PT1441667E - Dispositivo de endoprótese melhorado - Google Patents

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PT1441667E
PT1441667E PT02777331T PT02777331T PT1441667E PT 1441667 E PT1441667 E PT 1441667E PT 02777331 T PT02777331 T PT 02777331T PT 02777331 T PT02777331 T PT 02777331T PT 1441667 E PT1441667 E PT 1441667E
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polymeric
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polymer
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stent
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Wolfgang Eisert
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

DESCRIÇÃO "DISPOSITIVO DE ENDOPRÓTESE MELHORADO"
CAMPO DA INVENÇÃO dispositivo de vaso e para A presente invenção refere-se a um endoprótese melhorado para inserção num administração de um composto terapêutico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os dispositivos de endoprótese, conhecidos como stents, são colocados ou implantados no interior de um vaso para o tratamento de problemas tais como estenoses, constrições ou aneurismas no vaso. Tipicamente, estes dispositivos são implantados num vaso para reforçar vasos em colapso, parcialmente ocludidos, enfraquecidos ou expandidos. Os stents podem igualmente ser implantadas na uretra, uréter, dueto biliar, ou qualquer vaso sanguíneo que tenha sido estreitado ou enfraquecido.
Foram descritos na técnica stents fabricados a partir de diversos materiais incluindo metais, ligas e plásticos e moldados numa variedade de formas geométricas. Geralmente, têm sido empregues dois tipos de stents. Stents de tipo mola ou auto-expansíveis, formados tipicamente por metais ou ligas, são inseridos no interior do vaso alvo com um elemento restritivo ou 1 bainha sobre o stent, para impedir a expansão do stent até à colocação no sitio-alvo. O outro tipo de stents requer um estimulo para expandir o stent após colocação no vaso alvo. Muito frequentemente, este estimulo é força radial ou pressão aplicada por insuflação de um balão sobre um cateter. Stents que respondem a outros estimulos, tais como calor, são igualmente conhecidos, e estes stents são compostos geralmente por um material com memória de forma, quer uma liga ou um polímero. É frequentemente desejável administrar um fármaco no sítio alvo, onde o stent também serve como uma estrutura para transportar o composto terapêutico. Propuseram-se numerosas abordagens e, para stents metálicos, uma abordagem proposta consiste em revestir directamente os fios metálicos do stent com um polímero contendo o agente terapêutico. Esta abordagem padece de diversos problemas incluindo a fractura do polímero à medida que o stent é expandido durante a colocação. Em virtude dos fios metálicos do stent possuírem uma área superficial limitada, e porque o revestimento global de polímero deve ser fino de modo a que não aumente significativamente o perfil do stent, a quantidade de polímero que pode ser aplicada é limitada. Por este motivo, outra desvantagem dos stents revestidos com polímeros para distribuição de fármacos é uma capacidade limitada para transportar um fármaco.
Outra abordagem para proporcionar distribuição de um fármaco em conjunto com um stent foi a inclusão de uma bainha, que envolve o stent e contém o agente terapêutico. (Documentos US 5383928; US 5453090). Tais bainhas são tipicamente fixas ao stent por meio de uma pinça hemostática ou outro mecanismo de aperto, que possui a desvantagem de aumentar o perfil do cateter, reduzindo flexibilidade e maneabilidade. 2
Contudo, o maior problema é que os stents induzem uma proliferação das células do músculo liso vascular, conduzindo, no espaço de poucos meses, a reestenose significativa.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Consequentemente, é um objectivo da invenção proporcionar um stent que supere os problemas supramencionados. Foi agora verificado, surpreendentemente, que a proliferação das células do músculo liso vascular causada por stents pode ser reduzida, se o referido stent compreender um composto pirimidino-pirimidina.
Dipiridamol {2,β-bis(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidina}, pirimido-pirimidinas substituídas intimamente relacionadas e a sua preparação foi descrita em, e. g., Patente U.S. 3031450. Pirimido-pirimidinas substituídas adicionalmente relacionadas e sua preparação foram descritas em, e. g., documento GB 1051218, inter alia, o composto mopidamol {2,6-bis-(dietanolamino)-4-piperidinopirimido[5,4-d]pirimidina}. O dipiridamol foi introduzido como um vasodilatador coronário no início dos anos 1960. É também bem conhecido por possuir propriedades de inibidor da agregação plaquetária em virtude da inibição da absorção de adenosina. Subsequentemente, demonstrou-se que o dipiridamol reduz a formação de trombo num estudo de circulação arterial do cérebro num modelo de coelho. Estas investigações conduziram à sua utilização como um agente antitrombótico; tornou-se rapidamente a terapia de escolha para essas aplicações, tais como prevenção da apoplexia, manutenção da desobstrução de bypass coronário e substituição de válvula, bem como no tratamento que antecede a angioplastia coronária. 3 0 pedido de patente Europeia EP 0543653 sugere a utilização de dipiridamol para a preparação de uma formulação adaptada para distribuição local a células proliferativas. Não existe nenhuma alusão a stents compreendendo dipiridamol. O mopidamol é conhecido por possuir propriedades antitrombóticas e, adicionalmente, antimetastáticas.
Num aspecto, a invenção inclui, um dispositivo de endoprótese melhorado de distribuição de fármacos para inserção num sitio vascular através de colocação de cateter no sitio, compreendendo: (a) um membro estrutural na superfície superior e/ou inferior na qual uma ou mais microcavidades são gravadas e/ou nas quais um membro polimérico é transportado, para co-expansão com o membro polimérico de um estado contraído para um estado expandido quando o dispositivo é exposto ao referido estimulo, (b) opcionalmente um membro polimérico capaz de se expandir de um estado contraído para um estado expandido estável quando o membro polimérico é exposto a um estímulo seleccionado, em que o dispositivo pode ser distribuído a partir de um cateter, com os membros poliméricos estruturais e os opcionais nos seus estados contraídos, e é adaptado para se manter num vaso no sítio alvo vascular por pressão radial contra a parede do vaso, com os membros poliméricos estruturais e os opcionais nos seus estados expandidos; e 4 em que as microcavidades do referido membro estrutural e/ou referido membro polimérico compreendem uma composição farmacêutica contendo um ou mais ingredientes activos seleccionados a partir do grupo consistindo de agentes para inibir ou, pelo menos, reduzir a proliferação excessiva de células da parede do vaso, agentes para melhorar a perfusão a jusante do tecido, agentes para promover e/ou melhorar a neoformação de capilares, agentes concebidos para modular a quantidade ou actividade de factores de coagulação, agentes para reduzir a quantidade de formação de Trombina e/ou Fibrina, ai embutidos para libertação a partir do membro, com este no seu estado expandido, em que o melhoramento é aquela referida composição farmacêutica compreender, pelo menos, um composto pirimido-pirimidina seleccionado a partir de dipiridamol, mopidamol, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em conjunto com um ou mais outros agentes antitrombóticos, agentes para melhorar a lise de fibrina, agentes para conter localmente a proliferação celular num modo reversível ou irreversível, uma proteina de transferência génica, um inibidor de metaloprotease, uma estatina, um antibiótico antifúngico, tal como rapamicina, um inibidor de ACE, um antagonista da Angiotensina II, um inibidor do receptor de ADP, um antagonista-Ca e/ou agente de diminuição lipidica. 0 dispositivo pode incluir um membro polimérico com memória de forma capaz de se expandir de um estado contraído para um estado radialmente expandido estável quando o membro polimérico é exposto a um estimulo seleccionado.
Numa forma de realização, o membro polimérico é composto por um polimero com memória responsivo a um estimulo térmico a uma temperatura entre cerca de 25°-100° C. 5 0 membro polimérico é co-extensivo com o membro estrutural, ou, em outras formas de realização, o membro polimérico envolve o membro estrutural e, no seu estado contraído, é eficaz a restringir o membro estrutural ao seu estado contraído.
Numa forma de realização, o membro polimérico termicamente responsivo é formado por um polímero com memória possuindo uma transição de estado polimérica activada termicamente que é um ponto de fusão do polímero; uma transição vítrea do polímero; uma transição de cristal líquido; ou uma transição molecular de modo local. Um tal polímero pode ser um polímero contendo acrilato ou contendo metacrilato.
Noutra forma de realização, o membro estrutural expande em resposta a um estímulo térmico ou força radial. De um modo preferido, um tal membro estrutural é composto por um metal ou liga tal como Nitinol, aço inoxidável, titânio, tântalo, cobalto, platina e irídio.
Numa forma de realização preferida, o membro estrutural é composto por uma liga com memória de forma para expansão radial a uma temperatura crítica por activação de um diâmetro de memória recuperável termicamente e o dispositivo é aquecido à temperatura critica. Noutra forma de realização preferida, o membro estrutural é composto por um polímero activado termicamente, com memória de forma. Numa outra forma de realização preferida, o membro estrutural é composto por um metal e concebido para auto-expansão.
Numa outra forma de realização preferida, os ingredientes activos podem ser eluídos simultaneamente ou numa sequência especificada e com diferentes características de eluição. 6
De um modo preferido, o dipiridamol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado isoladamente numa monopreparação ou em conjunto com outros agentes antitrombóticos para a redução da proliferação das células do músculo liso vascular induzida por stents. Muito preferida é a utilização de dipiridamol na presença de um agente de mediação de dissolução, de um modo preferido um ácido orgânico ou um seu derivado, em particular, ácido tartárico ou ácido ciclo-hexanodicarboxilico anidrido (CHD). Muito preferida é uma composição compreendendo 1 parte em peso de dipiridamol e 0,1 a 50, de um modo preferido 0,5 a 10, em particular 0,8 a 5 partes em peso de ácido tartárico ou ácido ciclo-hexanodicarboxilico anidrido. É vantajoso manter um nivel tecidular que corresponda a um nivel plasmático de dipiridamol ou mopidamol de cerca de 0,2 a 5 ymol/L, de um modo preferido de cerca de 0,4 a 5 ymol/L, especialmente de cerca de 0,5 a 2 ymol/L ou particularmente de cerca de 0,8 a 1,5 ymol/L. Isto pode ser alcançado por carregamento directo do membro polimérico do stent ou dipiridamol de libertação prolongada, instantânea ou as formulações parentéricas no mercado, sendo as formulações de libertação prolongada preferidas, por exemplo, aquelas disponíveis sob a marca registada Persantin®, ou, para a terapia de combinação com ASA de dose baixa, utilizando aquelas formulações disponíveis sob a marca registada Asasantin® ou Aggrenox®. As formulações de libertação prolongada de dipiridamol são igualmente divulgadas no documento EP-A-0032562, formulações instantâneas são divulgadas no documento EP-A-0068191 e combinações de ASA com dipiridamol são divulgadas no documento EP-A-0257344. No caso de mopidamol também podem utilizar-se formulações orais de libertação prolongada, instantâneas ou parentéricas, e. g., aquelas divulgadas no documento GB 1051218 ou documento EP-A- 7 0108898, sendo preferidas as formulações de libertação prolongada.
Noutra forma de realização preferida, o depósito de ingrediente (s) activo(s) do stent de acordo com a presente invenção pode ser recarregado com dipiridamol e/ou um ingrediente activo adicional in vivo para manter o nivel tecidular intestinal num nivel constante com variações mínimas. De um modo preferido, tais stents podem ser recarregados com ingrediente (s) activo(s) em que o membro polimérico compreende hidrogéis.
Além do dipiridamol ou mopidamol no stent implantado podem ser administrados numa dosagem diária de 50 a 900 mg, de um modo preferido 100 a 480 mg, de um modo muito preferido 150 a 400 mg. Para tratamento de longo prazo é vantajoso administrar doses repetidas, tais como uma dose de 25 mg de dipiridamol de libertação prolongada ou qualquer outra formulação de libertação instantânea três ou quatro vezes ao dia. Para administração parentérica, o dipiridamol poderia ser dado numa dosagem de 0,5 a 5 mg/kg de peso corporal, de um modo preferido 1 a 3,5 mg/kg de peso corporal, durante 24 horas.
Dipiridamol ou mopidamol em conjunto com ASA de dose baixa podem ser administrados oralmente numa dosagem diária de 10 a 50 mg de ASA juntamente com 100 a 600 mg de dipiridamol ou mopidamol, de um modo preferido 160 a 480 mg de dipiridamol ou mopidamol, por exemplo numa proporção em peso entre 1 a 5 e 1 a 12, de um modo muito preferido uma proporção em peso de 1 a 8, por exemplo 50 mg de ASA juntamente com 400 mg de dipiridamol ou mopidamol. 8
Outros compostos antitrombóticos podem estar contidos no stent a 0,1 a 100 vezes, de um modo preferido a 0,3 a 30 vezes, de um modo muito preferido a 0,3 a 10 vezes da dose clinicamente descrita (e. g., Rote Liste® 1999; fradafiban, lefradafiban: documento EP-A-0483667), juntamente com uma dosagem diária de 50 a 900 mg, de um modo preferido 100 a 480 mg, de um modo muito preferido 150 a 400 mg de dipiridamol ou mopidamol.
Para o tratamento de combinação utilizando dipiridamol ou mopidamol juntamente com inibidores de ACE, qualquer inibidor de ACE conhecido na técnica seria adequado, e. g., benazepril, captopril, ceronapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril, trandolapril ou perindopril, utilizando dosagens correspondentes àquelas conhecidas na técnica, por exemplo como descrito em Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
Para o tratamento de combinação utilizando dipiridamol ou mopidamol juntamente com antagonistas do receptor da Angiotensina II, qualquer antagonista do receptor da Angiotensina II conhecido na técnica seria adequado, e. g., "sartans", tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan, olmesartan ou tasosartan, utilizando dosagens correspondentes àquelas conhecidas na técnica, por exemplo, como descrito em Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
Para o tratamento de combinação utilizando dipiridamol ou mopidamol juntamente com antagonistas-Ca, qualquer antagonista-Ca conhecido na técnica seria adequado, e. g., nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nilvadipina, isradipina, felodipina ou lacidipina, utilizando dosagens correspondentes àquelas 9 conhecidas na técnica, por exemplo como descrito em Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf.
Para o tratamento de combinação utilizando dipiridamol ou mopidamol juntamente com estatinas, qualquer estatina conhecida na técnica seria adequada, e. g., lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina ou cerivastatina, utilizando dosagens correspondentes àquelas conhecidas na técnica, por exemplo, como descrito em Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf. 0 fármaco adicional embutido no membro polimérico é, por exemplo, um anticoagulante, um agente antiproliferativo, um vasodilatador, um nitrato, um antioxidante, oligonucleotídeo anti-sentido, um agente antiplaquetário, ou uma enzima dissolvente de coágulos. Numa forma de realização preferida, o fármaco é o anticoagulante heparina.
Numa forma de realização, o membro polimérico é transportado no membro estrutural e é aí fixo por um adesivo. O adesivo pode ser, por exemplo, um biopolímero, tal como uma proteína ou um peptídeo. 0 adesivo pode ser igualmente preparado a partir de um polímero sintético que aumenta de volume ou é solúvel em água e polímeros exemplares são dados abaixo. Numa forma de realização preferida, o adesivo é preparado a partir de heparina.
Estes e outros objectivos e características da invenção serão mais totalmente entendidos quando a seguinte descrição detalhada da invenção for lida em conjunto com as figuras acompanhantes. 10
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A FIG. 1 ilustra a secção transversal de uma escora de um dispositivo de endoprótese de acordo com uma forma de realização da invenção, onde o membro estrutural (1) é envolvido pelo membro polimérico (2) contendo dipiridamol, que pode ser revestido por um segundo membro polimérico opcional (3) que permite influenciar as propriedades de libertação dos ingredientes activos. A FIG. 2 ilustra um exemplo de uma rede bidimensional de um dispositivo de endoprótese de acordo com uma forma de realização da invenção, em que as escoras (11) em forma de ziguezague são reticuladas com escoras (12) adicionais. A célula (4) formada a partir de (11) e (12) permite evitar que ramificações laterais do vaso sejam fechadas pelo stent. A FIG. 3 ilustra um dispositivo de endoprótese de acordo com uma forma de realização da invenção, onde a rede bidimensional de escoras forma um stent em forma de cilindro (100), a superfície da qual que é parcialmente revestida por anéis (202), (203) adicionais compreendendo ingredientes activos adicionais. Um outro anel (201) pode ser ligado ao tubo (100) . Os anéis podem eles mesmos consistir de misturas permitindo que vários deles sejam expostos uns sobre os outros, sem bloquear ramificações laterais ou bifurcações do vaso. A FIG. 4 ilustra uma secção transversal de uma escora de um dispositivo de endoprótese de acordo com uma forma de realização da invenção, onde o membro estrutural (1) é gravado com microcavidades ou estrias ao longo da escora contendo fármaco activo tal como dipiridamol ou outros. Diferentes microcavidades 11 (bolsas) podem conter diferentes fármacos bem como diferentes revestimentos para permitir a libertação com diferentes farmacocinéticas (6), as quais podem ser revestidas por uma camada polimérica opcional (5) que permite influenciar as propriedades de libertação dos ingredientes activos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 0 dispositivo de endoprótese da presente invenção, também aqui referido como um stent, é concebido para inserção no sitio alvo de um vaso por meio de um cateter. Como irá ser descrito, o stent de baixo perfil, auto-restritivo é concebido para expansão em resposta a um estimulo e para administração de um composto terapêutico para libertação no sitio alvo.
No seu aspecto mais amplo, o dispositivo é composto por um membro estrutural possuindo microcavidades gravadas e/ou um membro polimérico opcional. Os dois membros são concebidos para co-expansão, onde, numa forma de realização, os membros são co-extensivos e, numa outra forma de realização, o membro polimérico envolve o membro estrutural. Cada uma destas formas de realização será descrita abaixo em detalhe. Numa primeira forma de realização do dispositivo, um membro estrutural é envolvido pelo membro polimérico. 0 dispositivo é, em geral, em forma tubular ou cilíndrica. Um membro estrutural proporciona resistência mecânica ao dispositivo e, fundamentalmente, transporta nas suas superfícies externas ou e/ou um membro polimérico. De acordo com esta primeira forma de realização, o membro polimérico envolve e/ou rodeia o membro estrutural. 12
Numa forma de realização particularmente preferida, o membro polimérico compreende duas ou mais camadas de polímeros diferentes possuindo propriedades de eluição diferentes num membro estrutural.
Numa segunda forma de realização do dispositivo, um membro estrutural é gravado com microcavidades. 0 dispositivo é, em geral, em forma tubular ou cilíndrica. Um membro estrutural proporciona resistência mecânica ao dispositivo e, fundamentalmente, transporta nas suas superfícies externas as referidas microcavidades.
As microcavidades são gravadas sobre o membro estrutural, por exemplo, por técnicas de gravação a laser, como irá ser descrito abaixo. Como irá ser descrito abaixo em mais detalhe, as microcavidades são preenchidas com uma composição farmacêutica compreendendo, e. g., dipiramidol e são cobertas com um revestimento polimérico, subsequentemente, o dispositivo é expandido por, por exemplo, exposição do membro estrutural a um estímulo térmico para activar uma transição de material para restabelecimento para um estado de memória ou por uma força radial, tal como proporcionado por insuflação de um balão num cateter. A. 0 Membro Estrutural 0 membro estrutural do dispositivo é formado, de um modo preferido, por um metal ou uma liga, incluindo ligas com memória de forma. Metais exemplares incluem aço inoxidável, titânio, níquel, tântalo, cobalto, platina e irídio. Ligas exemplares incluem ligas destes metais, Cu-Zn-Al, Cu-Al-Ni e ligas com 13 memória de forma de ligas de Ni-Ti, conhecidas pelo nome Nitinol, Bimetal ou Memotal. São muito preferidos membros estruturais biodegradáveis combinados com membros poliméricos biodegradáveis possuindo diferentes perfis de biodegradação. 0 membro estrutural do dispositivo pode ser igualmente formado a partir de um polímero, em particular um polímero com memória de forma, e polímeros exemplares são dados abaixo. 0 membro estrutural pode assumir uma ampla variedade de geometrias ou configurações, tais como aguelas agui descritas e aquelas conhecidas na técnica. Stents disponíveis comercialmente adequados para utilização como membro estrutural incluem o Interventional Stent System da Johnson & Johnson's, um stent de baixo perfil da Arterial Vascular Engineering, o stent Cook, stent da Cook Cardiology Co., o stent BX™, da Cordis e o Cypher™, o stent de eluição de Sirolimus (Sacrolimus) da Cordis.
Numa forma de realização particularmente preferida, as microcavidades são gravadas na superfície superior e/ou inferior do elemento estrutural. Estas microcavidades contêm uma composição farmacêutica, a qual compreende dipiramidol e/ou outros fármacos activos.
As microcavidades podem assumir uma ampla variedade de geometrias ou configurações, tais como aquelas aqui descritas e aquelas conhecidas na técnica. Muito preferidos são microcanais, que se prolongam pela superfície completa da escora ou microrifícios, os quais são traçados com determinados motivos sobre a superfície da escora. Estes podem ser gravados sobre a 14 superfície dos elementos estruturais com o auxílio de técnicas de gravação a laser. Como uma regra, as microcavidades cobrem até 40 %, de um modo preferido 5 a 35 %, em particular 10 a 20 % da superfície superior e/ou inferior do elemento estrutural. Até 80 %, de um modo preferido 30 a 70 %, em particular 40 a 60 % da altura do perímetro do elemento estrutural pode ser gravada para formar microcavidades sem desestabilização da escora. B. 0 Membro Polimérico 0 membro polimérico pode ser do tipo de extensão de pavimento ou do tipo de memória de forma . Ambos os tipos são adequados para proporcionar uma base de transporte para uma variedade de compostos orgânicos e inorgânicos. O transportador pode ser recarregado ou re-enchido, no caso de o nível plasmático e/ou tecidular cair abaixo de um determinado nível desej ado. O membro polimérico do dispositivo é formado a partir de um polímero com memória de forma, formulado para possuir uma transição de estado polimérica que responde a um estímulo seleccionado. Após exposição ao estimulo, a transição polimérica é activada e o membro polimérico passa de um estado contraído, de pequeno diâmetro, para um estado expandido, de grande diâmetro.
Polímeros com memória de forma adequados para utilização na presente invenção incluem, por exemplo, aqueles descritos na Pat. U.S. N°. 5163952, que é aqui incorporada por referência. Em particular, o polímero com memória de forma é um polímero 15 contendo metacrilato ou contendo acrilato e formulações exemplares são dadas abaixo.
Como acima discutido, o membro polimérico com memória de forma é caracterizado por tentar adoptar um estado de memória em resposta a um estimulo que activa uma transição polimérica. Um tal estimulo pode ser (i) adsorção de calor pelo polimero, (ii) adsorção de liquido pelo polimero, (iii) uma mudança de pH do liquido em contacto com o polimero ou (iv) absorção de luz.
Polimeros responsivos ao calor são aqueles que sofrem uma transição térmica a uma temperatura critica. Por exemplo, uma tal transição térmica pode ser um ponto de fusão cristalino quer da cadeia principal quer da cadeia lateral do polimero, de um modo preferido entre cerca de 25°-100° C; uma transição vitrea a uma temperatura de entre 25°-100° C, de um modo mais preferido entre 25°-80° C; uma transição a temperatura de fase de cristal liquido (confunde); ou uma transição molecular de modo local.
Polimeros responsivos à adsorção de um liquido são formulados por incorporação no polimero de um material hidrofóbico, tal como N-vinil pirrolidona. Tipicamente, após exposição a um meio aquoso, a N-vinil pirrolidona absorve água e aumenta de volume, causando expansão do polimero.
Polimeros responsivos a uma mudança de pH são formulados por incorporação de materiais sensíveis a pH no polímero, tal como ácido metacrílico ou ácido acrílico. Tipicamente, estes polímeros aumentam de volume em resposta a uma alteração no meio iónico, para movimento entre um estado pequeno, contraído, e um estado maior, expandido. 16
Numa forma de realização preferida da invenção, o membro polimérico é preparado a partir de um polímero que é sensível ao calor. Tipicamente, estes polímeros são polímeros termoplásticos que amaciam e adoptam uma nova forma pela aplicação de calor e/ou pressão. Estes polímeros podem ser reticulados em qraus variáveis de modo a que o polímero amaciará com calor mas não flui. Como acima discutido, de um modo preferido, o polímero com memória de forma para utilização na formação do membro estrutural do dispositivo é um polímero termossensível e, em particular, um polímero contendo metacrilato ou contendo acrilato.
Um polímero exemplar com memória contendo metacrilato é preparado por mistura dos monómeros metacrilato de metilo, metacrilato de polietilenoglicol, butilmetacrilato numa proporção 2:1,5:1. Um reticulado, tal como hexanodioldimetacrilato, e um iniciador térmico ou UV, tal como éter metílico de benzoína ou azobisisobutilnitrilo (AIBN). Os monómeros podem ser polimerizados num polímero para extrusão num extrusor convencional para proporcionar um comprimento de uma estrutura tubular ou uma folha plana, as quais são reticuladas por exposição a luz UV, electrões de alta energia, radiação gama ou calor. Os monómeros podem também ser polimerizados num tubo giratório transparente para formar uma estrutura tubular.
Em experiências realizadas em apoio da presente invenção, abaixo descritas, foram formados membros poliméricos a partir dos monómeros metacrilato de metilo, metacrilato de polietilenoglicol e butilmetacrilato. Os monómeros foram reticulados utilizando hexanodioldimetacrilato e a polimerização foi iniciada utilizando Darocur. 0 polímero exemplar termoplástico matricial é o óxido de polietileno, um 17 termoplástico heterocadeia com ponto de fusão cristalino em torno de 65° C. 0 óxido de polietileno pode ser reticulado utilizando um acrilato ou metacrilato multifuncional, tal como o trialilisocianurato. Misturas termoplásticas são igualmente polímeros com memória adequados, tais como misturas de óxido de polietileno com metacrilato de metilo, polietileno, policaprolactona, ou trans-polioctenâmero (Vestenamer®) . Tipicamente, entre 10-90%, de um modo preferido 30-70%, de óxido de polietileno está presente nas misturas. As misturas podem ser reticuladas utilizando reticuladores multifuncionais convencionais. Outros polímeros preferidos são aqueles preparados por polimerização de condensação ou polimerização de radical livre, ou de adição. Polímeros de condensação são aqueles em que a fórmula molecular da unidade de repetição da cadeia polimérica não possui determinados átomos presentes no monómero a partir do qual foi formado, ou no qual pode ser degradado. Polímeros de condensação exemplares incluem poliéster, polianidrido, poliamida, poliuretano, celulose, polisiloxano. Polímeros de cadeia radicalar ou de adição são aqueles em que uma perda de uma pequena molécula não ocorre, como nos polímeros de condensação. Polímeros formados por polimerização de adição incluem polietileno, metacrilato de polimetilo, cloreto de polivinilo e poliacrilonitrilo. C. Agente Terapêutico O dispositivo de endoprótese da invenção inclui um ou mais agentes terapêuticos, sendo pelo menos um deles dipiridamol ou mopidamol, contidos nas microcavidades e/ou embutidos em um ou mais membros poliméricos para libertação no sitio alvo. Os fármacos podem ser aplicados nas microcavidades por imersão do 18 membro estrutural dentro de uma composição compreendendo o fármaco e evaporação opcional de componentes voláteis. Logo a seguir, as microcavidades podem ser cobertas por imersão do membro estrutural dentro de uma composição compreendendo um composto polimerizável, evaporação opcional de componentes voláteis e aquecimento ou irradiação.
Alternativamente, os fármacos são incorporados dentro do membro polimérico por difusão passiva após fabricação do membro ou, de um modo mais preferido, por adição do fármaco ao polímero antes da extrusão do membro polimérico ou antes da polimerização do membro. Fármacos adicionais exemplares incluem heparina para impedir a formação de trombo; um agente antiproliferativo, tal como metotrexato; um vasodilatador, tal como um bloqueador do canal do cálcio; um nitrato; agentes antiplaquetários, tais como ticlopidina, abciximab (ReoPro. TM.), Integrelin. TM; enzimas dissolventes de coágulos, tais como o activador do plasminogénio tecidular; oligonucleotideos anti-sentido; pro-urocinase; urocinase; estreptocinase; antioxidantes, tais como vitamina E e glutationo; finasterida (Prosear®) para tratamento de hiperplasia próstatica benigna; metaloproteinase, estatina, ciclosporina, imunossupressores de segunda e terceira geração, FK 540, inibidores de formação da neointima mediados por estrogénios; compostos libertadores de óxido nítrico, tais como diamino n-dimetil-hexano e 1-argininas; agentes de transferência génica mediada por vírus; factores antimicóticos e agentes antiendotelina. 19 D. Configurações do Dispositivo
Os membros estruturais e poliméricos do dispositivo podem assumir qualquer número de configurações geométricas.
De um modo preferido, o membro estrutural no dispositivo é um stent auto-expansível, onde o membro estrutural no seu estado contraído está sob tensão e na ausência de um membro restritivo, expandirá para o seu estado de maior diâmetro. O membro polimérico opcional actua como um membro restritivo para o membro estrutural. 0 membro polimérico, formado por um polímero com memória de forma, é auto-restritivo, e. g., mantém o seu estado de pequeno diâmetro até que a transição polimérica seja activada. Esta característica do dispositivo é benéfica na manutenção de um dispositivo de baixo perfil. A expansão do dispositivo pode ser alcançada por exposição do membro polimérico a um estímulo, tal como calor, para activar a transição polimérica. À medida que o membro polimérico expande, o membro estrutural deixa de estar restringido e co-expande com o membro polimérico.
Será entendido que o dispositivo pode ser formado por uma variedade de materiais e geometrias. Por exemplo, o membro estrutural pode ser quer um polímero ou um metal e a configuração em folha plana pode ser provida com encaixes, aberturas ou fendas. Será ainda entendido que o membro estrutural e os membros poliméricos podem possuir diferentes geometrias. 20 E. Preparação do Dispositivo
Na preparação do dispositivo de endoprótese da presente invenção, o membro polimérico opcional e os membros estruturais são preparados os dois e depois montados para formar o dispositivo. A selecção de material para cada um dos membros do dispositivo depende, em parte, da configuração de cada membro e sobre se o membro polimérico envolve o membro estrutural ou é co-extensivo com o membro estrutural.
De um modo preferido, o membro polimérico é preparado a partir de uma mistura de monómeros que é polimerizada por exposição a luz UV. 0 filme ou tubo polimérico resultante possui uma transição térmica entre cerca de 35°-50° C e um membro polimérico é cortado, utilizando uma lâmina de precisão ou um laser, na geometria desejada. 0 membro polimérico é colocado no seu estado de pequeno diâmetro, contraído, por aquecimento do membro acima da sua transição térmica e enrolando o membro em torno de um tubo ou vareta de tamanho apropriado. 0 membro é arrefecido para fixar a forma e é removido do tubo. 0 membro é em seguida enfiado num membro estrutural, tipicamente um stent metálico ou de liga metálica adquirido de fontes disponíveis comercialmente ou preparado de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, o Interventional System Stent da Johnson & Johnson's, possuindo um design de tubo com ranhuras, pode ser utilizado, como pode o Cook, stent da Cook Cardiology. Será entendido que o membro polimérico pode ser enrolado directamente em torno do membro estrutural em vez de em torno de uma vareta ou tubo.
Alternativamente, o membro polimérico é preparado a partir de uma mistura polimérica que é aquecida e misturada num 21 extrusor convencional de extrusão para revestir as escoras do membro estrutural ou para formar a geometria desejada, ou um tubo cilíndrico ou uma tira rectangular. No Exemplo, o membro polimérico é preparado a partir de polioctenileno e polietilenoglicol e reticulado com trialilisocianurato. Outros polímeros, tais como polietileno, são igualmente adequados.
Após extrusão de um membro polimérico separado, o membro polimérico é cortado no comprimento apropriado, convertido numa malha e/ou enfiado no membro estrutural ou co-enrolado com o membro estrutural, dependendo da geometria da cada membro. Por exemplo, um membro estrutural possuindo uma forma rectangular plana pode ser preparado a partir de Nitinol, disponível a partir da Shape Memory Applications (Santa Clara, Calif.) . 0 membro estrutural e o membro polimérico, possuindo a mesma geometria são aquecidos acima das suas respectivas temperaturas de transição e co-enrolados em torno de uma vareta em aço inoxidável, possuindo um diâmetro seleccionado de acordo com o tamanho final desejado do stent. Os membros são arrefecidos e simultaneamente restringidos na forma contraída em torno da vareta, para formar o dispositivo. No caso em que o membro estrutural e o membro polimérico do dispositivo são ambos formados por um polímero, o dispositivo pode também incluir um material rádio-opaco, tal como ouro, aço inoxidável, platina, tântalo, bismuto, sais metálicos, tais como sulfato de bário ou agentes contendo iodo, tais como OmniPaque® (Sanofi Winthrop Pharmaceuticals). 0 material rádio-opaco pode ser incorporado no polímero antes da extrusão de membros do dispositivo, ou um revestimento rádio-opaco pode ser aplicado a um ou ambos os membros. 0 material rádio-opaco proporciona um meio de identificação da localização do stent por raios X ou outras 22 técnicas de imagiologia durante ou após a colocação do stent. A preparação de um membro polimérico possuindo regiões de rádio-opacidade, proporcionadas por partículas de ouro dispersas no membro polimérico é descrita em F. Método de Utilização
Como acima discutido, o dispositivo de endoprótese da presente invenção é colocado num sitio alvo vascular por um cateter de angioplastia transluminal. 0 cateter é introduzido através de um fio guia convencional e o stent é posicionado dentro do sitio alvo utilizando, por exemplo ΐ imagiologia fluoroscópica.
Assim que o stent estiver devidamente posicionado, um balão é enchido com um liquido para estimular a transição de estado polimérico do membro polimérico. Como acima discutido, a transição polimérica pode ser induzida termicamente, pode ser activada por uma mudança de pH ou adsorção de um liquido ou pode ser induzida pela luz por fibra óptica. Após exposição ao estimulo, o stent expande do seu estado de pequeno diâmetro para o seu estado de memória. Por exemplo, um stent possuindo uma transição polimérica activada termicamente é estimulado a expandir por enchimento do balão do cateter com um liquido aquecido, tal como um agente de contraste aquecido a entre cerca de 40°-100° C. 0 calor do liquido é adsorvido pelo membro polimérico. 0 próprio cateter pode ser especificamente concebido para injecção de um liquido aquecido e para melhor transferência de calor. Por exemplo, o cateter pode possuir um duplo lúmen para recirculação do liquido aquecido na região do balão do cateter. 23 0 estímulo pode ser igualmente um estímulo de pH ou um estímulo líquido, onde uma solução tampão de um pH seleccionado é introduzida dentro do balão. Pequenas aberturas no balão, introduzidas antes da colocação do stent em torno do balão, permitiriam ao líquido contactar com o stent. Numa forma de realização preferida, o estímulo é um estímulo térmico, e um liquido aquecido é introduzido dentro do balão. 0 calor do líquido é conduzido convectivamente para o stent polimérica, elevando a temperatura do stent à sua transição térmica, tal como uma temperatura de transição vítrea de entre cerca de 25°-100° C, de um modo mais preferido entre 25°-80° C, e de um modo muito preferido entre 35°-70° C. 0 membro polimérico responde ao estímulo deslocando-se para o seu estado de memória. O membro estrutural co-expande com o membro polimérico, ou em resposta ao estímulo térmico, à força radial do balão insuflado, ou pela concepção auto-expansível do membro estrutural. A expansão do dispositivo continua até os membros estarem constrangidos pelas paredes do vaso. Assim que o stent esteja totalmente colocado com os segmentos no seu estado expandido, o cateter pode ser retirado através do fio guia, e o fio guia removido.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes detalham a preparação dos dispositivos de endoprótese de acordo com a invenção e pretendem ser exemplares e não limitarem, de forma alguma, o âmbito da invenção. 24
Exemplo 1
Modelo de teste
Incorporação de BrdU no ADN em vez de timidina, medição com anticorpo POD anti-BrdU (ELISA de proliferação celular, BrdU; obtido de Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha). Os resultados seguintes foram obtidos utilizando este teste com os stents carregados com dipiridamol de acordo com a presente invenção: IC50: 0,1-0,3 μΜ/L dipiridamol; células do músculo
estimuladas com PDGF-BB IC50: 4-10 μΜ/L dipiridamol; com meio preparado de fresco IC50: 1-3 μΜ/L dipiridamol; células do músculo sem estimulação
Exemplo 2
Preparou-se um stent de acordo com o método divulgado na Patente US 5674242. O membro polimérico desta foi preparado a partir de uma mistura de 1 a 10 g de dipiramidol, 1 a 50 g de ciclo-hexanodicarboxilico anidrido e 50 a 200 g de diferentes monómeros de metacrilato. O stent apresenta as seguintes propriedades após 16 horas de incubação: 100% de inibição da sintese de ADN; forte libertação de dipiridamol. 25
Exemplo 3
Preparou-se um stent de acordo com o método divulgado na Patente US 5674242. 0 membro polimérico desta foi preparado a partir de uma mistura de 1 a 10 g de dipiramidol, 2 a 10 g de ácido tartárico e 50 a 200 g de diferentes monómeros de metacrilato. O stent apresenta as seguintes propriedades após 16 horas de incubação: 96% de inibição da síntese de ADN; forte libertação de dipiridamol.
Exemplo 4
Preparou-se um stent de acordo com o método divulgado na Patente US 5674242. O membro polimérico desta foi preparado a partir de uma mistura de 1 a 10 g de dipiramidol e 50 a 200 g de diferentes monómeros de metacrilato. O stent apresenta as seguintes propriedades após 16 horas de incubação: 74% de inibição da síntese de ADN; fraca libertação de dipiridamol.
Lisboa, 23 de Janeiro de 2007 26

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES Dispositivo de endoprótese melhorado de distribuição de fármacos para inserção num sitio vascular através de colocação de cateter no sitio, compreendendo: (a) um membro estrutural, na superfície superior e/ou inferior da qual uma ou mais microcavidades são gravadas e/ou nas quais um membro polimérico é transportado, para co-expansão com o membro polimérico de um estado contraído para um estado expandido quando o dispositivo é exposto ao referido estímulo, (b) opcionalmente, um membro polimérico capaz de se expandir de um estado contraído para um estado expandido estável quando o membro polimérico é exposto a um estimulo seleccionado, em que o dispositivo pode ser distribuído a partir de um cateter, com os membros poliméricos estruturais e opcionais nos seus estados contraídos, e é adaptado para se manter num vaso no sítio alvo vascular por pressão radial contra a parede do vaso, com os membros poliméricos estruturais e os opcionais nos seus estados expandidos; e em que as microcavidades do referido membro estrutural e/ou referido membro polimérico compreendem uma composição farmacêutica contendo um ou mais ingredientes activos seleccionados a partir do grupo consistindo de agentes para inibir ou, pelo menos, reduzir a proliferação excessiva de células da parede do vaso, agentes para melhorar a perfusão do tecido a jusante, agentes para promover e/ou melhorar a neoformação de capilares, agentes concebidos para modular a quantidade ou actividade de factores de coagulação, agentes para reduzir a quantidade de formação de Trombina e/ou Fibrina, ai embutidos para libertação a partir do membro, com este no seu estado expandido, em que o melhoramento é aquela referida composição farmacêutica compreender, pelo menos, um composto pirimido-pirimidina seleccionado a partir de dipiridamol, mopidamol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis na presença de um agente de mediação de dissolução, opcionalmente em conjunto com um ou mais outros agentes antitrombóticos, agentes para melhorar a lise de fibrina, agentes para interromperem localmente a proliferação celular num modo reversível ou irreversível, uma proteína de transferência génica, um inibidor de metaloprotease, uma estatina, um antibiótico antifúngico, tal como rapamicina, um inibidor de ACE, um antagonista da Angiotensina II, um inibidor do receptor de ADP, um antagonista-Ca e/ou agente de diminuição lipídica.
  2. 2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de mediação de dissolução é um ácido orgânico ou um seu derivado.Dispositivo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o agente de mediação de dissolução é ácido tartárico ou ácido ciclo-hexanodicarboxílico anidrido.
  3. 4. Dispositivo de acordo com as reivindicações 1-3, em que os diferentes ingredientes activos podem ser eluídos simultaneamente.
  4. 5. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que os diferentes ingredientes activos 2 podem ser eluídos numa sequência especificada e com diferentes caracteristicas de eluição.
  5. 6. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que a pirimido-pirimidina é dipiridamol.
  6. 7. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, compreendendo a pirimido-pirimidina numa quantidade de modo que seja mantido o nivel plasmático desta de cerca de 0,2 a 5 ymol/L.
  7. 8. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por a pirimido-pirimidina ser administrada numa dosagem de 0,5 a 5 mg/Kg de peso corporal durante 24 horas.
  8. 9. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido membro polimérico é composto por um polimero com memória de forma, responsivo a um estimulo térmico a uma temperatura desde cerca de 25° a 100° C.
  9. 10. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o referido membro polimérico é co-extensivo com o referido membro estrutural.
  10. 11. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o referido membro polimérico envolve o referido membro estrutural e, no seu estado contraído, é eficaz a restringir o referido membro estrutural no seu estado contraído. 3
  11. 12. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o referido membro polimérico termicamente responsivo é formado por um polímero com memória possuindo uma transição de estado polimérica activada termicamente seleccionada a partir do grupo consistindo de: (a) um ponto de fusão do polimero; (b) uma transição vitrea do polimero; (c) uma transição de cristal liquido; e (d) uma transição molecular de modo local.
  12. 13. Dispositivo da reivindicação 12, em que o referido membro polimérico é um polimero contendo acrilato ou contendo metacrilato.
  13. 14. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o referido membro estrutural é responsivo a um estimulo seleccionado a partir do grupo consistindo de calor e força radial.
  14. 15. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o referido membro estrutural é um metal ou liga seleccionado a partir do grupo consistindo de Nitinol, aço inoxidável, titânio, tântalo, cobalto, platina e iridio.
  15. 16. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o referido membro estrutural é composto por uma liga com memória de forma para expansão radial a 4 uma temperatura crítica por activação de um diâmetro de memória recuperável termicamente e o referido dispositivo é aquecido à referida temperatura crítica.
  16. 17. Dispositivo de acordo com as reivindicações 1 a 14, em que o referido membro estrutural é composto por um polímero activado termicamente, com memória de forma.
  17. 18. Dispositivo de acordo com as reivindicações 1 a 16, em que o referido membro estrutural é composto por um metal e concebido para auto-expansão.
  18. 19. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que a referida composição farmacêutica compreende dipiridamol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com heparina e/ou Clopidogrel.
  19. 20. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que o referido membro polimérico é transportado no referido membro estrutural por ligação do referido membro polimérico ao referido membro estrutural por um adesivo.
  20. 21. Dispositivo da reivindicação 20, em que o referido adesivo é um biopolímero seleccionado do grupo consistindo de proteínas e peptídeos.
  21. 22. Dispositivo da reivindicação 20 ou 21, em que o referido adesivo é preparado a partir de um polimero sintético que aumenta de volume ou se dissolve em água. 5
  22. 23. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que as microcavidades cobrem até 40% da superfície superior e/ou inferior e são gravadas em até 80% da altura do perímetro do elemento estrutural. Lisboa, 23 de Janeiro de 2007 6
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