ES2278974T3 - Dispositivo endoprotesico mejorado. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo endoprotésico mejorado para la administración de un fármaco destinado a su inserción en una ubicación vascular por medio de la colocación de un catéter en dicha ubicación, que incluye: (a) un elemento estructural en cuya superficie inferior, superior o ambas se han grabado una o varias microhendiduras y/o sobre el cual se encuentra un elemento polimérico, para su expansión conjunta con el elemento polimérico de un estado contraído a un estado expandido cuando el dispositivo se expone al citado estímulo; (b) de forma opcional, un elemento polimérico es capaz de expandirse de un estado contraído a un estado expandido estable cuando el elemento polimérico se expone al estímulo seleccionado. El citado dispositivo se puede implantar mediante un catéter, con el elemento estructural y el elemento polimérico opcional en los estados contraídos, y está adaptado para quedar sujeto a un vaso de la ubicación diana vascular mediante la presión radial ejercida contra la pared del vaso, conlos elementos estructural y polimérico opcional en los estados expandidos. Las microhendiduras del citado elemento estructural, del citado elemento polimérico o de ambos incluyen un compuesto farmacológico que contiene uno o varios ingredientes activos seleccionados del grupo formado por agentes que inhiben o, por lo menos, reducen la proliferación excesiva de las células de la pared vascular, agentes que incrementan la perfusión hística en el segmento posterior al stent, agentes que estimulan o incrementan la nueva formación de capilares, agentes designados para modular la cantidad o actividad de los factores de coagulación, agentes para reducir la cantidad de formación de trombina o fibrina, incorporados para su liberación desde el elemento, en su estado expandido, cuya mejora consiste en que el citado compuesto farmacológico incluye, como mínimo, un compuesto de pirimidopirimidina seleccionado de entre el dipiridamol, el mopidamol y sus sales farmacológicamente aceptables, opcionalmente,en combinación con uno o varios agentes antitrombóticos, agentes para potenciar la lisis de la fibrina, agentes para confinar localmente la proliferación celular de forma reversible o irreversible, una proteína de transferencia genética, un inhibidor de la metaloproteasa, una estatina, un antibiótico fungicida como la rapamicina, un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), un antagonista de la angiotensina II, un inhibidor del receptor de la adenosina difosfato (ADF), un antagonista del calcio o un agente de reducción lipídica.
Description
Dispositivo endoprotésico mejorado.
El presente invento hace referencia a un
dispositivo endoprotésico mejorado para su inserción en un vaso
sanguíneo y la administración de un compuesto terapéutico.
Los dispositivos endoprotésicos conocidos como
stents se colocan o implantan en el interior de un vaso
sanguíneo para el tratamiento de afecciones como estenosis,
coartaciones o aneurismas del citado vaso. Por lo general, estos
dispositivos se implantan para reforzar vasos dilatados o
debilitados, parcialmente ocluidos, en proceso de colapso. Asimismo,
los stents también se pueden implantar en uretra, uréter,
conducto biliar o cualquier vaso del organismo que se haya
estrechado o debilitado.
Los stents están fabricados de distintos
materiales, como metales, aleaciones y plásticos, y presentan
múltiples formas geométricas que se han descrito en la técnica
relacionada. Habitualmente se utilizan dos tipos de stent.
Por un lado, aquellos con forma de resorte o aquellos
autoexpandibles, fabricados normalmente en metal o aleaciones, se
insertan en el vaso diana con un elemento de retención o vaina
situado sobre el stent que evita que éste se expanda antes de
su colocación en la ubicación diana. El otro tipo de stent
requiere un estímulo para su expansión después de la colocación en
el vaso diana. En la mayoría de ocasiones, este estímulo es la
presión o fuerza radial que se aplica por medio del inflado de un
balón en un catéter. Los stents que responden a otros
estímulos, por ejemplo el calor, también son conocidos por los
expertos, y normalmente están formados por un material con memoria
de forma, ya sea una aleación o un polímero.
A menudo es preferible administrar un fármaco en
la ubicación diana, lugar en el que el stent también sirve
como estructura para el transporte del compuesto terapéutico. Se han
propuesto numerosos enfoques y, en el caso de los stents
metálicos, un enfoque propuesto consiste en revestir directamente
los filamentos del stent con un polímero que contiene el
agente terapéutico. Sin embargo, este enfoque presenta diversos
problemas, como la rotura del polímero en el momento de la expansión
del stent durante el despliegue. Dado que los filamentos del
stent presentan una superficie limitada, y habida cuenta de
que el conjunto del revestimiento polimérico debe ser tan delgado
que no incremente significativamente el perfil del stent, la
cantidad de polímero que se puede aplicar es limitada. En
consecuencia, otro inconveniente de los stents con
revestimiento polimérico para la administración de un fármaco
consiste en la limitada capacidad para el transporte del
fármaco.
Otro enfoque para lograr la administración de un
fármaco en combinación con un stent consiste en la inclusión
de una vaina, que recubre el stent y contiene el agente
terapéutico (patentes estadounidenses US-5.383.928 y
US-5.453.090). Por lo general, este tipo de vainas
se fija al stent por medio de un hemostato u otro tipo de
mecanismo de sujeción, aunque ello presenta el inconveniente de
incrementar el perfil del catéter y, por lo tanto, reduce la
flexibilidad y adaptabilidad.
Sin embargo, el problema principal consiste en
que los stents inducen la proliferación de células vasculares
de músculo liso, hecho que conlleva una reestenosis significativa al
cabo de pocos meses.
En consecuencia, un objetivo del presente
invento consiste en proporcionar un stent que no presente los
problemas anteriormente citados. De forma sorprendente,
recientemente se ha descubierto que la proliferación de células
vasculares de músculo liso provocada por los stents se puede
reducir si el stent en cuestión incorpora un compuesto de
pirimidopirimidina.
El dipiridamol
(2,6-bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-di]pirimidina]),
las pirimidopirimidinas sustituidas estrechamente relacionadas y su
preparación se han descrito, por ejemplo, en la patente
estadounidense US-3.031.450. Otras
pirimidopirimidinas sustituidas también relacionadas y su
preparación se han descrito, por ejemplo, en la patente británica
GB-1.051.218, entre otras, el compuesto mopidamol
(2,6-bis-(dietanolamino)-4-piperidinopirimido[5,4-di]pirimidina).
El dipiridamol se introdujo a comienzos de la
década de 1960 como vasodilatador coronario. También se conocen sus
propiedades inhibidoras de la agregación plaquetaria a causa de la
inhibición de la captación de la adenosina. Posteriormente, se
demostró en un estudio sobre la circulación arterial del cerebro en
un modelo de conejo que el dipiridamol reduce la formación de
trombos. Estas investigaciones condujeron a su utilización como
agente antitrombótico, y pronto se convirtió en el tratamiento de
elección para tales aplicaciones, como la prevención del ictus, el
mantenimiento de la permeabilidad de las derivaciones coronarias y
la sustitución de válvulas así como en el tratamiento previo a la
angioplastia coronaria.
En la solicitud de patente europea
EP-0.543.653 se sugiere la utilización de
dipiridamol para la preparación de una formulación adaptada para
administración local a las células proliferativas. No hay indicios
sobre la existencia de stents que incluyan dipiridamol.
Se conocen las propiedades antitrombóticas y,
además, antimetastásicas del mopidamol.
En un aspecto, el invento incluye un dispositivo
endoprotésico mejorado para la administración de un fármaco
destinado a su inserción en una ubicación vascular por medio de la
colocación de un catéter en dicha ubicación, que incluye: a) un
elemento estructural en cuya superficie inferior, superior o ambas
se han grabado una o varias microhendiduras y/o sobre el cual se
encuentra un elemento polimérico, para su expansión conjunta con el
elemento polimérico de un estado contraído a un estado expandido
cuando el dispositivo se expone al citado estímulo; b) de forma
opcional, un elemento polimérico es capaz de expandirse de un estado
contraído a un estado expandido estable cuando el elemento
polimérico se expone al estímulo seleccionado.
El citado dispositivo se puede implantar
mediante un catéter, con el elemento estructural y el elemento
polimérico opcional en los estados contraídos, y está adaptado para
quedar sujeto a un vaso de la ubicación diana vascular mediante la
presión radial ejercida contra la pared del vaso, con los elementos
estructural y polimérico opcional en los estados expandidos.
Las microhendiduras del citado elemento
estructural, del citado elemento polimérico o de ambos incluyen un
compuesto farmacológico que contiene uno o varios ingredientes
activos seleccionados del grupo formado por agentes que inhiben o,
por lo menos, reducen la proliferación excesiva de las células de la
pared vascular, agentes que incrementan la perfusión hística en el
segmento posterior al stent, agentes que estimulan o
incrementan la nueva formación de capilares, agentes designados para
modular la cantidad o actividad de los factores de coagulación,
agentes para reducir la cantidad de formación de trombina o fibrina,
incorporados para su liberación desde el elemento, en su estado
expandido, cuya mejora consiste en que el citado compuesto
farmacológico incluye, como mínimo, un compuesto de
pirimidopirimidina seleccionado de entre el dipiridamol, el
mopidamol y sus sales farmacológicamente aceptables, opcionalmente,
en combinación con uno o varios agentes antitrombóticos, agentes
para potenciar la lisis de la fibrina, agentes para confinar
localmente la proliferación celular de forma reversible o
irreversible, una proteína de transferencia genética, un inhibidor
de la metaloproteasa, una estatina, un antibiótico fungicida como la
rapamicina, un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina
(ECA), un antagonista de la angiotensina II, un inhibidor del
receptor de la adenosina difosfato (ADF), un antagonista del calcio
o un agente de reducción lipídica.
Asimismo, el dispositivo puede incluir un
elemento polimérico con memoria de forma capaz de expandirse de un
estado contraído a un estado estable radialmente expandido cuando el
elemento polimérico se expone al estímulo seleccionado.
En una forma de realización, el elemento
polimérico está formado por un polímero con memoria de forma que
responde a un estímulo térmico a una temperatura que oscila entre
aproximadamente 25ºC y 100ºC.
El elemento polimérico se puede expandir junto
con el elemento estructural o, en otras formas de realización, el
elemento polimérico contiene el elemento estructural y, en su estado
contraído, es eficaz para retener el elemento estructural en su
estado contraído.
En una forma de realización, el elemento
polimérico que responde al estímulo térmico está formado por un
polímero con memoria que presenta una transición del estado
polimérico activada térmicamente. Se trata de un punto de fusión del
polímero, una transición vítrea del polímero, una transición de fase
de cristal líquido o una transición molecular de modo local. Un
polímero de este tipo puede ser un polímero que contenga acrilato o
metacrilato.
En otra forma de realización, el elemento
estructural se expande al responder a un estímulo térmico o a una
fuerza radial. Preferiblemente, dicho elemento estructural está
fabricado en metal o en una aleación, como Nitinol, acero
inoxidable, titanio, tantalio, cobalto, platino o iridio.
En una forma de realización preferente, el
elemento estructural está formado por una aleación con memoria de
forma para la expansión radial a una temperatura crítica mediante la
activación de un diámetro con memoria recuperable por calor.
Entonces, el dispositivo se calienta hasta la temperatura crítica.
En otra forma de realización preferente, el elemento estructural
está formado por un polímero con memoria de forma activado por
calor. En otra forma de realización preferente, el elemento
estructural está fabricado en metal y diseñado para la
autoexpansión.
En otra forma de realización preferente, se
puede producir una elución simultánea de los ingredientes activos o
bien una elución que siga una secuencia especificada; las
características de la elución pueden ser distintas.
Preferiblemente, se puede utilizar dipiridamol o
una de sus sales farmacológicamente aceptables de forma exclusiva en
un monopreparado o bien en combinación con otros agentes
antitrombóticos para la reducción de la proliferación de células
vasculares de músculo liso inducida por los stents. Todavía
es más preferible la utilización de dipiridamol en presencia de un
agente mediador de la disolución, preferentemente, un ácido orgánico
o uno de sus derivados, en particular, ácido tartárico o anhídrido
de ácido ciclohexanodicarboxílico (CHD). Todavía más preferible es
un compuesto formado por 1 parte de dipiridamol por peso y entre 0,1
y 50, preferiblemente, entre 0,5 y 10 y, más específicamente, entre
0,8 y 5 partes de ácido tartárico o anhídrido de ácido de
ciclohexanodicarboxílico por peso.
Es preferible mantener una concentración hística
que corresponda a una concentración plasmática de dipiridamol o
mopidamol de entre aproximadamente 0,2 y 5 \mumol/L,
preferiblemente, de entre aproximadamente 0,4 y 5 \mumol/L y, en
especial, de entre aproximadamente 0,5 y 2 \mumol/L o, en
particular, de entre aproximadamente 0,8 y 1,5 \mumol/L. Estos
valores se pueden conseguir mediante una carga directa del elemento
polimérico del stent o las formulaciones parenterales,
instantáneas o retardadas de dipiridamol disponibles en el mercado.
De todas estas formulaciones, la preferente es la formulación
retardada, por ejemplo, la que se encuentra disponible bajo la marca
comercial Persantin® o, para el tratamiento combinado con dosis
reducidas de ácido acetilsalicílico, utilizando las formulaciones
disponibles en el mercado bajo la marca comercial Asasantin® o
Aggrenox®. Las formulaciones retardadas de dipiridamol también se
presentan en la patente europea
EP-A-0032562, las formulaciones
instantáneas se presentan en la patente europea
EP-A-0068191, mientras que las
combinaciones de ácido acetilsalicílico con dipiridamol se presentan
en la patente europea EP-A-0257344.
En el caso del mopidamol, también se pueden utilizar formulaciones
parenterales, instantáneas o retardadas orales, por ejemplo las
presentadas en la patente británica GB 1.051.218 o en la patente
europea EP-A-0.108.898. De todas
estas formulaciones, las retardadas son las preferentes.
En otra forma de realización preferente, y de
conformidad con el presente invento, el depósito del ingrediente o
ingredientes activos se puede cargar nuevamente con dipiridamol, un
ingrediente activo adicional o ambos in vivo para mantener la
concentración hística intestinal a una concentración constante con
variaciones mínimas. Preferentemente, estos stents se pueden
recargar con el ingrediente o ingredientes activos cuando el
elemento polimérico está formado por hidrogeles.
Además del stent implantado, el
dipiridamol o el mopidamol se pueden administrar en una dosis diaria
de entre 50 mg y 900 mg, preferiblemente, de entre 100 mg y 480 mg
y, de forma todavía más preferente, de entre 150 mg y 400 mg. Para
tratamientos a largo plazo, es preferible administrar dosis
repetidas, como una dosis de 25 mg de una formulación retardada de
dipiridamol o cualquier otra formulación de liberación instantánea
tres o cuatro veces al día. Para la administración parenteral, el
dipiridamol se puede proporcionar en una dosis de entre 0,5 y 5
mg/kg de peso corporal, preferiblemente, de entre 1 y 3,5 mg/kg de
peso corporal durante 24 horas.
El dipiridamol o el mopidamol, en combinación
con dosis reducidas de ácido acetilsalicílico, se puede administrar
oralmente en una dosis diaria de entre 10 mg y 50 mg de ácido
acetilsalicílico junto con entre 100 mg y 600 mg de dipiridamol o
mopidamol, preferiblemente, entre 160 mg y 480 mg de dipiridamol o
mopidamol, por ejemplo, en una relación de peso de entre 1 a 5 y 1 a
12, de forma más preferible, en una relación de peso de 1 a 8, por
ejemplo, 50 mg de ácido acetilsalicílico junto con 400 mg de
dipiridamol o mopidamol.
El stent puede contener otros compuestos
antitrombóticos a una concentración de entre 0,1 y 100 veces la
dosis clínicamente descrita, preferiblemente, a una concentración de
entre 0,3 y 30 veces y, de forma todavía más preferente, de entre
0,3 y 10 veces la citada dosis (por ejemplo, Rote Liste® 1999;
fradafiban, lefradafiban:
EP-A-0483667), junto con una dosis
diaria de entre 50 mg y 900 mg, preferentemente, de entre 100 mg y
480 mg y, de forma todavía más preferible, entre 150 mg y 400 mg de
dipiridamol o mopidamol.
Para un tratamiento combinado con dipiridamol o
mopidamol junto con inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina (ECA), se indica la utilización de cualquier inhibidor
de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) conocido en la
técnica, como benazepril, captopril, ceronapril, enalapril,
fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril,
trandolapril o perindopril, utilizando dosis correspondientes a las
conocidas en la técnica, por ejemplo las descritas en Rote Liste®
1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
Para un tratamiento combinado con dipiridamol o
mopidamol junto con los antagonistas del receptor de la angiotensina
II, se indica la utilización de cualquier antagonista del receptor
de la angiotensina II conocido en la técnica, por ejemplo sartán
como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán,
valsartán, olmesartán o tasosartán, utilizando dosis
correspondientes a las conocidas en la técnica, como aquellas
descritas en Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
Para un tratamiento combinado con dipiridamol o
mopidamol junto con antagonistas del calcio, se indica la
utilización de cualquier antagonista del calcio conocido en la
técnica, por ejemplo nifedipina, nitrendipina, nisoldipina,
nilvadipina, isradipina, felodipina o lacidipina, utilizando dosis
correspondientes a las conocidas en la técnica, como aquellas
descritas en Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
Para un tratamiento combinado con dipiridamol o
mopidamol junto con estatinas, se indica la utilización de cualquier
estatina conocida en la técnica, por ejemplo lovastatina,
simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o
cerivastatina, utilizando dosis correspondientes a las conocidas en
la técnica, como aquellas descritas en Rote Liste® 1999, Editio
Cantor Verlag Aulendorf.
El fármaco adicional que contiene el elemento
polimérico es, por ejemplo, un agente anticoagulante, un agente
antiproliferativo, un vasodilatador, un nitrato, un antioxidante, un
oligonucleótido antisentido, un agente antiplaquetario o una enzima
para la disolución de coágulos. En una forma de realización
preferente, el fármaco es el anticoagulante heparina.
En una forma de realización, el elemento
polimérico aloja el elemento estructural, sujeto al primer elemento
mediante un adhesivo. Dicho adhesivo puede ser, por ejemplo, un
biopolímero, como una proteína o un péptido. Asimismo, el adhesivo
se puede preparar a partir de un polímero sintético que aumenta de
volumen o es hidrosoluble. Más adelante se proporcionan algunos
polímeros de ejemplo. En una forma de realización preferente, el
adhesivo se prepara a partir de heparina.
Estos y otros objetivos y características del
presente invento se podrán apreciar con mayor detalle gracias a la
siguiente descripción exhaustiva del invento en combinación con los
dibujos adjuntos.
En la figura 1 se muestra una sección
transversal de un filamento de un dispositivo endoprotésico de
conformidad con una forma de realización del presente invento, en la
que el elemento estructural 1 se encuentra alojado en el elemento
polimérico 2 que contiene dipiridamol que, a su vez, puede estar
recubierto por un segundo elemento polimérico opcional 3 que permite
influir en las propiedades de liberación de los ingredientes
activos;
En la figura 2 se muestra un ejemplo de una red
bidimensional de un dispositivo endoprotésico de conformidad con una
forma de realización del invento, en la que los filamentos en forma
de zigzag 11 están reticulados con filamentos adicionales 12. La
celda 4 formada a partir de 11 y 12 permite evitar que el
stent cierre las ramificaciones laterales del vaso;
En la figura 3 se muestra un dispositivo
endoprotésico de conformidad con una forma de realización del
presente invento, en la que la red bidimensional de filamentos forma
un stent en forma cilíndrica 100, cuya superficie está
parcialmente revestida por anillos adicionales, 202 y 203, que
incluyen ingredientes activos adicionales. Existe la posibilidad de
unir otro anillo 201 al tubo 100. Los propios anillos pueden estar
formados por solapamientos que permiten que algunas de estas
superposiciones se muestren en la parte superior de sus homólogos
sin bloquear bifurcaciones o ramificaciones laterales del vaso;
En la figura 4 se muestra una sección
transversal de un filamento de un dispositivo endoprotésico de
conformidad con una forma de realización del presente invento, en la
que se han grabado microhendiduras o surcos en el elemento
estructural 1 a lo largo del filamento que contiene el fármaco
activo, como dipiridamol u otros fármacos. Las diversas
microhendiduras, o pequeñas cavidades, pueden contener distintos
fármacos así como diversos revestimientos que permitan la liberación
con distintas farmacocinéticas 6, que pueden estar revestidas por
una capa polimérica opcional 5 que permite influir en las
propiedades de liberación de los ingredientes activos.
El dispositivo endoprotésico del presente
invento, que en el presente documento también se denomina
stent, está diseñado para su inserción en un vaso diana
mediante la utilización de un catéter. Tal y como se describirá a
continuación, el stent autocontenible de perfil reducido está
diseñado para que se expanda en respuesta a un estímulo así como
para la administración de un compuesto terapéutico para su
liberación en la ubicación diana.
En su aspecto más genérico, el dispositivo está
formado por un elemento estructural con microhendiduras grabadas, un
elemento polimérico opcional o ambos. Los dos elementos están
diseñados para su expansión conjunta. En una forma de realización,
los elementos se expanden de forma conjunta y, en otra forma de
realización, el elemento polimérico aloja el elemento estructural.
Cada una de estas formas de realización se describirá con todo
detalle más adelante.
En una primera forma de realización del
dispositivo, un elemento estructural está alojado en el elemento
polimérico. Por lo general, el dispositivo presenta una forma
cilíndrica o tubular. Un elemento estructural confiere resistencia
mecánica al dispositivo y, lo que es más importante, puede
incorporar en sus superficies exteriores un elemento polimérico. De
conformidad con esta primera forma de realización, el elemento
polimérico rodea o aloja el elemento estructural.
En una forma de realización especialmente
preferible, el elemento polimérico está formado por dos o más capas
de diversos polímeros con distintas propiedades de elución situadas
sobre un elemento estructural.
En una segunda forma de realización del
dispositivo, un elemento estructural cuenta con microhendiduras
grabadas en su superficie. Por lo general, el dispositivo presenta
una forma tubular o cilíndrica. Un elemento estructural confiere
resistencia mecánica al dispositivo y, lo que es más importante,
aloja en sus superficies exteriores las citadas microhendiduras.
Estas microhendiduras están grabadas sobre el
elemento estructural, por ejemplo, mediante técnicas de grabado por
láser, como se comentará más adelante. Tal y como se describirá más
abajo con mayor detalle, las microhendiduras cuentan en su interior
con un compuesto farmacológico formado, por ejemplo, por
dipiridamol, y están recubiertas por un revestimiento polimérico;
posteriormente, el dispositivo se expande, por ejemplo, al exponer
el elemento estructural a un estímulo térmico para activar una
transición material para la recuperación a un estado de memoria o
por medio de fuerza radial, como la que se consigue mediante el
inflado de un balón en un catéter.
Preferiblemente, el elemento estructural del
dispositivo está fabricado en metal o en una aleación, incluidas las
aleaciones con memoria de forma. Entre los diversos metales de
ejemplo se encuentran el acero inoxidable, el titanio, el níquel, el
tantalio, el cobalto, el platino y el iridio. Entre las aleaciones
de ejemplo se encuentran las formadas por estos metales,
Cu-Zn-Al,
Cu-Al-Ni y las aleaciones con
memoria de forma de Ni-Ti, que se conocen bajo la
denominación de Nitinol, Bimetal o Memotal.
Las formas de realización más preferentes
utilizan elementos estructurales biodegradables combinados con
elementos poliméricos biodegradables que presentan distintos
perfiles de biodegradación.
El elemento estructural de este dispositivo
también se puede fabricar a partir de un polímero, en especial, un
polímero con memoria de forma; más adelante se proporcionan
polímeros de ejemplo.
El elemento estructural puede adoptar una amplia
variedad de geometrías o configuraciones, como las que se describen
en el presente documento, y las conocidas en la técnica relacionada.
Los stents disponibles en el mercado indicados para su
utilización como elemento estructural son, entre otros, el
stent de Johnson & Johnson's Interventional Systems, un
stent de perfil reducido de Arterial Vascular Engineering, el
stent Cook de Cook Cardiology Co., el stent BX^{TM} de
Cordis y el stent de elución de fármaco Sirolimus (Sacrolimus)
Cypher^{TM} de Cordis.
En una forma de realización preferente
específica, las microhendiduras están grabadas en la superficie
inferior, superior o ambas del elemento estructural. Estas
microhendiduras contienen un compuesto farmacológico que incluye
dipiridamol u otro fármaco activo.
Estas microhendiduras pueden adoptar una amplia
variedad de geometrías o configuraciones, como las que se describen
en el presente documento y las conocidas en la técnica relacionada.
Todavía más preferible es la utilización de microcanales que se
extiende a lo largo de toda la superficie del filamento o de los
microorificios, trazados en determinados diseños sobre la superficie
del filamento. Éstos pueden estar grabados en la superficie de los
elementos estructurales con la ayuda de técnicas de grabado por
láser. Como norma general, las microhendiduras abarcan hasta el 40%,
preferiblemente entre el 5% y el 35% y, de forma más específica,
entre el 10% y el 20% de la superficie inferior, superior o ambas
del elemento estructural. Hasta el 80%, preferiblemente, entre el
30% y el 70% y, en particular, entre el 40% y el 60% de la altura
del perímetro del elemento estructural puede estar grabada con la
finalidad de conformar microhendiduras sin que ello suponga la
desestabilización del filamento.
El elemento polimérico puede tener memoria de
forma o bien puede presentar expansión del revestimiento. Ambos
tipos son adecuados para proporcionar una base de transporte para
diversos compuestos orgánicos e inorgánicos. El transportador se
puede recargar en el supuesto de que la concentración hística o
plasmática se sitúe por debajo de una determinada concentración que
se desee.
El elemento polimérico del dispositivo está
formado por un polímero con memoria de forma formulado para
presentar una transición de estado polimérico que responda al
estímulo seleccionado. Cuando se produce la exposición al estímulo,
se activa la transición polimérica y el elemento polimérico pasa de
un estado contraído en el que el diámetro es reducido a un estado
expandido en el que el diámetro es mayor.
Los polímeros con memoria de forma indicados
para su utilización en el presente invento incluyen, por ejemplo,
los descritos en la patente estadounidense nº 5.163.952, que se
incorpora al presente documento como referencia. De forma
específica, el polímero con memoria de forma es un polímero que
contiene acrilato o metacrilato; más adelante se proporcionan
formulaciones de ejemplo.
Tal y como se ha tratado con anterioridad, el
elemento polimérico con memoria de forma se caracteriza por tratar
de asumir un estado de memoria en respuesta a un estímulo que activa
la transición polimérica. Dicho estímulo puede ser (i) la adsorción
térmica por parte del polímero, (ii) la adsorción de líquido por
parte del polímero, (iii) un cambio en el pH del líquido que está en
contacto con el polímero o (iv) la adsorción de lumínica.
Los polímeros que responden al calor son
aquellos que experimentan una transición térmica a una temperatura
crítica. Por ejemplo, una transición térmica de este tipo puede ser
un punto de fusión cristalina de la cadena principal o bien de una
cadena lateral del polímero, preferiblemente entre aproximadamente
25ºC y 100ºC; una temperatura de transición vítrea entre
aproximadamente 25ºC y 100ºC y, de forma todavía más preferente,
entre 25ºC y 80ºC; una temperatura de transición de (mistificación)
de fase de cristal líquido; o una transición molecular de modo
local.
Los polímeros que responden a la adsorción de un
líquido están formulados mediante la incorporación de material
hidrofílico en el polímero, como
n-vinil-pirrolidona. Normalmente,
cuando se expone a un medio acuoso, la
n-vinil-pirrolidona absorbe el agua
e incrementa su volumen, hecho que provoca la expansión del
polímero.
Por su parte, los polímeros que responden a un
cambio en el pH están formulados mediante la incorporación de
materiales sensibles al pH, como ácido acrílico o ácido metacrílico.
Por lo general, estos polímeros aumentan de volumen en respuesta a
un cambio en el entorno iónico para la transición de un estado
reducido contraído a un estado expandido de mayores dimensiones.
En una forma de realización preferente del
invento, el elemento polimérico se prepara a partir de un polímero
sensible al calor. Estos polímeros suelen ser polímeros
termoplásticos que se flexibilizan y adoptan una nueva forma cuando
se les aplica calor o presión. Estos polímeros pueden ser polímeros
reticulados en distintos grados de modo que el polímero se
flexibilizará con el calor pero no se moverá. Tal y como se ha
tratado con anterioridad, y de forma preferente, el polímero con
memoria de forma que se utilizará para formar el elemento
estructural del dispositivo es un polímero sensible al calor y, en
particular, un polímero que contiene acrilato o metacrilato.
Un polímero de ejemplo con memoria y que
contiene metacrilato se prepara al combinar los monómeros
metacrilato de metilo, polietilenglicol, metacrilato y
butilmetacrilato en una proporción de 2:1:5:1. Un reticulador, como
el hexanodioldimetacrilato, y un iniciador térmico o ultravioleta,
como el éter de metilo de benzoína o el azobisisobutilnitrilo
(AIBN). Los monómeros se pueden polimerizar para su extrusión en una
extrusora convencional para proporcionarles la longitud de una
estructura tubular o una chapa plana, y se reticulan mediante la
exposición a la luz ultravioleta, los electrones de alta energía, la
radiación gamma o el calor. Asimismo, los monómeros también se
pueden polimerizar en un tubo giratorio transparente para formar una
estructura tubular.
En experimentos efectuados como apoyo para el
presente invento que se describen más adelante, se formaron
elementos poliméricos a partir de los monómeros metacrilato de
metilo, polietilenglicol, metacrilato y butilmetacrilato. Estos
monómeros se reticularon con hexanodioldimetacrilato y la
polimerización se inició con Darocur. El principal polímero
termoplástico de ejemplo es el óxido de polietileno, un
termoplástico de heterocadena con un punto de fusión cristalina que
se sitúa alrededor de los 65ºC. El óxido de polietileno se puede
reticular mediante la utilización de un metacrilato o acrilato
multifuncional, como el isocianurato de trialilo. Las mezclas
termoplásticas también son polímeros con memoria adecuados, como las
mezclas de óxido de polietileno con metacrilato de metilo,
polietileno, policaprolactona o transpolioctanómero (Vestenamer®).
Por lo general, las mezclas presentan entre el 10% y el 90% y,
preferiblemente, entre el 30% y el 70% de óxido de polietileno.
Éstas se pueden reticular mediante la utilización de reticuladores
multifunción convencionales. Otros polímeros cuya utilización es
preferente son aquellos preparados mediante polimerización por
condensación y radicales libres o polimerización por adición. Los
polímeros obtenidos por condensación son aquellos en los que en la
fórmula molecular de la unidad de repetición de la cadena polimérica
faltan determinados átomos presentes en el monómero que los conforma
o bien que se puede degradar. Entre los polímeros por condensación
de ejemplo se encuentran el poliéster, el polianhídrido, la
poliamida, el poliuretano, la celulosa y el polisiloxano. La cadena
de radicales o los polímeros por adición son aquellos en los que no
se produce la pérdida de una pequeña molécula, como en los polímeros
por condensación. Los polímeros formados por adición son el
polietileno, el metacrilato de polimetilo, el cloruro de polivinilo
y el poliacrilonitrilo.
El dispositivo endoprotésico del invento incluye
uno o varios agentes terapéuticos, como mínimo uno de los cuales es
dipiridamol o mopidamol, contenido en las microhendiduras o
incorporado en uno o varios elementos poliméricos para su liberación
en la ubicación diana. Las microhendiduras se pueden rellenar con
los fármacos mediante la inmersión del elemento estructural en un
compuesto formado por el fármaco y la evaporación opcional de
componentes volátiles. Acto seguido, las microhendiduras se pueden
recubrir mediante la inmersión del elemento estructural en un
compuesto formado por un compuesto polimerizable, la evaporación
opcional de compuestos volátiles y, finalmente, un proceso de
calentamiento o irradiación.
Como alternativa, los fármacos se pueden
incorporar en el elemento polimérico mediante difusión pasiva tras
la fabricación del elemento polimérico o, preferiblemente, mediante
la adición del fármaco al polímero con anterioridad a la extrusión
del elemento polimérico o antes de la polimerización del
elemento.
Otros fármacos de ejemplo son la heparina para
evitar la formación de trombos; un agente antiproliferativo, como el
metotrexato; un vasodilatador, como un bloqueador del canal del
calcio; un nitrato; agentes antiplaquetarios, como la ticlopidina,
abciximab (ReoPro^{TM}) o Integrelin^{TM}; enzimas para la
disolución de coágulos, como el activador del plasminógeno hístico;
oligonucleótidos antisentido; la prourocinasa; la urocinasa; la
estreptocinasa; antioxidantes, como la vitamina E y el glutatión; la
finasterida (Proscar®) para el tratamiento de la hiperplasia
prostática benigna; metaloproteinasas; la estatina; la ciclosporina;
inmunosupresores de segunda y tercera generación, FK 540;
inhibidores de la formación de neoíntima mediados por estrógenos;
compuestos liberadores de óxido nítrico, como la diamina
n-dimetilhexano y las l-argininas;
agentes de transferencia genética mediada por virus; factores
antimitogénicos y agentes antiendotelina.
Los elementos estructural y polimérico del
dispositivo pueden adoptar cualquier número de configuraciones
geométricas.
Preferiblemente, el elemento estructural del
dispositivo es un stent autoexpandible, en el que el elemento
estructural en su estado contraído se encuentra bajo tensión y, en
ausencia de un elemento de retención, se expandirá al estado en el
que presenta el mayor diámetro. El elemento polimérico opcional
actúa como un elemento de retención para el elemento estructural. El
elemento polimérico, formado por un polímero con memoria de forma,
es autocontenible, esto es, mantiene su estado en el que presenta el
menor diámetro hasta que se activa la transición polimérica. Esta
característica del dispositivo constituye una ventaja para mantener
un perfil reducido del dispositivo.
La expansión del dispositivo se puede lograr
mediante la exposición del elemento polimérico a un estímulo, por
ejemplo calor para activar la transición polimérica. Cuando se
produce la expansión del elemento polimérico, el elemento
estructural deja de estar retenido y se expande junto con el
elemento polimérico.
Se puede apreciar que el dispositivo puede estar
formado por múltiples materiales y puede presentar diversas
geometrías. Por ejemplo, el elemento estructural puede ser un
polímero o bien un metal, y la configuración de chapa plana puede
incorporar ranuras, aberturas o huecos. Asimismo, también se puede
apreciar que el elemento estructural y los elementos poliméricos
pueden presentar diversas geometrías.
Al preparar el dispositivo endoprotésico del
presente invento, el elemento polimérico opcional y los elementos
estructurales se preparan por separado y, a continuación, se unen
para conformar el dispositivo. La selección del material de cada uno
de los elementos del dispositivo depende en parte de su
configuración y de si el elemento polimérico reviste el elemento
estructural o bien si se expande junto con él.
Preferiblemente, el elemento polimérico se
prepara a partir de una mezcla de monómeros que se polimeriza
mediante su exposición a la luz ultravioleta. La película o el tubo
polimérico resultante presente una transición térmica ente
aproximadamente 35ºC y 50ºC. El elemento polimérico se corta
mediante un láser o una cuchilla de precisión para lograr la
geometría que se desee. Este elemento se sitúa en su estado
contraído con el menor diámetro al calentarlo por encima de su
temperatura de transición térmica y envolverlo alrededor de un tubo
o varilla de tamaño apropiado. Entonces, el elemento se enfría para
mantener la forma y, después, se extrae el tubo que se había
colocado en su interior. A continuación, el elemento se sitúa
alrededor del elemento estructural, por lo general, un stent
metálico o de una aleación metálica adquirido de las fuentes
comerciales disponibles o preparado con arreglo a los métodos
conocidos. Por ejemplo, se puede utilizar el stent de Johnson
& Jonson Interventional Systems, que presenta un diseño de tubo
con ranuras, o el stent Cook de Cook Cardiology. Se apreciará
que el elemento polimérico puede recubrir directamente el contorno
del elemento estructural en lugar de envolver una varilla o
tubo.
Como alternativa, el elemento polimérico se
puede preparar a partir de una mezcla polimérica que se calienta y
combina en una extrusora convencional para que la extrusión revista
los filamentos del elemento estructural o para formar la geometría
que se desee, ya sea un tubo cilíndrico o una tira rectangular. En
el ejemplo, el elemento polimérico se prepara a partir de
polioctenileno y glicol de polietileno y se reticula con
isocianurato de trialilo. También es adecuado utilizar otros
polímeros, como el polietileno.
Después de la extrusión de un elemento
polimérico independiente, el elemento polimérico se corta a la
longitud adecuada, se convierte en una malla o se le introduce el
elemento estructural o bien se bobina conjuntamente con el elemento
estructural, en función de la geometría de cada elemento. Por
ejemplo, un elemento estructural con una forma plana rectangular se
puede preparar a partir de Nitinol, comercializado por Shape Memory
Applications, Santa Clara (California).
El elemento estructural y el elemento
polimérico, que presentan la misma geometría, se calientan hasta una
temperatura superior a sus respectivas temperaturas de transición y
se bobinan de forma conjunta alrededor de una varilla de acero
inoxidable cuyo diámetro se ha seleccionado con arreglo al tamaño
final del stent que se desee. Los elementos se enfrían
mientras se retienen en la forma contraída alrededor de la varilla
para formar el dispositivo. En el caso de que tanto el elemento
estructural como el elemento polimérico del dispositivo estén
formados por un polímero, el dispositivo también puede incluir un
material radiopaco, como oro, acero inoxidable, platino, tantalio,
bismuto, sales metálicas, como sulfato de bario, o agentes que
contengan yodo, como OmniPaque® (Sanofi Winthrop Pharmaceuticals).
El material radiopaco se puede incorporar al polímero con
anterioridad a la extrusión de los elementos del dispositivo, o bien
se puede aplicar un revestimiento radiopaco a uno de los elementos o
a ambos. El material radiopaco proporciona un medio para identificar
la ubicación del stent mediante rayos X u otras técnicas de
diagnóstico por imagen durante la implantación del stent o
después de la misma. La preparación de un elemento polimérico con
regiones radiopacas, que se consiguen mediante partículas de oro
distribuidas por el elemento polimérico, se describe en la siguiente
sección.
Tal y como se ha tratado con anterioridad, el
dispositivo endoprotésico del presente invento se coloca en una
ubicación vascular diana por medio de un catéter de angioplastia
transluminal. El catéter se introduce por una guía convencional y el
stent se sitúa en el interior de la ubicación diana mediante,
por ejemplo, imágenes fluoroscópicas.
Una vez que el stent se encuentra
correctamente situado, se llena un balón con líquido para estimular
la transición de estado polimérico del elemento polimérico. Tal y
como se ha tratado con anterioridad, la transición polimérica se
puede inducir térmicamente, se puede activar mediante un cambio en
el pH o la adsorción de un líquido o bien se puede inducir mediante
la luz transportada por fibra óptica. Una vez que el stent se
ha expuesto al estímulo, éste se expande de su estado en el que el
diámetro es menor a su estado de memoria. Por ejemplo, un
stent con una transición polimérica activada térmicamente se
estimula para que se expanda mediante el llenado de un balón de
catéter con un líquido calentado, como un agente de contraste
calentado entre unos 40ºC y 100ºC. Entonces, el elemento polimérico
adsorbe el calor que desprende el líquido. El propio catéter puede
estar específicamente diseñado para la inyección de un líquido
calentado y para lograr una mejor transferencia térmica. A modo de
ejemplo, el catéter puede presentar una doble luz para que el
líquido calentado regrese hasta la zona del balón del catéter.
El estímulo también puede ser un estímulo de pH
o un estímulo líquido, en el que una solución tampón de un
determinado pH se introduce en el balón. Las pequeñas aberturas del
balón, practicadas con anterioridad a la colocación del stent
alrededor del balón, permitirían que el líquido entrara en contacto
con el stent. En una forma de realización preferente, el
estímulo es térmico, y el líquido calentado se introduce en el
balón. El calor del líquido se conduce por convección hasta el
stent polimérico y eleva la temperatura del stent
hasta su temperatura de transición térmica, como una temperatura de
transición vítrea de entre unos 25ºC y 100ºC, preferentemente, de
entre 25ºC y 80ºC y, de forma todavía más preferible, de entre 35ºC
y 70ºC. En respuesta al estímulo, el elemento polimérico pasa a su
estado de memoria. El elemento estructural se expande de forma
conjunta con el elemento polimérico, en respuesta al estímulo
térmico, a la fuerza radial del balón inflado o como consecuencia
del diseño autoexpandible del elemento estructural. La expansión del
dispositivo prosigue hasta que las paredes vasculares restringen el
movimiento de los elementos. Una vez que el stent se ha
desplegado en su totalidad con los segmentos en su estado expandido,
el catéter se puede retirar a través de la guía y, finalmente, se
puede extraer dicha guía.
Los siguientes ejemplos explican con detalle la
preparación de dispositivos endoprotésicos de conformidad con el
presente invento. Dichos ejemplo son meramente ilustrativos y en
ningún modo constituyen una limitación para el alcance del
invento.
Incorporación de bromodeoxiuridina (BrdU) en
lugar de timidina en el ADN, medición con anticuerpo
anti-BrdU-POD (Cell proliferation
ELISA, BrdU, obtenido de Roche Diagnostics, Mannheim
[Alemania]).
Esta prueba ha proporcionado los siguientes
resultados con los stents cargados con dipiridamol de
conformidad con el presente invento:
CI50: 0,1-0,3 \muM/L de
dipiridamol; células musculares estimuladas con el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas BB
(FCDP-BB).
CI50: 4-10 \muM/L de
dipiridamol; con medio recién preparado.
CI50: 1-3 \muM/L de
dipiridamol; células musculares sin estimulación.
Se ha preparado un stent de conformidad
con el método presentado en la patente estadounidense
US-5.674.242. El elemento polimérico se ha fabricado
a partir de una mezcla de entre 1 y 10 g de dipiridamol, entre 1 y
50 g de anhídrido ciclohexanodicarboxílico y entre 50 y 200 g de
distintos monómeros de metacrilato.
El stent muestra las siguientes
propiedades tras 16 horas de incubación: 100% de inhibición de la
síntesis de ADN; fuerte liberación de dipiridamol.
Se ha preparado un stent de conformidad
con el método presentado en la patente estadounidense
US-5.674.242. El elemento polimérico se ha fabricado
a partir de una mezcla de entre 1 y 10 g de dipiridamol, entre 2 y
10 g de ácido tartárico y entre 50 y 200 g de distintos monómeros de
metacrilato.
El stent muestra las siguientes
propiedades tras 16 horas de incubación: 96% de inhibición de la
síntesis de ADN; fuerte liberación de dipiridamol.
Se ha preparado un stent de conformidad
con el método presentado en la patente estadounidense
US-5.674.242. El elemento polimérico se ha fabricado
a partir de una mezcla de entre 1 y 10 g de dipiridamol y entre 50 y
200 g de distintos monómeros de metacrilato.
El stent muestra las siguientes
propiedades tras 16 horas de incubación: 74% de inhibición de la
síntesis de ADN; escasa liberación de dipiridamol.
Claims (23)
1. Un dispositivo endoprotésico mejorado para la
administración de un fármaco destinado a su inserción en una
ubicación vascular por medio de la colocación de un catéter en dicha
ubicación, que incluye: (a) un elemento estructural en cuya
superficie inferior, superior o ambas se han grabado una o varias
microhendiduras y/o sobre el cual se encuentra un elemento
polimérico, para su expansión conjunta con el elemento polimérico de
un estado contraído a un estado expandido cuando el dispositivo se
expone al citado estímulo; (b) de forma opcional, un elemento
polimérico es capaz de expandirse de un estado contraído a un estado
expandido estable cuando el elemento polimérico se expone al
estímulo seleccionado. El citado dispositivo se puede implantar
mediante un catéter, con el elemento estructural y el elemento
polimérico opcional en los estados contraídos, y está adaptado para
quedar sujeto a un vaso de la ubicación diana vascular mediante la
presión radial ejercida contra la pared del vaso, con los elementos
estructural y polimérico opcional en los estados expandidos. Las
microhendiduras del citado elemento estructural, del citado elemento
polimérico o de ambos incluyen un compuesto farmacológico que
contiene uno o varios ingredientes activos seleccionados del grupo
formado por agentes que inhiben o, por lo menos, reducen la
proliferación excesiva de las células de la pared vascular, agentes
que incrementan la perfusión hística en el segmento posterior al
stent, agentes que estimulan o incrementan la nueva formación
de capilares, agentes designados para modular la cantidad o
actividad de los factores de coagulación, agentes para reducir la
cantidad de formación de trombina o fibrina, incorporados para su
liberación desde el elemento, en su estado expandido, cuya mejora
consiste en que el citado compuesto farmacológico incluye, como
mínimo, un compuesto de pirimidopirimidina seleccionado de entre el
dipiridamol, el mopidamol y sus sales farmacológicamente aceptables,
opcionalmente, en combinación con uno o varios agentes
antitrombóticos, agentes para potenciar la lisis de la fibrina,
agentes para confinar localmente la proliferación celular de forma
reversible o irreversible, una proteína de transferencia genética,
un inhibidor de la metaloproteasa, una estatina, un antibiótico
fungicida como la rapamicina, un inhibidor de la enzima conversora
de la angiotensina (ECA), un antagonista de la angiotensina II, un
inhibidor del receptor de la adenosina difosfato (ADF), un
antagonista del calcio o un agente de reducción
lipídica.
lipídica.
2. De conformidad con la reivindicación 1, el
agente mediador de la disolución del dispositivo es un ácido
orgánico o uno de sus derivados.
3. De conformidad con la reivindicación 1 o 2,
el agente mediador de la disolución del dispositivo es ácido
tartárico o anhídrido de ácido ciclohexanodicarboxílico.
4. De conformidad con las reivindicaciones de la
1 a la 3, los distintos ingredientes activos del dispositivo se
pueden eluir de forma simultánea.
5. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, los distintos ingredientes activos del
dispositivo se pueden eluir siguiendo una secuencia específica y con
distintas características de elución.
6. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, la pirimidopirimidina es
dipiridamol.
7. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el dispositivo contiene
pirimidopirimidina en una cantidad que mantiene una concentración
plasmática de aproximadamente entre 0,2 \mumol/L y 5
\mumol/L.
8. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el dispositivo se caracteriza
por administrar pirimidopirimidina en una dosis de entre 0,5 y 5
mg/kg de peso corporal durante 24 horas.
9. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el elemento polimérico del dispositivo
está formado por un polímero con memoria de forma que responde a un
estímulo térmico a una temperatura de aproximadamente entre 25ºC y
100ºC.
10. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el elemento polimérico del dispositivo
se expande junto con el elemento estructural.
11. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el elemento polimérico del dispositivo
aloja el citado elemento estructural y, en su estado contraído, es
eficaz para retener el citado elemento estructural en su estado
contraído.
12. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el elemento polimérico del dispositivo
que responde al calor está formado por un polímero con memoria que
presenta una transición de estado polimérico activada térmicamente
seleccionada del grupo formado por: (a) un punto de fusión del
polímero; (b) una transición vítrea del polímero; (c) una transición
de fase de cristal líquido; y (d) una transición molecular de modo
local.
13. El elemento polimérico del dispositivo de la
reivindicación 12 es un polímero que contiene metacrilato o
acrilato.
14. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el elemento estructural del dispositivo
responde a un estímulo seleccionado del grupo formado por calor y
fuerza radial.
15. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el elemento estructural del dispositivo
está fabricado en metal o en una aleación seleccionada del grupo
formado por Nitinol, acero inoxidable, titanio, tantalio, cobalto,
platino e iridio.
16. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el elemento estructural del dispositivo
está formado por una aleación con memoria de forma para su expansión
radial a una temperatura crítica mediante la activación de un
diámetro de memoria recuperable por calor; dicho dispositivo se
calienta hasta la citada temperatura crítica.
17. De conformidad con las reivindicaciones de
la 1 a la 14, el elemento estructural del dispositivo está formado
por un polímero con memoria de forma activado por calor.
18. De conformidad con las reivindicaciones de
la 1 a la 16, el elemento estructural del dispositivo está fabricado
en metal y diseñado para su autoexpansión.
19. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el compuesto farmacológico del
dispositivo está formado por dipiridamol o una de sus sales
farmacológicamente aceptables, en combinación con heparina,
Clopidogrel o ambas sustancias.
20. De conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, el elemento polimérico del dispositivo
se sitúa sobre el citado elemento estructural por medio de la
fijación de dicho elemento polimérico al citado elemento estructural
mediante un adhesivo.
21. El adhesivo del dispositivo de la
reivindicación 20 es un biopolímero seleccionado del grupo formado
por proteínas y péptidos.
22. El adhesivo del dispositivo de las
reivindicaciones 20 o 21 está preparado a partir de un polímero
sintético que aumenta de volumen o es hidrosoluble.
23. Las microhendiduras del dispositivo de
cualquiera de las reivindicaciones anteriores cubren hasta el 40% de
la superficie inferior, superior o ambas, y están grabadas en hasta
el 80% de la altura del perímetro del elemento estructural.
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