ES2277067T3

ES2277067T3 - Proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica que contenga un inhibidor antiretrovirico de la protasa con una biodisponibilidad mejorada.

Info

Publication number: ES2277067T3
Application number: ES03710082T
Authority: ES
Inventors: Bakulesh Khamar
Original assignee: Cadila Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Cadila Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2002-04-04
Filing date: 2003-04-04
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2023-04-04
Also published as: AU2003214505A1; ZA200408929B; GB2403411B; EP1494749A2; GB0423763D0; DE60309582T2; AU2003214505A8; EA009214B1; GB2403411A; EP1494749B1; DE60309582D1; EA200401580A1; ATE344665T1; WO2003084462A3; WO2003084462A2

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor antiretrovírico de proteasa, piperina o un isómero del mismo, y excipientes fisiológicamente aceptables, de manera que el inhibidor antiretrovírico de proteasa se elige entre la indinavir, saquinavir, amprenavir, nelfinavir y lopinavir.

Description

Proceso para la preparación de una composición farmacéutica que contenga un inhibidor antiretrovírico de la protasa con una biodisponibilidad mejorada.

La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor antiretrovírico con una biodisponibilidad mejorada.

Los inhibidores antiretrovíricos de la proteasa son unos potentes fármacos en el tratamiento de la VIH. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana es una nueva epidemia que afecta a un gran número de individuos en todo el planeta. Afecta típicamente a individuos jóvenes y es una causa importante de morbididad y mortalidad en los individuos jóvenes sanos. También afecta a las economías de diversas naciones. Se dispone de diversos fármacos en la actualidad, agrupados en general como inhibidores de la proteasa, NRTI y NNRTI. Todos ellos son eficaces contra el virus de inmunodeficiencia humana. Se utilizan en combinación. Se sabe que algunos de estos fármacos tienen una biodisponibilidad escasa y es preciso mejorar su biodisponibilidad.

Los inhibidores antiretrovíricos de la proteasa disponibles en la actualidad y su dosificación son los siguientes. Las formas de dosificación de los inhibidores antiretrovíricos de la proteasa disponibles en la actualidad incluyen:

1	Saquinavir	Cápsula de gelatina dura	200 mg
		Cápsula de gelatina blanda	200 mg
2	Indinavir	Cápsula	400 mg
			200 mg
3	Nelfinavir	Comprimido	250 mg
			50 mg
		Polvo oral	15 mg/g
4	Amprenavir	Cápsula	150 mg
			50 mg
		Solución oral	15 mg/ml

Las dosis de adulto recomendadas para los inhibidores antiretrovíricos de la proteasa disponibles en la actualidad son:

		Total por dosis	Frecuencia	Total por día
1	Saquinavir	1200 mg	Cada 8 horas	3600 mg
		(6 cápsulas)		(18 cápsulas)
2	Indinavir	800 mg	Cada 8 horas	2400 mg
		(2 cápsulas)		(6 cápsulas)
3	Nelfinavir	750 mg	Cada 8 horas	2250 mg
		(3 comprimidos)		(9 cápsulas)
4	Amprenavir	1200 mg	Cada 12 horas	2400 mg
		(8 cápsulas)		(16 cápsulas)
5	Lopinavir	400 mg	Cada 8 horas	1200 mg
		(3 cápsulas)		(9 cápsulas)

A partir de lo mencionado resulta obvio que el paciente tiene que consumir un gran número de composiciones farmacéuticas para el tratamiento del VIH, cuando más de un fármaco antiretrovírico se utiliza al mismo tiempo. Esto da lugar a una reducción de la distensibilidad del paciente. Por consiguiente es importante reducir el número de formas farmacéuticas a consumir por el paciente. También es útil que la biodisponibilidad mejore. Esto implica cambios en el diseño de la molécula, usando una forma pleomórfica de un ingrediente farmacéutico activo, el uso de diferentes excipientes, etc.

La biodisponibilidad de un fármaco se ve alterada por los alimentos, por ejemplo, la administración de indinavir con un alimento con un gran número de calorías, grasas y proteínas (784 kcal, 48,6 g de grasas, 31,3 g de proteínas) dará lugar a un 77% \pm 8% de reducción en AUC y un 84% \pm 7% de reducción de C_{max} (n=10).

Un estudio de la bibliografía revelaba que el uso de ciertas plantas medicinales con esta finalidad, por ejemplo, Piper longum y Piper nigrum, como estudios adjuntos en el Sistema Indio de Medicina, hace referencia al AD del siglo sexto y al BC del siglo tercero (Charaka y cols, Charak Samhita, 3rd ed, Nirnaya Sagar Press Bombay, 1991 (en sánscrito); Kaviraj, K.B. Sushruta Samhita, 2ª ed., Chowk hamba Sanskrit Series, vol.3, Varanasi, India 1953; Vagbmat, Ashtang Hridaya, Chowkhamba Sanskrit Series, Varansi, India, 1962 (en sánscrito).

Bose (Bose K.G., Pharmacopoeia Indica, Bose Laboratories, Calcuta, India 1928) hace una mención positiva de la propiedad del pimiento para aumentar la eficacia del Vasaka como antiasmático.

En un intento por estudiar el uso científico de las anteriores plantas medicinales, un grupo de investigación (Usha Zutschi y J. L. Koul, Indian Drugs, 19(12), 476479, 1982) observó el efecto del Trikatu (una composición formada por Piper nigrum, Piper longum & Zingiber officinalis en proporciones similares p/p) en la vaticina, que daba lugar a una biodisponibilidad considerablemente superior de este fármaco (y por tanto de su actividad). La piper longum y la piper nigrum son igualmente eficaces, mientras que la jengibre (Zingiber officinalis) sola no tiene un efecto tan significativo.

La patente americana 5439891 describe el uso de la piperina para mejorar la biodisponibilidad de la Rifampicina.

La patente americana 5616593 describe el uso de la piperina para mejorar la biodisponibilidad de las sustancias utilizadas para tratar enfermedades del sistema cardiovascular, del sistema nervioso central, del tracto gastrointestinal o del sistema hemopoyético. Las patentes americanas 5744161 y 5536506 describen su uso para el incremento de los productos nutricionales. La patente americana 6017932 describe su uso para el incremento del NSAID. La patente americana 5383478 describe su uso en los cigarrillos para aumentar su satisfacción.

Sorprendentemente, de acuerdo con la presente invención, se ha observado también que es posible mejorar la biodisponibilidad de los inhibidores de la proteasa utilizados en el tratamiento del VIH. Los inhibidores de la proteasa utilizados en el tratamiento del VIH incluyen el Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Lopinavir, Amprenavir. De acuerdo con la presente invención es posible mejora la biodisponibilidad de inhibidores de la proteasa como el Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Lopinavir y Amprenavir, pero no es posible mejorar la biodisponibilidad del Ritonavir. Sin embargo, según la presente invención no es posible mejorar la biodisponibilidad de otros fármacos utilizados en el tratamiento del VIH como la Zidovudina, Stavudina, Lamivudina, Zalcitabina, Didanosina, Abacavir, etc.

De acuerdo con la presente invención existe una composición farmacéutica que utiliza la piperina, sus metabolitos, análogos estructurales o isómeros junto con al menos un inhibidor antiretrovírico de la proteasa. Ello implica la incorporación de la piperina en una pequeña cantidad a la composición farmacéutica que contenga inhibidor antiretrovírico de proteasa.

Un objetivo de la presente invención consistirá en disponer de una composición farmacéutica que contenga un inhibidor antiretrovírico de proteasa con una biodisponibilidad mejorada.

Otro objetivo de la presente invención será disponer de una composición farmacéutica que contenga inhibidores antiretrovíricos de proteasa con un efecto incrementado de manera que se reduzca la cantidad de fármaco a consumir.

Otro objetivo de la presente invención consistirá en disponer de una composición farmacéutica que contenga inhibidores antiretrovíricos de proteasa, de manera que el número de formas farmacéuticas a consumir se reduzca al mínimo.

Otro objetivo de la presente invención será lograr composiciones farmacéuticas que contengan inhibidores antiretrovíricos de proteasa con una acción prolongada de manera que se reduzca la frecuencia de la dosis.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto, la presente invención aporta una composición farmacéutica que comprende un inhibidor antiretrovírico de la proteasa, la piperina o un isómero de la misma, y unos excipientes aceptables desde un punto de vista fisiológico, en los cuales el inhibidor antiretrovírico de la proteasa se elija entre el indinavir, saquinavir, amprenavir, nelfinavir y lopinavir.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de dicho inhibidor antiretrovírico de proteasa y de la piperina o bien de un isómero de la misma en la fabricación de un compuesto farmacéutico para su administración simultánea, aislada o secuencial en el tratamiento del VIH.

La incorporación de piperina, sus metabolitos o análogos estructurales o bien isómeros de la misma con el inhibidor antiretrovírico de la proteasa da lugar a una composición sinergística que tiene una biodisponibilidad inesperadamente elevada de inhibidor o inhibidores antiretrovírico de proteasa. Los inhibidores antiretrovíricos de la proteasa se eligen del grupo del Indinavir, Saquinavir, Amprenavir y Lopinavir. Se debe destacar también que la piperina o sus metabolitos o análogos estructurales o isómeros no tienen propiedades farmacológicas, pero cuando se incorporan con el o los inhibidores antiretrovíricos de la proteasa se crea un efecto sinergístico en dicho inhibidor antiretrovírico de la proteasa, que da lugar a una mayor actividad y biodisponibilidad del mismo.

En una configuración preferida de la invención, la cantidad de piperina puede oscilar entre un 0,2% y un 1% en peso de inhibidor o inhibidores antiretrovírico de la proteasa.

En las composiciones de la invención, la dosis unitaria de inhibidor antiretrovírico de proteasa se encuentra típicamente en el intervalo de 1-80 mg/kg de peso, mientras que la de piperina o de su isómero corresponde al intervalo de 0,01 a 2 mg/kg de peso corporal.

La cantidad de piperina que en general se requiere con esta finalidad es de hasta 30 mg por dosis administrada. Aumentando la cantidad de piperina más allá de este valor no mejora mucho la biodisponibilidad del fármaco. Como otros excipientes usados en las composiciones farmacéuticas, la piperina no tiene un efecto terapéutico en el tratamiento del VIH cuando se utiliza en esta cantidad. Tampoco afecta a la composición química del fármaco cuando se combina con el mismo en una composición farmacéutica única. Puesto que la piperina no tiene ningún efecto sobre la composición química del fármaco, se puede incorporar en cualquier forma farmacéutica usando las técnicas conocidas por los expertos.

La piperina, (E,E)-1-[5-(1,3-benzodioxil-5-il)-1-oxo-2,4-pentadenil]piperidina, el el constituyente principal de muchas especies Piper. Se obtiene principalmente a partir de Piper longum (3-5%) o Piper nigrum (3-9%), que se cultivan desde un punto de vista comercial.

La piperina como una molécula original y/o uno o más de sus metabolitos y/o análogos puede tener un papel en el incremento de la biodisponibilidad de los fármacos. Ejemplos de análogos de piperina son los derivados en los cuales el anillo de piperidina es sustituido, por ejemplo, por un grupo amino, o bien los ésteres (por ejemplo, ésteres de C_{1}-C_{6}-alquilo) de los metabolitos que contienen un grupo OH.

La piperina forma prismas monoclínicos a partir del etanol, punto de fusión 130ºC. No tiene sabor al principio pero induce una sensación de ardor al cabo de pocos segundos. Es neutro al papel de tornasol (pea 12.22). Es soluble en benceno, cloroformo, éter, acetato de etilo, diclorometano, alcohol, ácido acético e insoluble en agua, tereftalato de polietileno, éter.

Con la hidrólisis alcalina se obtiene una base, piperidina y el ácido de punto de fusión 216ºC. Puede sintetizarse condensando los dos componentes en condiciones apropiadas.

Tiene las características espectrales siguientes:

UV(metanol): max. 340 mud(32,000)

IR(Kerr): 1633, 1610, 1580, 1510, 1440, 1250, 1190, 1130, 1030, 995, 930, 842 cm.

La piperina se encuentra disponible en el mercado. Además, la piperina se puede aislar a partir de la oleorresina del Piper nigrum (pimienta negra) o del Piper longum (pimienta larga). Las frutas en polvo de la planta (Piper nigrum) son extraídas con diclorometano a temperatura ambiente agitando durante 12 horas. El extracto se filtra, concentra al vacío y el residuo se somete a purificación en una columna de alúmina. La piperina se puede obtener o bien a partir de fracciones de éter de petróleo/acetato de etilo o bien de diclorometano para dar piperina cruda. La piperina pura se puede obtener por cristalización del etanol. La piperina se puede obtener también directamente a partir del residuo crudo en cantidades inferiores, por procesos de extracción en alcohol, filtración y cristalización sucesivos. Los metabolitos, análogos e isómeros de piperina se pueden preparar por vía sintética.

Sin embargo, se ha observado que no se observa el efecto idéntico de la presente invención cuando se incorpora Ritonavir a la piperina, un inhibidor antiretrovírico de la proteasa. La biodisponibilidad de las composiciones farmacéuticas específicas que contienen Ritonavir dispuestas para la presente invención no resulta ser muy diferente si se compara con la de las composiciones convencionales.

1. Lo siguiente son ejemplos de diversas composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor antiretrovírico de proteasa y piperina según la presente invención. Sin embargo, el objetivo de esta invención no se encuentra limitado a ellas.

Ejemplos

I	Amprenavir	50 mg \hskip0,8cm
	Piperina	2 mg \hskip0,8cm
	(Cápsula)

II	Amprenavir	150 mg \hskip0,8cm
	Piperina	3 mg \hskip0,8cm
	(Cápsula)

III		por ml de solución
	Amprenavir	15 mg \hskip0,8cm
	Piperina	1,0 mg \hskip0,8cm

IV	Lopinavir	133,3 mg \hskip0,8cm
	Piperina	5,0 mg \hskip0,8cm
	(Cápsula)

V	Solución Lopinavir	por ml de solución
	Lopinavir	80,0 mg \hskip0,8cm
	Piperina	3,0 mg \hskip0,8cm

VI	Saquinavir	200 mg \hskip0,8cm
	Piperina	5 mg \hskip0,8cm
	(Cápsula)

VII	Nelfinavir	250 mg \hskip0,8cm
	Piperina	10 mg \hskip0,8cm
	(Comprimido)

VIII	Nelfinavir	50 mg \hskip0,8cm
	Piperina	3 mg \hskip0,8cm
	(Comprimido)

IX	Indinavir	400 mg \hskip0,8cm
	Piperina	10 mg \hskip0,8cm
	(Cápsula)

X	Indinavir	200 mg \hskip0,8cm
	Piperina	5 mg \hskip0,8cm
	(Cápsula)

2. Estuche

En otro aspecto, la presente invención proporciona un estuche que comprende una o más dosis aceptables desde un punto de vista farmacéutico de piperina o de un isómero de la misma. Se suministran en una unidad individual. Las dos o más composiciones farmacéuticas que se incorporan en el estuche se encuentra en forma de líquido, polvo, cápsula, comprimido y/o en cualquier tipo de combinación. La cantidad de inhibidor retrovírico de la proteasa que se incluye en el estuche es adecuada para proporcionar un efecto terapéutico cuando se consume.

Lo siguiente son ejemplos de estuches que contienen inhibidor antiretrovírico de proteasa con una biodisponibilidad elevada. Sin embargo, el alcance de la invención no se limita a estos ejemplos únicamente.

Indinavir

i): Una cápsula que contiene 400 mg de Indinavir y un comprimido que contiene 10 mg de piperina.

ii): Dos cápsulas que contienen cada una 400 mg de Indinavir y dos comprimidos que contienen cada uno 10 mg de piperina.

iii): Dos cápsulas que contienen cada una 400 mg y 200 mg de Indinavir, respectivamente, y un comprimido que contiene 20 mg de piperina.

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Nelfinavir

i): Dos comprimidos que contienen cada uno 250 mg de Nelfinavir y un comprimido que contiene 20 mg de piperina

ii): Dos comprimidos que contienen cada uno 250 mg de Nelfinavir y dos comprimidos que contienen cada uno 15 mg de piperina.

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Saquinavir

i): Tres cápsulas que contienen cada una 200 mg de Saquinavir y tres comprimidos que contienen cada uno 5 mg de piperina.

ii): Cuatro cápsulas que contienen cada una 200 mg de Saquinavir y un comprimido que contiene 20 mg de piperina.

3. A continuación se muestran ejemplos de excipientes (distintos de la piperina), que se podrán utilizar para preparar composiciones farmacéuticas de la presente invención. Sin embargo, el alcance de esta invención no está limitado a estos ejemplos.

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Saquinavir

Cápsula: mono y diglicéridos de cadena media, povidona y dl-alfa tocoferol.

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Nelfinavir

Comprimido: silicato de calcio, crospovidona, estearato de magnesio y FD&C polvo azul #2.

Polvo oral: celulosa microcristalina, maltodextrina, fosfato potásico dibásico, crospovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, aspartamo, palmitato de sacarosa y aromas naturales y artificiales.

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Amprenavir

Cápsula: succinato de d-tocoferilpolietilenglicol 1000 (TPGS), polietilenglicol 400 (PEG 400), y propilenglicol.

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Lopinavir

Cápsula: Amarillo Nº6 FD&C, gelatina, glicerina, ácido oleico, aceite de ricino polioxil 35, propilenglicol, sorbitol especial, dióxido de titanio y agua.

Solución oral: Acesulfama potásica, alcohol, aroma dulce de algodón artificial, ácido cítrico, glicerina, jarabe de maíz con elevado contenido en fructosa, aroma de Magnasweet-1 10, mentol, aroma de vainilla natural & artificial, aceite de menta, aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado, povidona, propilenglicol, sacarina sódica, cloruro sódico, citrato de sodio y agua.

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Indinavir

Cápsula: lactosa anhidra y estearato de magnesio.

A continuación se muestran ejemplos de la fabricación de diversas formas farmacéuticas. Sin embargo, el alcance de la invención no se limita a estos ejemplos.

Comprimidos: Nelfinavir, piperina, silicato de calcio, crospovidona, estearato de magnesio y polvo FD&C azul #2 se tamizan a través de un tamiz de malla 40. Las partículas de tamaño grande son pulverizadas y tamizadas de nuevo. El proceso se repite sucesivamente hasta que todo el material pasa a través del tamiz. El material se mezcla y luego se granula. Los comprimidos se preparan de tal forma que se evalúan los parámetros de control de calidad y se envasan en el embalaje apropiado.

Cápsulas: Se dispone de indinavir, piperina, lactosa anhidra y estearato de magnesio una vez se han aprobado sus parámetros de calidad. Cada uno de ellos pasa a través de una malla nº 20 en un cribador mecánico. Las partículas de tamaño más grande son pulverizadas en un molino a una velocidad elevada y pasan de nuevo por el tamiz. El polvo que así se obtiene se mezclará en un agitador octagonal para obtener una mezcla lista para el llenado de cápsulas. La mezcla se transferirá a la máquina de llenado de cápsulas. Las cápsulas de gelatina dura se llenan con la mezcla. Se comprueba su peso, la cantidad de principio activo por cápsula y otros parámetros de control de calidad previamente al envasado final.

Polvo: Nelfinavir, piperina, celulosa microcristalina, maltodextrina, fosfato potásico dibásico, crospovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, aspartama, palmitato de sacarosa se pasan por un tamiz de malla 40. Las partículas de mayor tamaño se trituran en un molino y se vuelven a pasar por el tamiz. El proceso se repite de nuevo hasta que todo el material ha pasado por el tamiz. El material se mezcla. El polvo así obtenido se evalúa en cuanto a los parámetros de control de calidad previamente al envasado.

5. Biodisponibilidad

Los ejemplos siguientes ilustran la mejoría en biodisponibilidad de las composiciones de la presente invención. La biodisponibilidad de la composición farmacéutica preparada de acuerdo con la invención resulta ser notablemente mejor.

A) Cuando se incorpora el inhibidor de la proteasa Indinavir a las composiciones farmacéuticas de la presente invención existe un incremento significativo en C_{max} y AUC. Se produce un descenso en T_{max} con un incremento global de la biodisponibilidad. La biodisponibilidad de Indinavir resulta ser casi el doble de la hallada habitualmente.

La biodisponibilidad de una dosis individual de indinavir que contiene 400 mg de indinavir se analizaba en un experimento de diseño cruzado en humanos. Al comparar desde un punto de vista farmacocinético 400 mg de indinavir con la composición recién diseñada que contiene 400 mg de indinavir junto con 10 mg de piperina, se observa que la biodisponibilidad de la nueva composición ha aumentado. La biodisponibilidad del indinavir preparado según la presente invención que tiene 400 mg de indinavir junto con 10 mg de piperina resulta ser próxima a que se consigue con 800 mg de indinavir.

Si se utiliza indinavir en un grupo de voluntarios sanos, el C_{max} medio de la formulación convencional resulta ser de 2,0636, en comparación con 2,9213 de una composición de la presente invención. Se observó que T_{max} mejoraba de 1,58 a 1,05. El efecto global en AUC era de un aumento en AUC de 4,05 a 9,24.

B) La biodisponibilidad del ritonavir (es decir, un inhibidor antiretrovírico de la proteasa) no se ve alterada cuando se prepara de forma similar a la de la presente invención, por lo que según la presente invención, no es posible incrementar la biodisponibilidad del ritonavir.

En un experimento de diseño cruzado, se evaluaba la concentración en plasma respectiva del ritonavir convencional así como del ritonavir en una composición análoga a las de la presente invención. Ambos productos daban concentraciones idénticas de plasma y no se observaba ninguna mejoría en la biodisponibilidad del ritonavir en una composición análoga a las de la presente invención. La AUC resultaba ser de 5,53 y 6,29, respectivamente. Esta diferencia no es muy significativa.

6. Dosis

La biodisponibilidad mejorada del fármaco da lugar a una alteración de la dosis que ha de ser ingerida por el paciente. Sin embargo, el alcance de la invención no está limitado por lo siguiente:

a) Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de forma idéntica (frecuencia y dosis) a la determinada por la cantidad de inhibidor antiretrovírico de proteasa. Cuando se utilizan en este modelo las concentraciones en plasma de inhibidor antiretrovírico de proteasa son bastante superiores a las observadas con las composiciones farmacéuticas convencionales.

b) Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a una frecuencia de administración determinada por el inhibidor antiretrovírico de la proteasa presente en la composición. Cuando se utilizan de esa forma, la cantidad de inhibidor antiretrovírico de proteasa requerido para ser administrado en una vez se reduce de forma significativa para obtener una concentración idéntica de plasma.

c) Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en la misma cantidad a la que es habitual. En dichas circunstancias, las concentraciones en plasma deseadas se mantienen durante un periodo de tiempo más largo y se puede reducir la frecuencia de administración del inhibidor antiretrovírico de la proteasa.

d) Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de tal forma que la cantidad de inhibidor antiretrovírico de proteasa utilizado diariamente o en cualquier momento se reduzca junto con la frecuencia de la administración.

e) Ejemplos: Lo siguiente son ejemplos ilustrativos de la administración de composiciones nuevas de la presente invención en comparación con las composiciones disponibles y preparadas de forma convencional. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está restringido a las mismas.

	Composición convencional	Composición nueva
Fármaco	Cantidad/frecuencia	Cantidad/frecuencia

Indinavir	800 mg 3 veces/día	400 mg 3 veces/día
		800 mg 2 veces/día
		600 mg 2 veces/día

Saquinavir	1200 mg 3 veces/día	600 mg 3 veces/día
		800 mg 2 veces/día
		400 mg 2 veces/día

Amprenavir	1200 mg 2 veces/día	750 mg 2 veces/día

Nelfinavir	\hskip0.1cm 750 mg 3 veces/día	500 mg 2 veces/día

Claims

1. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor antiretrovírico de proteasa, piperina o un isómero del mismo, y excipientes fisiológicamente aceptables, de manera que el inhibidor antiretrovírico de proteasa se elige entre la indinavir, saquinavir, amprenavir, nelfinavir y lopinavir.

2. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 que comprende además cualquier otro fármaco.

3. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1 ó 2 que comprende además otros inhibidores antiretrovíricos de proteasa.

4. Una composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de piperina oscila entre el 0,1% y el 10% en peso de la composición farmacéutica.

5. Una composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de piperina oscila entre el 0,2% y el 10% en peso de inhibidor antiretrovírico de proteasa.

6. Una composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de piperina es inferior a 30 mg.

7. Una composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones anteriores, en la forma de una preparación líquida, comprimido, cápsula o gránulo.

8. Una composición farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones anteriores 1 a 6 en la forma de una suspensión de los principios activos.

9. El uso de un inhibidor de proteasa antiretrovírico y de piperina o de un isómero de la misma en la fabricación de una composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la administración simultánea, aislada o secuencial de dicho inhibidor antiretrovírico de proteasa y de piperina en el tratamiento de VIH, de forma que dicho inhibidor antiretrovírico de proteasa se elige entre el indinavir, saquinavir, amprenavir, nelfinavir y lopinavir.

10. Un estuche que comprende una o más dosis aceptables desde un punto de vista farmacéutico de un inhibidor antiretrovírico de proteasa y una o más dosis aceptables desde un punto de vista farmacéutico de piperina o de un isómero de la misma que se utilizarán para tratar el VIH, en el que el inhibidor antiretrovírico de proteasa se elige del grupo del indinavir, saquinavir, amprenavir, nelfinavir y lopinavir.

11. Un estuche conforme a la reivindicación 10, en el que las dosis aceptables desde un punto de vista farmacéutico se encuentran en forma de preparación líquida, comprimido, cápsula o gránulo.

12. Un estuche conforme a la reivindicación 10, en el que las dosis aceptables desde un punto de vista farmacéutico se encuentran en forma de una suspensión de los principios activos.

13. Un estuche conforme a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que dichos inhibidores antiretrovíricos de proteasa y dicha piperina se utilizan de forma simultánea.

14. Un estuche conforme a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que dichos inhibidores antiretrovíricos de proteasa y dicha piperina se utilizan de forma secuencial.

15. Un estuche conforme a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que dichos inhibidores antiretrovíricos de proteasa y dicha piperina se utilizan por separado.