn Ile Gln}
\sac{Lys Arg Gln Leu Ala Glu Leu Gln Asp Lys
Val Lys Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 62:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 62:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Glu Glu Lys Val Lys Gln Leu Thr Glu Lys
Leu Asn Ile Gln Lys}
\sac{Arg Gln Leu Ala Glu Ser Gln Asp Lys Val
Lys Gln Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 63:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 63:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Glu Lys Val Lys Gln Ala Thr Glu Lys Leu
Asn Ile Gln Lys Arg}
\sac{Gln Leu Ala Glu Ser Glu Asp Lys Val Lys
Gln Leu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 64:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 64:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Lys Val Lys Gln Ala Glu Glu Lys Leu Asn
Ile Gln Lys Arg Gln}
\sac{Leu Ala Glu Ser Glu Ser Lys Val Lys Gln
Leu Glu Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 65:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 65:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Val Lys Gln Ala Glu Asp Lys Leu Asn Ile
Gln Lys Arg Gln Leu}
\sac{Ala Glu Ser Glu Ser Val Val Lys Gln Leu
Glu Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 66:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 66:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Lys Val Lys Gln Ala Glu Asp Lys Val Lys
Gln Leu Glu Asp Lys}
\sac{Val Glu Glu Leu Gln Asp Lys Val Lys Gln
Leu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 67:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 67:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Lys Val Lys Gln Ala Glu Asp Asp Leu Asp
Ala Ser Arg Glu Ala}
\sac{Lys Lys Gln Leu Gln Asp Lys Val Lys Gln
Leu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 68:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 68:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Val Lys Gln Leu Glu Asp Lys Val Lys Gln Leu
Glu Asp Lys Val Lys}
\sac{Gln Leu Glu Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 69:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 69:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Lys Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 70:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 70:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Val Lys Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 71:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 71:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Lys Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 72:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 72:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Gln Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Lys Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 73:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 73:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Gln Ala Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Lys Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 74:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 74:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Gln Ala Glu
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Lys Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 75:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 75:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Gln Ala Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Val Lys Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 76:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 76:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 77:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 77:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Gln Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 78:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 78:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Gln Ala Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 79:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 79:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Gln Ala Glu
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 80:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 15 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 80:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Arg Leu Thr Glu Lys Leu Asn Ile Gln Lys
Arg Gln Leu Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 81:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 81:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Lys Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 82:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 82:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Gln Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 83:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 83:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Ala Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 84:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 84:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Glu
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 85:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 85:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Asp Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 86:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 86:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Arg Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 87:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 87:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Val Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 88:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 88:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Lys Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 89:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 89:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Gln}
\sac{Gln Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 90:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 90:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Leu Lys Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 91:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 91:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Glu Arg Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 92:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 92:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Asp Gln Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 93:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 93:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Lys Leu Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 94:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 29 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CATENARIEDAD: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 94:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gln Leu Glu Glu Lys Val Asp Arg Leu Thr
Glu Lys Leu Asn Ile}
\sac{Gln Lys Arg Gln Val Ala Gln Leu Gln Asp
Lys Val Lys}
Claims (18)
1. Un péptido quimérico, que
comprende:
- (i)
- una primera secuencia de aminoácidos que, en su estado nativo, presenta un epitopo conformacional, no estando presente dicho epitopo conformacional en la primera secuencia de aminoácidos en un estado aislado; y
- (ii)
- una segunda secuencia de aminoácidos que es capaz de plegarse en una conformación helicoidal de marco de trabajo similar a la conformación nativa de la primera secuencia de aminoácidos;
en el que la primera y segunda
secuencia de aminoácidos se derivan o se basan en diferentes
péptidos, polipéptidos o proteínas, y la primera secuencia de
aminoácidos está insertada dentro de la conformación helicoidal
dentro de la segunda secuencia de aminoácidos, de forma que la
primera secuencia de aminoácidos presenta el epitopo
conformacional.
2. Un péptido quimérico según la
reivindicación 1, en el que dicha segunda secuencia de aminoácidos
asume una conformación helicoidal en
\alpha-hélice.
3. Un péptido quimérico según la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicha primera secuencia de
aminoácidos se deriva de la proteína M estreptocócica.
4. Un péptido quimérico según la
reivindicación 3, en el que dicha primera secuencia de aminoácidos
comprende un epitopo conformacional de células B procedente del
interior de la secuencia de aminoácidos LRRDLDASREAKKQ
VEKALE [SEQ ID NO: 1] o un equivalente funcional y/o químico de uno o más de estos restos aminoácidos.
VEKALE [SEQ ID NO: 1] o un equivalente funcional y/o químico de uno o más de estos restos aminoácidos.
5. Un péptido quimérico según la
reivindicación 4, en el que al menos tres aminoácidos se seleccionan
de la secuencia de aminoácidos que aparece en SEQ ID NO: 1, que
constituye un epitopo conformacional de células B.
6. Un péptido quimérico según la
reivindicación 4, en el que al menos cinco aminoácidos se
seleccionan de la secuencia de aminoácidos que aparece en SEQ ID
NO: 1, que constituye un epitopo conformacional de células B.
7. Un péptido quimérico según la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicha primera secuencia de
aminoácidos se deriva de Caenorhabditis elegans.
8. Un péptido quimérico según la
reivindicación 7, en el que dicha primera secuencia de aminoácidos
se deriva de la proteína unc-15 de paramiosina de
Caenorhabditis elegans.
9. Un péptido quimérico según la
reivindicación 7, en el que dicha primera secuencia de aminoácidos
comprende un epitopo conformacional de células B procedente del
interior de la secuencia de aminoácidos CKQLEEKVDRL
TEKLNIQKRQLAQLQDKVK [SEQ ID NO: 28] o un equivalente funcional y/o químico de uno o más de estos restos aminoácidos.
TEKLNIQKRQLAQLQDKVK [SEQ ID NO: 28] o un equivalente funcional y/o químico de uno o más de estos restos aminoácidos.
10. Un péptido quimérico según la
reivindicación 7, en el que dicha primera secuencia de aminoácidos
comprende un epitopo conformacional de células B procedente del
interior de la secuencia de aminoácidos MAQDTADRLTEKL
NIQKRQLA [SEQ ID NO: 43].
NIQKRQLA [SEQ ID NO: 43].
11. Un péptido quimérico según la
reivindicación 7, en el que dicha primera secuencia de aminoácidos
comprende un epitopo conformacional de células B procedente del
interior de la secuencia de aminoácidos ADRLTEKLNIQKRQ [SEQ ID NO:
26] o un equivalente funcional y/o químico de uno o más de estos
restos aminoácidos.
12. Un péptido quimérico según la
reivindicación 7, en el que dicha primera secuencia de aminoácidos
comprende un epitopo conformacional de células B procedente del
interior de la secuencia de aminoácidos RLTEKLNIQKRQ [SEQ ID NO:
27] o un equivalente funcional y/o químico de uno o más de estos
restos aminoácidos.
13. Una vacuna útil contra estreptococos
del grupo A, que comprende un péptido quimérico según la
reivindicación 5, y uno o más vehículos y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, en la que los al menos tres
aminoácidos seleccionados del interior de la secuencia de
aminoácidos LRRDLDASREAKKQVEKALE [SEQ ID NO: 1] constituyen un
epitopo conformacional de células B de la proteína M
estreptocócica.
14. Un vacuna útil contra
Caenorhabditis elegans, que comprende un péptido quimérico
según la reivindicación 8, y uno o más vehículos y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, en la que la primera secuencia de
aminoácidos tiene al menos tres aminoácidos seleccionados del
interior de la secuencia de aminoácidos CKQLEEKVDRLTEKL
NIQKRQLAQLQDKVK [SEQ ID NO: 28] que constituyen un epitopo conformacional de células B de la proteína unc-15 de C. elegans.
NIQKRQLAQLQDKVK [SEQ ID NO: 28] que constituyen un epitopo conformacional de células B de la proteína unc-15 de C. elegans.
\newpage
15. Un vacuna útil contra
Caenorhabditis elegans, que comprende un péptido quimérico
según la reivindicación 10, y uno o más vehículos y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, en la que al menos tres aminoácidos
seleccionados del interior de la secuencia de aminoácidos
MAQDTADRLTEKLNIQKRQLA [SEQ ID NO: 43] constituyen un epitopo
conformacional de células B de la proteína unc-15 de C.
elegans.
16. Un vacuna útil contra
Caenorhabditis elegans, que comprende un péptido quimérico
según la reivindicación 11, y uno o más vehículos y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, en la que al menos tres aminoácidos
seleccionados del interior de la secuencia de aminoácidos
ADRLTEKLNIQKRQ [SEQ ID NO: 26] constituyen un epitopo
conformacional de células B de la proteína unc-15 de C.
elegans.
17. Un vacuna útil contra
Caenorhabditis elegans, que comprende un péptido quimérico
según la reivindicación 12, y uno o más vehículos y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, en la que los al menos tres
aminoácidos seleccionados del interior de la secuencia de
aminoácidos RLTEKLNIQKRQ [SEQ ID NO: 27] constituyen un epitopo
conformacional de células B de la proteína unc-15 de C.
elegans.
18. Un método para cartografiar regiones
de hélices anfipáticas sobre un péptido, polipéptido o proteína,
que son reconocidas por anticuerpos, y/o para determinar un epitopo
mínimo sobre un péptido, polipéptido o proteína, comprendiendo
dicho método:
determinar la conformación nativa de dicho
péptido, polipéptido o proteína, o una porción de éstos, que porta
un epitopo putativo;
preparar fragmentos peptídicos de dicho péptido,
polipéptido o proteína;
insertar, o presentar de otra forma, dichos
fragmentos peptídicos en un segundo péptido derivado o basado en
otro péptido, polipéptido o proteína, que es capaz de plegarse en
una conformación helicoidal de marco de trabajo de conformación
similar a la nativa de dicho péptido, polipéptido o proteína
mencionados en primer lugar, estando insertados los fragmentos
peptídicos dentro de la conformación helicoidal del segundo péptido,
de forma que el epitopo putativo sobre el fragmento peptídico se
presenta en una conformación capaz de una interactividad
inmunológica, y después seleccionar dichos fragmentos peptídicos
para la interactividad inmunológica.
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