ES2255477T5 - Uso de paclitaxel y sus derivados en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de reestenosis. - Google Patents
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Abstract
Uso de placlitaxel o un derivado de placlitaxel en la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o reducción de restenosis en un paciente.
Description
Uso de paclitaxel y sus derivados en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de
reestenosis.
La presente invención se refiere a las
realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones. De este modo,
se refiere al uso de paclitaxel o un derivado de paclitaxel soluble
en agua en la fabricación de una composición farmacéutica para la
prevención o reducción de reestenosis en un paciente, en el que el
tratamiento comprende la administración local de dicha composición
farmacéutica mediante un sistema de administración de liberación
sostenida que comprende un dilatador vascular permanente de polímero
que eluye fármaco biodegradable y en el que dicho derivado de
paclitaxel soluble en agua se selecciona entre el grupo constituido
por un 2'-succinil-paclitaxel;
2'-succinil-paclitaxel
trietanolamina;
2'-glutaril-paclitaxel; sal de
2'-glutaril-paclitaxel
trietanolamina; 2'-O-éster con
N-(dimetilaminoetil)glutamida; y sal clorhidrato de
2'-O-éster con N-(dimetilaminoetil)glutamida.
En una realización preferida dicho sistema evita o reduce la
reestenosis en un paciente mediante la inhibición de la
proliferación y migración de las células del músculo liso
vascular.
La vasculopatía es la principal causa de muerte
e invalidez en el mundo desarrollado, que afecta particularmente a
los ancianos. Sólo en Estados Unidos, a pesar de las alentadoras
disminuciones recientes, la cardiopatía vascular sigue siendo
responsable de casi un millón de muertes cada año y de más de la
mitad de todas las muertes; cada año se hospitalizan casi 5
millones de personas aquejadas de cardiopatía vascular. El coste de
esta enfermedad, en cuanto a personas que la padecen y recursos
materiales, es casi incalculable.
La reestenosis, la repetición de la estenosis o
constricción arterial después de la cirugía correctiva, es una
forma acelerada de aterosclerosis. La evidencia reciente ha apoyado
la hipótesis unificadora de lesión vascular en la que puede
considerarse que la reestenosis de la arteria coronaria junto con el
injerto de la vena coronaria y la aterosclerosis de aloinjerto
cardiaco representan una forma mucho más acelerada del mismo
procedimiento patogénico que da como resultado la aterosclerosis
espontánea. (Ip. J.H., et al., (1990) J. Am. Coll.
Cardiol., 15: 1667-1687; Muller, D.W.M., et
al., (1992) J. Am. Coll. Cardiol., 19:
418-432). La reestenosis se debe a una serie
compleja de respuestas fibroproliferativas a la lesión vascular que
implica moléculas que son potentes reguladores del crecimiento,
incluyendo el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y
el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); también es
habitual en las últimas etapas en lesiones ateroscleróticas, dando
como resultado la proliferación de las células del músculo liso
vascular, migración y acumulación de la neoíntima.
La reestenosis ocurre después de la cirugía de
revascularización de la arteria coronaria (CAB), endarterectomía, y
transplante de corazón, y particularmente después de angioplasia de
balón cardiaco, aterectomía, ablación con láser o dilatación
endovascular (en cada uno de lo cuales un tercio de los pacientes
volvió a desarrollar bloqueo arterial (reestenosis) a los 6 meses),
y es responsable de la repetición de los síntomas (o muerte), que a
menudo necesita repetir la cirugía de revascularización. A pesar de
que durante más de una década de investigación y mejoras
significativas en la tasa de éxito primario de los diversos
tratamientos médicos y quirúrgicos de la enfermedad
aterosclerótica, incluyendo angioplasia, injerto de
revascularización y endarterectomía, continúa ocurriendo el fallo
secundario debido a reestenosis tardía en el 30-50%
de los pacientes (Ross, R. (1993) Nature, 362:
801-809).
Como resultado, existe una necesidad de un
tratamiento quimioterapéutico satisfactorio que reduzca o evite el
bloqueo arterial. La forma más eficaz de evitar esta enfermedad es
hacerlo en el nivel celular, en lugar de mediante revascularización
quirúrgica que puede acarrear un riesgo importante de complicaciones
o la muerte, consume tiempo y dinero y es inconveniente para el
paciente.
Los microtúbulos, orgánulos celulares presentes
en todas las células eucarióticas, son necesarios para las
actividades celulares sanas normales. Son un componente esencial del
huso acromático necesario para la división celular, y también para
el mantenimiento de la forma celular y otras actividades celulares
como la movilidad, el anclaje, el transporte entre orgánulos
celulares, los procesos de secreción extracelular (Dustin, P. (1980)
Sci. Am., 243: 66-76), además de la
modulación de las interacciones entre los factores de crecimiento y
los receptores de la superficie celular y la transducción de
señales intracelulares. Además, los microtúbulos desempeñan un
papel regulador crítico en la replicación celular ya que el oncogen
c-mos y la quinasa CDC-2,
que regulan la entrada en la mitosis, se unen a la tubulina y la
fosforilan (Verde, F. et al. (1990) Nature, 343:
233-238), y el producto del gen supresor de tumor,
p53, y el antígeno T de SV-40 se unen a la tubulina
en un complejo ternario (Maxwell, S.A. et al. (1991) Cell
Growth Differen., 2: 115-127). Los microtúbulos
no son estáticos sino que están en equilibrio dinámico con sus
subunidades de proteína soluble, los heterodímeros de tubulina
\alpha y \beta. En condiciones fisiológicas la unión requiere
guanosina trifosfato (GTP), y ciertas proteínas asociadas a los
microtúbulos y organizadoras de los mismos y como cofactores; por
otra parte, un nivel de calcio alto y temperaturas frías causan
despolimerización.
Por tanto, es de esperar que la interferencia
con este equilibrio normal entre el microtúbulo y sus subunidades
interrumpa la división y la movilidad, además de otras actividades
dependientes de los microtúbulos. Esta estrategia se ha usado con
un éxito importante en el tratamiento de ciertos tumores malignos.
En realidad, los agentes antimicrotúbulo como la colchicina y los
alcaloides de la vinca están entre los fármacos anticancerosos más
importantes. Estos agentes antimicrotúbulo, que promueven la
desagregación de los microtúbulos, desempeñan papeles importantes
en la quimioterapia de los neoplasmas más curables, incluyendo la
leucemia linfocítica aguda, los linfomas hodgkinianos y
ahodgkinianos, y los tumores de células reproductoras, y también en
el tratamiento paliativo de muchos otros
cánceres.
cánceres.
El agente antimicrotúbulo más novedoso y
prometedor en investigación es taxol (nombre comercial de
paclitaxel). Taxol es un agente antimicrotúbulos aislado de la
corteza del tallo de Taxus brevifolia, el tejo occidental
(Pacífico). A diferencia de otros antimicrotúbulos como los
alcaloides de la colchicina y la vinca que promueven la
desagregación de los microtúbulos, el taxol actúa promoviendo la
formación de microtúbulos inusualmente estables, inhibiendo la
reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos necesaria
para la mitosis y la proliferación celular (Schiff, P.B., et
al. (1979) Nature 277: 665; Schiff, P.B., et al.
(1981) Biochemistry 20: 3247). En presencia de taxol, la
concentración de tubulina requerida para la polimerización es
significativamente menor; la agregación de los microtúbulos se
produce sin GTP y a temperaturas bajas, y los microtúbulos formados
son más resistentes a la despolimerización por dilución, calcio,
frío y fármacos inhibitorios. El taxol se une reversiblemente a la
tubulina polimerizada, y otros fármacos de unión de la tubulina se
unen a esta aún en presencia de taxol.
El taxol tiene uno de los espectros de actividad
antineoplásica más amplios, renovando un intenso interés por las
estrategias quimioterapéuticas dirigidas contra los microtúbulos
(Rowinsky, E.K., et al. 1990) Jrnl. of Nat'l. Cancer
Inst., 82:1247-1259). En estudios recientes, el
taxol ha mostrado una actividad importante en el cáncer de ovario
avanzado y resistente al tratamiento (Binzig, A.I., et al.
(1992) J. Clin. Oncol., 10: 1748), el melanoma maligno
(Einzig, A.I. (1991) Invest. New Drugs, 9:
59-64), y en los cánceres de mama (Holmes, F.A.,
et al. (1991) JNCI, 83:1797-1805),
cabeza y cuello, y pulmón.
El taxol ha sido estudiado por sus efectos
contra el crecimiento tumoral en varios estudios clínicos usando
varias pautas de suministro. Se han observado reacciones alérgicas
graves tras la administración de taxol. Sin embargo, se ha
demostrado que la incidencia y la gravedad de las reacciones
alérgicas está afectada por la dosis y la velocidad de la infusión
de taxol (Weiss, R.B., et al. (1990) J. Clin. Oncol.
8: 1263).
La administración de taxol está asociada a
arritmias cardiacas, y al igual que las reacciones alérgicas, su
incidencia está afectada por la dosificación y la velocidad de
administración del fármaco. La bradicardia sinusal se presenta en
el 40% de los pacientes y la arritmia Mobitz II en el 5% de los
pacientes, comenzado 4-6 horas después del inicio
de la infusión de taxol, y continuando durante 4-8
horas después de terminada esta. En la mayoría de los pacientes, el
ritmo anormal es transitorio, asintomático y hemodinámicamente
estable, y no requiere medicamentos cardíacos o estimulación
eléctrica. Además, se ha observado que la incidencia de eventos
cardiacos graves es baja en los pacientes que reciben taxol solo.
Por consiguiente, se han usado tiempos de infusión de hasta 24
horas en el tratamiento con taxol para disminuir la incidencia de la
toxicidad y las reacciones alérgicas a los fármacos.
Durante la angioplastia, el inflado del catéter
balón intrarterial produce la desendotelización, ruptura de la
lámina elástica interna y lesión de las células del músculo liso de
la capa media. Aunque la reestenosis resulta igualmente de las
acciones interdependientes de la consiguiente inflamación,
trombosis, y acumulación de células de músculo liso (Ferrell, M.,
et al. (1992) Circ., 85: 1630-1631),
la ruta final habitual de desarrolla como resultado de la
desdiferenciación de las VSMC de la capa media vascular desde un
fenotipo contráctil a un fenotipo secretor. Esto implica,
principalmente, la secreción de metaloproteinasas por parte de las
VSMC que degradan la membrana basal circundante, la proliferación y
la migración quimiotáxica dentro de la íntima, y la secreción de
una gran matriz extracelular, que forma la lesión fibroproliferativa
de la neoíntima. Gran parte de la desdiferenciación fenotípica de
las VSMC tras la lesión arterial es similar a la de las células
neoplásicas (es decir, proliferación anormal, secreción de moléculas
reguladoras del crecimiento y proteasa, migración e invasión
basal).
Aunque se ha investigado el uso del agente
antimicrotúbulos colchicina en la prevención de la reestenosis, se
ha informado sobre conclusiones opuestas (Véase Currier, et
al., "Colchicine Inhibits Reestenosis Alter Iliac Angioplasty
In The Atherosclerotic Rabbit" (1989) Circ., 80:
II-66; O'Keefe, et al., "Ineffectiveness
Of Colchicine For The Prevention Of Reestenosis Alter Coronary
Angioplasty" (1992) J. Am. Coll. Cardiol., 19:
1597-1600). La técnica no ha sugerido el uso de un
agente estabilizador de microtúbulos tal como taxol para prevenir o
reducir esta enfermedad. Por tanto, el procedimiento de la presente
invención es evitar o reducir el desarrollo de aterosclerosis o
reestenosis usando un agente estabilizador de microtúbulos tal como
taxol o un derivado del taxol soluble en agua. Este mecanismo para
evitar la reestenosis mediante la estabilización de los
microtúbulos se basa en resultados análogos obtenidos en
experimentos sobre proliferación celular y migración usando taxol y
^{2}H_{2}O (óxido de deuterio), que ejercen efectos comparables
sobre los microtúbulos a través de diferentes mecanismos
subyacentes.
Por consiguiente, un objetivo de esta invención
es proporcionar un medio para evitar o reducir la reestenosis usando
una preparación farmacéutica que contiene una dosis baja de taxol
(paclitaxel) o de un derivado de taxol (paclitaxel) soluble en
agua.
Todas las referencias citadas en este documento
se incorporan al mismo como referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona el uso de
paclitaxel o un derivado de paclitaxel soluble en agua en la
fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o
reducción de reestenosis en un paciente, en el que el tratamiento
comprende la administración local de dicha composición farmacéutica
mediante un sistema de administración de liberación sostenida que
comprende un dilatador vascular permanente de polímero que eluye
fármaco biodegradable y en el que dicho derivado de paclitaxel
soluble en agua se selecciona entre el grupo constituido por se
selecciona entre el grupo constituido por un
2'-succinil-paclitaxel;
2'-succinil-paclitaxel
trietanolamina;
2'-glutaril-paclitaxel; sal de
2'-glutaril-paclitaxel
trietanolamina; 2'-O-éster con N-(dimetilaminoetil)
glutamida; y sal clorhidrato de 2'-O-éster con
N-(dimetilaminoetil) glutamida. En una realización preferida dicho
sistema evita o reduce la reestenosis en un paciente mediante la
inhibición de la proliferación y migración de las células del
músculo liso vascular. Una cantidad terapéuticamente eficaz de
dicho agente es una cantidad suficiente para evitar o reducir el
desarrollo de la reestenosis. Este enfoque proporciona una forma
eficaz de evitar o reducir el desarrollo de la reestenosis en los
pacientes susceptibles a dicha enfermedad. Además, debido a que la
dosis del agente quimioterapéutico es baja la posibilidad de un
paciente de desarrollar reacciones adversas se reduce
potencialmente.
La Figura 1 representa la disminución inducida
por taxol de la capacidad de las VSMC para invadir filtros
recubiertos con proteínas de la membrana basal, y la inhibición por
taxol de la incorporación de [^{3}H]-timidina a
las VSMC cultivadas.
La Figura 2 muestra la inhibición por taxol de
la acumulación de neoíntima en las células del músculo liso vascular
después de la lesión por el catéter balón de la arteria carótida de
rata.
La Figura 4 muestra que las concentraciones de
taxol causan la unión de los microtúbulos dependiente de la dosis en
células del músculo liso vascular cultivadas sobre plástico.
La Figura 5 muestra la unión de los microtúbulos
inducida por el óxido de deuterio en las VSCM.
El tratamiento o prevención de la reestenosis
puede realizarse mediante varias vías alternativas de suministro
del fármaco, como la inyección subcutánea o intraperitoneal, la
infusión intravenosa continua, la ingestión oral o la
administración local (directa), o una combinación de dos o más vías.
Cuando se formula una solución para inyección o infusión continua,
primero debe prepararse la solución de taxol. El taxol se suministra
mediante CTEP, DCT, NCI (IND n° 22850) como solución concentrada, 6
mg/ml, en viales de 5 ml (30 mg/vial) en un vehículo de aceite de
ricino polioxietilado (Cremophor EL®) al 50% y alcohol deshidratado,
USP (50%). Los viales intactos se deben almacenar con refrigeración
y diluirse antes de su uso. Cuando se diluyen en inyección de
dextrosa al 5% o cloruro de sodio al 0,9%, las concentraciones de
taxol de 0,3-1,2 mg/ml son física y químicamente
estables durante al menos 12 horas a temperatura ambiente. (Datos de
investigación del NCI; datos farmacéuticos (1990)). También se ha
demostrado que las concentraciones de taxol de 0,6 mg/ml diluidos en
D5W o NS y 1,2 mg/ml diluidos en NS preparado en recipientes de
poliolefina son estables al menos durante 25 horas a temperatura
ambiente (20-23°C). (Waugh, et al. (1990)
Am. J. Hosp. Pharm. 48, 1520). Aunque estas concentraciones
han exhibido estabilidad para los periodos antes mencionados, no
significa que limiten la práctica de la presente invención donde
puede utilizarse cualquier concentración
de taxol.
de taxol.
Todas las soluciones de taxol muestran una
turbidez directamente proporcional a las concentraciones de fármaco
y el tiempo transcurrido después de la preparación. Después de la
preparación de soluciones para infusión de taxol se ha observado la
formación de un pequeño número de fibras en la solución (dentro de
los límites aceptables por la Prueba para el material formado de
partículas de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) para LVP). La
formación de partículas no indica una pérdida de potencia del
fármaco; sin embargo, no deben usarse las soluciones que muestren
una formación excesiva de partículas. Por tanto, cuando se las
administra por infusión continua, puede ser necesaria la filtración
en la vía y se puede realizar incorporando un filtro hidrófilo,
microporoso, con un tamaño de poro inferior a los 0,22 micrómetros
(IVEX-HP In Line Filter Set-SL,
38,1 cm, modelo Abbott n° 4525 o equivalente) en el trayecto del
líquido distal con respecto a una bomba de infusión.
El taxol debe prepararse en recipientes para
solución no plastificados (por ejemplo, vidrio, poliolefina o
polipropileno) debido a la disolución del plastificante
dietilhexilftalato (DEHP) de las bolsas y las vías intravenosas de
policloruro de vinilo (PVC). El taxol no debe administrarse a través
de equipos de PVC intravenoso o de inyección. Por tanto, deben
usarse equipos de poliolefina o vías de poliolefina como los equipos
intravenosos de nitroglicerina (o equivalentes) para conectar la
botella o bolsa (que contiene la solución de taxol para una
infusión continua) a la bomba intravenosa, un filtro de 0,22
micrómetros se sujeta al equipo intravenoso y luego puede sujetarse
directamente al dispositivo de acceso central del paciente. Si fuera
necesario, puede usarse un equipo de extensión de vía de polivinilo
(Polyfin^{TM} Extension Set, MiniMed Techologies, Modelo n° 126)
para proporcionar distancia adicional entre la bomba intravenosa y
el dispositivo de acceso central del paciente.
\newpage
El uso de taxol abarca la prevención de la
estenosis recurrente (reestenosis) después de angioplasia coronaria
terapéutica o de arteria periférica o aterectomía, después del
injerto de revascularización coronaria o cirugía de stent, o
después de la cirugía vascular periférica (por ejemplo,
endarterectomía de carótida u otros vasos periférico,
revascularización vascular, stent o procedimiento de injerto
prostético). Una pauta de suministro para seres humanos puede
consistir (aunque no se limita a la misma) en un pretratamiento
intravenoso continuo de 24 horas con 0,5-2 mg/kg
(20-80 mg/m^{2}) como máximo antes del
procedimiento vascular, alrededor de 0,25-2 mg/kg
(10-80 mg/m^{2}) de infusión intravenosa continua
en 24 horas posprocedimiento, luego alrededor de
0,25-2 mg/kg (10-80 mg/m^{2}) de
infusión intravenosa continua durante 24 horas cada 21 días durante
1 a 6 ciclos. Esta dosificación es significativamente menor que la
usada para tratar cánceres humanos (aproximadamente
4-6 mg/kg).
En cada una de las aplicaciones antes
mencionadas también puede ser favorable la aplicación selectiva,
localizada de preparaciones de liberación sostenida de taxol,
derivados de taxol u óxido de deuterio que permitan la
administración local de fármaco a dosis altas con poca toxicidad
sistémica.
Además, en la presente invención pueden usarse
también los derivados solubles en agua de taxol. Los derivados de
taxol solubles en agua, como se describe en la Patente de Estados
Unidos N° 5.157.049 de Haugwitz et al. (incorporada aquí
como referencia) incluyen, aunque sin limitación,
2'-succinil-taxol;
2'-succinil-taxol trietanolamina;
2'-glutariltaxol; sal trietanolamina de
2'-glutariltaxol; 2'-O-éster con
N-dimetilaminoetil) glutamida; sal clorhidrato de
2'-O-éster- con N-(dimetilaminoetilo)
glutamida. Estos derivados de taxol solubles en agua pueden
administrarse con una pauta análoga a la dada más arriba para taxol
con las modificaciones adecuadas pendientes de la aclaración de las
farmacocinéticas de estos agentes.
Una composición farmacéutica que comprenda una
cantidad eficaz de un derivado de taxol soluble en agua como
ingrediente activo se prepara fácilmente mediante procedimientos
bien conocidos en la técnica, con excipientes estériles no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, si fuera necesario. Esas preparaciones
pueden administrarse por vía oral o de forma inyectable, o
directamente sobre una zona afectada, a un paciente en riesgo de
desarrollar o padecer aterosclerosis para evitar o reducir el
desarrollo de la enfermedad.
Los siguientes ejemplos ilustran la eficacia de
taxol (o de los derivados del taxol solubles en agua) en la
inhibición de la proliferación y migración de células del músculo
liso vascular, y no deberían usarse para limitar el alcance de la
presente invención.
Se comprobó la capacidad in vitro de las
VSMC cultivadas, pretratadas con diferentes concentraciones de
taxol, para invadir filtros revestidos con proteínas de membrana
basal reconstituidas para evaluar en qué medida la unión de los
microtúbulos inducida por taxol entorpece los procesos celulares
necesarios para la formación de neoíntima in vivo.
Se aislaron células del músculo liso vascular
(VSMC) por digestión enzimática con colagenasa/elastasa de las
capas medias de la aorta de rata obtenidas de ratas Wistar de 6
meses. Se mantuvieron las células en cultivo con suero fetal bovino
al 10%, con DMEM con alto contenido de glucosa y suplemento
aminoácido. Los cultivos celulares se mantuvieron a 37°C en CO_{2}
al 5%.
Después de un pretratamiento de taxol de 18
horas en cultivo, las células se fijaron en formalina al 3,7%, se
permeabilizaron con Triton X-100 al 1%, y la
tubulina polimerizada se marcó con un anticuerpo frente a
6-tubulina (anticuerpo monoclonal SMI 62 frente a
6-tubulina polimerizada, Paragon Biotec, Inc.,
Baltimore, MD). El marcado secundario se logró con 1 nm de
anticuerpo de conejo antirratón conjugado con oro, mejorado con
plata (Goldmark Biologicals, Phillipsburg, NJ). En la Figura 4 se
muestran microfotografías ópticas representativas de VSMC de (A)
control, y tratadas con (B) 0,1 nM de taxol, (C) 1 nM de taxol y (D)
10 mM de taxol.
Se realizaron ensayos de quimioinvasión (cámara
Boyden) usando una cámara Boyden modificada (Albini, et al.
(1987) Cancer Res., 47: 3239-3245), que
comprende una cámara superior separada de una cámara inferior por
un filtro poroso PVPF. Los filtros PVPF (diámetro de poro de 8
\mum, Nucleopore Filters, Pleasonton, CA) se recubrieron y
consecutivamente se secaron con aire, con soluciones que contenían
100 \mug/ml de colágeno tipo I, 5 \mug/ml de fibronectina y 5
\mug de membrana basal reconstituida (producida a partir de tumor
Englebreth-Holm-Swarm (Kleinman,
et al. (1986) Biochemistry, 25:
312-318), que produjo una matriz de recubrimiento
continuo de 10 \mum de espesor. Se montaron las cámaras Boyden
agregando 10 ng/ml de PDGF BB en DMEM a la cámara baja (factor
quimiotáctico). Se suspendieron células (aproximadamente 200.000) en
DMEM con BSA al 0,1% y se agregaron luego a la cámara superior.
Algunas de las células usadas en estos estudios se pretrataron 18
horas con taxol (concentración 30 pM a 100 nM) en cultivo. En los
grupos tratados con taxol, se agregó el taxol a las cámaras
superior e inferior a la misma concentración usada para el
pretratamiento. Las cámaras se incubaron luego durante 4 horas a
37°C en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Al final del periodo de
incubación, se fijaron las células y se tiñeron con hematoxilina y
eosina. Las células de la superficie superior (no invasoras) se
eliminaron mecánicamente, y las células de la parte inferior del
filtro (invasoras) se contaron con un aumento de 400 x (se contaron
en cuatro campos al azar por filtro y todos los experimentos se
hicieron por triplicado y cada ensayo triplicado se repitió al
menos tres veces en ocasiones diferentes usando preparaciones
diferentes de VSMC). Se determinó la quimiotaxia de forma análoga en
las cámaras Boyden descritas más arriba, excepto que se omitió la
membrana basal reconstituida. Los expertos en la técnica aceptan que
en este ensayo de quimioinvasión muestra una correlación alta entre
la invasividad in vitro y el comportamiento celular que se
produce in vivo (Iwamoto, Y., et al. (1992) Avances
in Experimental Medicine & Biology, 324:
141-9).
Usando el PDGF-BB como factor
quimiotáctico, el taxol inhibió la invasión de las VSMC con la mitad
de la concentración inhibitoria máxima de 0,5 nM. El taxol causó
una inhibición esencialmente total a 100 nM y aún era
significativamente resolutiva la inhibición a 30 pM (la menor dosis
usada) (Figura 1). Se realizó de forma análoga un ensayo de
quimiotaxia (filtro recubierto sólo por fibronectina y colágeno I,
sin proteínas de la membrana basal que ocluyeran los poros del
filtro) con PDGF-BB como factor quimiotáctico
produciendo un resultado similar. Estos resultados demuestran que,
al menos a niveles nanomolares de fármaco, el taxol inhibe la
invasión de las VSMC principalmente a través de la inhibición del
movimiento y/o cambios de forma, más que inhibiendo la secreción
celular de colagenasas y metaloproteinasas, que se sabe que son
necesarias para que las células de músculo liso vascular penetren
las proteínas de la membrana basal en este ensayo.
Se realizó la cimografía de la gelatinasa en los
sobrenadantes extraídos 4 horas después de terminados los ensayos
de las cámaras Boyden descritas mas arriba. Las proteinasas
degradantes de gelatina segregadas en los medios por las VSMC se
analizaron por electroforesis en gel no reductor de
poliacrilamida-dodecilsulfato sódico en un gel de
poliacrilamida al 10% con 0,1% (p/v) de gelatina. Después de la
electroforesis, se renaturalizaron las gelatinasas incubando el gel
durante 30 minutos a 23°C en Triton X-100 al 2,5%
(v/v) seguido de 18 horas de incubación a 37°C en NaCl 0,2 M, 5 nm
CaCl_{2} 0,02% Brij 35 (p/v), 50 mM Tris-HCl (pH
7,6). Los geles se tiñeron durante 90 minutos con Coomassie
Brilliant Blue G-250 al 0,5% y se destiñeron con
ácido acético al 10%, metanol al 40%. La actividad gelatinolítica
estuvo indicada por una banda clara contra el fondo de gelatina
teñida de azul.
Estos ensayos de gelatinasa por cimografía de
los experimentos de invasión en cámaras Boyden confirman que el
nivel de secreción de colagenasa de las VSMC no varió
significativamente a lo largo del intervalo de taxol de 30 pM a 100
mM, en comparación con el control (Figura 2, recuadro
insertado).
Para confirmar el hecho de que la estabilización
de los microtúbulos y la hiperpolimerización es el factor crítico y
suficiente implicado en la inhibición de la invasividad de las VSMC
por taxol, se realizó el ensayo de quimioinvasión (cámara Boyden)
con óxido de deuterio (^{2}H_{2}O, agua pesada). El óxido de
deuterio aumenta la polimerización de microtúbulos/tubulina
mediante un mecanismo distinto que el taxol. Una combinación de los
efectos de isótopo y de solvente del óxido de deuterio aumenta
reversiblemente la polimerización de los microtúbulos reduciendo la
concentración crítica para la polimerización de los heterodímeros de
\alpha\beta-tubulina mediante el aumento de las
interacciones hidrófobas de la tubulina (Itoh, T.J. et al.
(1984) Biochim. Biophys. Acta., 800: 21-27),
y convirtiendo una población de tubulina no polimerizable en la
forma polimerizable (Takahashi, T.C., et al. (1984) Cell
Struct. Funct., 9: 45-52).
Se aislaron VSMC por digestión enzimática con
colagenasa/elastasa de las capas medias de la aorta de rata
obtenida de ratas Wistar de 6 meses. Las células se mantuvieron en
cultivo con suero fetal bovino al 10%, DMEM de alto contenido en
glucosa y suplemento aminoácido. Los cultivos celulares se
mantuvieron a 37°C en CO_{2} al 5%.
En células tratadas con óxido de deuterio, se
sustituyó el agua (H_{2}O) por ^{2}H_{2}O (v/v) en la
preparación del medio de cultivo concentrado de DMEM. Después de 18
horas de pretratamiento con óxido de deuterio en cultivo, se
fijaron las células en formalina al 3,7%, se permeabilizaron con
Triton X-100 al 1% y la tubulina polimerizada se
marcó con anticuerpo anti-6-tubulina
de ratón (anticuerpo monoclonal SMI 62 contra
6-tubulina polimerizada, Paragon Biotec, Inc.,
Baltimore, MD). Se logró el marcado secundario con 1 nm de
anticuerpo de conejo antirratón conjugado con oro mejorado con
plata (Goldmark Biologicals, Phillipsburg, NJ). En la Figura 5 se
muestran fotomicrografías ópticas de VSMC de control (A) y tratadas
con óxido de deuterio al 75% (5).
Los ensayos de quimioinvasión se realizaron
usando una cámara Boyden modificada, que consistió en una cámara
superior separada de la cámara inferior por un filtro poroso PVPF.
Se recubrieron filtros PVPF (diámetro de poro de 8 \mum,
Nucleopore Filters, Pleasonton, CA) y se secaron con aire
consecutivamente con soluciones que contenían 100 \mug/ml de
colágeno tipo I, 5 \mug/ml de fibronectina y 5 \mug de membrana
basal reconstituida (producida a partir del tumor
Englebreth-Holm-Swarm), que produjo
un revestimiento continuo de matriz de 10 \mum de espesor. Las
cámaras Boyden se ensamblaron con 10 ng/ml de
PDGF-BB en DMEM en la cámara inferior (factor
quimiotáctico), luego se agregaron a la cámara superior células
(aproximadamente 200.000) suspendidas en DMEM con BSA al 0,1%.
Algunas de las células usadas en estos ensayos se pretrataron 18
horas con óxido de deuterio (sustitución del H_{2}O en un 25%,
50% o 75% v/v) en cultivo. En los grupos tratados con óxido de
deuterio el DMEM sustituido con ^{2}H_{2}O (v/v) se agregó a las
cámaras superior e inferior a la misma concentración que la usada
en el pretratamiento. Luego se incubaron las cámaras durante 4 horas
a 37°C en una atmósfera húmeda con CO_{2} al 5%. Al finalizar el
experimento, se eliminaron los filtros, y las células se fijaron y
se tiñeron con hematoxilina y eosina. Después de eliminar
mecánicamente las células de la superficie superior del filtro (no
invasoras), se contaron las células del lado inferior (invasoras)
con un aumento de 400 X (se contaron cuatro campos al azar por
filtro y se hicieron todos los experimentos por triplicado).
Las VSMC pretratadas durante 18 horas con óxido
de deuterio al 25%, 50% ó 75% causaron una hiperpolimerización de
los microtúbulos dependiente de la dosis similar a la observada con
taxol. Este tratamiento inhibió de la misma forma la invasión de la
cámara de Boyden por las VSMC mediada por PDGF de una manera
dependiente de la dosis, logrando la mitad de la inhibición máxima
con ^{2}H_{2}O al 25% y una inhibición casi total con
^{2}H_{2}O al 75% (Figura 3).
Además de participar en la repoblación y la
migración de células, las diversas moléculas reguladoras del
crecimiento elaboradas tras la lesión arterial, como PDGP y bFGF,
participan también en la mitogénesis y en la proliferación celular.
Para medir el efecto del taxol sobre la síntesis de ADN de las VSMC,
se midió la incorporación de [^{3}H]-timidina.
Las VSMC se cultivaron en placas a razón de 4,5 x 10^{4} en placas
de 24 pocillos. Después de 5 horas de incubación en FCS+DMEM al 10%
se agregaron 0,5 mCi de [^{3}H]-timidina y se
continuó la incubación durante 16 horas más. Se lavaron las células
dos veces con solución salina tamponada con fosfato, se extrajeron
con TCA al 10% durante 2 horas sobre hielo, luego se centrifugaron a
2.000 g durante 10 minutos. Se decantaron los sobrenadantes y se
solubilizaron los sedimentos en 0,5 ml de NaOH 1 N. Después de
neutralizar con 0,5 ml de HCl 1 N, se determinó la absorción de
[^{3}H]-timidina con un contador de centelleo
líquido Beckman. Las VSMC se trataron con varias concentraciones de
taxol durante 18 horas antes del agregado de timidina y durante la
incorporación de timidina. Cada una de las condiciones de estos
experimentos se realizó por triplicado.
El taxol inhibió la incorporación de
[^{3}H]-timidina, un índice de división celular, a
las VSMC cultivadas, de forma dependiente de la dosis, con la mitad
de la concentración inhibitoria máxima de 5 mM. El taxol causó una
inhibición esencialmente total a 100 nM y se detectó una inhibición
significativa a 1 nM (Figura 1). El hecho de que este perfil de
inhibición difiera en cierto modo del de la invasión y quimiotaxia,
demostrando una sensibilidad menor en una unidad logarítmica de
concentración pero con una dependencia con pendiente mayor,
posiblemente surja debido a los papeles considerablemente diferentes
desempeñados por los microtúbulos entre estos procesos. El taxol
también inhibió la expresión del ARNm del
c-fos estimulada por PDGF-BB
en este modelo cultivado de VSMC, de forma dependiente de la dosis,
con la mitad de la concentración inhibitoria máxima de 1 nM, con
una inhibición esencialmente total por encima de los 20 nM. Así la
inhibición de una inducción génica temprana inmediata es otro
mecanismo importante mediante el cual el taxol bloquea la
estimulación del factor de crecimiento en las VSMC y, al menos en
parte, puede ser la causa subyacente de los resultados de la
incorporación de timidina.
De esta manera, el taxol inhibe
significativamente la invasión y proliferación de VSMC in
vitro mediante la interferencia con la función de los
microtúbulos, interrumpiendo el movimiento y la capacidad de alterar
la forma, además de la expresión génica temprana y la proliferación
celular estimulada por el factor de crecimiento a concentraciones
cien a mil veces menores a las usadas para tratar el cáncer
humano.
Se midió la incorporación de un análogo de la
timidina, la bromodesoxiuridina (BrDU), para determinar el efecto
del óxido de deuterio sobre la síntesis de ADN de las VSMC. Se
cultivaron VSMC en placas a razón de 4,5 x 10^{4} en placas de 24
pocillos. Después de 20 horas de incubación FCS+DMEM al 10% a varias
concentraciones de ^{2}H_{2}O, se añadió BrDU 10 \muM y se
continuó la incubación durante otras 4 horas. Se lavaron dos veces
las células con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se
fijaron con metanol al 100% (-20°C) durante 10 minutos. Se
incubaron las células durante 2 horas con HCl 1 N para
desnaturalizar el ADN y luego se lavaron 4 veces en PBS. Se incubó
anticuerpo BrDU monoclonal de ratón (Boehringer Mannheim) en
BSA-PBS al 2% con células durante 1 hora. Después
del lavado con PBS, se agregó anticuerpo de cabra antirratón
conjugado con fosfatasa alcalina. Los núcleos celulares que
contenían timidina sustituida por BrDU se tiñeron de rojo con un
sustrato de fosfatasa alcalina, mientras el resto de los núcleos se
tiñeron de azul. La fracción de núcleos BrDU- positivos se comparó
con el control (definido como el 100%) y la de los grupos
pretratados con óxido de deuterio.
Los resultados indicaron que el óxido de
deuterio inhibió de forma similar al taxol la proliferación y la
síntesis de ADN de las VSMC cultivadas, de forma dependiente de la
dosis, consistente con el equilibrio crítico de la dinámica
microtúbulo-tubulina en la proliferación de las
VSMC.
Mientras que el taxol y el óxido de deuterio
tienen potencialmente múltiples efectos intracelulares, la
coincidencia de sus efectos paralelos sobre los microtúbulos (a
pesar de los diferentes mecanismos de acción) y sobre la
funcionalidad de las VSMC a múltiples niveles, indica que el
mecanismo común de estabilización de los microtúbulos es
responsable de los cambios funcionales observados. Así, teniendo en
cuenta los resultados de los experimentos con taxol y con óxido de
deuterio, es evidente que los microtúbulos están involucrados en el
control de los mecanismos intracelulares más críticos y sensibles
necesarios para que las VSMC sufran las múltiples transformaciones
implicadas en el desarrollo de la reestenosis después de la lesión
arterial, haciendo que los microtúbulos sean objetivos
particularmente estratégicos para influir el resultado.
Siguiendo el protocolo aprobado por el National
Institute on Aging Animal Care and use Committee, se anestesiaron
ratas Wistar de 6 meses de la colonia GRC con 20 mg de
pentobarbital/kg de peso corporal, 2 mg de ketamina/kg de peso
corporal y 4 mg de xilacina/kg de peso corporal por vía
intraperitoneal. La arteria carótida externa izquierda se canuló
con un catéter de embolectomía Fogarty de 2 French, se infló con
solución salina y se pasó tres veces hacia arriba y hacia abajo de
la arteria carótida primitiva para producir lesión distensora, con
desendotelización. Se trataron los animales con 2 mg de solución de
taxol/kg de peso corporal o los animales de control con vehículo
solo (13,4 ml/kg de peso corporal por día de 1:2:2:165
DMSO:Cremophor EL:Etanol deshidratado:solución salina tamponada
fosfato) por inyección intraperitoneal comenzando 2 horas después de
la lesión. La solución de taxol o el vehículo solo se administró
una vez al día como una inyección intraperitoneal, durante los 4
días siguientes. Después de 11 días 8 animales tratados con taxol y
10 tratados con vehículo) se anestesiaron como se ha descrito
anteriormente, y se aisló la arteria carótida y se fijó en formalina
tamponada al 10% y se embebió en parafina. Secciones transversales
de las carótidas se montaron sobre portaobjetos para microscopio y
se tiñeron con colorante hematoxilina y eosina. La imagen de la
arteria carótida se proyectó sobre una tabla de traducción a la
forma digital, y se midieron las áreas de las secciones
transversales de la íntima y la media. Los resultados se muestran
en la Figura 2. Como se indica en la técnica anterior (Ferns, G.A.A.
et al. (1991) Science, 253:
1129-1132) el modelo de lesión en la arteria
carótida de rata de reestenosis pueden ser útiles en el estudio de
reestenosis humana, e indican la acción terapéutica potencial en
humanos.
El análisis cuantitativo de los segmentos
lesionados de la carótida mostraron que el tratamiento con taxol
redujo el área de la neoíntima en un 70% en comparación con los
animales tratados con vehículo (Tabla I) (*P < 0,001;
^{\dagger}P = NS; ^{\ddagger}P < 0,001). Varios de los
animales tratados con taxol mostraron una neoíntima virtualmente
indiscernible (en presencia de endotelio despojado, que proporciona
lesión), mientras que todos los animales tratados con vehículo
demostraron al menos un engrosamiento pequeño de la neoíntima.
Aunque la dosis sistémica de taxol in
vivo usada en estos experimentos (2 mg/kg) es significativamente
menor que la usada normalmente para tratar cánceres humanos
(aproximadamente 3-6 mg/kg); no obstante, es posible
una dosificación sistémica drásticamente menor manteniendo e
incluso mejorando la eficacia combinando un régimen de
pretratamiento con la duración óptima de del tratamiento. Además, el
objetivo del tratamiento es mantener las VSMC "activadas" bajo
control o, preferiblemente, evitar la activación en primer lugar
hasta que se ha resuelto el estímulo para el crecimiento y la
migración (más que causar citotoxicidad que produzca muerte
celular); por tanto, el objetivo del tratamiento a corto plazo con
toxicidad limitada puede ser posible en los seres humanos.
Finalmente, los sistemas de suministro de liberación sostenida local
pueden ofrecer una mejor solución para evitar la reestenosis, ya
que permiten concentraciones locales altas de fármaco administrado
y eliminan esencialmente los problemas de toxicidad sistémica. Entre
los sistemas de suministro de fármacos que pueden ser valiosos se
incluyen los stents metálicos recubiertos de polímero impregnado en
fármaco, los stents de polímero biodegradable eluyente de fármaco y
las células endoteliales genéticamente sensibilizadas para recubrir
stents metálicos o para administrarse directamente como una cubierta
celular endotelial local. (Muller, D.W.M. et al. (1991)
JACC 17: 126b-131 b). Estos sistemas permiten
el uso seguro de un agente quimioterapéutico sin efectos
secundarios sistémicos. Como alternativa, el tratamiento puede
implicar un periodo de pretratamiento (es decir, antes de la
cirugía vascular) vía infusión intravenosa continua durante un
periodo, seguida de un tratamiento diferente durante (local,
suministro directa) o después (oral, inyección) de la cirugía.
Los ejemplos anteriores muestran los posibles
usos beneficiosos de taxol (o de los derivados de taxol solubles en
agua) para evitar el bloqueo arterial y, de esta forma, reducir la
posibilidad o evitar los infartos de miocardio, las apoplejías, la
insuficiencia hepática y la diálisis renal, la ceguera, la
amputación de extremidades, pérdida nerviosa, necesidad de cirugía
vascular correctora/angioplastia o transplante de órganos, y la
incapacidad prematura y permanente que requieren hospitalización
crónica. Se ha descrito en detalle la invención, pero se
comprenderá que la invención puede tener otras realizaciones
diferentes. Como entenderán fácilmente los especialistas en la
técnica, pueden realizarse variaciones y modificaciones dentro del
espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, la descripción
anterior tiene únicamente propósito ilustrativo, y no limita la
invención de ninguna manera, definiéndose únicamente por las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (2)
1. Uso de placlitaxel o un derivado de
placlitaxel soluble en agua en la fabricación de una composición
farmacéutica para la prevención o reducción de reestenosis en un
paciente, en el que el tratamiento comprende la administración local
de dicha composición farmacéutica mediante un sistema de
administración de liberación sostenida que comprende un dilatador
vascular permanente de polímero que eluye fármaco biodegradable y en
el que dicho derivado de paclitaxel soluble en agua se selecciona
entre el grupo constituido por un
2'-succinil-paclitaxel;
2'-succinil-paclitaxel
trietanolamina;
2'-glutaril-paclitaxel; sal de
2'-glutarilpaclitaxel trietanolamina;
2'-O-éster con N-(dimetilaminoetil)glutamida;
y sal clorhidrato de 2'-O-éster con
N-(dimetilaminoetil) glutamida.
2. El uso de la reivindicación 1, para la
administración de placlitaxel, en el que el sistema evita o reduce
la reestenosis en un paciente mediante la inhibición de la
proliferación y migración de células de músculo liso vascular.
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