ES2281651T3 - Microemulsiones con diferenciabilidad binaria de fases y principios activos, su preparacion y uso, especialmente para la oxigenacion topica. - Google Patents
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Abstract
Microemulsión de agua en aceite para la aplicación tópica con diferenciabilidad binaria de fases y principios activos, caracterizada porque carece de reticulante y presenta a) 45 a 90% en peso de una fase oleosa líquida, b) 5 a 40% en peso de una mezcla formada por uno o varios agentes tensioactivos de agua/aceite no iónicos con un valor HLB de 3 a 7 y uno o varios agentes tensioactivos de aceite/agua no iónicos con un valor HLB de 9 a 18 en una relación de 1:4 a 1:1, 2; c) 0, 01 a 20% en peso de uno o varios fosfolípidos, colesteroles o derivados de colesterol, d) 0, 00 a 15% en peso de uno o varios alcoholes C1-8 mono- o difuncionales y e) 1 a 10% en peso de agua o de soluciones acuosas, presentando las micelas de esta microemulsión primaria un tamaño de partícula de 20 a 400 nm y la emulsión se puede convertir opcionalmente en una microemulsión secundaria de agua/aceite o en una microemulsión de aceite/agua por reacción con una fase acuosa.
Description
Microemulsiones con diferenciabilidad binaria de
fases y principios activos, su preparación y su uso, especialmente
para la oxigenación tópica.
La presente invención se refiere a
microemulsiones compatibles con la piel y adecuadas para el
tratamiento del cabello y de la piel, basadas en una microemulsión
primaria de agua/aceite que puede convertirse tanto en una
microemulsión secundaria de agua/aceite como en una microemulsión
secundaria de aceite/agua y que, en especial, puede contener de
forma estable principios activos tanto hidrosolubles como
liposolubles. La emulsión contiene preferentemente un fijador de
oxígeno, tal como hemoglobina, con el que se pueda introducir en la
piel por aplicación tópica oxígeno biodisponible fijado,
preferentemente junto con principios activos adicionales, con el fin
de fomentar el crecimiento celular del estrato germinativo. Estas
emulsiones se pueden preparar fácilmente y sin esfuerzos técnicos,
y se pueden aplicar tanto en la cosmética como en la medicina
(dermatología).
Las microemulsiones son, macroscópicamente,
sistemas bifásicos homogéneos, ópticamente isótropos y
termodinámicamente estables que se componen de dos líquidos no
miscibles (en general agua y uno o varios líquidos orgánicos
apolares inmiscibles con agua, denominados de forma general
"aceite"). Asimismo contienen agentes tensioactivos. En el
caso más sencillo las microemulsiones se forman ya a partir de estos
tres componentes, pero con frecuencia se precisa de un agente
cotensioactivo (por ejemplo, un alcohol alifático de cadena corta).
Pueden contener agua como fase continua (microemulsión de
aceite/agua) o aceite como fase continua (microemulsión de
agua/aceite).
Las microemulsiones tienen la característica
particular de que la tensión superficial entre las fases es muy
baja. De este modo las fases son termodinámicamente muy estables
frente a la separación de fases; por lo tanto, las micelas pueden
existir en forma de partículas muy pequeñas con un tamaño de 20 a
200 nm (al contrario que las emulsiones habituales con un tamaño de
partícula de 1 a 20 \mum) (P. Kumar, K.L. Mittal (ed.), Handbook
of Microemulsions, Marcel Dekker Inc., N. Y., 1999).
Las microemulsiones conocidas se formulan en
función de las características del principio activo. Presentan un
amplio campo de aplicación, como la obtención de petróleo, el campo
de los productos de limpieza técnicos y domésticos, así como la
dispersión fina de sustancias químicas, por ejemplo pesticidas y
fungicidas, entre otros. Otro posible campo de aplicación lo
constituye su uso como medio de reacción para reacciones químicas o
enzimáticas entre reactantes hidrosolubles y compuestos orgánicos
apolares.
Además, las microemulsiones constituyen un
vehículo de transporte ideal para la aplicación peroral,
intracutánea o transcutánea de medicamentos para seres humanos y
animales.
Así, en el documento US-B6113921
se describen microemulsiones de aceite/agua que contienen de 0,5 a
30% en peso de una fase oleosa, junto con 0,05 a 5% de un agente
tensioactivo no iónico, 0,1 a 10% de un emulsionante, tal como
fosfolípidos, y principios activos insolubles en agua, tales como
diclofenaco. Usando el homogeneizador de alta presión
APV-Gaulin a una presión de aproximadamente 80 MPa y
a temperatura aumentada, las partículas presentan un tamaño de 10 a
500 nm.
Asimismo se conoce un procedimiento para la
preparación de composiciones en el que se mezcla una mezcla de
agentes tensioactivos glicéridos con un valor HLB \leq 16 y
ésteres de propilenglicol o poliglicerol con una fase oleosa y otra
acuosa y con un principio activo. En contacto con un fluido
biológico, por ejemplo el jugo gástrico, se genera in situ una
microemulsión (véase el documento US 6309665).
El documento US-B 5.646.109
(documento EP-B 0746331) se refiere a
microemulsiones convertibles de agua/acei-
te de aplicación oral o intravenosa, con un principio activo hidrosoluble y hasta 70% de una mezcla de agentes tensioactivos formada por al menos un monoglicérido C_{9-13} con un valor HLB \leq 8 y un agente tensioactivo con un valor HLB \geq 8.
te de aplicación oral o intravenosa, con un principio activo hidrosoluble y hasta 70% de una mezcla de agentes tensioactivos formada por al menos un monoglicérido C_{9-13} con un valor HLB \leq 8 y un agente tensioactivo con un valor HLB \geq 8.
El documento EP-B 0580778
describe una emulsión de agua/aceite con un principio activo
hidrosoluble y agentes tensioactivos con valores HLB de 7 a 14,
cuya fase oleosa contiene obligatoriamente un diéster de
propilenglicol C_{7-55}.
El documento WO 02/09671 da a conocer una mezcla
de un copolímero de bloques de poloxámero con ácidos grasos
C_{8-12}, tales como laurato sódico, para
emulsionar principios activos farmacológicos insolubles en agua
(analgésicos, antidepresivos, inmunosupresores, antineoplásicos,
entre otros). De acuerdo con el documento WO 0006690 se describen
microemulsiones basadas en agentes tensioactivos catiónicos para uso
en el campo del cuidado del cabello.
Chang II Hong y col., documentos
US-B 6.063.762 y US-B 6306434, han
descrito una composición farmacéutica que contiene ciclosporina
para la aplicación por vía oral. En este caso se mezcla la
ciclosporina con un aceite y un agente tensioactivo y después se
hace reaccionar en seco con un policarbonato o poliol
(Eudragit®).
El documento US-B 6191105
describe una composición para la aplicación por vía oral de un
conjugado de insulina/ácido hexanoico para el tratamiento de la
diabetes. En este caso está presente un agente tensioactivo de
aceite/agua en la fase acuosa y de 30 a 90% de una fase oleosa.
También se han administrado microemulsiones y
micelas por vía intravenosa, entre otras cosas para el tratamiento
de tumores cerebrales (véase el documento WO 02/09671).
Según el documento US-A
6.191.105 se describen composiciones de aplicación intramuscular
para la terapia génica de diferentes enfermedades, en las que los
polinucleótidos, tales como ARN y ADN, están presentes en forma de
una dispersión acuosa en menos de 0,1% de copolímeros de
poloxámero/poliacrilato.
En comparación con estas microemulsiones
farmacéuticas, las microemulsiones desarrolladas para fines
cosméticos no deben tener un efecto sistémico, es decir, únicamente
deberían penetrar hasta la membrana basal de la epidermis o hasta
la capa superior de la dermis. Esta capa de la piel, el estrato
córneo, está formada por queratinocitos muertos que se van
escamando a lo largo del tiempo. El proceso completo desde la
mitosis hasta la muerte de las células y su escamación dura
normalmente alrededor de 4 semanas. Por sus funciones de barrera, el
estrato córneo (stratum corneum) contribuye decisivamente a
la integridad de la piel.
El proceso mitótico se ralentiza a medida que
avanza la edad, según el conocimiento actual ya a partir de los 30
años. Esto conduce a la formación de una piel cada vez más fina con
una vitalidad reducida. Por una parte, el envejecimiento de la piel
está condicionado genéticamente. También el aporte insuficiente de
nutrientes y principios inmediatos, así como numerosos factores
ambientales, especialmente la luz solar, ejercen un efecto negativo
sobre la piel. El oxígeno desempeña un papel crucial a este
respecto.
Para fomentar el abastecimiento de la piel, las
sustancias antes mencionadas deben ser conducidas hasta las células
de la epidermis. La condición previa es la accesibilidad tópica de
las células vitales de la epidermis. Mientras que las mucosas son
directamente accesibles mediante el tratamiento local, las células
vitales de la epidermis están protegidas desde el exterior por el
estrato córneo, difícil de penetrar, con un grosor de 10 a 20
\mum. Si el principio activo debe llegar hasta las células vitales
de la epidermis, esto sólo se puede efectuar con la ayuda de un
vehículo adecuado que permita superar la barrera del estrato córneo.
Se distinguen al menos dos etapas, concretamente
(1) Penetración: La entrada de una sustancia en
el estrato córneo
(2) Permeación: La difusión de una sustancia
desde el estrato córneo hacia la epidermis viva.
Estos procesos, que también son importantes para
la aplicación médica antes descrita de agentes tópicos, deben
transcurrir tanto en el caso del cuidado cosmético de la piel,
concretamente, el refuerzo de la función natural de la piel como
barrera frente a influencias ambientales y frente a la pérdida de
sustancias endógenas (por ejemplo, agua, grasas naturales), como
también en el caso del tratamiento cosmético, concretamente, el
refuerzo de las células vitales con nutrientes esenciales y, por lo
tanto, el restablecimiento de los componentes funcionalmente
debilitados de la piel, por ejemplo fomentando la biosíntesis de
colágeno y de ácido hialurónico.
Para ello, además de procedimientos físicos más
o menos eficaces y con frecuencia técnicamente costosos, tales como
ultrasonido, electroforesis o iontoforesis, se usan preparados
cosméticos tradicionales, tales como cremas, lociones, geles y
liposomas. Frente a éstos, las microemulsiones presentan la ventaja
de tener un menor tamaño de partícula, es decir, una mejor
permeación, y de necesitar una menor cantidad de principio activo, y
son más estables, especialmente en comparación con los productos
liposomales.
En la cosmética se conoce una serie de
microemulsiones:
En el documento WO 98/15254 (documento EP
0930866) se describen geles de microemulsión de agua/aceite para
diferentes preparaciones cosméticas, tales como lociones, lociones
para ducha, lociones para después del afeitado, aerosoles
desodorantes, geles antiacné, productos antisolares (filtros de UV),
sustancias desodorantes, maquillaje de ojos resistente al agua y
otras preparaciones cosméticas basadas en emulsionantes de
agua/aceite, que contienen obligatoriamente reticulantes tales como
copolioles de dimeticona.
El documento US-B 6315989 se
refiere a una composición en forma de microemulsión de agua/aceite
que contiene peróxido de hidrógeno para teñir el cabello, que,
además de las fases oleosa y acuosa, presenta de 1 a 65% de un
agente tensioactivo orgánico con un valor HLB de 12 a 16.
En las patentes US-B 6.207.140,
US-B 5.876.702 y EP-A 1092414 se
describen microemulsiones con contenido en filtros de UV para
proteger la piel de la radiación solar, que presentan, en
particular, emulsionantes dependientes del pH o de la temperatura
que se pueden modificar lipófilamente. En este caso se usan en
especial filtros de UV sulfonados que actúan de electrolitos y que,
por lo tanto, también influyen en la lipofilia de los
emulsionantes.
En la patente US-B 5.389607 se
describen microemulsiones sin alcohol y con contenido en perfumes,
con un agente tensioactivo basado en polietilenglicol junto con un
poliglicerol y un éter de fosfato.
De este estado de la técnica se desprende que la
aplicación tópica de microemulsiones se dirige en primer lugar a
producir un efecto sobre la superficie de la piel. Las
microemulsiones antes descritas no muestran una penetración
profunda en el estrato córneo o en la dermis. Además, son
complicadas de preparar (por ejemplo, sólo a alta presión o in
situ) o bien se requieren proporciones muy elevadas del agente
tensioactivo. Finalmente, las emulsiones ya descritas sólo actúan
sobre mucosas.
El documento DE-A 14411557 se
refiere a un procedimiento para la preparación de emulsiones
agua/aceite, en el que como componente oleoso se usa al menos 30%
de un éter dialquílico C_{12-24}, de 10 a 35% de
un emulsionante lipófilo con un valor HLB de 6 a 10 (emulsionante
de agua/aceite) y de 1 a 10% de un emulsionante hidrófilo
(aceite/agua) con un valor HLB > 11. De este modo siempre existe
un exceso de emulsionante de agua/aceite respecto al de aceite/agua
en combinación con éteres dialquílicos como componente oleoso.
En el documento WO 94/26234 se describen
emulsiones de agua/aceite que para poder ser usadas como
formulaciones de bálsamo labial presentan obligatoriamente de 25 a
85% de petrolato y de 15 a 40% de ceras sólidas, así como un máximo
de 5% de agua. Por consiguiente, las formulaciones se preparan en
caliente para que la cera se pueda derretir lo suficiente.
El documento US-A 4.797.273 se
refiere a una microemulsión de agua/aceite que presenta
obligatoriamente un compuesto de polisiloxano. Se supone que es
especialmente eficaz para la piel seca.
En el documento US-A 4.797.272
se describen microemulsiones de agua/aceite habituales para hidratar
la piel, con agentes tensioactivos habituales y diversos
componentes hidratantes.
En el documento WO-A 00/61083 se
dan a conocer microemulsiones claras, en las que la relación entre
agente(s) tensioactivo(s) y componente(s)
oleoso(s) asciende a entre 2:1 y 1:1. La composición se
prepara aplicando calor (75 a 80ºC).
El objetivo de la presente invención es, por lo
tanto, proporcionar un agente con el que se pueda abastecer
eficazmente la piel o el cabello desde el exterior con una cantidad
suficiente de los nutrientes celulares necesarios, debiéndose
realizar en particular un abastecimiento con oxígeno y superar la
barrera que forma el estrato córneo. No debe existir limitación
alguna a principios activos sólo hidrosolubles o sólo solubles en
aceite (liposolubles).
El agente además debe ser fácil de preparar, y
la cantidad de agente tensioactivo debe ser la menor posible.
Otro objetivo de la invención consiste en tratar
con este tipo de agentes de forma eficaz, y tanto cosmética como
dermatológica/farmacéuticamente, sobre todo la piel degenerativa,
dañada o alterada por factores externos o condicionados
inmunológicamente.
En particular, el abastecimiento con oxígeno
debe realizarse de tal manera, que el abastecimiento no resulte
excesivo ni nocivo, como es el caso de, por ejemplo, el oxígeno
administrado en forma gaseosa, que puede tener efectos tóxicos.
Este incluye también una penetración eficaz que, como se ha
mencionado, no es posible con las emulsiones normales; véase la
composición conocida por el documento US-B 5380764,
formada por vitamina, glucosa y peróxido de hidrógeno en forma de
una emulsión de aceite/agua como crema, que, además de la mala
penetración, presenta el problema del oxígeno que actúa físicamente
y que puede dañar el tejido (véase anteriormente).
El agente también debe ser fácil de aplicar como
tal y, por lo tanto, debe ser, en particular, líquido o en forma de
gel para fricciones pero también finamente atomizable, sin que para
ello se requieran sustancias especiales tales como formadores de
gel.
Estos objetivos se alcanzan de acuerdo con la
invención proporcionando una microemulsión de acuerdo con la
reivindicación 1. Sorprendentemente, este tipo de microemulsiones
presenta nanomicelas sin la necesidad de usar determinados
reticulantes, como, por ejemplo, dimeticona. Además se pueden
incorporar simultáneamente principios activos tanto hidrosolubles
como liposolubles sin que se vuelva inestable. Finalmente, la
microemulsión así preparada se puede convertir en una microemulsión
secundaria de agua/aceite por reacción con una fase acuosa, o en
una microemulsión secundaria de aceite/agua aumentando el contenido
en agua.
Por lo tanto, la emulsión de acuerdo con la
invención es diferenciable de forma binaria tanto respecto a los
principios activos como respecto a la fase deseada.
Con este tipo de preparaciones se puede tratar
de manera sencilla, y tanto cosmética, dermatológica como también
farmacéutica-médicamente, la piel y el cabello de
mamíferos, especialmente del ser humano, pudiéndose preparar la
emulsión misma de manera igual de sencilla.
\newpage
La microemulsión de acuerdo con la invención es
primeramente una emulsión de agua en aceite con una
diferenciabilidad binaria de las fases y los principios activos, y
comprende en particular:
a) 45 a 90% en peso de una fase oleosa
líquida
b) 5 a 40% en peso de una mezcla formada por uno
o varios agentes tensioactivos de agua/aceite no iónicos con un
valor HLB de 3 a 7 y uno o varios agentes tensioactivos de
aceite/agua no iónicos con un valor HLB de 9 a 18 en una relación
de 1:4 a 1:1,2;
c) 0,01 a 20% en peso de uno o varios
fosfolípidos, colesteroles o derivados del colesterol,
d) 0,00 a 15% en peso de uno o varios alcoholes
C_{1-8} mono- o difuncionales
y
e) 1 a 10% en peso de agua o de soluciones
acuosas,
en la que las micelas de la microemulsión
primaria presentan un tamaño de partícula de 20 a 400 nm, en
especial de 20 a 300 nm, y la microemulsión primaria se puede
convertir opcionalmente en una microemulsión secundaria de
agua/aceite o en una microemulsión de aceite en agua por reacción
con una fase acuosa.
En una forma de realización preferida, las
emulsiones antes mencionadas presentan en especial de 0,01 a 15% en
peso de uno o varios alcoholes d) como los descritos.
Asimismo se prefiere que la microemulsión
presente de 0 a 30% en peso, en especial de 0,01 a 30% en peso, de
uno o varios principios activos hidrosolubles o liposolubles o
mezclas de principios activos hidro- y liposolubles.
Con especial preferencia están contenidos
principios activos tanto hidrosolubles como liposolubles.
También resulta ventajoso que adicionalmente
esté presente entre 0 y 15% en peso, preferentemente entre 0,01 y
15% en peso, de aditivos que se seleccionan, en particular, entre
potenciadores de la difusión/penetración, agentes quelantes,
electrolitos, oxidantes, hidratantes, blanqueadores, conservantes o
sus mezclas. Se prefieren especialmente los electrolitos, los
potenciadores de la difusión, los oxidantes, las sustancias
quelantes, los promotores de la penetración, los hidratantes o
mezclas de ellos.
Con especial preferencia, la microemulsión de
acuerdo con la invención presenta uno o varios transportadores de
oxígeno biológicos. Este (éstos) se seleccionan en particular entre
hemoglobina, mioglobina y mezclas de ellas, prefiriéndose la
hemoglobina. El o los transportador(es) de oxígeno pueden
estar presentes en cantidades de 0,001 a 20% en peso, en especial
de 0,01 a 15% en peso, sobre todo de 0,1 a 10% en peso. En otra
forma de realización preferida pueden estar contenidos además los
principios activos hidro- y/o liposolubles mencionados a
continuación. En otra forma de realización también pueden estar
contenidos uno o varios de los aditivos mencionados en las
cantidades indicadas.
Otra forma de realización preferida la
constituyen microemulsiones que presentan
50 a 80% en peso de una fase oleosa,
5 a 40% en peso de una mezcla formada por uno o
varios agentes tensioactivos de agua/aceite y uno o varios agentes
tensioactivos de aceite/agua en la relación antes indicada,
0,1 a 10% en peso de una o varias lecitinas,
fosfatidilcolinas o derivados o mezclas de ellas como
emulsionante,
0,00 a 10% en peso, en especial de 0,1 a 10% en
peso, de uno o varios alcoholes C_{1-8} mono- o
difuncionales,
1 a 10% en peso de agua o de soluciones
acuosas.
En este caso pueden estar presentes, como se ha
descrito, los principios activos del tipo indicado en la cantidad
indicada.
La cantidad de aceites asciende a entre 45 y 90,
sobre todo a entre 45 y 80 y preferentemente a entre 45 y 60% en
peso. La fase oleosa se compone en particular de aceites líquidos,
como, por ejemplo, los ésteres de ácidos alcanocarboxílicos. Éstos
se seleccionan preferentemente entre miristato de isopropilo,
palmitato de isopropilo, oleato de isopropilo, estearato de
isooctilo, estearato de isononilo y similares. Asimismo se
prefieren éteres dialquílicos, alcoholes grasos con 6 a 18 átomos
de carbono o ésteres de triglicerol de ácidos alcanocarboxílicos
saturados y/o insaturados. De ellos se prefieren especialmente los
aceites sintéticos, semisintéticos y naturales, por ejemplo aceite
de oliva, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de
girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de colza
y
similares.
similares.
En el sentido de la presente invención también
resulta ventajoso usar mezclas discrecionales de tales aceites y
ésteres de aceites.
La relación entre los agentes tensioactivos de
agua/aceite y aceite/agua o las mezclas de los agentes tensioactivos
asciende a entre 1:4 y 1:1,2, preferentemente a entre 1:3 a 1:1,2 y
en especial a entre 1:2 y 1:1,3.
Los agentes tensioactivos de agua/aceite y de
aceite/agua se seleccionan preferentemente del grupo de los éteres
de sorbitán y de los derivados de sorbitán etoxilados. Los agentes
tensioactivos también se pueden seleccionar ventajosamente del
grupo formado por alcoholes grasos etoxilados con 8 a 18 átomos de
carbono en cadenas lineales, éteres y ésteres glicerílicos de
ácidos grasos saturados e insaturados, ésteres glicerílicos
etoxilados, preferentemente di- y triglicéridos, éteres alquílicos
etoxilados o glucósidos de alcoholes grasos C16-C18
o mezclas adecuadas de los agentes tensioactivos
correspondientes.
La cantidad de agentes tensioactivos no iónicos
(uno o varios compuestos) en las preparaciones asciende en especial
a entre 5 y 35% en peso respecto al peso total de la
preparación.
El componente emulsionante c) se
selecciona en particular entre lecitinas o fosfatidilcolinas o entre
derivados o mezclas de ellas, tales como lecitina de plantas (soja,
colza, semillas de algodón) y de yema de huevo; fosfatidilcolina de
soja y de yema de huevo; mezclas de fosfatidilcolina y lecitina en
diferentes relaciones, tales como los productos NAT,
fosfatidiletanolamina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol de soja,
colza, semillas de algodón; lecitina hidroxilada.
La cantidad de este o estos
emulsionante(s) en las composiciones asciende a entre 0,01 y
20, preferentemente 15% en peso, sobre todo a entre 0,1 y 10% en
peso, preferentemente a entre 0,5 y 5% en peso, en especial a entre
1 y 5% en peso respecto al peso total de la composición.
El o los alcohol(es) se
seleccionan preferentemente entre alcoholes
C_{1-8} monofuncionales, tales como etanol,
propanol, isopropanol; o entre alcoholes difuncionales, tales como
glicoles, por ejemplo propilenglicol,
1,2-octanodiol, 1,2-hexanodiol.
La cantidad de alcohol(es) en las
composiciones asciende a entre 0,0 y 15, sobre todo a entre 0,01 y
15 y en especial a entre 0,1 y 15% en peso, preferentemente a entre
1 y 15% en peso, con especial preferencia a entre 5 y 15% en peso,
en especial a entre 5 y 10% en peso respecto al peso total de la
composición.
Los principios activos hidrosolubles
seleccionados con preferencia son aminoácidos, péptidos,
hidrolizados de proteínas, proteínas, sacáridos, oligosacáridos,
polisacáridos y derivados de ellos, hormonas y sustancias similares
a hormonas, antioxidantes, vitaminas y provitaminas,
alfa-hidroxiácidos, hidratantes tales como el NMF,
oxidantes, extractos vegetales, flavonoides y polifenoles vegetales
o mezclas de ellos.
Los principios activos liposolubles
seleccionados con preferencia son antioxidantes, vitaminas,
provitaminas, ácidos grasos insaturados, ceramidas o mezclas de
ellos. Dado el caso también se pueden usar prostaglandinas, pero
especialmente agentes con actividad dermatológica seleccionados
entre hormonas y sustancias similares a hormonas, antimicóticos,
queratinolíticos, queratinoplásticos, agentes cicatrizantes,
taninos, alquitranes, ácido acelaico, fotocumarinas o mezclas de
ellos.
En una forma de realización especialmente
preferida, la microemulsión de acuerdo con la invención presenta
proteínas seleccionadas entre hemoglobina y mioglobina nativas,
modificadas y/o no modificadas, en especial no modificadas, o
mezclas de ellas, en una cantidad total de 0,001 a 20% en peso, en
especial de 0,01 a 20% en peso o también de 0,1 a 20% en peso, en
especial de 1 a 15% en peso, sobre todo de 1 a 10% en peso.
Se prefiere que adicionalmente estén contenidos
como aditivos antioxidantes, estabilizadores de proteínas, mono-,
oligo- y polisacáridos, en especial glucosa, colágeno, hidratantes,
aminoácidos o mezclas de ellos. Asimismo están presentes, sobre
todo en el caso de productos con contenido en hemoglobina o
mioglobina, antioxidantes, glutatión,
superóxido-dismutasa, melatonina, flavonoides,
aminoácidos, dado el caso también colágeno, glucosa, aminoácidos e
hidratantes, o mezclas de ellos.
Una microemulsión de acuerdo con la invención
muy especialmente preferida comprende como principios activos
hemoglobina o mioglobina no modificada o mezclas de ellas, en una
cantidad total de 1 a 10% en peso, así como de 1 a 5% en peso de
glucosa y de 0,01 a 5% en peso de aminoácidos naturales para los
seres humanos.
Se prefieren sobre todo las emulsiones que,
además de la fase acuosa, presentan de 50 a 90% en peso de una fase
oleosa líquida con aceites seleccionados entre miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de isopropilo,
estearato de isooctilo, estearato de isononilo. Asimismo se
prefieren éteres dialquílicos, alcoholes grasos con 6 a 18 átomos
de carbono o ésteres triglicerílicos de ácidos alcanocarboxílicos
saturados y/o insaturados. Entre ellos son especialmente adecuados
los aceites sintéticos, semisintéticos y naturales, por ejemplo
aceite de oliva, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de
girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de colza, así
como de 0,1 a 40% en peso, sobre todo de 0,1 a 30 o también de 0,1 a
20% en peso, de una mezcla de agentes tensioactivos seleccionados
del grupo de los éteres de sorbitán y los derivados de sorbitán
etoxilados.
Los agentes tensioactivos también se pueden
seleccionar ventajosamente del grupo formado por alcoholes grasos
etoxilados con 8 a 18 átomos de carbono en cadenas lineales, éteres
glicerílicos de ácidos grasos saturados e insaturados, ésteres
glicerílicos etoxilados, éteres alquílicos etoxilados o glucósidos
de alcohol graso C16-C18 o mezclas adecuadas de los
agentes tensioactivos correspondientes con un valor HLB < 8 como
agentes tensioactivos de agua/aceite, y del grupo de los éteres de
sorbitán y los derivados de sorbitán etoxilados como agentes
tensioactivos de aceite/agua. Estos agentes tensioactivos también se
pueden seleccionar ventajosamente del grupo formado por alcoholes
grasos etoxilados con 8 a 18 átomos de carbono en cadenas lineales,
éteres glicerílicos de ácidos grasos saturados e insaturados,
ésteres glicerílicos etoxilados, éteres alquílicos etoxilados o
glucósidos de alcohol graso C16-C18 o mezclas
adecuadas de los agentes tensioactivos correspondientes con un
valor HLB > 10, en especial junto con 0,1 a 8% en peso de
fosfatidilcolina o productos con contenido en fosfatidilcolina,
como, por ejemplo, NAT-8539
(Rhone-Poulenc), así como con 0,1 a 5% en peso de
etanol, isopropanol, 1,2-octanodiol o mezclas de
ellos.
También puede resultar ventajoso que las
microemulsiones antes mencionadas contengan adicionalmente vitaminas
o provitaminas hidro- y/o liposolubles en una cantidad de 0,01 a
1,0% en peso.
En otra forma de realización preferida, la
emulsión de acuerdo con la invención presenta como principio activo
o como principio activo adicional extractos vegetales en una
cantidad de 0,1% en peso a 5, en especial a 3,0% en peso, de 0,1 a
5,0% en peso de aceites esenciales, de 0,1 a 10% en peso de
alfa-hidroxiácidos, de 0,01 a 0,3% en peso de
hormonas o sustancias similares a hormonas, de 0,1 a 5% en peso de
ácidos grasos esenciales, ceramidas (0,1 a 5% en peso) o mezclas
de ellos.
Como se ha mencionado, la microemulsión de
acuerdo con la invención se puede aplicar tópicamente, o se prepara
una mezcla de ella con 1 a 90, preferentemente 10 a 90% en peso, de
una fase acuosa, presentando entonces la preparación de 1 a 50 o
también de 5 a 50, en especial de 1 a 40% en peso de la fase oleosa
y constituyendo una microemulsión de agua/aceite o de
aceite/agua.
Estas microemulsiones primarias pueden
incorporar en especial de 1 a 30% de agua o de soluciones acuosas,
formándose de este modo una microemulsión secundaria de agua/aceite
con sustancias incluidas en las gotas de agua. Las gotas tienen un
diámetro de 50 a 400 nm.
Por dilución con agua o soluciones acuosas las
microemulsiones primarias se pueden convertir en microemulsiones de
aceite/agua que presentan gotas de aceite (1 a 40%) con un diámetro
de 40 a 300 nm en una fase acuosa continua (60 a 95%).
Una mezcla de este tipo puede presentar en
particular de 26 a 50% en peso de fase oleosa y constituir una
microemulsión secundaria de agua/aceite, o puede presentar de 5 a
25% en peso de fase oleosa y constituir entonces una microemulsión
secundaria de aceite/agua.
Las microemulsiones de acuerdo con la invención
se preparan mezclando a temperaturas de 10 a 30ºC la fase oleosa,
que contiene el o los agentes tensioactivos, el o los emulsionantes
del componente c), el o los alcoholes y los principios activos
liposolubles que, dado el caso, están presentes en ella, con una
fase acuosa y, dado el caso, el o los principios activos
hidrosolubles y convirtiendo la microemulsión primaria de
agua/aceite así obtenida en una microemulsión secundaria de
agua/aceite o en una microemulsión secundaria de aceite/agua con,
dado el caso, una fase acuosa que, dado el caso, puede presentar
principios activos hidrosolubles adicionales.
Las microemulsiones de acuerdo con la invención
son especialmente adecuadas como preparaciones cosméticas,
dermatológicas o farmacéuticas para el tratamiento tópico de una
piel degenerada y alterada, irritada o dañada por alergias,
bacterias, inmunológicamente o por influencias externas, o para el
cuidado o tratamiento del cabello, como, por ejemplo, para la
limpieza o el acondicionado, esto último en el caso de, por ejemplo,
cabello seco, estropeado y difícil de peinar.
En particular se pueden usar para el tratamiento
de la piel irritada o alterada por la edad. Para ello son adecuadas
sobre todo las preparaciones que contienen hemoglobina, mioglobina o
mezclas de ellas, ventajosamente junto con los principios activos
adicionales y aditivos antes descritos, tales como, especialmente,
el peróxido de hidrógeno.
En especial también es posible tratar
neurodermitis, acné y psoriasis. El agente de acuerdo con la
invención también se puede usar para inflamaciones, aun cuando se
usen los transportadores de oxígeno.
Se ha observado que mediante la emulsión de
acuerdo con la invención incluso las sustancias activas mencionadas
penetran hasta las células vitales del estrato germinativo,
especialmente los transportadores de oxígeno biológicos
mencionados, la glucosa y, dado el caso, los principios activos y/o
aditivos presentes adicionalmente, tales como hidratantes,
vitaminas, ácidos grasos esenciales y lípidos, oligoelementos,
antioxidantes, aminoácidos, asimismo péptidos, monosacáridos,
oligosacáridos y polisacáridos, oligonucleótidos y coadyuvantes.
Así, en una forma de realización especialmente
preferida, las microemulsiones primaria y secundaria de agua/aceite
de acuerdo con la invención presentan una fase oleosa continua que
contiene gotas de la fase acuosa discontinua, que esencialmente
puede presentar los siguientes componentes:
uno o varios transportadores de oxígeno
biológicos, dado el caso en combinación con uno o varios
estabilizadores de proteínas; uno o varios antioxidantes;
una o varias vitaminas y provitaminas; uno o
varios mono- oligo- y polisacáridos y sus derivados; uno o varios
aminoácidos, péptidos e hidrolizados de proteínas; una o varias
proteínas y derivados de proteínas; una o varias hormonas y
sustancias similares a hormonas; uno o varios extractos
vegetales;
uno o varios potenciadores de la difusión; uno o
varios promotores de la penetración; una o varias sales inorgánicas;
uno o varios formadores de quelatos; una o varias sustancias
oxidantes (H_{2}O_{2}, hidroquinona); uno o varios
transportadores de oxígeno químicos; uno o varios principios activos
hidrosolubles (agentes farmacéuticos, agentes dermatológicos).
La fase oleosa presenta en especial los agentes
tensioactivos, el o los emulsionantes del componente c) y
alcoholes, antioxidantes, vitaminas y provitaminas, ácidos grasos
esenciales, ceramidas, prostaglandinas, aceites esenciales,
principios activos lipófilos del grupo de los agentes farmacéuticos
y dermatológicos.
Los ingredientes individuales están presentes en
las cantidades antes indicadas, en especial en las proporciones
preferidas.
Sorprendentemente se ha descubierto que la
hemoglobina o mioglobina, incorporada en la microemulsión de acuerdo
con la invención, puede penetrar rápida y profundamente en el
estrato córneo y distribuirse homogéneamente en él (véase el
ejemplo de aplicación). De este modo se obtiene una difusión
facilitada de oxígeno para la hemoglobina introducida en el estrato
córneo.
Para que la difusión facilitada alcance un
efecto óptimo deben ajustarse favorablemente la afinidad por el
oxígeno y la cooperatividad del oxígeno del fijador de oxígeno
(hemoglobina, mioglobina). Una medida para la primera es la presión
de semisaturación (P_{50}), para la última el índice de Hill. La
cooperatividad debe ser lo más alta posible; para la sangre
completa su valor es de aproximadamente 2,6.
La afinidad, en cambio, debe ser, por una parte,
tan alta (es decir, el valor de P_{50} tan bajo) que el oxígeno
del aire todavía se fije bien, pero, por otra, la afinidad debe ser
tan baja que el oxígeno fijado también pueda volver a ser cedido
fácilmente a las células de la epidermis. De acuerdo con la
invención, la hemoglobina actúa como antioxidante de dos maneras,
concretamente, reduciendo la presión parcial de oxígeno como se ha
explicado y por su efecto de catalasa. Un tercer efecto es el efecto
antiinflamatorio y un cuarto, la protección contra la radiación
solar.
En cuanto a los transportadores de oxígeno
biológicos resulta ventajoso, sobre todo en el caso de la
hemoglobina, modificar la afinidad químicamente, lo que también
puede realizarse mediante efectores no unidos covalentemente que se
mezclan con la preparación. Una modificación química se puede llevar
a cabo, por ejemplo, con fosfato de piridoxal. Una modificación
covalente se puede efectuar, por ejemplo, con
2,3-difosfoglicerato o efectores sintéticos, tales
como hexafosfato de inositol o ácido melítico, en una cantidad de 1
a 3 veces superior, en especial aproximadamente equivalente, a la
de hemoglobina o hemoglobina/mioglobina.
Dado el caso se puede realizar una
estabilización adicional del transportador de oxígeno biológico en
lo que a la estructura funcional de la proteína se refiere, pues
los agentes tensioactivos presentes en la emulsión también podrían
influir en la función de fijación de oxígeno de la hemoglobina.
Se prefiere especialmente una hemoglobina humana
o bovina, preferentemente una hemoglobina porcina, estabilizada con
monóxido de carbono (CO). La preparación de una hemoglobina
establizada de este tipo se describe en el documento DE 1970103.7
(correspondiente a la patente de Estados Unidos nº 5.985.332). Así,
por equilibrado con CO, la hemoglobina/mioglobina se puede
convertir por completo en carboxihemoglobina/mioglobina, que es
estable al almacenamiento y no ha de ser desligandizada antes de la
aplicación posterior. La carbonilación también es posible con
hemoglobina modificada.
La activación del transportador de oxígeno se
puede realizar entonces gasificando con oxígeno localmente la piel
sobre la cual se ha aplicado la emulsión.
Como se ha mencionado, la hemoglobina puede
estar presente en una mezcla con mioglobina, estando presente esta
última en cantidades de 0,1 a 50% respecto a la cantidad de
hemoglobina. La mezcla de mioglobina y hemoglobina se usa
preferentemente en proporciones de 50 a 70% de hemoglobina y de 50 a
30% de mioglobina, en especial de 75 a 90% de hemoglobina y de 25 a
10% de mioglobina. Los datos en % son en este caso proporciones en
masa.
Como hemoglobina se puede usar en especial
hemoglobina humana, hemoglobina porcina, que es la preferida, o
hemoglobina bovina. El tipo de mioglobina también se puede elegir, y
se puede obtener de diferentes especies animales, como, por
ejemplo, de perro, de oveja, de caballo o de ballena.
Con especial preferencia se usa hemoglobina y/o
mioglobina nativa no modificada que, con especial preferencia,
puede estar protegida contra la oxidación por carbonilación,
presentando la solución del transportador de oxígeno un efector
químicamente no reactivo, en particular y como se ha mencionado
2,3-difosfoglicerato, en una cantidad de 1 a 3
veces superior, preferentemente equivalente, a la de hemoglobina o
hemoglobina/mioglobina. Asimismo se puede usar adicional o
alternativamente hemoglobina químicamente modificada con efectores
de piridoxal. Para ello, la hemoglobina se hace reaccionar con los
efectores correspondientes mencionados y, dado el caso, se
carbonila.
Con muy especial preferencia se usa de acuerdo
con la invención una hemoglobina humana o, en especial, porcina
desoxigenada, no modificada y, dado el caso, carbonilada y una
mioglobina correspondiente desoxigenada y no modificada de perro,
de oveja o de caballo.
Como electrolitos adecuados pueden estar
presentes, junto con el (los) transportador(es) de oxígeno,
NaCl, KCl y NaHCO_{3}, en particular en cantidades fisiológicas
(en mM): NaCl 125; KCl 4,5; NaHCO_{3} 20.
Para la estabilización, la hemoglobina o
mioglobina también puede estar enlazada de forma alternativa con
poli(óxidos de alquileno) como modificación, como se describe en las
patentes US-B 4179337, US-B 5478805,
US-B 5386014, US-B 5312808 o EP
0206448, EP 067029. El transportador de oxígeno también puede estar
polimerizado o polimerizado y pegilado, transformado con efectores
y/o carbonilado, como se describe en los documentos
DE-A 10031740 (WO 02/00230), DE-A
10031744, DE-A 10031742.
Sorprendentemente se ha descubierto que la
microemulsión que contiene hemoglobina o mioglobina se puede
preparar inmediatamente antes del uso.
Asombrosamente se pueden obtener diferentes
tonalidades de la piel (véase el ejemplo de aplicación).
Para el tratamiento cosmético y dermatológico de
piel normal, envejecida y degenerada se pueden preparar
microemulsiones primarias de acuerdo con la presente invención en
forma de gotas de agua (0,1 a 40%) con un diámetro de 30 a 400 nm
finamente dispersas en una fase oleosa (30 a 70%) continua que
contiene agentes tensioactivos y alcohol/emulsionante (1 a
40%).
Estas microemulsiones primarias pueden
incorporar de 1 a 30% de agua o de soluciones acuosas, formándose
una microemulsión secundaria de agua/aceite con sustancias
incluidas en las gotas de agua. Las gotas presentan un diámetro de
50 a 400 nm.
Por dilución con agua o soluciones acuosas las
microemulsiones primarias se pueden convertir en microemulsiones de
aceite/agua que presentan gotas de aceite (1 a 40%) con un diámetro
de 40 a 300 nm en una fase acuosa continua (60 a 95%).
Tanto las emulsiones primarias como las
secundarias pueden penetrar muy rápida y profundamente en el estrato
córneo de la piel, estando presentes las microemulsiones de
agua/aceite en forma líquida o de geles líquidos o geles y las
microemulsiones de aceite/agua, en forma líquida y atomizable.
Según se pudo determinar mediante un ensayo de
insulina no se produce ningún efecto sistémico. Se administró a 2
participantes una microemulsión de acuerdo con el siguiente ejemplo
1, Tabla 1, producto 1, que contenía insulina en cantidades
habituales. La determinación del nivel de glucosa en sangre después
de 3 horas no mostró ninguna disminución.
A continuación se describen con más detalle cada
uno de los componentes de la microemulsión de acuerdo con la
invención:
\global\parskip0.950000\baselineskip
Las fases oleosas de las microemulsiones
de acuerdo con la invención se seleccionan ventajosamente entre las
siguientes sustancias:
- a)
- Ésteres de ácidos alcanocarboxílicos C_{9-18} y alcoholes C_{3-30} como, en particular, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de isopropilo, estearato de n-butilo, laurato de n-hexilo, oleato de n-decilo, estearato de isooctilo, estearato de isononilo, isonanoato de isononilo, palmitato de 2-etilhexilo, laurato de 2-etilhexilo, estearato de 2-hexildecilo, palmitato de 2-octildodecilo, oleato de etilo, oleato de oleílo, ecurato de oleílo, oleato de erucilo, así como mezclas sintéticas, semisintéticas y naturales de estos ésteres.
- La fase oleosa se selecciona preferentemente entre aceites farmacéuticamente tolerables, tales como miristato de isopropilo, oleato de etilo, palmitato de isopropilo, oleato de isopropilo, oleato de oleílo, estearato de isooctilo.
- b)
- Ácidos grasos saturados e insaturados de cadena larga de origen animal y vegetal, en particular los ácidos oleínico, palmítico u oléico, o ácido fólico y sus derivados, extractos u otros productos de origen vegetal y animal, por ejemplo aceite de onagra, aceite de borraja o aceite de semillas de grosella.
- Se prefieren especialmente el aceite de onagra, el aceite de borraja y el ácido \gamma-linolénico.
- c)
- Éteres dialquílicos, el grupo de los alcoholes, así como de los triglicéridos de ácidos grasos, en particular ésteres de triglicerol de ácidos alcanocarboxílicos saturados y/o insaturados con una longitud de cadena de 8 a 24, en especial de 12 a 18 átomos de C. Se prefieren especialmente los aceites sintéticos, semisintéticos y naturales, por ejemplo aceite de oliva, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de palma, aceite de coco, aceite de palmisto y similares.
- Se prefieren asimismo los aceites farmacéuticamente tolerables, tales como isoestearato de 2-etilhexilo, octildodecanol, isonanoato de isotridecilo, isoeicosano, cocoato de 2-etilhexilo, triglicérido de ácido caprílico/cáprico, éter dicaprílico.
- d)
- Hidrocarburos poco volátiles, en particular aceite de parafina, escualeno y escualano.
- e)
- Alcoholes grasos con 6 a 18 átomos de carbono en cadenas lineales, como, por ejemplo, los alcoholes laurílico, palmitílico, miristílico, araquidonílico, linolenílico y linolílico.
Los aceites especialmente preferidos son
también, además de los ya citados, miristato de isopropilo,
palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de
isopropilo, aceite de oliva, aceite de almendra, aceite de
aguacate, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cacahuete,
aceite de colza, triglicérido de ácido caprílico/cáprico, éter
dicaprílico, escualeno o mezclas de ellos.
Asimismo son posibles las mezclas de aceites
individuales, tanto de grupos individuales como de grupos
diferentes.
Los agentes tensioactivos se seleccionan entre
sustancias no iónicas. Este grupo incluye tanto agentes
tensioactivos de aceite/agua como también de agua/aceite. Los
primeros se caracterizan, entre otras cosas, por un valor HLB
\geq 8, los últimos presentan habitualmente un valor HLB \leq 8.
Preferentemente se usan agentes tensioactivos con un valor HLB de 2
a 6 junto con los que tienen un valor HLB de 12 a 20.
- a)
- Derivados de sorbitán, en particular monolaurato de sorbitán y trioleato de sorbitán.
- b)
- Derivados de sorbitán etoxilados, como, en particular, monolaurato de polietilenglicol(20)-sorbitán, monoestearato de polietilenglicol(20)-sorbitán, monooleato de polietilenglicol(20)-sorbitán.
- c)
- Éteres glicerílicos de ácidos grasos saturados e insaturados, como, por ejemplo, mono-, di- y triglicerol y derivados de poliglicerilo, incluidos diisoestearato de poliglicerilo, éter poligliceril-2-oleílico, 6-diestearato de poliglicerilo, éter poligliceril-4-oleílico.
- d)
- Ésteres glicerílicos etoxilados, tales como triglicéridos etoxilados, por ejemplo gliceriltriestearato de polietilenglicol(20); de entre los glicéridos se prefieren los di- y triglicéridos y sus derivados.
- e)
- Éteres alquílicos etoxilados, en particular éter dodecílico de polietilenglicol (Brij30), éter hexadecílico de polietilenglicol (Brij52).
- f)
- Glucósidos de alcohol graso C16-C18, tales como estearato de sacarosa, palmitato de sacarosa, Plantacare 1200 UP y Plantacare 2000 UP.
- g)
- Alcoholes grasos etoxilados con 8 a 18 átomos de carbono en cadenas lineales, en particular éter estearílico de polietilenglicol(2) (Steareth-2), de Steareth-13 a Steareth-20, de Oleth-3 a Oleth-15, de Cetech-13 a Cetech-20, de Ceteareth-12 a Ceteareth-30 (INCI).
La cantidad de agentes tensioactivos no iónicos
(uno o varios compuestos) en las preparaciones asciende en especial
a entre 10 y 40% en peso respecto al peso total de la
preparación.
- a)
- Fosfolípidos, en particular lecitina de plantas (soja, colza, semillas de algodón) y de yema de huevo; fosfatidilcolina de soja y de yema de huevo o mezclas de ellas, tales como NAT 8539; fosfatidiletanolamina; fosfatidilserina, fosfatidilinositol de soja, colza, semillas de algodón, lecitina hidroxilada, mezclas de fosfatidilcolina y lecitina en proporciones variables, como, por ejemplo, NAT 8539 o similares.
- Se prefiere especialmente la lecitina de soja y de yema de huevo, por ejemplo las que se conocen bajo los nombres comerciales Epikuron 135, Epikuron 170, Epikuron 200, Epikuron 200 SH (Lukas Meyer), Phospholipon 25, NAT-8539 (Nattermann).
- b)
- Colesterol y derivados del colesterol, como, por ejemplo, colesterol etoxilado, tal como polietilenglicol(10)-esterol de soja.
- a)
- Alcoholes monofuncionales C_{1-8}, tales como etanol, propanol, isopropanol, butanol;
- b)
- Glicoles, tales como propilenglicol, 1,2-octanodiol, 1,2-hexanodiol.
- Se prefieren especialmente etanol, propanol, 1,2-octanodiol, propilenglicol.
- a)
- Vitaminas liposolubles, tales como vitamina A y derivados, vitamina C y derivados, vitamina E y derivados. Se prefieren especialmente el acetato de tocoferol y el palmitato de ácido ascórbico;
- b)
- Antioxidantes, tales como carotenoides, carotenos (por ejemplo, \alpha- y \beta-caroteno y sus derivados), \alpha-tocoferol y derivados, palmitato de ácido ascórbico.
- c)
- Aceites esenciales, en particular terpenos (monoterpenos, sesquiterpenos, diterpenos): Aceite cítrico, pino, camomila; alcoholes (monoterpenoles, sesquiterpenoles, diterpenoles): Ravensara, hisopo, niaouli; aldehídos: Melisa, eucalipto; cetonas (monoterpenocetonas, sesqui- y diterpenocetonas): Milenrama, tuya, así como ésteres (éster monoterpénico): Aceite de lavanda, ilang ilang; fenoles: Tomillo; éteres fenílicos: Anís, clavo; óxidos: Cineol; lactonas: Patchouli, incienso y cumarinas.
- Se prefiere muy especialmente aceite de clavo, aceite de tomillo, aceite de menta, aceite cítrico, pino, aceite de lavanda, ilang ilang, camomila, ravensara, hisopo, niaouli, anís, patchouli, incienso, milenrama, tuya, aceite de abedul, melisa, eucalipto.
- Asimismo, los aceites esenciales se seleccionan preferentemente entre aceite cítrico, pino, camomila, ravensara, hisopo, niaouli, melisa, eucalipto, milenrama, tuya, aceite de lavanda, ilang ilang, aceite del árbol del té.
- La cantidad de aceites esenciales (uno o varios compuestos) en las preparaciones asciende preferentemente a entre 0,1 y 10% en peso, con especial preferencia a entre 0,5 y 5% en peso, en especial a entre 1 y 5% en peso respecto al peso total de la preparación.
- d)
- Ácidos grasos esenciales, en particular los ácidos linoléico y \gamma-linolénico o los aceites con contenido en ácidos grasos esenciales. Se prefieren especialmente el ácido \gamma-linolénico, el aceite de borraja y el aceite de onagra.
- e)
- Ceramidas, tales como ceramida I, ceramida III.
- a)
- Antioxidantes, tales como hidroxi- y dihidroxibenzoatos, hipuratos, salicilatos, cisteína y sus derivados, glutatión, vitamina C y sus derivados (por ejemplo, ascorbilfosfato de Mg, acetato de ascorbilo), vitamina H, superóxido-dismutasa, catalasa; aminoácidos (por ejemplo, glicina, histidina, treonina) y sus derivados, imidazoles, tioles (glutatión, tiorredoxina, cisteína, cistamina y sus derivados), flavonoides, melatonina, vitamina E y sus derivados.
- Se prefieren especialmente acetato de ascorbilo, superóxido-dismutasa, cisteína y glutatión.
- b)
- Vitaminas y provitaminas, como, por ejemplo, el complejo de vitamina B, vitamina C y derivados, vitamina H y derivados, biotina, ácido pantoténico, pantenol.
- c)
- Sacáridos y oligosacáridos, como, por ejemplo, glucosa, fructosa, manosa, manitol, inositol, N-acetil-D-glucosamina, D-glucosamina, quito-oligosacáridos, rafinosa, trehalosa.
- Se prefieren especialmente los sacáridos y oligosacáridos, en particular glucosa, D-glucosamina, N-acetil-D-glucosamina, quito-oligosacáridos, trehalosa.
- d)
- Polisacáridos, tales como quitosano, ácido hialurónico, heparina, dextrano, ésteres de celulosa, ácido algínico.
- Se prefieren especialmente el quitosano y el ácido hialurónico.
- e)
- Proteínas y derivados de proteínas, como, por ejemplo, hemoglobina, mioglobina, colágeno, fibrina, elastina. Además de los transportadores de oxígeno se prefiere especialmente el colágeno.
- f)
- Hormonas y sustancias similares a hormonas, como, por ejemplo, hidrocortisona y sus derivados, melatonina, ácido glicirrético y sus derivados, así como otras hormonas vegetales. Se prefieren especialmente la melatonina, el ácido glicirrético y derivados.
- g)
- Extractos vegetales (extractos propiamente dichos u otros productos de origen vegetal y animal) seleccionados ventajosamente entre extracto de meristemo, aloe vera, equinácea, extracto de hamamelis, extracto de espárrago, margosa, castaña de Indias, árnica, caléndula.
- Se prefieren especialmente el extracto de meristemo, aloe vera, equinácea, hiedra, ortiga, camomila, equiseto.
- h)
- Aminoácidos, péptidos e hidrolizados de proteínas, tales como todos los aminoácidos e hidrolizados de proteínas naturales adecuados para mamíferos, especialmente para seres humanos, por ejemplo hidrolizado de proteínas de la seda, hidrolizado de levadura, hidrolizados de proteínas del trigo. Se prefieren especialmente los aminoácidos, péptidos e hidrolizados de proteínas naturales, tales como el hidrolizado de proteínas de la seda y el hidrolizado de levadura.
- i)
- Transportadores de oxígeno químicos, tales como peróxidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo peróxido de hidrógeno, peróxido de benzoílo. Se prefiere el peróxido de hidrógeno.
- j)
- Sustancias hidratantes, tales como los denominados factores NMF, en particular glicerol, ectoína, sorbitol, ácido pirrolidoncarboxílico, urea, alantoína, glucosamina, trehalosa, quito-oligosacáridos, ácido carboxílico, ácido hidroxicarboxílico y ácido dicarboxílico, así como polisacáridos, ácido hialurónico, quitosano, extracto de aloe vera. Preferentemente se eligen glicerol, urea, sorbitol, alantoína, ácido pirrolidoncarboxílico, ácido láctico, ácido hialurónico, quitosano, extracto de aloe vera y quito-oligosacáridos.
La cantidad de estos principios activos (uno o
varios compuestos) en la preparación asciende preferentemente a
entre 0,01 y 15% en peso, con especial preferencia a entre 0,5 y 10%
en peso, en especial a entre 1 y 5% en peso respecto al peso total
de la composición.
Las microemulsiones de acuerdo con la invención
también pueden presentar uno o varios de los siguientes aditivos.
Se ha observado que, por ejemplo, los electrolitos no ejercen
ninguna influencia sobre la emulsión, como se informa en el estado
de la técnica, es decir, que no influyen en el equilibrio
hidrofilia/lipofilia de los agentes tensioactivos.
- a)
- Electrolitos, en particular una o varias sales con los siguientes aniones: Cloruro, sulfato, carbonato, fosfato. También se pueden usar ventajosamente electrolitos basados en aniones orgánicos, por ejemplo lactatos, acetatos, benzoatos, salicilatos, propinatos, tartratos, citratos, entre otros.
- Como cationes de las sales se usan preferentemente iones amonio, alquilamonio, metal alcalino, metal alcalinotérreo, magnesio, hierro y cinc. Se prefieren especialmente cloruro potásico, cloruro sódico, sulfato de magnesio, sulfato de cinc y mezclas de ellos. Asimismo resultan ventajosas las mezclas de sales, como las que constituyen la sal natural del Mar Muerto, en cantidades de 0,1 a 2,0%.
- b)
- Sustancias quelantes (ácido etilendiaminotetraacético y sus sales, deferoxamina, histidina). Se prefiere el ácido etilendiaminotetraacético.
- c)
- Blanqueadores químicos y naturales, por ejemplo hidroquinonas, ácido kójico, arbutina, ácido aceláico, zumo de limón y de pepino. Se prefieren especialmente la arbutina, el ácido aceláico o también la hidroquinona.
- d)
- Agentes bronceadores químicos y naturales, tales como extracto de cáscara de nuez, aloxán, 1,3-dihidroxipropan-2-ona.
- e)
- Conservantes, tales como salicilatos, benzoatos, parabenos, prefiriéndose especialmente el ácido salicílico y el feniletanol.
- f)
- Potenciadores de la difusión, tales como mentol y otros del grupo, pineno, timol, alcanfor, cafeína, éteres de dietilenglicol, por ejemplo éter monoetílico de dietilenglicol, dietilenglicol, cineol, mentol, propilenglicol, butilenglicol, polietilenglicol con 4 a 250 grupos etilenglicol, ésteres de dietilenglicol, por ejemplo éster monoetílico de dietilenglicol, ácido oleico, ácido salicílico, \alpha-hidroxiácidos. Los potenciadores de la difusión se seleccionan ventajosamente del grupo formado por mentol y éter monoetílico de dietilenglicol.
- g)
- Potenciadores de la penetración, tales como urea, etanol, dimetilsulfóxido, cisteína.
Dependiendo de la naturaleza química los
aditivos están presentes primero en la fase acuosa o en la
oleosa.
La cantidad de aditivos asciende preferentemente
a entre 0,1% en peso y 10% en peso.
Dado el caso resulta posible y ventajoso usar
las preparaciones de acuerdo con la invención como base para
formulaciones farmacéuticas. Las transiciones entre agentes
cosméticos puros y agentes farmacéuticos puros son continuas. Como
principios activos farmacéuticos en principio son adecuados de
acuerdo con la invención todas las clases de principios activos
tanto hidrosolubles como liposolubles, prefiriéndose los principios
activos lipófilos. Ejemplos de ellos son: Antihistamínicos,
antiinflamatorios, antibióticos, antimicóticos, virostáticos,
principios activos que fomentan la circulación sanguínea,
queratolíticos, queratoplásticos, hormonas, esteroides, vitaminas,
entre otros.
Resulta ventajoso añadir a las preparaciones en
el sentido de la presente invención otros principios activos
antiirritantes o antiinflamatorios adicionales, en particular
bisabolol y/o pantenol, ácido glicirrético y sus derivados,
17-valerato de hidrocortisona y sus derivados.
Las composiciones médicas tópicas en el sentido
de la presente invención contienen por regla general uno o varios
medicamentos a una concentración eficaz.
La invención se describe con más detalle
mediante los siguientes ejemplos.
Las emulsiones de acuerdo con la invención se
preparan mezclando los agentes tensioactivos, el alcohol (en caso
de estar presente), el emulsionante del componente c) y, dado el
caso, los aditivos, y combinándolos bajo agitación a temperatura
ambiente con la fase oleosa. A continuación se añade bajo agitación
a la misma temperatura la fase acuosa, que, dado el caso, contiene
principios activos hidrosolubles y/o aditivos, y se agita hasta
obtener una solución clara. El tamaño de las partículas (micelas)
asciende a entre 50 y 400, en especial a entre 20 y 300 nm.
Todos los compuestos o componentes que se pueden
usar en las formulaciones cosméticas son conocidos y se pueden
comprar, o bien se pueden sintetizar según procedimientos conocidos.
Todos los datos en % son porcentaje en peso (p/p), salvo que se
indique lo contrario.
\hskip0.5cm(Datos en % en peso)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las microemulsiones de agua/aceite se prepararon
como en el ejemplo 1, formulación nº 1 (Tabla 1) y formulación nº 2
(Tabla 2), usándose en lugar de IPM mezclas oleosas formadas por
aceites esenciales (10%) en IPM, oleato de etilo o sus mezclas con
aceites naturales. Se usaron los siguientes aceites esenciales,
solos o como mezclas discrecionales:
Aceite cítrico, pino, aceite de lavanda, ilang
ilang, camomila, ravensara, hisopo, niaouli, anís, clavo, tomillo,
patchouli, incienso, milenrama, tuya, melisa, eucalipto, Rosa
rubiginosa, Innophylum callphylum, así como
1,4-cineol, mentol y limoneno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló una parte de la microemulsión primaria
de agua/aceite del ejemplo 3 que contenía los aceites esenciales
con 5 partes de agua o de soluciones acuosas o de soluciones de
hemoglobina. De este modo se obtuvo una microemulsión de
aceite/agua clara y opaca con un tamaño de partícula de 100 a 200
nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Las microemulsiones de agua/aceite se prepararon
como en el ejemplo 1, nº 1 (Tabla 1) y nº 1 (Tabla 2), usándose en
lugar de IPM mezclas oleosas de ácidos grasos insaturados (10%) en
IPM u oleato de etilo. Se usaron los siguientes ácidos grasos
insaturados, solos o en mezclas discrecionales: Los Ácidos linoléico
y linolénico, aceite de borraja y aceite de escaramujo.
\newpage
Las siguientes vitaminas se disolvieron, por
separado o en forma de mezclas, en un aceite o en IPM, Myritol u
oleato de etilo a concentraciones de 0,01 a 10%. Las microemulsiones
primarias de agua/aceite se mezclaron como se describió en el
ejemplo 1 (nº 1 a 5) añadiendo la solución de agentes
tensioactivos/emulsionante/alcohol y a continuación agua o
soluciones acuosas. El tamaño de partícula de la microemulsión de
agua/aceite se encuentra en el intervalo de 50 a 100 nm.
Se mezcló una parte de la microemulsión primaria
del ejemplo 5 con 5 partes de agua o de soluciones acuosas. De este
modo se obtuvo una microemulsión/solución de aceite/agua clara y
opaca con un tamaño de partícula de 100 a 200 nm.
Preparación de la hemoglobina:
Antioxidantes: L-cisteína y
N-AC-cisteína (0,1 a 0,03%), glucosa
(1,0%), conservante: Salicilato sódico (potásico) (0,25%).
La solución de Hb se gasificó durante 30 minutos
con gas CO de manera que el contenido en Hb-CO
ascendió a más del 98% de la Hb total.
Las composiciones indicadas en la Tabla 3 se
prepararon mezclando bajo agitación suave a temperatura ambiente
los componentes de la microemulsión primaria de agua/aceite (ME de
base) de acuerdo con el ejemplo 1, Tabla 1, nº 1, nº 2 y 6, y la
solución de hemoglobina antes mencionada hasta generarse una
microemulsión de agua/aceite en forma de gel claro o una
microemulsión de aceite/agua en forma de solución, con un tamaño de
partícula de 200 a 300 nm.
\hskip0.5cm(Datos cuantitativos en ml)
Las composiciones se prepararon combinando bajo
suave agitación a temperatura ambiente una microemulsión primaria
de agua/aceite descrita y una solución de NMF hasta generarse una
microemulsión de agua/aceite clara con un tamaño de partícula de 50
a 300 nm. Como principios activos se usaron: Sorbitol (0,5 a 5,0%),
alantoína (0,2 a 0,5%), glicerol (0,5 a 10,0%),
PCA-Na (0,5 a 5,0%), urea (0,5 a 20,0%), aminoácidos
o hidrolizados de proteínas (proteína de la seda, proteína de
semillas de trigo, levadura) (0,1 a 5,0%), oligosacáridos
(trehalosa, quito-oligosacáridos) (0,1 a 5,0%),
vitaminas hidrosolubles y modificadas (vitamina C, vitamina H) (0,01
a 0,5%), solución de hemoglobina, así como sales inorgánicas como
aditivos.
\hskip0.5cm(Datos en gramos)
Se mezcló una parte de la microemulsión primaria
de agua/aceite del ejemplo 9 (nº 1) con 5 partes de agua o de una
solución acuosa. De este modo se obtuvo una
ME-solución clara y opaca con un tamaño de partícula
de 100 a 200 nm.
Como fase acuosa se usaron, solos o en mezclas,
los siguientes extractos acuosos o alcohólicos o sus mezclas: Aloe
vera, equinácea (Echinacea), té verde, extracto de hamamelis,
extracto de meristemo, margosa, Polyplant ME (Polygon Chemie, CH),
y se mezclaron con una fase oleosa (nº 1 a nº 5, Tabla 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló una parte de la microemulsión primaria
de agua/aceite de la Tabla 1 (nº 1 del ejemplo 1) con 5 partes de
extractos vegetales y una solución de Hb. De este modo se obtuvo una
microemulsión/solución clara y opaca con un tamaño de partícula de
100 a 200 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Como fase acuosa se usaron oligosacáridos
(trehalosa, quito-oligosacáridos), polisacáridos,
ácido hialurónico, quitosano, xantano, aloe vera) y a partir de
ella se formuló una ME como en el ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló una parte de la microemulsión primaria
de agua/aceite del ejemplo 13 con 5 partes de agua o de una
solución acuosa y una solución de Hb. De este modo se obtuvo una
microemulsión/solución clara y opaca con un tamaño de partícula de
100 a 200 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición se preparó combinando dos partes
de la microemulsión primaria (ejemplo 1, Tabla 1, nº 1) y una parte
de una solución acuosa de
1,3-dihidroxipropan-2-ona
al 5%.
\vskip1.000000\baselineskip
En una microemulsión de base de acuerdo con el
ejemplo 1, Tabla 1, nº 1 a 5, se incorporaron las siguientes
sustancias: Hidroquinona y derivados, ácido acelaico,
4-isopropilcatecol, sustancias naturales tales como
plantas ricas en ácido ascórbico (perejil, zumo de limón,
escaramujo, gladiolo).
\vskip1.000000\baselineskip
En una microemulsión de base de acuerdo con el
ejemplo 8, Tabla 3, nº 1 a 5, se incorporó en lugar de la solución
de hemoglobina superóxido-dismutasa (SOD),
superóxido-dismutasa humana recombinante de levadura
(Resbio Ltd., Rusia), catalasa o
hemoglobina/superóxido-dismutasa y
hemoglobina/catalasa. La cantidad de catalasa y
superóxido-dismutasa ascendió a entre 0,01 y
0,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
En una microemulsión de acuerdo con el ejemplo
de la Tabla 3, nº 1 a 5, se incorporaron en la fase acuosa
melatonina, ácido ascórbico, cisteína y
N-acetil-cisteína.
Se mezclaron dos partes de la microemulsión
primaria de acuerdo con el ejemplo 1, nº 1 a 5, con una parte de
soluciones acuosas que contenían principios activos (Tabla 5). De
este modo se obtuvo una microemulsión de agua/aceite clara y opaca
con un tamaño de partícula de 100 a 300 nm.
La profundidad de penetración de las
microemulsiones de acuerdo con la invención se determinó en el marco
de un procedimiento de descamación en una piel modelo. De un
matadero se recogieron, inmediatamente después de la matanza,
orejas de cerdo sin lesiones cutáneas. Las orejas se lavaron a
conciencia con un jabón suave. Siguió una descamación suave con
ácido glicólico al 2% durante 15 minutos. A continuación se
neutralizó la piel con una solución de hidrocarbonato sódico al 2%
y se lavó con agua. Durante este proceso las orejas se temperaron a
35ºC.
Se aplicaron las siguientes microemulsiones
sobre la superficie de la piel de las orejas y se incorporaron en
la piel mediante un masaje de aproximadamente 1 a 2 minutos:
1. ME con contenido en hemoglobina de acuerdo
con el ejemplo 8, nº 3
2. ME de agua/aceite con contenido en NMF de
acuerdo con el ejemplo 9, nº 1
3. ME de aceite/agua con contenido en NMF de
acuerdo con el ejemplo 10
4. ME control de acuerdo con el ejemplo nº
1.
Después se dejaron actuar durante
aproximadamente 30 minutos a 35ºC. A continuación se lavaron los
restos de la microemulsión con un jabón suave y se secó la
piel.
Para la descamación se cortaron y pesaron 15
tiras de cinta adhesiva (Tesafilm, Beiersdorf) de un tamaño de 1,5
cm \cdot 1,5 cm. Sobre las áreas de ensayo de 2 cm · 2 cm
seleccionadas de la oreja de cerdo se pegaron sucesivamente las
tiras de cinta adhesiva preparadas y después se arrancaron. Las
tiras se pesaron de nuevo. La cantidad de queratocitos descamados
del estrato córneo se halló como diferencia entre los pesos de las
tiras antes y después de la descamación. El peso acumulativo de los
queratinocitos descamados se representó en un diagrama frente a los
pasos de descamación (Fig. 1).
De esto se desprende que con la microemulsión
como tal de acuerdo con la invención se produce una penetración
considerable en las capas cutáneas más profundas, de manera que los
principios activos pueden actuar mejor y con mayor eficacia.
En el siguiente ejemplo 21 se muestra la
determinación de la eficacia de los principios activos usados de
acuerdo con la invención.
La determinación de la difusión facilitada de
oxígeno en la piel se realizó en el antebrazo humano. Primero se
lavó el antebrazo con un jabón suave. Siguió una ligera descamación
con ácido glicólico al 2% o con varias tiras de cinta adhesiva
(véase anteriormente).
Las microemulsiones de agua/aceite con contenido
en hemoglobina (nº 3 y nº 5, ejemplo 8) se aplicaron sobre la
superficie de la piel preparada, se incorporaron mediante un ligero
masaje y se dejaron actuar durante 15 minutos. Como control se
midió piel ligeramente descamada. Después, la piel se lavó y se
secó. Sobre el punto de medición se pegó una membrana de silicona
que contenía RuCl hexahidrato como capa de medición. La disminución
de la fluorescencia en la membrana como medida de la presión parcial
de oxígeno pO_{2} se midió de forma continua durante 90 minutos
según el procedimiento descrito en M. Stücker, P. Altmeyer y col.,
The Transepidermal Oxygen Flux from the Environment is in Ballance
with the Capillary Oxygen Supply //J. Investigative Dermatology
2000, vol. 114, nº 3, págs. 533-540. Se halló la
incorporación de oxígeno en las células vivas de la epidermis como
disminución inicial de los valores de pO_{2}.
En la Fig. 2 se representa el resultado de estas
mediciones. Se puede apreciar que la microemulsión con contenido en
hemoglobina muestra una incorporación de oxígeno 3 veces mayor que
el control
Para el ensayo epicutáneo, que sirve para
detectar una irritación primaria de la piel o una alergia por
contacto, se usó la microemulsión de agua/aceite con contenido en
hemoglobina (ejemplo 8, Tabla 3, nº 3) en una cantidad de 2 a 5
mg/cm^{2} de piel. En el ensayo participó un colectivo de 32
participantes femeninos y 18 masculinos con edades comprendidas
entre los 18 y 69 años, entre ellos 10 alérgicos y 13 participantes
con piel sensible.
La microemulsión antes mencionada se coloca y se
fija sobre la piel clínicamente sana usando un apósito de ensayo
comercial. El apósito de ensayo se retira al cabo de 48 horas y se
valora el área ensayada. Después de 72 horas se realiza una nueva
valoración.
En ninguno de los participantes se detectaron
reacciones positivas o dudosas ni a las 48 ni a las 72 horas, de
manera que este ensayo no proporcionó evidencia alguna de que la
microemulsión fuera primariamente irritante para la piel a la
presente concentración de ensayo. En este ensayo tampoco se pudo
desencadenar una sensibilización ya existente mediante los
ingredientes de la microemulsión.
El tratamiento cosmético con la microemulsión de
agua/aceite con contenido en hemoglobina (ejemplo 8, Tabla 3, nº 3)
se realizó durante 8 semanas en un total de 14 participantes
femeninos voluntarios con una piel seca y ligeramente envejecida.
Tanto antes de comenzar con el tratamiento como después del
tratamiento de 8 semanas de duración se midieron todos los
participantes con el denominado procedimiento SELS (evaluación
superficial de piel viva). Se midieron los siguientes parámetros de
la piel: Aspereza, escamosidad, tersura y arrugas. Las mediciones
se efectuaron en la frente, en la zona del rabillo del ojo, así como
en la zona de las comisuras de los labios.
Se detectó un claro efecto de alisamiento de la
piel en general en 13 participantes evaluados. Éste afecta
básicamente a las arrugas: Disminución en 29% (frente), 43%
(comisuras de los labios) y 17% (rabillo del ojo) respecto al
comienzo del tratamiento. La tersura de la piel mejoró igualmente en
39% (frente), 72% (comisuras de los labios) y 74% (rabillo del ojo)
respecto al comienzo del tratamiento.
Claims (26)
1. Microemulsión de agua en aceite para
la aplicación tópica con diferenciabilidad binaria de fases y
principios activos, caracterizada porque carece de
reticulante y presenta
a) 45 a 90% en peso de una fase oleosa
líquida,
b) 5 a 40% en peso de una mezcla formada por uno
o varios agentes tensioactivos de agua/aceite no iónicos con un
valor HLB de 3 a 7 y uno o varios agentes tensioactivos de
aceite/agua no iónicos con un valor HLB de 9 a 18 en una relación
de 1:4 a 1:1,2;
c) 0,01 a 20% en peso de uno o varios
fosfolípidos, colesteroles o derivados de colesterol,
d) 0,00 a 15% en peso de uno o varios alcoholes
C_{1-8} mono- o difuncionales
y
e) 1 a 10% en peso de agua o de soluciones
acuosas,
presentando las micelas de esta microemulsión
primaria un tamaño de partícula de 20 a 400 nm y la emulsión se
puede convertir opcionalmente en una microemulsión secundaria de
agua/aceite o en una microemulsión de aceite/agua por reacción con
una fase acuosa.
2. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque
contiene de 0 a 30% en peso de uno o varios principios activos
hidrosolubles o liposolubles o mezclas de principios activos hidro-
y liposolubles.
3. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque
presenta entre 0,001 y 20% en peso de uno o varios transportadores
de oxígeno biológicos.
4. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada
porque adicionalmente está presente entre 0 y 15% en peso de
aditivos.
5. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque
presenta
a) 50 a 80% en peso de una fase oleosa,
b) 5 a 40% en peso de una mezcla formada por uno
o varios agentes tensioactivos de agua/aceite y uno o varios de
aceite/agua,
c) 0,1 a 10% en peso de una o varias lecitinas,
fosfatidilcolinas o derivados o mezclas de ellas,
d) 0,0 a 10% en peso de uno o varios alcoholes
C_{1-8} mono- o difuncionales y
e) 1 a 10% en peso de agua o de soluciones
acuosas.
6. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada
porque contiene de 0,01 a 15% en peso de uno o varios alcoholes
según d).
7. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada
porque la lecitina, la fosfatidilcolina o derivado de las mismas se
selecciona entre fosfatidilcolina, lecitina de soja, lecitina de
huevo, mezclas de fosfatidilcolina y lecitina en diferentes
proporciones o mezclas de ellas.
8. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada
porque el alcohol se selecciona entre etanol, isopropanol, butanol,
1,6-octanodiol, 1,2-hexanodiol.
9. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada
porque contiene principios activos hidrosolubles seleccionados entre
aminoácidos, péptidos, hidrolizados de proteínas, proteínas,
sacáridos, oligosacáridos, polisacáridos y derivados, hormonas y
sustancias similares a hormonas, antioxidantes, vitaminas y
provitaminas, alfa-hidroxiácidos, NMF, oxidantes,
extractos vegetales, flavonoides y polifenoles vegetales o mezclas
de ellos.
10. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada
porque contiene principios activos liposolubles seleccionados entre
antioxidantes, vitaminas y provitaminas, ácidos grasos insaturados,
ceramidas, aceites esenciales o mezclas de ellos.
\newpage
11. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada
porque presenta agentes con actividad dermatológica seleccionados
entre hormonas y sustancias similares a hormonas, antimicóticos,
agentes cicatrizantes, taninos, alquitranes, queratinolíticos,
queratinoplásticos, fotocumarinas, ácido acelaico o mezclas de
ellos.
12. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada
porque como aditivos están contenidos electrolitos, oxidantes,
sustancias quelantes, potenciadores de la difusión, promotores de
la penetración, hidratantes o mezclas de ellos.
13. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada
porque contiene transportadores de oxígeno biológicos seleccionados
entre hemoglobina o mioglobina nativa, modificada o no modificada o
mezclas de ellas en una cantidad total de 0,001 a 20% en peso.
14. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque
contiene además antioxidantes, glutatión,
superóxido-dismutasa, melatonina, flavonoides,
aminoácidos o mezclas de ellos.
15. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 13 ó 14,
caracterizada porque contiene además glucosa.
16. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada
porque contiene adicionalmente vitaminas y provitaminas en una
cantidad de 0,01 a 1,0% en peso.
17. Microemulsión de agua en aceite de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada
porque presenta extractos vegetales en una cantidad de 0,1% en peso
a 5% en peso, 0,1% en peso a 5% en peso de aceites esenciales, 0,1%
en peso a 10% en peso de alfa-hidroxiácidos, 0,01 a
0,3% en peso de hormonas o sustancias similares a hormonas, 0,1 a
5% en peso de ácidos grasos esenciales, ceramidas o mezclas de
ellos.
18. Preparación de aplicación tópica en
forma de una microemulsión, caracterizada porque es una
mezcla de una composición de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 17 o de una mezcla de ellas con 0,1 a 90% en
peso de una fase acuosa, en la que la preparación presenta de 1 a
50% en peso de la fase oleosa y constituye una microemulsión de
agua/aceite o de aceite/agua.
19. Procedimiento para la preparación de
una microemulsión de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a
18, caracterizado porque la fase oleosa, con, dado el caso,
los principios activos liposolubles presentes en ella, que contiene
el o los agentes tensioactivos, el o los fosfolípidos, colesteroles,
derivados del colesterol, así como el o los alcoholes y, dado el
caso, aditivos, se mezcla a temperaturas de 10 a 30ºC con una fase
acuosa y, dado el caso, el o los principios activos hidrosolubles y,
dado el caso, aditivos, y la microemulsión primaria de agua/aceite
así obtenida dado el caso se convierte en una microemulsión
secundaria de agua/aceite o una microemulsión secundaria de
aceite/agua con una fase acuosa que, dado el caso, puede presentar
principios activos hidrosolubles adicionales y, dado el caso,
aditivos.
20. Uso tópico no terapéutico de una
microemulsión de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 18
como preparación cosmética para la piel o el cuidado, la limpieza y
el acondicionado del cabello.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación
20, caracterizado porque se trata de piel alterada por la
edad.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación
20 ó 21, caracterizado porque se usa una preparación de
acuerdo con las reivindicaciones 2 ó 13 a 15.
23. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque la emulsión es
líquida y se atomiza o se aplica en forma de gel.
24. Uso de una microemulsión de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1 a 18 para la elaboración de una
preparación dermatológica y farmacéutica para el tratamiento tópico
de una piel degenerada, irritada, dañada o alterada por alergias,
bacterias, inmunológicamente o por influencias externas.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación
24, caracterizado porque se usa una preparación de acuerdo
con las reivindicaciones 2 ó 13 a 15.
26. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 24 ó 25, caracterizado porque la emulsión es
líquida y se atomiza o se aplica en forma de gel.
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