DE60217704T2 - Verbesserte endoprothetische vorrichtung - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte endoprothetische Vorrichtung zur Einführung in ein Gefäß und zur Verabreichung einer therapeutischen Verbindung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Zur Behandlung von Problemen, wie Stenosen, Verengungen oder Aneurysmen in einem Gefäß werden als Stents bekannte endoprothetische Vorrichtungen im Innern des Gefäßes angeordnet oder implantiert. Typischerweise werden diese Vorrichtungen in ein Gefäß implantiert, um kollabierende, teilweise okkludierte, geschwächte oder erweiterte Gefäße zu verstärken. Stents können auch in die Harnröhre, den Harnleiter, den Gallengang oder jedes Körpergefäß, das verengt oder geschwächt ist, implantiert werden.
  • Auf dem Fachgebiet sind Stents beschrieben, die aus unterschiedlichen Materialien, einschließlich Metallen, Legierungen und Kunststoffen, gefertigt und zu verschiedensten geometrischen Gebilden geformt sind. Gewöhnlich werden zwei Arten von Stents verwendet. Federartige oder selbstexpandierende Stents, die typischerweise aus Metallen oder Legierungen gebildet sind, werden mit einem Rückhalteelement oder einer Hülle über dem Stent in das Zielgefäß eingeschoben, um die Ausdehnung des Stents bis zur Positionierung an der Zielstelle zu verhindern. Die andere Art von Stent erfordert einen Stimulus, um den Stent nach der Positionierung am Zielgefäß zu expandieren. Meistens ist dieser Stimulus eine Radialkraft oder ein Druck, die bzw. der durch Aufblasen eines Ballons auf einem Katheter angelegt wird. Stents, die auf andere Stimuli, wie z.B. Wärme reagieren, sind ebenfalls bekannt, und diese Stents bestehen gewöhnlich aus einem Material mit Formgedächtnis, entweder einer Legierung oder einem Polymer.
  • Es ist oft erwünscht, an der Zielstelle ein Medikament zu verabreichen, wobei der Stent auch als Trägergerüst für die therapeutische Verbindung dient. Zahlreiche Lösungen sind vorgeschlagen worden, und bei Metallstents ist eine vorgeschlagene Methode die direkte Beschichtung der Stentdrähte mit einem Polymer, welches das therapeutische Mittel enthält. Diese Methode leidet unter mehreren Schwierigkeiten einschließlich Rißbildung des Polymers bei der Expansion des Stents während der Entfaltung. Da die Stentdrähte eine begrenzte Oberfläche aufweisen und da der gesamte Polymerüberzug dünn sein sollte, so dass er den Querschnitt des Stents nicht wesentlich erhöht, ist die Polymermenge, die aufgebracht werden kann, begrenzt. Deshalb ist ein weiterer Nachteil bei polymerbeschichteten Stents zur Medikamentenabgabe eine begrenzte Trägerkapazität für Medikamente.
  • Eine andere Methode, um die Abgabe eines Medikaments in Kombination mit einem Stent zu gewährleisten, ist das Vorsehen einer Hülle, die den Stent umgibt und das therapeutische Mittel enthält. ( US 5,383,928 ; US 5,453,090 ). Solche Hüllen werden typischerweise mittels eines Hämostaten oder eines anderen Klemm-Mechanismus an dem Stent befestigt, was den Nachteil einer Vergrößerung des Katheterquerschnitts, einer Verringerung der Flexibilität und Lenkbarkeit hat.
  • Das Hauptproblem ist jedoch, dass Stents eine Proliferation vaskulärer glatter Muskelzellen induzieren, was innerhalb weniger Monate zu einer erheblichen Restenose führt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Folglich ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Stents, der die oben erwähnten Probleme überwindet. Es ist nun überraschenderweise festgestellt worden, dass die durch Stents hervorgerufene Proliferation vaskulärer glatter Muskelzellen vermindert werden kann, wenn der Stent eine Pyrimido-Pyrimidin-Verbindung enthält.
  • Dipyridamol {2,6-Bis(diethanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin}, eng verwandte substituierte Pyrimido-Pyrimidine und ihre Herstellung sind z.B. im US-Patent 3,031,450 beschrieben. Weitere verwandte substituierte Pyrimido-Pyrimidine und ihre Herstellung sind z.B. in der GB 1,051,218 beschrieben, unter anderem die Verbindung Mopidamol {2,6-Bis(diethanolamino)-4-piperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin}.
  • Dipyridamol wurde als Koronarvasodilatator in den frühen 1960er Jahren einge führt. Wohlbekannt sind auch seine plättchenaggregationshemmenden Eigenschaften aufgrund der Hemmung der Adenosin-Aufnahme. In der Folge wurde in einer Untersuchung der arteriellen Durchblutung des Gehirns in einem Kaninchen-Modell nachgewiesen, dass Dipyridamol die Thrombusbildung verringert. Diese Untersuchungen führten zu seiner Verwendung als Antithrombotikum; es wurde bald zur Therapie der Wahl für Anwendungen wie Schlaganfallvorbeugung, Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit bei Koronarbypass und Klappenersatz sowie für die Behandlung vor einer Koronarangioplastie.
  • Die europäische Patentanmeldung EP 0 543 653 schlägt die Verwendung von Dipyridamol zur Herstellung einer Formulierung vor, die zur lokalen Abgabe an proliferative Zellen geeignet ist. Es gibt keinerlei Hinweis auf dipyridamolhaltige Stents.
  • Es ist bekannt, dass Mopidamol antithrombotische und zusätzlich antimetastatische Eigenschaften besitzt.
  • In einer Erscheinungsform beinhaltet die Erfindung eine verbesserte endoprothetische Vorrichtung zur Arzneimittelzuführung zum Einsetzen an einer vaskulären Stelle mittels Katheterpositionierung an dieser Stelle, umfassend:
    • (a) ein strukturelles Bauteil, in dessen obere und/oder untere Oberfläche eine oder mehrere Mikrovertiefungen eingraviert sind und/oder auf dem ein Polymerbauteil getragen wird, zur Co-Expansion mit dem Polymerbauteil aus einem kontrahierten Zustand in einen expandierten Zustand, wenn die Vorrichtung dem Stimulus ausgesetzt wird,
    • (b) gegebenenfalls ein Polymerbauteil, das in der Lage ist, sich aus einem kontrahierten Zustand in einen stabilen expandierten Zustand auszudehnen, wenn das Polymerbauteil einem ausgewählten Stimulus ausgesetzt wird,
    wobei die Vorrichtung mit dem strukturellen und dem optionalen Polymerbauteil in ihren kontrahierten Zuständen durch einen Katheter ausgesetzt werden kann und angepasst ist, um in einem Gefäß an der vaskulären Zielstelle durch radialen Druck gegen die Gefäßwand gehalten zu werden, mit dem strukturellen und dem optionalen Polymerbauteil in ihren expandierten Zuständen; und
    worin die Mikrovertiefungen des strukturellen Bauteils und/oder das Polymerbauteil eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Mitteln, um die exzes sive Proliferation von Gefäßwandzellen zu inhibieren oder wenigstens zu reduzieren, Mitteln zur Verstärkung der stromabwärtigen Perfusion von Gewebe, Mitteln zur Förderung und/oder Verbesserung der Neubildung von Kapillaren, Mitteln, entworfen zur Modulation der Menge oder Aktivität von Gerinnungsfaktoren, Mitteln zum Reduzieren der Menge der Thrombin- und/oder Fibrin-Bildung, darin eingebettet zur Freigabe aus dem Bauteil, wenn dieses sich in seinem expandierten Zustand befindet, wobei die Verbesserung darin liegt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung mindestens eine Pyrimido-Pyrimidin-Verbindung umfasst, ausgewählt aus Dipyridamol, Mopidamol und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen antithrombotischen Mitteln, Mitteln zur Verbesserung der Fibrinolyse, Mitteln, um in einer reversiblen oder irreversiblen Art und Weise lokal die Zellproliferation zu hemmen, einem Gentransferprotein, einem Metalloprotease-Inhibitor, einem Statin, einem antifungalen Antibiotikum, wie Rapamycin, einem ACE-Inhibitor, einem Angiotensin-II-Antagonisten, einem ADP-Rezeptorinhibitor, einem Ca-Antagonisten und/oder einem Fettsenkungsmittel.
  • Die Vorrichtung kann ein Polymerbauteil mit Formgedächtnis umfassen, das sich aus einem kontrahierten Zustand in einen stabilen, radial expandierten Zustand ausdehnen kann, wenn das Polymerbauteil einem ausgewählten Stimulus ausgesetzt wird.
  • In einer Ausführungsform besteht das Polymerbauteil aus einem Formgedächtnispolymer, das auf einen thermischen Stimulus bei einer Temperatur von etwa 25°C bis 100°C reagiert.
  • Das Polymerbauteil ist mit dem strukturellen Bauteil koextensiv, oder das Polymerbauteil umhüllt bei anderen Ausführungsformen das strukturelle Bauteil und wirkt in seinem kontrahierten Zustand dahingehend, dass es das strukturelle Bauteil in seinem kontrahierten Zustand hält.
  • In einer Ausführungsform ist das thermoresponsive Polymerbauteil aus einem Memory-Polymer gebildet, das einen thermisch aktivierten Polymerzustandsübergang aufweist, der ein Schmelzpunkt des Polymers, ein Glasübergang des Polymers, ein Flüssigkristallübergang, oder ein lokaler molekularer Übergang ist. Ein solches Polymer kann ein acrylathaltiges oder ein methacrylathaltiges Polymer sein.
  • In einer anderen Ausführungsform dehnt sich das strukturelle Bauteil als Reaktion auf einen Wärmestimulus oder eine Radialkraft aus. Vorzugsweise besteht ein solches strukturelles Bauteil aus einem Metall oder einer Legierung wie Nitinol, rostfreiem Stahl, Titan, Tantal, Kobalt, Platin und Iridium.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform besteht das strukturelle Bauteil aus einer Formgedächtnislegierung zur radialen Expansion bei einer kritischen Temperatur durch Aktivierung eines durch Wärme wiederherstellbaren im Formgedächtnis gespeicherten Durchmessers und wird die Vorrichtung bis zur kritischen Temperatur erwärmt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform besteht das strukturelle Bauteil aus einem wärmeaktivierten Formgedächtnispolymer. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform besteht das strukturelle Bauteil aus einem Metall und wurde für die Selbstexpansion entworfen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Wirkstoffe gleichzeitig oder in einer festgelegten Reihenfolge und mit verschiedenen Elutionscharakteristika eluiert werden.
  • Vorzugsweise kann Dipyridamol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon allein in einer Einzelzubereitung oder in Kombination mit anderen Antithrombotika zur Reduktion der stentinduzierten Proliferation vaskulärer glatter Muskelzellen verwendet werden. Am meisten bevorzugt ist die Verwendung von Dipyridamol in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, vorzugsweise einer organischen Säure oder eines Derivats davon, insbesondere Weinsäure oder Cyclohexandicarbonsäureanhydrid (CHD). Am meisten bevorzugt ist eine Zusammensetzung, die 1 Gewichtsteil Dipyridamol und 0,1 bis 50, vorzugsweise 0,5 bis 10, insbesondere 0,8 bis 5 Gewichtsteile Weinsäure oder Cyclohexandicarbonsäureanhydrid enthält.
  • Es ist von Vorteil, einen Gewebespiegel aufrechtzuerhalten, der einem Dipyridamol- oder Mopidamol-Plasmaspiegel von etwa 0,2 bis 5 μmol/l, vorzugsweise von etwa 0,4 bis 5 μmol/l, speziell von etwa 0,5 bis 2 μmol/l oder insbesondere von etwa 0,8 bis 1,5 μmol/l entspricht. Dies kann erreicht werden durch direkte Beladung des Polymerbauteils des Stents mit Dipyridamol retard, instant oder den parenteralen Formulierungen auf dem Markt, wobei die Retard-Formulierungen bevorzugt werden, zum Beispiel jene, die unter dem Handelsnamen Persantin® erhältlich sind, oder, zur Kombinationstherapie mit niedrigdosierter ASS, die Verwendung jener Formulierungen, die unter dem Handelsnamen Asasantin® oder Aggrenox® erhältlich sind. Dipyridamol-Retardformulierungen sind auch in der EP-A-0 032 562 offenbart, Instant- Formulierungen sind in der EP-A-0 068 191 offenbart und Kombinationen von ASS mit Dipyridamol sind in der EP-A-0 257 344 offenbart. Im Falle von Mopidamol können ebenfalls orale Retard-, Instant- oder parenterale Formulierungen verwendet werden, z.B. jene, die in der GB 1,051,218 oder der EP-A-0 108 898 offenbart sind, wobei Retardformulierungen bevorzugt werden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Wirkstoffdepot des Stents gemäß der vorliegenden Erfindung mit Dipyridamol und/oder einem zusätzlichen Wirkstoff in vivo wiederbeladen werden, um Darmgewebespiegel mit minimalen Abweichungen auf konstanter Höhe zu halten. Vorzugsweise können solche Stents mit Wirkstoff(en) wiederbeladen werden, wobei das Polymerbauteil Hydrogele umfasst.
  • Zusätzlich zum implantierten Stent kann Dipyridamol oder Mopidamol in einer täglichen Dosis von 50 bis 900 mg, vorzugsweise 100 bis 480 mg, meistbevorzugt 150 bis 400 mg verabreicht werden. Für eine Langzeitbehandlung ist es von Vorteil, wiederholte Dosen, wie etwa eine Dosis von 25 mg Dipyridamol retard, oder irgendeiner anderen Formulierung mit sofortiger Freisetzung drei- oder viermal täglich zu verabreichen. Zur parenteralen Verabreichung könnte Dipyridamol in einer Dosis von 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 3,5 mg/kg Körpergewicht während 24 Stunden gegeben werden.
  • Dipyridamol oder Mopidamol in Kombination mit niedrigdosierter ASS können oral in einer täglichen Dosis von 10 bis 50 mg ASS zusammen mit 100 bis 600 mg Dipyridamol oder Mopidamol, vorzugsweise 160 bis 480 mg Dipyridamol oder Mopidamol, zum Beispiel in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1 zu 5 und 1 zu 12, meistbevorzugt einem Gewichtsverhältnis von 1 zu 8, zum Beispiel 50 mg ASS zusammen mit 400 mg Dipyridamol oder Mopidamol, verabreicht werden.
  • Weitere antithrombotische Verbindungen können in dem Stent mit der 0,1 bis 100fachen, vorzugsweise 0,3 bis 30fachen, meistbevorzugt 0,3 bis 10fachen klinisch beschriebenen Dosis (z.B. Rote Liste® 1999; Fradafiban, Lefradafiban: EP-A-0 483 667), zusammen mit einer täglichen Dosis von 50 bis 900 mg, vorzugsweise 100 bis 480 mg, meistbevorzugt 150 bis 400 mg Dipyridamol oder Mopidamol enthalten sein.
  • Zur Kombinationsbehandlung mittels Dipyridamol oder Mopidamol zusammen mit ACE-Hemmern würde sich jeder auf dem Fachgebiet bekannte ACE-Hemmer eignen, z.B. Benazepril, Captopril, Ceronapril, Enalapril, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moexipril, Quinapril, Ramipril, Trandolapril oder Perindopril, wobei Dosierungen zur Anwendung kommen, die den auf dem Fachgebiet bekannten entsprechen, zum Beispiel, wie sie in Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf beschrieben sind.
  • Zur Kombinationsbehandlung mittels Dipyridamol oder Mopidamol zusammen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten würde sich jeder auf dem Fachgebiet bekannte Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist eignen, z.B. die Sartane, wie Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan, Valsartan, Olmesartan oder Tasosartan, wobei Dosierungen zur Anwendung kommen, die den auf dem Fachgebiet bekannten entsprechen, zum Beispiel, wie sie in Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf beschrieben sind.
  • Zur Kombinationsbehandlung mittels Dipyridamol oder Mopidamol zusammen mit Ca-Antagonisten würde sich jeder auf dem Fachgebiet bekannte Ca-Antagonist eignen, z.B. Nifedipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nilvadipin, Isradipin, Felodipin oder Lacidipin, wobei Dosierungen zur Anwendung kommen, die den auf dem Fachgebiet bekannten entsprechen, zum Beispiel, wie sie in Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf beschrieben sind.
  • Zur Kombinationsbehandlung mittels Dipyridamol oder Mopidamol zusammen mit Statinen würde sich jedes auf dem Fachgebiet bekannte Statin eignen, z.B. Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin oder Cerivastatin, wobei Dosierungen zur Anwendung kommen, die den auf dem Fachgebiet bekannten entsprechen, zum Beispiel, wie sie in Rote Liste® 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorf beschrieben sind.
  • Das zusätzliche in dem Polymerbauteil eingebettete Medikament ist zum Beispiel ein Antikoagulans, ein Proliferationshemmer, ein Vasodilatator, ein Nitrat, ein Antioxidans, ein Antisense-Oligonucleotid, ein Plättchenhemmer oder ein Gerinnsel auflösendes Enzym. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Medikament das Antikoagulans Heparin.
  • In einer Ausführungsform wird das Polymerbauteil auf dem strukturellen Bauteil getragen und ist darauf mit einem Klebstoff befestigt. Der Klebstoff kann zum Beispiel ein Biopolymer, wie ein Protein oder ein Peptid, sein. Der Klebstoff kann auch aus einem synthetischen Polymer hergestellt sein, das in Wasser anquillt oder löslich ist, und beispielhafte Polymere werden nachstehend angeführt. In einer bevorzugten Ausfüh rungsform ist der Klebstoff aus Heparin hergestellt.
  • Diese und weitere Ziele und Merkmale der Erfindung werden beim Lesen der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen deutlicher werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 stellt einen Querschnitt einer Strebe einer endoprothetischen Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung dar, wo das strukturelle Bauteil (1) von dem dipyridamolhaltigen Polymerbauteil (2) umhüllt ist, das mit einem zweiten optionalen Polymerbauteil (3) beschichtet sein kann, das eine Beeinflussung der Freisetzungseigenschaften der Wirkstoffe gestattet.
  • 2 stellt ein Beispiel für ein 2-dimensionales Geflecht einer endoprothetischen Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung dar, bei dem zickzackförmige Streben (11) durch zusätzliche Streben (12) vernetzt sind. Die von (11) und (12) gebildete Zelle (4) ermöglicht es zu vermeiden, dass Seitenzweige des Gefäßes von dem Stent verschlossen werden.
  • 3 stellt eine endoprothetische Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung dar, wo das 2-dimensionale Geflecht aus Streben einen zylinderförmigen Stent (100) bildet, dessen Oberfläche teilweise mit zusätzlichen Ringen (202), (203) überzogen ist, die zusätzliche Wirkstoffe enthalten. An der Röhre (100) kann ein weiterer Ring (201) befestigt sein. Die Ringe selbst können aus Maschen bestehen, welche es ermöglichen, dass mehrere von ihnen übereinander angeordnet sind, ohne Seitenzweige oder Gabelungen des Gefäßes zu blockieren.
  • 4 stellt einen Querschnitt einer Strebe einer endoprothetischen Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung dar, wo das strukturelle Bauteil (1) entlang der Strebe mit Mikrovertiefungen oder Rillen graviert ist, die Wirkstoff wie Dipyridamol oder andere enthalten. Verschiedene Mikrovertiefungen (Taschen) (6) können verschiedene Medikamente sowie verschiedene Beschichtungen enthalten, um eine Freisetzung mit unterschiedlichen Pharmakokinetiken zu ermöglichen, die von einer optionalen Polymerschicht (5) überzogen sein können, welche eine Beeinflussung der Freisetzungseigenschaften der Wirkstoffe gestattet.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die endoprothetische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung, die hier auch als Stent bezeichnet wird, ist dafür entworfen, mittels eines Katheters an einer Gefäßzielstelle eingesetzt zu werden. Wie beschrieben werden wird, ist der sich selbst zurückhaltende Niedrigprofil-Stent für die Expansion als Reaktion auf einen Stimulus und für die Verabreichung einer therapeutischen Verbindung zur Freisetzung an der Zielstelle konzipiert.
  • In ihrer allgemeinsten Erscheinungform besteht die Vorrichtung aus einem strukturellen Bauteil mit eingravierten Mikrovertiefungen und/oder einem optionalen Polymerbauteil. Die beiden Bauteile sind für die Co-Expansion entworfen, wobei in einer Ausführungsform die Bauteile koextensiv sind und in einer anderen Ausführungsform das Polymerbauteil das strukturelle Bauteil umhüllt. Jede dieser Ausführungsformen wird nachstehend ausführlich beschrieben werden.
  • In einer ersten Ausführungsform der Vorrichtung wird ein strukturelles Bauteil von dem Polymerbauteil umhüllt. Die Vorrichtung ist allgemein von röhrenförmiger oder zylindrischer Gestalt. Ein strukturelles Bauteil verleiht der Vorrichtung mechanische Festigkeit und trägt, was von Bedeutung ist, auf seinen Außenflächen entweder und/oder ein Polymerbauteil. Gemäß dieser ersten Ausführungsform umhüllt und/oder umgibt das Polymerbauteil das strukturelle Bauteil.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das Polymerbauteil zwei oder mehr Lagen aus verschiedenen Polymeren mit verschiedenen Elutionseigenschaften auf einem strukturellen Bauteil.
  • In einer zweiten Ausführungsform der Vorrichtung ist ein strukturelles Bauteil mit Mikrovertiefungen graviert. Die Vorrichtung ist allgemein von röhrenförmiger oder zylindrischer Gestalt. Ein strukturelles Bauteil verleiht der Vorrichtung mechanische Festigkeit und trägt, was von Bedeutung ist, auf seinen Außenflächen die besagten Mikrovertiefungen.
  • Die Mikrovertiefungen werden auf dem strukturellen Bauteil zum Beispiel durch Laserätztechniken eingraviert, wie nachstehend noch beschrieben wird. Wie nachstehend ausführlich beschrieben, werden die Mikrovertiefungen mit einer pharmazeuti schen Zusammensetzung gefüllt, die z.B. Dipyridamol umfasst, und werden mit einem Polymerüberzug abgedeckt, anschließend wird die Vorrichtung expandiert, indem zum Beispiel das strukturelle Bauteil einem Wärmestimulus ausgesetzt wird, um einen Materialübergang zur Wiederherstellung eines im Formgedächtnis gespeicherten Zustands auszulösen, oder durch eine Radialkraft, wie sie durch Aufblasen eines Ballons auf einem Katheter erzeugt wird.
  • A. Das strukturelle Bauteil
  • Das strukturelle Bauteil der Vorrichtung ist vorzugsweise aus einem Metall oder einer Legierung einschließlich Formgedächtnislegierungen gebildet. Beispielhafte Metalle umfassen rostfreien Stahl, Titan, Nickel, Tantal, Kobalt, Platin und Iridium. Beispielhafte Legierungen umfassen Legierungen dieser Metalle, Cu-Zn-Al, Cu-Al-Ni und Formgedächtnislegierungen von Ni-Ti-Legierungen, bekannt unter dem Namen Nitinol, Bimetal oder Memotal.
  • Am meisten bevorzugt werden biologisch abbaubare strukturelle Bauteile, die mit biologisch abbaubaren Polymerbauteilen mit anderen Bioabbauprofilen kombiniert sind.
  • Das strukturelle Bauteil der Vorrichtung kann auch aus einem Polymer, insbesondere einem Formgedächtnispolymer, gebildet sein, und beispielhafte Polymere sind unten angeführt.
  • Das strukturelle Bauteil kann eine breite Vielfalt von Geometrien oder Konfigurationen annehmen, wie jene, die hierin beschrieben werden, und jene, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Handelsübliche Stents, die sich zur Verwendung als strukturelles Bauteil eignen, umfassen das Interventional Stent System von Johnson & Johnson, einen Niedrigprofil-Stent von Arterial Vascular Engineering, den Cook-Stent von Cook Cardiology Co., den BXTM-Stent von Cordis und den Sirolimus (Sacrolimus) freisetzenden CypherTM-Stent von Cordis.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind Mikrovertiefungen in die obere und/oder untere Oberfläche des strukturellen Bauteils eingraviert. Diese Mikrovertiefungen enthalten eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Dipyridamol und/oder andere wirksame Medikamente umfasst.
  • Die Mikrovertiefungen können eine breite Vielfalt von Geometrien oder Konfigu rationen annehmen, wie jene, die hierin beschrieben werden, und jene, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Am meisten bevorzugt werden Mikrokanäle, die sich über die gesamte Oberfläche der Strebe erstrecken, oder Mikrolöcher, die in bestimmten Mustern auf der Oberfläche der Strebe vorgesehen sind. Diese können mittels Laserätztechniken in die Oberfläche der strukturellen Bauteile eingraviert werden. In der Regel bedecken die Mikrovertiefungen bis zu 40%, vorzugsweise 5 bis 35%, insbesondere 10 bis 20% der oberen und/oder unteren Oberfläche des strukturellen Bauteils. Bis zu 80%, vorzugsweise 30 bis 70%, insbesondere 40 bis 60% der Höhe des Umfangs des strukturellen Bauteils kann graviert sein, um Mikrovertiefungen ohne eine Destabilisierung der Strebe zu bilden.
  • B. Das Polymerbauteil
  • Das Polymerbauteil kann vom Koextensions-Typ oder vom Formgedächtnis-Typ sein. Beide Typen sind dazu geeignet, eine Trägerbasis für eine Vielzahl verschiedener organischer und anorganischer Verbindungen bereitzustellen. Der Träger kann nachgefüllt oder wiederbeladen werden, falls der Plasma- und/oder Gewebespiegel unter einen bestimmten, gewünschten Pegel sinkt.
  • Das Polymerbauteil der Vorrichtung ist aus einem Formgedächtnispolymer gebildet, das so formuliert ist, dass es einen Polymer-Zustandsübergang aufweist, der auf einen ausgewählten Stimulus reagiert. Bei Exposition gegenüber dem Stimulus wird der Polymerübergang ausgelöst, und das Polymerbauteil bewegt sich aus einem kontrahierten Zustand mit geringem Durchmesser in einen expandierten Zustand mit größerem Durchmesser.
  • Formgedächtnispolymere, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, umfassen zum Beispiel jene, die in der US-Pat. Nr. 5,163,952 beschrieben sind, das hierin durch Bezugnahme einbezogen ist. Das Formgedächtnispolymer ist insbesondere ein methacrylathaltiges oder ein acrylathaltiges Polymer, und beispielhafte Formulierungen werden nachstehend angeführt.
  • Wie oben angesprochen, ist das Formgedächtnispolymer dadurch gekennzeichnet, dass es als Reaktion auf einen Stimulus, der einen Polymerübergang auslöst, einen im Formgedächtnis gespeicherten Zustand anzunehmen versucht. Solch ein Stimulus kann sein: (i) Absorption von Wärme durch das Polymer, (ii) Absorption von Flüssigkeit durch das Polymer, (iii) eine pH-Änderung in der das Polymer berührenden Flüssigkeit oder (iv) Absorption von Licht.
  • Polymere, die auf Wärme reagieren, sind solche, die bei einer kritischen Temperatur einen thermischen Übergang erfahren. Ein solcher thermischer Übergang kann zum Beispiel ein Kristallschmelzpunkt entweder der Hauptkette oder einer Seitenkette des Polymers, vorzugsweise zwischen etwa 25°C und 100°C, ein Glasübergang bei einer Temperatur zwischen 25°C und 100°C, bevorzugter zwischen 25°C und 80°C, ein Flüssigkristallphasen-Temperaturübergang, oder ein lokaler molekularer Übergang sein.
  • Polymere, die auf Flüssigkeitsaufnahme reagieren, werden formuliert, indem in das Polymer ein hydrophiles Material wie ein N-Vinylpyrrolidon eingebaut wird. Typischerweise absorbiert das N-Vinylpyrrolidon bei Aussetzen einem wässerigen Medium Wasser und quillt, was eine Expansion des Polymers bewirkt.
  • Polymere, die auf eine pH-Änderung reagieren, werden formuliert, indem in das Polymer pH-sensitive Materialien, wie Methacrylsäure oder Acrylsäure, eingebaut werden. Typischerweise quellen diese Polymere als Reaktion auf eine Änderung der ionischen Umgebung, um sich zwischen einem kleinen kontrahierten Zustand und einem größeren expandierten Zustand zu bewegen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Polymerbauteil aus einem Polymer hergestellt, das wärmeempfindlich ist. Typischerweise sind diese Polymere thermoplastische Polymere, die durch die Anwendung von Wärme und/oder Druck erweichen und eine neue Form annehmen. Diese Polymere können in unterschiedlichem Ausmaß vernetzt sein, so dass das Polymer bei Wärme erweicht, aber nicht fließt. Wie oben angesprochen, ist das Formgedächtnispolymer zur Verwendung bei der Herstellung des strukturellen Bauteils der Vorrichtung vorzugsweise ein wärmeempfindliches Polymer und insbesondere ein methacrylathaltiges oder ein acrylathaltiges Polymer.
  • Ein beispielhaftes methacrylathaltiges Gedächtnispolymer wird durch Mischen der Monomere Methylmethacrylat, Polyethylenglykolmethacrylat, Butylmethacrylat in einem 2:1,5:1-Verhältnis hergestellt. Ein Vernetzer, wie Hexandioldimethacrylat, und ein Thermo- oder UV-Starter, wie Benzoinmethylether oder Azobisisobutyronitril (AIBN). Die Monomere können zu einem Polymer für die Extrusion in einem her kömmlichen Extruder polymerisiert werden, um eine Länge einer röhrenförmigen Struktur oder eine flache Bahn zu ergeben, das durch Bestrahlung mit UV-Licht, hochenergetischen Elektronen, Gammastrahlung oder Einwirkung von Wärme vernetzt wird. Die Monomere können auch in einem transparenten Spinnschacht polymerisiert werden, um eine röhrenförmige Struktur zu bilden.
  • Bei den unten beschriebenen Versuchen, die zur Unterstützung der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, wurden Polymerbauteile aus den Monomeren Methylmethacrylat, Polyethylenglykolmethacrylat und Butylmethacrylat gebildet. Die Monomere wurden mittels Hexandioldimethacrylat vernetzt, und die Polymerisation wurde mit Darocur gestartet. Ein anderes beispielhaftes thermoplastisches Polymer ist Polyethylenoxid, ein Heteroketten-Thermoplast mit einem Kristallschmelzpunkt um 65°C. Polyethylenoxid kann mittels eines multifunktionellen Acrylats oder Methacrylats, wie Triallylisocyanurat, vernetzt werden. Thermoplastmischungen sind ebenfalls geeignete Gedächtnispolymere, wie etwa Mischungen von Polyethylenoxid mit Methylmethacrylat, Polyethylen, Polycaprolacton oder trans-Polyoctenamer (Vestenamer®). In den Mischungen ist typischerweise zwischen 10-90%, vorzugsweise 30-70% Polyethylenoxid vorhanden. Die Mischungen können mittels herkömmlicher multifunktioneller Vernetzer vernetzt werden. Weitere bevorzugte Polymere sind jene, die durch Kondensationspolymerisation und Freiradikal- oder Additionspolymerisation hergestellt werden. Kondensationspolymere sind jene, bei denen der molekularen Formel der Wiederholungseinheit der Polymerkette gewisse Atome fehlen, die in dem Monomer vorhanden sind, aus dem sie gebildet wurden oder zu dem sie abgebaut werden können. Beispielhafte Kondensationspolymere umfassen Polyester, Polyanhydrid, Polyamid, Polyurethan, Cellulose, Polysiloxan. Radikalketten- oder Additionspolymere sind jene, bei denen kein Verlust eines kleinen Moleküls, wie bei Kondensationspolymeren, erfolgt. Polymere, die durch Additionspolymerisation gebildet werden, umfassen Polyethylen, Polymethylmethacrylat, Polyvinylchlorid und Polyacrylnitril.
  • C. Therapeutisches Mittel
  • Die endoprothetische Vorrichtung der Erfindung enthält ein oder mehrere therapeutische Mittel zur Freisetzung an der Zielstelle, von denen wenigstens eines Dipyri damol oder Mopidamol ist und die in den Mikrovertiefungen enthalten und/oder in einem oder mehreren Polymerbauteilen eingebettet sind. Die Medikamente können in die Mikrovertiefungen gefüllt werden, indem das strukturelle Bauteil in eine Zusammensetzung getaucht wird, die das Medikament umfasst, und gegebenenfalls flüchtige Bestandteile verdampft werden. Danach können die Mikrovertiefungen durch Eintauchen des strukturellen Bauteils in eine Zusammensetzung, die eine polymerisierbare Verbindung umfasst, eventuelle Verdampfung flüchtiger Bestandteile und Erwärmung oder Bestrahlung abgedeckt werden.
  • Alternativ werden die Medikamente in das Polymerbauteil durch passive Diffusion nach Herstellung des Bauteils oder bevorzugter durch Zugabe des Medikaments zum Polymer vor Extrusion des Polymerbauteils oder vor Polymerisation des Bauteils eingebracht.
  • Beispielhafte zusätzliche Medikamente umfassen Heparin zur Verhinderung von Thrombusbildung; einen Proliferationshemmer, wie Methotrexat; einen Vasodilatator, wie einen Calciumkanalblocker; ein Nitrat; Plättchenhemmer, wie Ticlopidin, Abciximab (ReoProTM), IntegrelinTM; Gerinnsel auflösende Enzyme, wie Gewebeplasminogenaktivator; Antisense-Oligonucleotide; Prourokinase; Urokinase; Streptokinase; Antioxidantien, wie Vitamin E und Glutathion; Finasterid (Proscar®) zur Behandlung von benigner prostatischer Hyperplasie; Metalloproteinase, Statin, Cyclosporin, Immunosuppressoren der zweiten und dritten Generation, FK 540, Mittel zur östrogenvermittelten Hemmung der Neointimabildung; stickoxidfreisetzende Verbindungen, wie N'-Dimethylhexandiamin und 1-Arginine; Mittel zum virusvermittelten Gentransfer; antimitogene Faktoren und Endothelinhemmer.
  • D. Konfigurationen der Vorrichtung
  • Die Struktur- und Polymerbauteile der Vorrichtung können eine beliebige Anzahl geometrischer Konfigurationen annehmen.
  • Vorzugsweise ist das strukturelle Bauteil in der Vorrichtung ein selbstexpandierender Stent, bei dem das strukturelle Bauteil in seinem kontrahierten Zustand unter Spannung steht und in Abwesenheit eines Rückhalteelements in seinen Zustand mit größerem Durchmesser expandieren wird. Das optionale Polymerbauteil wirkt als ein Rückhalteelement für das strukturelle Bauteil. Das Polymerbauteil, das aus einem Formgedächtnis-Polymer gebildet ist, hält sich selbst zurück, es bewahrt z.B. seinen Zustand mit kleinerem Durchmesser, bis der Polymerübergang ausgelöst wird. Dieses Merkmal der Vorrichtung ist günstig hinsichtlich der Beibehaltung einer Vorrichtung mit geringem Durchmesser.
  • Eine Expansion der Vorrichtung kann erreicht werden, indem das Polymerbauteil einem Stimulus, wie z.B. Wärme, ausgesetzt wird, um den Polymerübergang auszulösen. Wenn sich das Polymerbauteil ausdehnt, wird das strukturelle Bauteil nicht länger zurückgehalten und co-expandiert mit dem Polymerbauteil.
  • Es versteht sich, dass die Vorrichtung aus einer Vielzahl verschiedener Materialien und Geometrien bestehen kann. Das strukturelle Bauteil kann zum Beispiel entweder ein Polymer oder ein Metall sein und die flachbandige Konfiguration kann mit Schlitzen, Öffnungen oder Lücken versehen sein. Des Weiteren versteht sich, dass das strukturelle Bauteil und die Polymerbauteile verschiedene Geometrien aufweisen können.
  • E. Herstellung der Vorrichtung
  • Bei der Herstellung der endoprothetischen Vorrichtung der vorliegenden Erfindung werden das optionale Polymerbauteil und die strukturellen Bauteile jeweils für sich hergestellt und dann zusammengebracht, um die Vorrichtung zu bilden. Die Wahl des Materials für jedes der Vorrichtungsbauteile hängt zum Teil von der Konfiguration des jeweiligen Bauteils ab und davon, ob das Polymerbauteil das strukturelle Bauteil einschließt oder mit dem strukturellen Bauteil koextensiv ist.
  • Vorzugsweise wird das Polymerbauteil aus einem Monomergemisch hergestellt, das durch Bestrahlung mit UV-Licht polymerisiert wird. Die resultierende Polymerfolie oder -röhre weist einen thermischen Übergang zwischen etwa 35°C und 50°C auf, und ein Polymerbauteil wird mittels eines Präzisionsmessers oder eines Lasers in die gewünschte Geometrie geschnitten. Das Polymerbauteil wird durch Erwärmen des Bauteils über seinen thermischen Übergang hinaus und Wickeln des Bauteils um eine Röhre oder einen Stab von geeigneter Größe in seinen kontrahierten Zustand mit geringem Durchmesser gebracht. Das Bauteil wird dann abgekühlt, um die Form zu fixieren, und von der Röhre entfernt. Das Bauteil wird dann über ein strukturelles Bauteil geschoben, typischerweise einen Stent aus Metall oder einer Metalllegierung, der von marktüblichen Quellen bezogen oder gemäß bekannten Verfahren hergestellt wurde. Es kann zum Beispiel der Interventional System Stent von Johnson & Johnson mit einem geschlitzten Röhrendesign sowie auch ein Cook-Stent von Cook Cardiology verwendet werden. Es versteht sich, dass das Polymerbauteil statt um einen Stab oder eine Röhre direkt um das strukturelle Bauteil gewickelt werden kann.
  • Alternativ wird das Polymerbauteil aus einem Polymergemisch hergestellt, das erwärmt und in einem herkömmlichen Extruder zur Extrusion gemischt wird, um die Streben des strukturellen Bauteils zu beschichten oder die gewünschte Geometrie zu formen, entweder eine zylindrische Röhre oder einen rechteckigen Streifen. Im Beispiel wird das Polymerbauteil aus Polyoctenylen und Polyethylenglykol hergestellt und mit Triallylisocyanurat vernetzt. Andere Polymere, wie Polyethylen, sind ebenfalls geeignet.
  • Nach der Extrusion eines einzelnen Polymerbauteils wird das Polymerbauteil in die geeignete Länge geschnitten, zu einem Gitter verarbeitet und/oder über das strukturelle Bauteil geschoben oder zusammen mit dem strukturellen Bauteil gewickelt, je nach der Geometrie des jeweiligen Bauteils. Ein strukturelles Bauteil mit einer flachen rechteckigen Form kann zum Beispiel aus Nitinol hergestellt werden, das von Shape Memory Applications (Santa Clara, Calif.) erhältlich ist.
  • Das strukturelle Bauteil und das Polymerbauteil, welche die gleiche Geometrie aufweisen, werden über ihre jeweiligen Übergangstemperaturen hinaus erwärmt und gemeinsam um einen Stab aus rostfreiem Stahl gewickelt, der einen Durchmesser besitzt, welcher entsprechend der gewünschten Stent-Endgröße gewählt wurde. Die Bauteile werden abgekühlt, während sie in der kontrahierten Form um den Stab festgehalten werden, um die Vorrichtung zu bilden. In dem Fall, wo das strukturelle Bauteil und das Polymerbauteil der Vorrichtung beide aus einem Polymer gebildet sind, kann die Vorrichtung auch ein radioopakes Material wie Gold, rostfreier Stahl, Platin, Tantal, Bismuth, Metallsalze, wie Bariumsulfat, oder iodhaltige Mittel, wie OmniPaque® (Sanofi Winthrop Pharmaceuticals), enthalten. Das radioopake Material kann vor der Extrusion von Vorrichtungsbauteilen in das Polymer eingebracht werden, oder es kann eine radioopake Beschichtung auf ein oder auf beide Bauteile aufgebracht werden. Das radioopake Material bietet ein Mittel zur Identifizierung des Ortes des Stents durch Röntgen strahlen oder andere bildgebende Verfahren während oder nach der Stentpositionierung. Die Herstellung eines Polymerbauteils mit Bereichen von Radioopazität, die durch in dem Polymerbauteil dispergierte Goldpartikel geschaffen werden, wird beschrieben in (der US 5,674,242 ).
  • F. Art und Weise der Verwendung
  • Wie oben angesprochen, wird die endoprothetische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung durch einen Katheter zur transluminalen Angioplastie an einer vaskulären Zielstelle positioniert. Der Katheter wird über einem herkömmlichen Führungsdraht eingeführt, und der Stent wird innerhalb der Zielstelle angeordnet, wobei zum Beispiel fluoroskopische Bildgebung zur Anwendung kommt.
  • Sobald der Stent richtig positioniert ist, wird ein Ballon mit einer Flüssigkeit gefüllt, um den Polymerzustandsübergang des Polymerbauteils zu stimulieren. Wie oben angesprochen, kann der Polymerübergang thermisch induziert werden, kann durch eine pH-Änderung oder Absorption einer Flüssigkeit ausgelöst werden oder kann durch Faseroptik lichtinduziert werden. Wird er dem Stimulus ausgesetzt, expandiert der Stent aus seinem Zustand mit geringem Durchmesser bis zu seinem im Formgedächtnis gespeicherten Zustand. Ein Stent mit einem thermisch aktivierten Polymerübergang wird zum Beispiel zur Expansion stimuliert, indem der Katheterballon mit einer erwärmten Flüssigkeit, wie etwa einem Kontrastmittel, das auf etwa 40°-100°C erwärmt wurde, gefüllt wird. Wärme von der Flüssigkeit wird von dem Polymerbauteil absorbiert. Der Katheter selbst kann speziell für die Injektion einer erwärmten Flüssigkeit und für eine bessere Wärmeübertragung konzipiert sein. Der Katheter kann zum Beispiel ein Doppellumen zur Rückführung der erwärmten Flüssigkeit in der Ballonregion des Katheters aufweisen.
  • Der Stimulus kann auch ein pH-Stimulus oder ein Flüssigkeitsstimulus sein, wobei eine Pufferlösung mit einem gewählten pH in den Ballon eingeleitet wird. Kleine Öffnungen in dem Ballon, die vor der Anordnung des Stents um den Ballon eingearbeitet wurden, würden es ermöglichen, dass die Flüssigkeit den Stent berührt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Stimulus ein thermischer Stimulus, und es wird eine erwärmte Flüssigkeit in den Ballon eingeleitet. Wärme von der Flüssigkeit wird kon vektiv zum Polymerstent geleitet, wodurch sich die Temperatur des Stents bis zu seinem thermischen Übergang, wie etwa einer Glasübergangstemperatur zwischen etwa 25°C und 100°C, bevorzugter zwischen 25°C und 80°C und meistbevorzugt zwischen 35°C und 70°C erhöht. Das Polymerbauteil reagiert auf den Stimulus, indem es sich auf seinen im Formgedächtnis gespeicherten Zustand zubewegt. Das strukturelle Bauteil co-expandiert mit dem Polymerbauteil, entweder als Reaktion auf den thermischen Stimulus, die Radialkraft des aufgeblasenen Ballons oder durch das selbstexpandierende Design des strukturellen Bauteils. Die Expansion der Vorrichtung dauert an, bis die Bauteile durch die Gefäßwände beschränkt werden. Sobald der Stent mit den Segmenten in ihrem expandierten Zustand vollständig entfaltet ist, kann der Katheter über dem Führungsdraht herausgezogen und der Führungsdraht entfernt werden.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele beschreiben ausführlich die Herstellung von erfindungsgemäßen endoprothetischen Vorrichtungen und sollen beispielhaft sein und keineswegs den Umfang der Erfindung beschränken.
  • Beispiel 1
  • Testmodell
    • Einbau von BrdU anstelle von Thymidin in die DNA, Messung mit Anti-BrdU-POD-Antikörper (Zellproliferations-ELISA, BrdU; bezogen von Roche Diagnostics, Mannheim, Deutschland)
  • Mittels dieses Tests wurden die folgenden Ergebnisse erhalten, wobei die Stents gemäß der vorliegenden Erfindung mit Dipyridamol beladen waren:
    IC50: 0,1-0,3 μm/l Dipyridamol; Muskelzellen stimuliert mit PDGF-BB
    IC50: 4-10 μm/l Dipyridamol; mit frisch zubereitetem Medium
    IC50: 1-3 μm/l Dipyridamol; Muskelzellen ohne Stimulation
  • Beispiel 2
  • Ein Stent wurde gemäß dem im US-Patent US 5,674,242 offenbarten Verfahren hergestellt. Das Polymerbauteil desselben bestand aus einer Mischung von 1 bis 10 g Dipyridamol, 1 bis 50 g Cyclohexandicarbonsäureanhydrid und 50 bis 200 g verschiedener Methacrylatmonomeren.
  • Der Stent zeigt nach 16 Stunden Inkubation die folgenden Eigenschaften:
    100% Inhibierung der DNA-Synthese; starke Freisetzung von Dipyridamol.
  • Beispiel 3
  • Ein Stent wurde gemäß dem in US-Patent US 5,674,242 offenbarten Verfahren hergestellt. Das Polymerbauteil desselben bestand aus einer Mischung von 1 bis 10 g Dipyridamol, 2 bis 10 g Weinsäure und 50 bis 200 g verschiedener Methacrylatmonomeren.
  • Der Stent zeigt nach 16 Stunden Inkubation die folgenden Eigenschaften:
    96% Inhibierung der DNA-Synthese; starke Freisetzung von Dipyridamol.
  • Beispiel 4
  • Ein Stent wurde gemäß dem in US-Patent US 5,674,242 offenbarten Verfahren hergestellt. Das Polymerbauteil desselben bestand aus einer Mischung von 1 bis 10 g Dipyridamol und 50 bis 200 g verschiedener Methacrylatmonomeren.
  • Der Stent zeigt nach 16 Stunden Inkubation die folgenden Eigenschaften:
    74% Inhibierung der DNA-Synthese; schwache Freisetzung von Dipyridamol.

Claims (23)

  1. Verbesserte endoprothetische Vorrichtung zur Arzneimittelzuführung zum Einsetzen an einer vaskulären Stelle mittels Katheterpositionierung an dieser Stelle, umfassend: (a) ein strukturelles Bauteil, in dessen obere und/oder untere Oberfläche ein oder mehrere Mikrovertiefungen eingraviert bzw. eingeprägt sind und/oder auf dem ein Polymerbauteil getragen wird, zur Co-Expansion mit dem Polymerbauteil aus einem kontrahierten Zustand in einen expandierten Zustand, wenn die Vorrichtung dem Stimulus ausgesetzt wird, (b) gegebenenfalls ein Polymerbauteil, das in der Lage ist, sich aus einem kontrahierten Zustand in einen stabilen expandierten Zustand auszudehnen, wenn das Polymer einem ausgewählten Stimulus ausgesetzt wird, wobei die Vorrichtung mit den strukturellen und den optionalen Polymerbauteilen in ihren kontrahierten Zuständen durch einen Katheter ausgesetzt werden kann und angepasst ist, um in einem Gefäß an der vaskulären Zielstelle durch radialen Druck gegen die Gefäßwand gehalten zu werden, mit den strukturellen und optionalen Polymerbauteilen in ihren expandierten Zuständen; und worin die Mikrovertiefungen des strukturellen Bauteils und/oder des Polymerbauteils eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassen, die ein oder mehrere Wirkstoffe enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Mitteln, um die exzessive Proliferation von Gefäßwandzellen zu inhibieren oder wenigstens zu reduzieren, Mitteln zur Verstärkung der stromabwärtigen Perfusion von Gewebe, Mitteln zur Förderung und/oder Verbesserung der Neubildung von Kapillaren, Mitteln, entworfen zur Modulation der Menge oder Aktivität von Gerinnungsfaktoren, Mitteln zum Reduzieren der Menge der Thrombin- und/oder Fibrin-Bildung, darin eingebettet zur Freigabe aus dem Bauteil, wenn dieses sich in seinem expandierten Zustand befindet, wobei die Verbesserung darin liegt, dass die pharmazeutische Zusammensetzung mindestens eine Pyrimido-Pyrimidin-Verbindung umfasst, ausgewählt aus Dipyridamol, Mopidamol und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, in Gegenwart eines lösungsvermittelnden Mittels, gegebenenfalls in Kombination mit ein oder mehreren anderen antithromboti schen Mitteln, Mitteln zur Verbesserung der Fibrinolyse, Mitteln, um in einer reversiblen oder irreversiblen Art und Weise lokal die Zellproliferation zu hemmen, einem Gentransferprotein, einem Metalloprotease-Inhibitor, einem Statin, einem antifungalen Antibiotikum, wie Rapamycin, einem ACE-Inhibitor, einem Angiotensin-II-Antagonist, einem ADP-Rezeptorinhibitor, einem Ca-Antagonist und/oder einem Fettsenkungsmittel.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin das lösungsvermittelnde Mittel eine organische Säure oder ein Derivat hiervon darstellt.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin das lösungsvermittelnde Mittel Weinsäure oder Cyclohexandicarbonsäureanhydrid darstellt.
  4. Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin verschiedene Wirkstoffe gleichzeitig eluiert werden können.
  5. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die verschiedenen Wirkstoffe in einer speziellen Reihenfolge und mit verschiedenen Elutionscharakteristika eluiert werden können.
  6. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Pyrimido-Pyrimidin Dipyridamol darstellt.
  7. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend Pyrimido-Pyrimidin in einer Menge, so dass ein Plasmaspiegel von etwa 0,2 bis 0,5 μMol/l hiervon aufrechterhalten wird.
  8. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyrimido-Pyrimidin in einer Dosierung von 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht während 24 Stunden verabreicht wird.
  9. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Poly merbauteil aus einem Formerinnerungs- bzw. Formgedächtnis-Polymer aufgebaut ist, das auf einen thermischen Stimulus bei einer Temperatur von etwa 25°C bis 100°C reagiert.
  10. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Polymerbauteil koextensiv mit dem strukturellen Bauteil ist.
  11. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Polymerbauteil das strukturelle Bauteil umhüllt, und in seinem kontrahierten Zustand wirksam ist, um das strukturelle Bauteil in seinem kontrahierten Zustand zu halten.
  12. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das thermisch-reaktive bzw. thermoresponsive Polymerbauteil aus einem Memory-Polymer gebildet wird, das einen thermisch-aktivierten Polymerzustandsübergang aufweist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (a) einem Schmelzpunkt des Polymers; (b) einem Glasübergang des Polymers; (c) einem Flüssigkristallübergang; und (d) einem lokalen molekularen Übergang.
  13. Vorrichtung nach Anspruch 12, worin das Polymerbauteil ein Acrylat-enthaltendes oder Methacrylat-enthaltendes Polymer darstellt.
  14. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das strukturelle Bauteil auf einen Stimulus reagiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wärme und radialer Kraft.
  15. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das strukturelle Bauteil ein Metall oder eine Legierung darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nitinol, rostfreiem Stahl, Titan, Tantal, Kobalt, Platin und Iridium.
  16. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das struktu relle Bauteil aus einer Formgedächtnis-Legierung zur radialen Expansion bei einer kritischen Temperatur durch Aktivierung eines wärmerückgewinnbaren Erinnerungs- bzw. Gedächtnisdurchmessers aufgebaut ist und die Vorrichtung auf die kritische Temperatur erhitzt wird.
  17. Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 14, worin das strukturelle Bauteil aus einem wärmeaktivierten Formgedächtnis-Polymer aufgebaut ist.
  18. Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 16, worin das strukturelle Bauteil aus einem Metall aufgebaut ist und zur Selbstexpansion entworfen wurde.
  19. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die pharmazeutische Zusammensetzung Dipyridamol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in Kombination mit Heparin und/oder Clopidogrel umfasst.
  20. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Polymerbauteil vom strukturellen Bauteil durch Anbringen des Polymerbauteils am strukturellen Bauteil durch einen Klebstoff getragen wird.
  21. Vorrichtung nach Anspruch 20, worin der Klebstoff ein Biopolymer darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Proteinen und Peptiden.
  22. Vorrichtung nach Anspruch 20 oder 21, worin der Klebstoff hergestellt wird aus einem synthetischen Polymer, das in Wasser anquillt oder sich auflöst.
  23. Vorrichtung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Mikrovertiefungen bis zu 40% der oberen und/oder unteren Oberfläche bedecken, und bis zu 80% der Höhe des Umfangs des strukturellen Bauteils eingraviert bzw. eingeprägt sind.
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