ES2276398T3 - Extractor de polypodium como fotoprotector. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION PROPORCIONA NUEVOS METODOS Y PRODUCTOS PARA SER UTILIZADOS EN LA FOTOPROTECCION DE LA RADIACION ULTRAVIOLETA. LOS PRODUCTOS INCLUYEN EXTRACTOS DE HELECHOS DEL GENERO POLYPODIUM MEZCLADOS EN PREPARACIONES PARA LA APLICACION TOPICA Y LA ADMINISTRACION ORAL. LAS PREPARACIONES PRESENTAN PROPIEDADES TANTO FOTOPROTECTORAS COMO ANTIOXIDANTES. LAS FORMULACIONES TOPICAS PUEDEN INCLUIR TAMBIEN AGENTES FOTOAPANTALLANTES QUIMICOS Y/O AGENTES COSMETICOS.
Description
Extracto de Polypodium como
fotoprotector.
La presente invención se refiere generalmente al
campo de la dermatología y, en particular, a proporcionar
fotoprotección y protección antioxidante a la piel. La invención
además se refiere particularmente a la protección de radiación
ultravioleta del sol o de fuentes artificiales.
A pesar de que la exposición del individuo a luz
solar moderada tiene efectos beneficiosos, incluyendo la síntesis
de vitamina D y la pérdida de ciertos patógenos, la exposición
excesiva de la piel humana a la luz solar y, en particular, a la
banda ultravioleta del espectro, tiene muchos efectos malignos que
incluyen quemaduras, fototoxicidad, reacciones fotoalérgicas,
fotoenvejecimiento, y el fomento de cánceres de piel. Como
resultado de los efectos nocivos de la exposición excesiva a la luz
solar, muchas investigaciones han estado dirigidas al desarrollo de
agentes fotoprotectores tópicos y sistémicos y de preparaciones
para uso en cosméticos y filtros solares (para reseñas, ver M.A.
Pathak, Dermatologic Clinics
4(2):321-334 (1986); M.A. Pathak, "Topical
and Systemic Photoprotection of Human Skin Against Solar
Radiation", en H. W. Lim y N. A. Soler, (eds), Clinical
Photomedicine, New York, Marcel Dekker, Inc. (1993); M. A.
Pathak y T. B. Fitzpatrick, "Preventive Treatment of Sunburn,
Dermatoheliosis, and Skin Cancer with Sun-Protective
Agents", en Fitzpatrick, T. B., et al., (eds),
Dermatology in General Medicine, 4^{th} Edition, New York,
McGraw-Hill, (1994)).
En general, las preparaciones fotoprotectoras
tópicas o "filtros solares" pueden categorizarse como
químicas, físicas o mezcla de ambas. Las preparaciones de filtros
solares químicas tópicas son normalmente preparaciones traslúcidas
que contienen uno o más compuestos absorbentes de ultravioleta. Las
preparaciones de filtros solares físicas tópicas son normalmente
preparaciones opacas o semi-opacas que contienen
compuestos que no absorben necesariamente la radiación ultravioleta
sino que reflejan o dispersan la radiación UV debido a su capacidad
y tamaño de partícula (30-100 nm). Las preparaciones
de filtros solares químicas tópicas contienen una mezcla de agentes
químicos y físicos de filtro solar. Las preparaciones de filtro
solar tópicas están generalmente formuladas como soluciones (en, p.
ej., alcohol; alcohol más glicerol o glicol de propileno) o como
lociones y pomadas (p. ej. emulsiones de aceite en agua o de agua
en aceite). Además, las preparaciones de filtros solares tópicas
pueden estar incluidas en preparaciones de cosméticos junto con
agentes cosméticos tales como pigmentos, perfumes, y similares.
Aunque se han sugerido muchos agentes como
posibles proporcionadores de fotoprotección sistemática tras la
administración oral, las pruebas de su eficacia han quedado como
anecdóticas e inferenciales (ver M. A. Pathak y T. B. Fitzpatrick
(1994), supra). Incluso los mecanismos por los cuales estos
agentes funcionan son especulativos, y van desde la filtración
óptica y engrosamiento de la piel a la inhibición de peroxidación
membrana-lípido y protección de ADN del daño
provocado por la luz.
Polypodium es un género de plantas típico
de la familia de los helechos, Polypodiaceae. En 1967,
Horvath et al, señaló que un extracto o infusión de una
especie de helecho, Polypodium leucotomos, empleada
tradicionalmente por los nativos del norte de Honduras como
tratamiento para tumores malignos, demostró tener efectos
antitumorales tanto in vitro como in vivo (A. Horvath,
et al., Nature 214:1256-1258 (1967)). Desde
entonces, se ha demostrado que extractos de una variedad de plantas
de helechos, algunos de ellos referidos como extractos de
Polypodium y algunos referidos como calagualina, tienen
numerosos efectos dermatológicos, inmunomoduladores y de
comportamiento.
Extractos de Polypodium leucotomos han
resultado efectivos en el tratamiento de psoriasis, dermatitis
atópica y otros desordenes dermatológicos (ver, p. ej., H. Corrales
Padilla, et al, Int. J. Dermatol.
13(5):276-282 (1974); D. Jiménez, et
al., Allergol. Et Immunopathol,
15(4):185-189 (1987)). En estas
composiciones, el extracto demostró causar descensos en
hiperqueratosis, paraqueratosis, mitosis epidérmica, engrosamiento
epidérmico, prolongaciones epidérmicas y severidad y extensión de
lesiones epidérmicas.
Los procesos para producir extractos polares de
los helechos Dryopteris crassirhizoma, Polypodium vulgare.
Linn., Polypodium leucotomos, Phlebodium decumanum, J. Smith,
Polypodium decumamum, Cyathea taiwaniana, o rizomas de
Polypodium aureum, Linn, y Polypodium triseriales se
describieron en la Patente GB 2,024,622A a Ramon, et al.
(presentada el 24 de mayo, 1979). Esta patente también reivindicó
medicamentos preparados a partir de tales extractos y sugirió su
uso oral en tratamientos de psoriasis.
De modo similar, los procesos para producir
extractos polares de una variedad de helechos de la familia
Polypodiaceae se describieron en Patente GB 2,075,834A a
Ramon et al (presentada el 26 de marzo, 1981). Esta patente
sugirió el uso oral de tales extractos en el tratamiento de
enfermedades osteolocomotoras (p. ej., artritis).
Patente U.S Nº 4, 206,222 a Valetas (presentada
el 3 de Junio, 1980) describe también un método para producir
extractos de una variedad de helechos en la familia
Polypodiaceae. Además, Valetas reivindica un agente activo
de una particular estructura química, a C8
delta-lactona, aislado de estos helechos. El agente
activo demuestra ser útil en el tratamiento de enfermedades del
colágeno (p. ej., artritis).
Extractos de Polypodium leucotomos
también han demostrado que aumentan el número de linfocitos T8,
disminuyen el radio T4/T8 en la sangre, prolongan la supervivencia
de injertos de piel de otros cuerpos en ratones, inhiben la
respuesta proliferante de células del bazo en ratones, e inhiben la
respuesta proliferante de linfocitos T a mitogenes (ver, p. ej., J.
Vargas, et al., Ann. Immunol. (Ins. Pasteur)
134(C):393-400 (1983); D. Jiménez, et
al., Allergol. et Immunopathol.
15(4):185-189 (1987); M. Tuominen, et
al., Phytother. Res. 5: 234-236 (1991);
D. Fernandez, et al., Book of Abstracts; First World
Cong. Medicinal and Aromatic Plants for Human Welfare,
Maastricht, Netherlands, Poster 84 (1992); J. Rayward, et
al., Second Int. Conq. on Biol. Response Modifiers, San
Diego, USA (1993)).
X. A. Alvarez, et al, comprobó los
efectos de un extracto de Polypodium en el comportamiento y
en citoquinas del cerebro de ratas. La información obtenida indicó
que el extracto induce a hipoquinesia en dosis
moderadas-altas, sin efectos en la habituación
psicomotora, en un test de actividad psicomotora de campo abierto;
mejora el aprendizaje en un test de comportamiento pasivo relativo
a la habilidad para evitar conductas; disminuye los niveles de las
citoquinas IL-1B e IL-2 en cortezas
frontoparietales; disminuye IL-1B en el hipocampo;
y aumenta TNF-\alpha en la corteza (X.A. Alvarez,
et al., Annals of Psychiatry 3:329-341
(1992)).
En otro estudio, extractos de Polypodium
decumanum ("Calaguala") demostraron que podían inhibir la
retirada de la enzima elastasa proteolítica en neutrófilos humanos
inducida por el factor activador de plaqueta (PAF) y que podían
inhibir la biosíntesis de PAF (M. Tuominen, et al., Planta
Med. 58:306-310 (1992)). Debido a que PAF puede
estar relacionado con la patogénesis de psoriasis, los autores de
este estudio especularon que la actividad anti-PAF
del extracto puede contribuir a su eficacia clínica en el
tratamiento de psoriasis.
Sin embargo, antes de la presente invención, se
desconocían las propiedades fotoprotectoras y antioxidantes de
extracto de Polypodium aplicado tópicamente y administrado
sistemáticamente para piel normal. Por lo tanto, antes de la
presente invención, también se desconocían métodos para
proporcionar fotoprotección y protección antioxidante por
aplicación tópica y administración sistemática de extracto de
Polypodium.
En WO-A-90
037778 composiciones basadas en fases lamelares de lípidos
hidratados o liposomas que contienen un ecdisteróide o derivado de
ecdisteróide, que se puede extraer de Polypodium vulgarem,
tal y como se ha descrito.
En J. Investigat. Dermatol., Vol 102, No. 4,
1994, página 651, Abstract 763, se establece que extracto de
Polypodium leucotomos puede emplearse como agente
antioxidante en la terapia de desórdenes dermatológicos.
Se proporciona una preparación para aplicación
tópica que consta de un extracto de Polypodium seleccionado
de Polypodium leucotomos, Polypodium percussum o
Polypodium triseriale.
También se proporciona el uso de un extracto de
Polypodium para aplicación tópica u oral.
Se proporcionan preparaciones que incluyen
extractos de helechos del género Polypodium. En particular,
los extractos pueden ser de los helechos Polypodium aureum,
Polypodium crassifolium, Polypodium decumanum, Polypodium
lanceolatum, Polypodium leucotomos, Polypodium percussum,
Polypodium triseriale, o Polypodium vulgare. Las
preparaciones pueden formularse para aplicación tópica o
administración oral.
Para aplicación tópica, las preparaciones
incluyen un portador farmacéuticamente aceptable para aplicación
tópica. Además, las preparaciones tópicas pueden incluir agentes
físicos de filtro solar, agentes químicos de filtro solar y/o
agentes cosméticos. En particular, se pueden incluir agentes
físicos de filtro solar tales como dióxido de titanio, dióxido de
titanio tratado con silicona, óxido de zinc, óxido ferroso, cloruro
férrico, talco, óxido de cromo, u óxidos de cobalto. De manera
alternativa o adicional, pueden incluirse agentes químicos de
filtro solar tales como ácido para- amino benzoico, ésteres de ácido
para-amino benzoico, salicilatos, cinamatos,
benzofenonas, dihidroxiacetona, parsol 1789, o melanina. Las
preparaciones pueden contener al menos 1%, 10%, 25%, o 50% de
extracto de Polypodium por peso. Además, las preparaciones
pueden proporcionar un factor de protección solar (SPF) para la
dosis eritematosa mínima (MED) calculada a las 24 horas de al menos
2, 5, 10 o 15 cuando se aplicó a 2 \mul/cm^{2} a piel normal de
Tipo I a Tipo IV. También se proporciona un producto empaquetado
para aplicación tópica que incluye instrucciones de uso. Usando los
productos de la invención, también se proporcionan los métodos para
proporcionar fotoprotección a un individuo con piel normal.
Para administración oral, las preparaciones
incluyen un portador farmacéuticamente aceptable para aplicación
oral. También se proporciona un producto empaquetado para
aplicación tópica que incluye instrucciones de uso. Usando los
productos de la invención, también se proporcionan los métodos para
proporcionar fotoprotección a un individuo con piel normal. Estos
métodos incluyen administración oral a un adulto en una dosis de
extracto de Polypodium entre 720 mg y 1440 mg en un
periodo de 24 horas antes de la exposición a radiación
ultravioleta, y administración oral en una dosis entre 360 mg y 720
mg durante las 3 horas previas a la exposición.
La Figura 1 traza la generación de anión
superóxido como una función de dosis UVA. La generación de anión
superóxido se mide mediante cambios en densidad óptica a 560 nm que
resultan de la conversión de NBT a NBF por reacción con anión
superóxido. Se empleó riboflavina (RF) como fotosintetizador. De
arriba abajo, los tres gráficos muestran la generación de anión
superóxido por RF solo, por RF en la presencia de extracto de
Polypodium (PE), y por PE solo.
La Figura 2 muestra la generación de anión
superóxido como una función de dosis UVB. La generación de anión
superóxido se mide mediante cambios en densidad óptica a 560 nm que
resultan de la conversión de NBT a NBF por reacción con anión
superóxido. Se empleó riboflavina (RF) como fotosintetizador. De
arriba abajo, los tres gráficos muestran la generación de anión
superóxido por RF solo, por RF en la presencia de extracto de
Polypodium (PE), y por PE solo.
La Figura 3 muestra la generación de óxido
singlete como una función de dosis UVA. La generación de óxido
singlete se mide mediante cambios en densidad óptica a 440 nm que
resultan de la decoloración de
N,N-dimetilo-p-nitrosoanilina
(RNO). Se empleó histidina (HIS) como aceptador selectivo de
oxígeno singlete. Rosa de Bengala (RB) se usó como
fotosintetizador. De arriba abajo, los cuatro gráficos muestran la
generación de oxígeno singlete por RB solo, por RB en la presencia
de 0.01% extracto de Polypodium (PE), por RB en la presencia
de 0.02% PE, y por RB en la presencia de 0.05% PE. Los dos gráficos
inferiores muestran la generación de oxígeno singlete en la
presencia de Rb y los depuradores conocidos de oxígeno singlete
NaN_{3} y DABCO.
La presente invención se dirige al uso de
extractos de plantas de helecho del género Polypodium para
fotoprotección y protección antioxidante. La presente invención
también está dirigida hacia las preparaciones fotoprotectoras y
antioxidantes que incluyen tales extractos. En un conjunto de
realizaciones, los métodos y preparaciones se dirigen sólo al uso
tópico de los extractos, mientras que en otro conjunto de
realizaciones, los extractos pueden administrarse
sistemáticamente.
Los extractos de Polypodium de la técnica
anterior y la presente invención son extractos hidrosolubles o
hidrófilos que pueden producirse con alcohol estándar o
extracciones polares de las hojas secas y/o rizomas de helechos del
género Polypodium. La extracción polar puede estar precedida
o seguida de una separación no-polar o de lípido, y
después el extracto polar puede filtrarse y concentrarse. Pueden
añadirse pasos adicionales para eliminar pigmentos y cationes. Los
protocolos generales para producir extractos polares de
Polypodiaceae pueden encontrarse en GB 2,024,622A y GB
2,075,834A. Además, los protocolos para producir dos extractos de
Polypodium leucotomos (uno etanólico y otro metabólico)
están representados en Tuominen, et al., Phytotherapy
Research 5:234-236 (1991). Otro método de
extracción precedente se da en el Ejemplo 1 a continuación.
Extractos de una especie de Polypodium,
Polypodium leucotomos, ya están comercialmente disponibles en
España, Portugal, Honduras y la República Dominicana en forma de
cápsulas para administración oral. La preparación comercial
preferente para administración oral es de Industrial Farmacéutica
Cantabria, S. A., Madrid, España (DIFUR®).
Como se utilizará a partir de ahora, el término
"Extracto de Polypodium" y la abreviatura "PE"
significa una fracción polar (o hidrosoluble o hidrofílica o hid
roalcohólica) extraída de las hojas y/o rizomas de un helecho del
género Polypodium y que tiene propiedades fotoprotectoras y
antioxidantes.
Helechos en este género incluyen Polypdodium
leucotomos (también conocidos como Polypodium aureum
y
Phlebodium aureum) descritos en el Index Londinensis, Vol. 5, Oxford, 1921; Polypodium decumanum (también conocido como Phlebodium multiseriale y Chrysopteris dictyocallis) descritos en Ann. Bot. Vol. 31, 1917; Polypodium crassifolium (también conocido como Dipteris crassifolia, y Polypodium enocarpum) descrito en Species Plantarum, Stokholm, 1753-63; Polypodium lanceolatum descrito en el Index Londinensis, Vol. 5, Oxford, 1921; Polypodium triseriale descrito en el Index Filicum, Copenhagen, 1906; y Polypodium vulgare descrito en el Index Londinensis, Vol. 5, Oxford, 1921. El helecho preferente de entre los citados para producir el extracto de la presente invención es Polypodium leucotomos.
Phlebodium aureum) descritos en el Index Londinensis, Vol. 5, Oxford, 1921; Polypodium decumanum (también conocido como Phlebodium multiseriale y Chrysopteris dictyocallis) descritos en Ann. Bot. Vol. 31, 1917; Polypodium crassifolium (también conocido como Dipteris crassifolia, y Polypodium enocarpum) descrito en Species Plantarum, Stokholm, 1753-63; Polypodium lanceolatum descrito en el Index Londinensis, Vol. 5, Oxford, 1921; Polypodium triseriale descrito en el Index Filicum, Copenhagen, 1906; y Polypodium vulgare descrito en el Index Londinensis, Vol. 5, Oxford, 1921. El helecho preferente de entre los citados para producir el extracto de la presente invención es Polypodium leucotomos.
Como se ha descrito en el Ejemplo 1, y
únicamente como un ejemplo, tales extractos pueden obtenerse por
extracción etanólica o metabólica de hojas y/o rizomas de
Polypodium. En realizaciones preferentes, únicamente se
emplearon las partes aéreas. Evidentemente, también se pueden
emplear otros disolventes en lugar de etanol o metanol (p. ej.,
agua, alcoholes de bajo alquilo). También se puede emplear un paso
de extracción hidrofóbica o "desecación" para retirar los
componentes hidrofóbicos o lípidos del extracto polar. Como
entenderá un experto en la técnica, tal extracción hidrofóbica o de
lípidos puede emplearse bien antes o después de la extracción polar
o hidrofílica. De manera similar, se pueden llevar a cabo múltiples
extracciones para refinar la fracción polar o hidrofílica. De
hecho, como entenderá un experto en la técnica, pueden emplearse
una variedad de técnicas de fraccionamiento y separación (p. ej.,
cromatografía, diálisis, filtración, electroforesis) en varios
órdenes y diversidades para además refinar el extracto polar y
aislar los ingredientes activos. En cada paso de fraccionamiento o
separación, se puede, sin demasiada experiencia, llevar a cabo los
ensayos antioxidantes simples descrito en los Ejemplos 6 y/o para
determinar qué fracción contiene el ingrediente activo de PE. Tal
fracción polar o hidrofílica de un extracto derivado de las hojas
y/o rizomas de Polypodium y que tienen propiedades
fotoprotectoras y antioxidantes constituye un "extracto de
Polypodium" o "PE" como se usa aquí y en las
reivindicaciones adjuntas.
Tras la evaporación de solventes volátiles,
tales extractos son normalmente espesos como el jarabe en
consistencia y entre ámbar y marrón en color (pero debe aclararse
que es por medio de carbón activado). Tanto la consistencia como el
color variarán, por supuesto, dependiendo del grado con el que el
extracto se diluye en agua u otros disol-
ventes.
ventes.
Con el fin de cuantificar la cantidad de PE en
una preparación, y con el fin de ser más concreto en las
reivindicaciones adjuntas, es necesario reconocer que un PE puede
estar concentrado o diluido y, por lo tanto, se necesitará una gran
cantidad de extracto diluido para lograr la misma utilidad que la
cantidad dada de extracto concentrado. Una preparación que
contiene, consta o incluye x%PE por peso, por lo tanto, se define
como una preparación en la cual el extracto de Polypodium,
si es concentrado, constituiría x% por peso. Un extracto de
Polypodium concentrado debería definirse como aquel que no
pierde más del 25% de su peso tras el secado.
La radiación ultravioleta está subdividida en
tres bandas de longitud de onda de mayor a menor longitud. Estas
bandas se refieren como UVA, UVB, y UVC. La región UVC incluye
longitudes de onda inferiores a 290 nm aproximadamente pero, debido
al filtro de ozono en la atmósfera superior, está prácticamente
ausente en la superficie de la tierra. La región UVB se extiende
aproximadamente 290-320 nm y la región UVA se
extiende desde aproximadamente 320-400 nm.
Los efectos de la radiación ultravioleta sobre
la piel del humano son varios. Por lo tanto, la eficacia de una
composición como un fotoprotector puede evaluarse según diferentes
criterios. Entre estos destacamos:
(1) Determinación del espectro de absorción
de la composición. Si el espectro de absorción de una
composición muestra absorción específica en la banda ultravioleta
desde 290-400 nm, y en particular con absorción
máxima de 290-320 nm, la composición puede
considerarse como un fotoprotector contra la reacción de quemadura
solar (que es causada normalmente por 290-320 nm
radiación solar).
(2) Determinación de la dosis mínima de
radiación solar necesaria par provocar el inmediato oscurecimiento
del pigmento con o sin aplicación/administración de la
composición. La reacción del oscurecimiento inmediato del
pigmento (IPD) puede estar provocada por radiación de onda larga
ultravioleta (320-400 nm). La reacción, que se hace
más notable en piel morena clara o morena, es un oscurecimiento
pasajero de la piel que se hace visible tras la terminación de la
exposición UVA. Esto resulta de una reacción de oxidación de
melanina preexistente en la piel. La reacción IPD puede inhibirse
por antioxidantes o, debido a que la reacción necesita oxígeno,
privando a al piel de oxígeno. La dosis mínima de radiación UVA que
produce un oscurecimiento visible de la piel puede determinarse
exponiendo la piel a dosis clasificadas de radiación UVA que van de
0.5 a 10 J/cm^{2}. La dosis más baja de radiación UVA que produce
oscurecimiento visible de la piel inmediatamente después de la
radiación es clasificada como la dosis mínima para IPD.
(3) Determinación de la dosis eritematosa
mínima con o sin aplicación/administración de la composición.
La dosis mínima eritematosa (MED) se define como la dosis mínima de
radiación ultravioleta de 290-320 nm que produce
reacción de quemadura de sol perceptible en piel humana con límite
detectable a 20-24 horas tras la exposición. Los
rangos de MED son aproximadamente 20 a 80 mJ/cm^{2} de radiación
UVB para individuos de piel clara y de 70-120
mJ/cm^{2} en personas de piel morena o de pigmentación oscura.
Debería señalarse que los valores MED varían con las longitudes de
onda del espectro ultravioleta. La radicación de longitud de onda
más corta (290-320 nm) es de 500 a 1000 veces más
eritematosa que la de longitud de onda más larga
(320-400 nm). Por lo tanto, MEDs para radiación de
longitud de onda más larga son más elevados (p. ej., de 20 a 50
J/cm^{2}).
(4) Determinación de la dosis melanogénica
mínima con y sin aplicación/administración de la composición.
La dosis mínima melanogénica (MDD) se define como la dosis mínima
de radiación ultravioleta (UVB o UVA) que produce pigmentación
persistente o duradera de la piel que es visible 72 a 120 horas
tras la exposición y no desaparece al instante después de este
período. Si se examina la piel con un microscopio, las células
pigmentarias muestran densidad de población aumentada (melanocitos
por cm^{2}), procesos dendríticos aumentados, y niveles
aumentados de pigmentación de melanina. La MMD puede determinarse
exponiendo la piel a dosis clasificadas de radiación ultravioleta
(290-400 nm) y anotando la dosis mínima que produce
pigmentación persistente.
(5) Determinación de la dosis fototóxica
mínima con o sin aplicación/administración de la composición.
En la determinación de MED, se conoce que la radiación de longitud
más corta (290-320 nm) es más eritematosa que la
radiación de longitud de onda más larga (320-400
nm). Sin embargo, en la presencia de un producto fotoreactivo o
fármaco (p. ej., 8-metoxipsolaren,
5-metoxipsolaren), la radiación UVA de onda más
larga puede ser mucho más eritemogénica. Esto se debe a una
reacción fototóxica en la cual la piel muestra rojez (eritema) a
una dosis mucho más reducida de radiación UVA. La mínima dosis de
radiación UVA necesaria para producir reacción fototóxica tras la
aplicación/administración de un producto químico o fármaco
fotoreactivo se define como la dosis mínima fototóxica (MPD). La
MPD puede determinarse aplicando tópicamente o administrando
oralmente un producto químico o fármaco fotoreactivo antes de la
exposición de la piel a dosis clasificadas de radiación UVA y
teniendo anotada la dosis más baja que produce reacción fototóxica
48 a 72 horas después de la expo-
sición.
sición.
Como aquí es empleado, el término
"fotoprotección" significa (1) la inhibición o retardo de
eritema o reacción de quemadura solar y daño del tejido en la piel
y/o (2) la inhibición o retardo de reacción inmediata de
oscurecimiento de la piel y/o (3) la inhibición o retardo del
bronceado retardado o reacción MMD y/o (4) la inhibición o retardo
de reacción fototóxica producida por psoralenos. Un compuesto que
proporcione tal fotoprotección se dice llamar "foto
protectora".
Para productos comerciales, la eficacia de una
preparación fotoprotectora se expresa normalmente como su "factor
de protección solar" (SPF). El SPF se define en términos del MED
de piel protegida y no protegida de acuerdo con la siguiente
ecuación:
SPF =
\frac{MED (mJ/cm^{2}) \ de \ piel \ protegida \ por \ pantalla
\ solar}{MED \ (MJ/cm^{2}) \ de \ piel \ no \ tratada \
(control)}
La Administración de Alimentos y Fármacos de
Estados Unidos establece normas oficiales para la determinación de
SPFs. Las normas requieren la aplicación de productos de test a 2
\mul/cm^{2} o 2 mg/cm^{2} en la espalda (región
infraescapular) de los sujetos sometidos al test. Se selecciona un
área de piel de 100 cm^{2} (50 x 2 cm) para la evaluación del
producto testado. Una pantalla solar estándar (8% homosalato) se
empleó como una norma interna para verificar los resultados del
test.
Por analogía con el SPF anteriormente definido,
también se puede definir un "Factor de Protección" para IPD y
MMD. Como con SPF, estos factores de protección son simplemente
radios de las dosis mínimas necesarias para piel protegida con las
dosis mínimas necesarias para piel no protegida.
El grado de protección solar necesaria depende,
por supuesto, no sólo de la dosificación de radiación sino también
del tipo de piel del individuo. En general, la piel humana normal
puede clasificarse en Tipos I-VI reactivos al sol
(Siendo el Tipo I el más claro y sensible y el Tipo VI el más
oscuro y menos sensible) basándose en gran parte en el grado de
mecanización constitutiva y la capacidad facultativa de la piel
para oscurecerse o broncearse en respuesta a radiación
ultravioleta. Para más información de estos tipos de pieles, ver M.
A. Pathak, Annals New York Academy of Sciences,
453:328-339 (1985).
Como aquí se emplea, el término "piel
normal" significa piel humana que no está fotosintetizada y que
está libre de condiciones dermatológicas como psoriasis, dermatitis
atópica, y vitiligo. Como aquí se emplea, el término
"fotosintetizado" significa que es más susceptible al daño de
luz por ingestión o aplicación tópica de un compuesto como un
psoraleno.
Para calcular las propiedades fotoprotectoras de
PE, se llevaron a cabo una serie de experimentos empleando
formulaciones tópicas y orales de PE y usando sujetos con piel
normal que fue tratada o no tratada con agentes
fotosensibilizadores. Los detalles de estos experimentos se
muestran en los Ejemplos 2-5 a continuación.
Para aplicación tópica de PE, se testaron cuatro
formulaciones diferentes. Cada una de las formulaciones consistía
en PE concentrado mezclado con una loción como la descrita en el
Ejemplo 8. Las formulaciones se diferencian entre sí (y de la loción
del Ejemplo 8) sólo en el porcentaje por peso de PE en la
formulación. Para cada formulación, se aplicaron 200 \mul bien una
vez o dos veces a 100 cm^{2} de superficie cutánea tal y como se
indica:
- ``10%''
- :10% PE aplicado una vez
- ``25%''
- :25% PE aplicado una vez
- ``50% 1x''
- :50% PE aplicado una vez
- ``50% 2x''
- :50% PE aplicado dos veces
Para administración oral, se testaron
dosificaciones de hasta 720 mg diarios (dosis totales que oscilaban
entre 1440 mg durante 2 días a 3600 mg durante 5 días) empleando
cápsulas de PE comercialmente disponibles (DIFUR®, Industrial
Farmacéutica Cantabria, S.A., Madrid, España).
Estos experimentos realizados en individuos con
piel de tipo III o IV han demostrado lo siguiente:
(1) Dependiendo de la concentración, PE aplicado
tópicamente a piel normal demostró factor de fotoprotección para la
reacción IPD entre 2.20 y 3.55, demostró un factor protección (SPF)
para MED de al menos 2.35 hasta más de 3.00, y demostró un factor
de protección para MMD de al menos 1.96 a más de 2.23. Ver Ejemplo
2.
(2) PE administrado oralmente a pacientes con
piel normal actúa como un fotoprotector sistémico y, dependiendo de
la dosis, demostró un factor de protección para la reacción IPD de
entre 2.70 y 3.09, demostró un factor de protección (SPF) para MED
de entre 2.65 y 2.94, y demostró un factor de protección para MMD
de entre 1.67 y 2.00. Ver Ejemplo 3.
(3) PE aplicado tópicamente a piel
fotosensibilizada por psoralenos orales demostró un factor de
protección para MPD calculado a las 72 horas que, dependiendo de la
concentración de PE, fue mayor que 1.5 a mayor que 2.2 con
5-MOP oral o que, incluso a la concentración más
baja, fue mayor que 4.0 con 8-MOP oral. Ver Ejemplo
4.
(4) PE administrado oralmente a sujetos con piel
fotosensibilizada por psoralenos demostró un factor de protección
para MPD medido a las 72 horas que oscila entre 3.0 (con
5-MOP oral) y 7.0 (con 8-MOP oral).
Ver Ejemplo 5.
El hecho de que PE no sólo retarde la reacción
fototóxica para psoralenos y UVA ("PUVA", ver Ejemplos 4 y 5)
sino que también retarde la reacción IPD sugiere que su mecanismo
de acción puede incluir la extinción de radicales libres y especies
de oxígeno reactivos. Se conoce que los radicales libres y especies
de oxígeno reactivos juegan un papel muy importante al causar
varios grados de daño celular y al perpetuar la respuesta
inflamatoria (eritema, edema, vesiculación) para psoralenos
(Carraro and Pathak, J. Invest. Dermatol.
90:267-275, (1988)). Estos estudios indicaron que
(1) los psoralenos interactúan con el ADN de células epidérmicas
para producir fotoaductos con las bases de pirimidina (incluyendo
fotoaductos de trenzado sencillo y cruzados), y (2) los psoralenos
producen especies de oxígeno reactivo, incluyendo oxígeno de
singlete, anión superóxido y radical de hidrófilo, que contribuye al
daño de la membrana celular epidérmica, peroxidación de lípidos y
el desarrollo de la respuesta inflamatoria. De manera similar, la
prueba disponible, basada en estudios de espectro de acción,
indican la existencia de dos mecanismos de acción distintos de UVR,
dependiendo de las longitudes de onda y de la naturaleza del daño
de radiación UV: (1) un mecanismo de longitud de onda más corto que
implica radiación UVB (290-320 nm) que opera a
través de absorción directa de fotones por ADN y da como resultado
el daño a ADN en la forma de fotoproductos de base ADN (p. ej.,
dímeros de ciclobutilpirimidina y 6-4 fotoproductos
dirimida- pirimidone de citosina); (2) Un mecanismo de longitud de
onda más largo UV que opera a través de intermediarios
no-ADN como especies de oxígeno reactivo
(^{1}O_{2}, O_{2}'' y 'OH etc.) que se producen a través de
sensibilizadores endógenos (p. ej., NADH, NADPH, riboflavina,
quinonas, etc.) o sensibilizadores exógenos (p. ej., psoralenos +
UVA). Las longitudes de onda más largas contribuyen a la
inflamación y a otras reacciones de tensión oxidativa que causan
daño en ADN, lípidos de membrana, y pequeños órganos citoplásmicos.
El radical libre más efectivo es el radical hidrófilo ('OH) que
resulta de la generación de anión superóxido (O_{2}''). Tanto
oxígeno de singlete (^{1}O_{2}) como O_{2}'' pueden causar
peroxidación de lípido de membrana, daño en ADN y unión cruzada de
proteínas en la epidermis así como en la dermis.
Con el fin de testar la extinción de radicales
libres o propiedades antioxidantes de PE, se llevaron a cabo una
serie de experimentos in vitro que incluían reacciones de
fotosensibilización por UVA/UVB y riboflavina y por UVA y Rosa de
Bengala. Estos experimentos indicaron que:
(1) PE (0.01%) disminuyó la producción de
O_{2}'' por UVA y riboflavina y por UVB y riboflavina por 42.2% y
55%, respectivamente (ver Ejemplo 6).
(2) PE (0.01%) disminuyó la producción de
^{1}O_{2} por UVA y un fotosensibilizador conocido (ver
Ejemplo 7).
A pesar de que PE actualmente disponible no
muestra ningún pico de absorción característico en las regiones UVB
o UVA, un extracto en crudo mostró valores de absorción crecientes
de manera monótona en estas regiones. Por lo tanto, PE parece
actuar de dos modos: (a) como un absorbedor UVB y UVA y (b) como un
eliminador de especies de oxígeno reactivo. Si el extracto se usa
en su forma cruda sin dilución, actúa parcialmente como un filtro
UV. Cuando PE se usa en forma diluída o sin color, muestra poco o
nada de absorción en el espectro UVB y UVA pero aún muestra
considerable extinción de radicales libres o propiedades
depuradoras contra O_{2}''.
Por lo tanto, PE actúa no sólo como un
fotoprotector sino también como un antioxidante. En su papel como
antioxidante, PE puede usarse de manera similar a otros
antioxidantes conocidos (p. ej., Vitamina C, Vitamina E,
\beta-caroteno) para proteger la piel u otros
tejidos contra las tensiones oxidativas que causa el daño de
membrana celular, daño de ADN, reacciones inflamatorias de
fotosensibilización de la piel y fotoenvejecimiento.
En un conjunto de realizaciones, además de PE,
las preparaciones fotoprotectoras de la presente invención incluyen
un portador farmacéuticamente aceptable para aplicación tópica.
Tales portadores farmacéuticamente aceptables
son bien conocidos en la técnica y, en esencia, pueden incluir
cualquier filtro solar tópica o preparación cosmética
comercialmente disponible, o combinaciones de filtros solares y
preparaciones cosméticas comercialmente disponibles. Por lo tanto,
se puede simplemente modificar un filtro o preparación cosmética
disponible añadiendo PE y ajustando, si es necesario, los radios de
componentes acuosos y no-acuosos para mantener una
consistencia adecuada para una aplicación tópica.
Para ejemplos de los compuestos, y clases de
compuestos, de los portadores farmacéuticamente aceptables
empleados en preparaciones fotoprotectoras para aplicación tópica,
ver U. S. Pat. No. 5,256,404 a Martino et al. (Oct. 26,
1993) y U. S. Pat. No. 5,306,486 a McCook et al. (Apr. 26,
1994).
\newpage
Como aquí es empleado, el término "portador
farmacéuticamente aceptable para aplicación tópica" significa una
composición adecuada para aplicación tópica en piel humana por
diseminación o fricción, que no causa irritación en la piel humana,
y que puede ser mezclada con PE para formar una solución,
emulsión, gel, loción, pomada, bálsamo, crema, o pasta o sólido que
se pueda extender. Tales portadores farmacéuticamente aceptables
incluyen emolientes, surfactantes, humectantes, lubricantes,
espesantes, agentes resistentes al agua, agentes bactericidas,
agentes de penetración percutánea y preservativos. Además, varios
agentes cosméticos, como fragancias o pigmentos pueden incluirse en
un portador farmacéuticamente aceptable para aplicación tópica.
Como existen pruebas de que PE administrado oralmente es más eficaz
bajo condiciones acídicas, es preferible que el portador sea
ligeramente acídico o al menos no-alcalino incluso
para administración tópica. Preferentemente, la preparación tiene
un pH > 5 pero < 8.
Un portador farmacéuticamente aceptable para
aplicación tópica también puede incluir agentes fotoprotectores que
suplementen o complementen las propiedades fotoprotectoras de PE.
En particular, el portador puede incluir agentes de filtro solar
químicos, agentes de filtro solar físicos y/o agentes cosméticos
aprobados para uso en humanos (ver, por ejemplo, la Administración
de Alimentos y Fármacos de U.S y la Asociación de Cosméticos,
Artículos de Perfumería y Fragancias).
Como aquí es empleado, el término "agente de
filtro solar físico" significa un compuesto que, cuando se usa
como un componente de un portador farmacéuticamente aceptable para
aplicación tópica, actúa para reflejar y/o difractar y/o dispersar
radiación ultravioleta y que, cuando se aplica a una concentración
de 2 \mul/cm^{2} o 2 mg/cm^{2}, proporciona un SPF de al
menos 2 cuando el MED se mide a las 24 horas tras la exposición con
piel de Tipo I a Tipo IV. Agentes de filtro solar físicos típicos
son dióxido de titanio, dióxido de titanio tratado con silicona,
óxido de zinc, óxido ferroso, cloruro férrico, talco, óxido de
cromo, óxidos de cobalto, caolín, ictiol, y almidón. Agentes de
filtro solar físicos normalmente tienen la forma de partículas con
diámetros de 30-100 nm y preferentemente
30-50 nm. Muchos otros agentes de filtro solar
físicos se conocen en la técnica pero no hay necesidad de
mencionarlos. Como aquí se emplea, el término "agente de filtro
solar físico" no abarca específicamente PE.
Como aquí se emplea, el término "agente de
filtro solar químico" significa un compuesto que, cuando se usa
como un componente de un portador farmacéuticamente aceptable para
aplicación tópica, actúa para absorber alguna radiación en el
espectro ultravioleta y que, cuando se aplica a una concentración
de 2 \mul/cm^{2} o 2 mg/cm^{2}, proporciona un SPF de al
menos 2 cuando el MED se mide a las 24 horas tras la exposición con
piel de Tipo I a Tipo IV. Agentes de filtro solar químicos típicos
incluyen ácido benzoico para-amino (PABA) y sus
derivados éster, salicilatos, cinamatos, benzofenonas,
dihidroxiacetona, parsol 1789, melanina y varios hidrocarbonos.
Muchos otros agentes de filtro solar químicos se conocen en la
técnica pero no hay necesidad de mencionarlos. Como aquí se emplea,
el término "agente de filtro solar químico" no abarca
específicamente PE.
Como aquí se emplea, el término "agente
cosmético" significa un pigmento o fragancia que puede aplicarse
tópicamente a piel humana para efecto estético y que no causa
irritación. Los agentes cosméticos son bien conocidos en la técnica
y están incluidos en productos como barras de labios, sombras de
ojos, colorete, bases de maquillaje y otras formas de
"maquillaje". Como aquí se emplean, "agentes cosméticos"
están limitados a aquellos empleados para dar color o fragancia a
la piel humana. El término "agentes cosméticos" no pretende
abarcar otros tipos de agentes como aquellos empleados
específicamente en productos de cuidado de uñas o pelo. Como aquí
se emplea, el término "agentes cosméticos" no abarca
específicamente PE.
En general, las preparaciones fotoprotectoras
para aplicación tópica de la presente invención deberían incluir al
menos sobre 1% PE por volumen a pesar de que, como comprenderá el
experto en la técnica, cantidades inferiores pueden usarse con
menor ventaja. En experimentos con ratones sin pelo, por ejemplo,
los efectos fotoprotectores se observaron para concentraciones de
PE tan bajas como 0.5% en DMSO. En realizaciones preferentes, sin
embargo, la preparación debería constar de al menos 5% o 10% PE por
volumen. Concentraciones superiores, incluyendo PE en
concentraciones de 25%, 50% o más elevadas, también se tienen en
cuenta y están comprendidas en el ámbito de las reivindicaciones
adjuntas. Como entenderá un experto en la técnica, el porcentaje de
PE por volumen se determinará en aplicaciones comerciales por una
variedad de factores que incluyen: el deseo de protección contra
UVA y UVB, el deseo de inhibir el bronceado, el deseo de inhibir la
reacción fototóxica, costos relativos de diferentes agentes, el
deseo de incluir agentes múltiples con diferentes propiedades
fotoprotectoras (p. ej., agentes de filtro solar cosméticos y
agentes de filtro solar físicos), y el deseo por incluir compuestos
que produzcan un resultado estéticamente agradable y que sea fácil
de utilizar (p. ej., pigmentos cosméticos, emolientes, perfumes,
aloe, agentes de "bronceado" sin sol como
dihidroxi-acetona, etc).
Como realizaciones ejemplares, las preparaciones
fotoprotectoras para aplicación tópica pueden incluir, aunque no se
limitan, lo descrito en el Ejemplo 8.
Con el fin de facilitar la administración oral,
PE puede mezclarse con cualquier variedad de portador
farmacéuticamente aceptable para administración oral. Por el
término "portador farmacéuticamente aceptable para administración
oral" se entiende una composición que no sea tóxica, que no
irrite el sistema gastrointestinal humano, y que pueda mezclarse
con PE para formar una solución, jarabe, emulsión, gel o sólido.
También pueden producirse preparaciones para administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea, o en general administración
parenteral por métodos conocidos en la técnica.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como portadores farmacéuticamente aceptables para administración
oral son azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones como
almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, como
carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, y acetato de celulosa;
gama adragante en polvo; malta; gelatina; talco; ácido esteárico;
estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales como
aceite de cacahuete, semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite
de oliva, y aceite de maíz; polioles como glicol de popileno,
glicerina, sorbitol, manitol y glicol polietileno;
polivinilpirrolidona; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina
isotónica; soluciones de búfer de fosfato; mantequilla de cacao;
emulgentes; así como otros sustancias compatibles no tóxicas usadas
en formulaciones farmacéuticas. Agentes humectantes y lubricantes
como estabilizadores, antioxidantes y preservativos también pueden
estar presentes. Otros aditivos y activos farmacéuticos compatibles
pueden estar incluidos en el portador farmacéuticamente aceptable
para uso en la composición de la presente invención.
La preparación para administración oral puede
ser en forma de pastillas, comprimidos, cápsulas de gelatina
blandas y duras, píldoras, incluyendo formulaciones de liberación
retardada o prolongada, polvos o gránulos solubles, pastillas,
sobres, tabletas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones,
jarabes, aerosoles, (como en un medio sólido o líquido), y
similares.
En una realización preferente, el PE se forma en
una cápsula con lactosa y estearato de magnesio (un lubricante)
como un portador farmacéuticamente aceptable para administración
oral. Sin embargo, debido a que algunos individuos tienen
intolerancia a la lactosa, puede ser preferible un portador
alternativo como un almidón o un aceite vegetal.
Como realizaciones ejemplares, las preparaciones
fotoprotectoras para administración oral pueden incluir, aunque no
de manera limitada, aquello descrito en el Ejemplo 9.
En una realización de la presente invención, se
describe un método para proporcionar fotoprotección (que incluye
protección o prevención de fotoenvejecimiento, daño actínico y
cánceres de piel) que emplea una preparación de PE para aplicación
tópica.
En una realización preferente, una preparación
PE se formula como una emulsión, gel, solución, pomada, loción,
bálsamo, crema, o sólido capaz de esparcirse o pasta que puede
aplicarse a la piel de un individuo y extenderse sobre la piel para
forma una fina capa. La preparación debería aplicarse antes de la
exposición a radiación ultravioleta y debería reaplicarse tras el
baño o transpiraciones relevantes.
Preferentemente, la preparación PE también
incluye otros agentes de filtros solares (físicos o químico),
emolientes, surfactantes, humectantes, lubricantes, espesantes,
agentes resistentes al agua y/o preservativos. El SPF total
proporcionado por la preparación debería ser al menos 2. Pueden
emplearse diferentes formulaciones para individuos con diferentes
tipos de piel y diferentes momentos de exposición teniendo en
cuenta por lo tanto formulaciones con SPF igual o mayor que 5, 10,
15, 20 y 30. Para individuos con piel altamente fotosensible,
pueden emplearse formulaciones con un SPF igual o mayor que 40 o
50.
En otra realización de la presente invención, se
describe un método para proporcionar fotoprotección (que incluye
protección o prevención de fotoenvejecimiento, daño actínico y
cánceres de piel) que emplea una preparación de PE para aplicación
oral.
En una realización preferente, el PE se formula
como una cápsula en la cual lactosa y estearato de magnesio sirven
como el portador farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, debido a
que algunos individuos tienen intolerancia a la lactosa, puede ser
preferible un portador alternativo como un almidón o un aceite
vegetal. Las cápsulas contienen preferentemente, sobre
100-150 mg de PE y, más preferentemente, 120 mg de
PE.
Debido a que PE parece que se absorbe mejor bajo
condiciones ácidas, es preferible que las cápsulas no se tomen con
un antiácido y, es aún más preferible, que se tomen al menos media
hora antes de la comida. De modo similar, debido a que el alcohol
parece reducir la absorción y eficacia de PE, es preferible que la
preparación se administre sin bebidas alcohólicas.
Ya que PE parece aumentar el efecto del fármaco
digital, los individuos que tomen digitálicos deberían consultar a
su médico antes de usar una preparación PE oralmente administrada
y, si fuera necesario, la dosis de digital debería reducirse.
Preferentemente, PE no es utilizado por individuos que toman
digitálicos.
Para adultos, la dosis de PE debería ser al
menos 120 mg tomados en las 3 horas previas a la exposición solar u
otra radiación ultravioleta. Más preferentemente, la dosis es entre
360 y 720 mg tomados en las 3 horas previas a la exposición. PE ha
demostrado ser seguro en dosis de hasta 120 mg/día y, por lo tanto,
dosis de hasta 1200 mg pueden tomarse durante las 24 horas previas
a la exposición. Preferentemente, las dosis de PE debería ser al
menos 360 mg tomados durante las 24 horas previas a la exposición.
Más preferentemente, la dosis es entre 720 y 1440 mg tomados
durante las 24 horas previas a la exposición. Además, dosis diarias
de 360-720 mg/día pueden tomarse en los días
precedentes a la exposición a pesar de que el efecto parece no ser
sustancialmente acumulativo tras el segundo día.
Para niños mayores de 6 años, las dosis deberían
limitarse a 120-240 mg por día.
En el caso de que resulte malestar digestivo de
una preparación de PE oral, el uso de la preparación debe
interrumpirse. Para individuos con intolerancia a la lactosa, la
ingestión de pequeñas cantidades (p. ej. 120-180 mg)
de lactosa probablemente no sea suficiente para causar síntomas de
intolerancia pero, en el casos de que se desarrolle diarrea, el uso
del producto debe interrumpirse. De modo alternativo, pueden
emplearse las preparaciones sin lactosa (sustituyendo, por ejemplo,
con un almidón o aceite vegetal como portador).
Rizomas de Polypodium leucotomos
desarrollados pueden separarse de palmeras africanas con las que
crecen por simbiosis y se trasplantan a plantaciones donde la
tierra y las condiciones meteorológicas sean favorables (p. ej.,
Lago Yojoa, Honduras). Tras el desarrollo completo y esporulación
de las hojas, las partes aéreas de la planta pueden cosecharse y
secarse durante 24 horas a temperaturas entre 60ºC y 70ºC. Un lote
de 160 kg de las hojas secas puede molerse finamente y someterse
tres veces a 10 horas de extracción de bajo reflujo en metanol/agua
(volumen total: 1430 litros). El extracto diluido resultante puede
concentrarse posteriormente usando evaporación de presión negativa
a 25-50ºC para retirar la mayor parte del alcohol y
para reducir el volumen a aproximadamente el 20% del original. De
modo opcional pero preferentemente, los lípidos se retiran del
extracto concentrado con un disolvente hidofóbico como
n-hexano y los cationes pueden eliminarse con una
resina de intercambio iónico. De modo opcional pero
preferentemente, taninos, clorofila y otros pigmentos pueden ser
parcialmente retirados mediante el empleo de carbón vegetal
activado (200-300 g por kg de las hojas secas
originales). Finalmente, el extracto puede ser filtrado y
concentrado bajo presión negativa para producir aproximadamente 16
kg de PE concentrado. El PE resultante debería tener un color entre
ámbar y marrón y una consistencia similar a la del jarabe.
El PE usado en los experimentos descritos
anteriormente se derivó de Polypodium leucotomos y fue
proporcionado por Industrial Farmacéutica Cantabria, S. A., Madrid,
España.
Se seleccionaron cinco sujetos al azar en un
grupo de 30 voluntarios sanos (hombres y mujeres). Eran voluntarios
de piel clara de Tipo III o Tipo IV, de edades comprendidas entre
los 18 y 35 años, que no tenían enfermedades sistemáticas ni
cutáneas, ni historial de fotosensibilidad al fármaco, no mostraron
reactividad anormal a la luz solar, y no recibieron otros
medicamentos. Todos los sujetos eran capaces de mostrar un buen
bronceado tras la exposición a la luz solar.
Los voluntarios fueron preparados para la
exposición solar del siguiente modo:
Se fijaron plantillas adhesivas con múltiples
ventanas de exposición en las espaldas de los sujetos. Cada ventana
era de 2 cm x 2 cm de tamaño. Las plantillas se fijaron a ambos
lados de la columna vertebral, derecha e izquierda, en la región
intraescapular.
Se empleó una serie de seis ventanas de
exposición en cada sujeto para determinar el MED de la piel no
tratada (no protegida) del sujeto. Las ventanas de esta serie
fueron expuestas a radiación solar durante 12.5', 15', 20', 25',
30', y también 35' o 40'.
El resto de las series se expusieron a 20', 40',
60', 80', 100' o más tiempo. De estas series, una fue de control
negativo (con aplicación no tópica). Otra serie se usó como un
control positivo con aplicaciones tópicas de un filtro solar
comercialmente disponible con un SPF de 15 ("Std SPF 15"
contiene: 3% Parsol 1789 y 3-5%
benzofenona-3). Las cuatro series restantes se
usaron para el 10%, 25%, 50% 1x, y 50% 2x aplicaciones PE.
Aplicaciones de productos de test se realizaron 30 minutos antes de
la exposición al sol. Los productos aplicados se dejaron secar a
temperatura ambiente.
Los sujetos se colocaron en un campo abierto. Se
les pidió que se tumbaran en posición boca abajo sobre colchones de
aire asignados individualmente a cada sujeto. Se dieron
exposiciones de sol entre las 11:30 a.m y 1:30 p.m. La intensidad
de la luz solar se midió con un radiómetro precalibrado
(Internacional Light Co., Newburyport, MA) y alcanzó una media de
27 w/m^{2}. Este nivel de flujo, cuando se da a piel no tratada
durante 30 minutos, es equivalente a aproximadamente 50 mJ/cm^{2}
de radiación solar, una dosis adecuada para producir una reacción
de quemadura de sol mínimamente perceptible en individuos de piel
Tipo III o IV. Los tiempos de exposición al sol fueron del
siguiente modo:
\newpage
| MED | Control | 10%PE | 25%PE | 50%1XPE | 50%2xPE |
| Serie | Serie | Serie | Serie | Serie | Serie |
| 12.5' | 20' | 20' | 20' | 20' | 20' |
| 15.0' | 40' | 40' | 40' | 40' | 40' |
| 20' | 60' | 60' | 60' | 60' | 60' |
| 25' | 80' | 80' | 80' | 80' | 80' |
| 30' | 100' | 100' | 100' | 100' | 100' |
| 35'/40' | 100' | 100' | 100' | 100' | 100' |
Tras enviar las dosis apropiadas de sol, las
zonas a testar se cubrieron con cinta adhesiva opaca UV. Se
realizaron observaciones de todos los puntos expuestos: (1)
inmediatamente después de la exposición para determinación de IPD;
(2) a las 24 horas tras la exposición para determinación de MED y
análisis de SPF; y (3) en el sexto día tras la exposición para
determinación de MMD.
| Tratamiento | Mínima Dosis para IPD | Factor de Protección | |
| (en min) | (en mJ/cm^{2})* | ||
| (1) Control | 25.9 | 43.1 | - - |
| (2) 10% PE | 56.9 | 94.8 | 2.16 |
| (3) 25% PE | 68.0 | 113.3 | 2.63 |
| (4) 50% 1xPE | 88.0 | 147.0 | 3.40 |
| (5) 50% 2xPE | 92.0 | 153.0 | 3.55 |
| (6) Std SPF 15 | 80.0 | 133.6 | 3.09 |
| *Flujo de componente UVB. Un minuto de exposición =1.66 mJ/cm^{2} |
\vskip1.000000\baselineskip
El incremento en la dosis UV necesaria para la
reacción del oscurecimiento del pigmento inmediato (IPD) está
claramente relacionado con la concentración de PE tópicamente
aplicada. PE aplicado tópicamente es protegido por retardo o
prolongación de la reacción de foto-oxidación de
pigmento de melanina ya presente en la piel.
Para determinar los efectos de las aplicaciones
PE en MED, los sujetos expuestos al sol fueron evaluados para
eritema a las 24 horas. Los puntos de piel tratados con PE
recibieron una exposición solar máxima de 100 minutos, una dosis
equivalente a aproximadamente 3 MED. Esta dosis de 3 MED puede
producir reacción de quemadura solar de suave a moderada (color
rosa-rojo sin quemadura dolorosa). La tabla a
continuación presenta los valores MED así como los factores de
protección de filtro solar calculado (SPF) para las diferentes
aplicaciones de las formulaciones del test:
| Tratamiento | Dosis Eritematosa Mínima (MED) | SPF | |
| (en min.) | (en mJ/cm^{2})* | ||
| (1) Control | 34.0 | 56.9 | - - |
| (2) 10% PE | 80.0 | 133.0 | 2.35 |
| (3) 25% PE | 92.0 | 153.0 | 2.71 |
| (4) 50% 1xPE | >100.0 | >168.0 | >2.94 |
| (5) 50% 2xPE | >100.0 | >168.0 | >2.94 |
| (6) Std SPF 15 | >100.0 | >168.0 | >2.94 |
| *Flujo de componente UVB. Un minuto de exposición = 1.66 mJ/cm^{2} |
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los cuatro productos que contenían
PE mostró protección eficaz y ninguna de las zonas protegidas por
PE mostró reacción de quemadura de sol visible. Debido a que el
tiempo total de exposición se limitó a aproximadamente 100' para
evitar el riesgo de quemadura solar importante en los sujetos, la
exposición fue insuficiente para causar eritema con los filtros
solares 50% 1x, 50% 2x y Std SPF 15. Por lo tanto, los actuales
MEDs de estas aplicaciones y de los valores SPF quedan por ser
establecidos (aunque claramente son mayores que 2.94).
El tercer criterio para demostrar el efecto
fotoprotector de PE tópico fue determinar la dosis melanogénica
mínima (MMD) de radiación UV necesaria para estimular la
pigmentación retardada o neomelanogenesis (reacción del bronceado)
en piel de control no tratada y la dosis de UV necesaria para
estimular la pigmentación retardada de la piel tratada con PE. La
respuesta de pigmentación retardada parece deberse a los efectos
acumulativos de radiación ultravioleta de onda larga (> 320
nm).
La tabla a continuación muestra la dosis
melanogénica mínima (MMD) necesaria para estimular la reacción
(bronceado) de pigmentación retardada en puntos de control (no
protegidos y no tratados) y en puntos protegidos por 10%, 25%,
50%1x y 50%2xPE. Los valores de dosis melanogénica mínimos
mostrados a continuación concuerdan con la naturaleza
fotoprotectora de PE.
| Tratamiento | Mínima Dosis Melanogénica (MMD) | |
| (en min.) | (en mJ/cm^{2})* | |
| Control | 44.0 | 75.0 |
| 10%PE | > 88.0 | > 147.0 |
| 25% PE | > 92.0 | > 153.0 |
| 50% 1x PE | > 100.0 | > 167.0 |
| 50% 2x PE | > 100.0 | > 167.0 |
| Std SPF 15 | > 100.0 | > 167.0 |
| *Flujo de componente UVB. Un minuto de exposición = 1.66 mJ/cm^{2} | ||
De nuevo, cada una de las preparaciones de PE
permitieron protección significativa, debido a que el tiempo total
de exposición se limitó aproximadamente a 100' para evitar
quemaduras en los sujetos, la exposición fue insuficiente para
causar neomelanogenesis con los filtros solares de 50% 1x, 50% 2x y
Std SPF 15. Por lo tanto, los actuales MMDs de estas aplicaciones y
de los valores SPF quedan por ser establecidos (aunque claramente
son mayores que 167 mJ/cm^{2}).
Después de establecer la seguridad y la no
toxicidad de PE oral en dosis mayores que 1000 mg diarios,
decidimos administrar PE oralmente, dos veces al día a voluntarios
humanos de piel Tipo III y IV. Los sujetos se dividieron en dos
grupos de tests. En el primer grupo de sujetos, el grupo del "día
dos", tres sujetos normales recibieron 720 mg de PE el día
previo a la exposición solar y una dosis adicional de 720 mg de PE
tres horas antes a la exposición solar (dosis total: 1440 mg). En
el segundo grupo, el grupo "día 5", cinco sujetos normales
recibieron 720 mg de PE cada día durante cuatro días consecutivos
antes de la exposición solar y 720 mg de PE tres horas antes a la
exposición solar en el quinto día. Dos grupos adicionales de ocho
sujetos cada uno, un grupo de control que no recibió PE, y un grupo
que usaba el filtro solar Std SPF 15 también fueron testados.
Todos los sujetos fueron expuestos bajo
condiciones idénticas a radiación ultravioleta de 11:00 a.m a 2:00
p.m. Plantillas adhesivas con filas pre-cortadas de
cinco ventanas de exposición, cada una de 2 cm x 2 cm de tamaño, se
fijaron en las espaldas (regiones infraescapulares) de los
voluntarios. Cada voluntario tenía un mínimo de cinco filas de
exposición simétricamente colocadas en el lado izquierdo y derecho
de la columna dorsal. Cada fila tenía cinco o seis filas de
exposición de 2 x 2 cm de tamaño. Los puntos expuestos al sol se
cubrieron con una cinta adhesiva opaca UV al final de cada dosis de
exposición medida.
Las respuestas de las dosis gradadas de
exposición solar, que duraron de 30 minutos (sobre 1 MED) a 45, 60,
90, 120, 150, o 180 minutos, se evaluaron en términos de: (1)
Mínima dosis de radiación solar necesaria para respuesta de
oscurecimiento del pigmento inmediato (IPD) medida al final del
periodo de exposición; (2) Dosis eritematosa mínima (MED) de
radiación solar necesaria para reacción mínima de eritema medida 24
horas después del periodo de exposición; y (3) Dosis mínima
melanogénica necesaria (MMD) para respuesta retardada en pigmento
medida 3 días (72 horas) después del período de exposición.
Los resultados para la respuesta inmediata del
oscurecimiento del pigmento (IPD) de sujetos de control (no PE),
sujetos tratados con PE, y sujetos protegidos con filtros solares
fueron los siguientes:
| Tratamiento | Número de sujetos | Dosis Mínima IPD | Factor protección | |
| (en min) | (en mj/cm^{2}) | |||
| (1) Control | 8 | 25.9 | 43.2 | - - |
| (2) PE 2 días | 3 | 70.0 | 116.7 | 2.70 |
| (3) PE 5 días | 5 | >80.0 | >133.3 | >3.09 |
| (4) Std SPF 15 | 8 | >80.0 | >133.3 | >3.09 |
| *Flujo de componente UVB. Un minuto de exposición = 1.66 mJ/cm^{2} | ||||
La tabla deja bien claro que PE administrado
oralmente fue fotoprotector. Un protección ligeramente mejor se
observó tras 5 días de ingestión oral de PE (dosis total: 3600 mg)
en comparación con la observada tras dos dosis orales (dosis total:
1440 mg). La diferencia en valores SPF no fue muy relevante. Por lo
tanto, podría no existir una acumulación sustancial del efecto
fotoprotector después de dos días de dosis orales a 720 mg/día. Es
posible que el componente fotoprotector de PE no se retenga en la
sangre o piel durante un periodo largo pero que sin embargo se
metabolice y rápidamente se excrete en la orina.
Para evaluar el efecto de PE oral en MED, fue
posible usar los mismos sujetos como sus propios controles. Por lo
tanto, la dosis mínima de eritema (MED) para cada uno de los ocho
sujetos sometidos al test (tres del grupo 2 días y cinco del grupo
5 días) se determinó antes de la administración de PE para obtener
los valores MED de respuesta de quemadura solar de piel de control
no tratada. Posteriormente, los MEDs de los ocho voluntarios
sometidos al test se determinaron después de que consumieran PE
oralmente durante dos o cinco días.
Los resultados se presentan a continuación:
| Tratamiento | Dosis Mínima Eritematosa(MED) | SPF | |
| (en min.) | (en mJ/cm^{2})* | ||
| (1) Control | 34.00 | 56.6 | - - - |
| (2) PE 2 días | 90.0 | 150.0 | 2.65 |
| (3) PE 5 días | 100.0 | 166.7 | 2.94 |
| *Flujo de componente UVB. Un minuto de exposición = 1.66 mJ/cm^{2} | |||
Los datos indican que el PE administrado
oralmente multiplica los valores de MED casi por tres veces. El PE
administrado oralmente (3600 mg) dado para cinco días consecutivos
produjo un factor de fotoprotección de 2.94 donde el PE
administrado oralmente dado para 2 días (1440 mg) produjo un factor
de fotoprotección de 2.65. Esto sugiere que PE es fotoprotector
incluso después de sólo dos días de las dosis orales. Los datos
también revelan que no hubo un significante aumento de
fotoprotección cuando las dosis de PE se repitieron diariamente
durante 5 días. Por consiguiente, los datos parecen demostrar un
máximo efecto fotoprotector de PE entre las horas 3 y 24 tras la
ingestión oral de PE y que el efecto fotoprotector de PE no es
acumulativo tras este periodo.
Resulta de interés remarcar el hecho de que la
piel de los sujetos tratada con PE no mostró evidencia de reacción
de quemadura solar cuando los sujetos fueron expuestos a dosis
gradadas de radiación solar que ascendieron hasta 150 o 180
minutos. Sin embargo, la respuesta de la piel de control que no
recibió PE oral mostró evidencia de reacción de quemadura solar tras
la exposición a sólo 30 a 34 minutos de radiación solar del
mediodía. La exposición solar de piel de control no protegida
durante sesenta minutos produjo un grado moderado de reacción de
quemadura solar con sensibilidad.
Con el fin de evaluar los efectos de PE
administrado oralmente en respuesta retardada de bronceado o
neomelanogénesis, se seleccionaron sujetos sanos al azar. Para
estos sujetos (a) la dosis mínima melanogénica (MMD) necesaria para
la inducción de reacción retardada de bronceado fue evaluada sin la
administración de PE y (b) el MMD de los mismos voluntarios fue
determinado después de que recibieran dosis orales de PE (720
mg/día) durante dos días consecutivos o durante cinco días
consecutivos. Como un control positivo también medimos la dosis
necesaria para la inducción de respuesta retardada de bronceado en
piel bien protegida por el filtro solar Std SPF 1. Debido a las
limitaciones del tiempo, la inducción de la respuesta retardada del
pigmento fue evaluada a las 72 horas en lugar del día 5 (120 hrs)
tras la exposición solar. Los resultados se muestran en la siguiente
tabla:
| Tratamiento | Número de sujetos | Dosis Mínima IPD | Respuesta pigmento | |
| (en min) | (en mj/cm^{2}) | |||
| (1) Control | 5 | 45.0' | 75 | moderada |
| (2) PE 2 días | 3 | 75.0' | 125 | mínima |
| (3) PE 5 días | 5 | 90.0' | 150 | débil |
| (4) Std SPF 15 | 5 | >150.0' | >250 | mínima |
| *Flujo de componente UVB. Un minuto de exposición = 1.66 mJ/cm^{2} | ||||
Los datos muestran que PE oral es fotoprotector
y que la dosis necesaria para inducción de respuesta retardada de
bronceado en piel protegida con PE es mucho mayor que la dosis
necesaria para la inducción de repuesta retardada de bronceado en
piel no protegida.
Por lo tanto, determinando la dosis necesaria
para la inducción de respuesta retardada de bronceado de piel
protegida por PE administrado oralmente, hemos demostrado que PE es
en efecto fotoprotector contra la reacción de quemadura solar y la
inducción de pigmentación de melanina (reacción retardada de
bronceado).
Como otro método de evaluar las propiedades
fotoprotectoras de PE, se probaron aplicaciones tópicas de PE en
sujetos hechos deliberadamente fotosensibles por administración
oral de psoralenos. Los psoralenos
8-methoxypsoralen (8-MOP) y
5-methoxypsoralen (5-MOP) son
psoralenos muy usados en los Estados Unidos y en muchas partes del
mundo para el tratamiento de psoriasis y vitiligo junto con
exposición a radiación UVA (320-400 nm) de fuentes
de luz artificial y de radiación solar. Esto fármacos son conocidos
por aumentar la fotosensibilidad de la piel participando en una
reacción fototóxica con radiación ultravioleta y, de este modo,
provocan eritema, edema y sensibilidad de la piel.
PUVA (P=psoraleno; UVA= ultravioleta A) es un
protocolo estándar que incluye la ingestión oral de psoralenos y la
posterior exposición de la piel a radiación ultravioleta. Piel
normal Tipo III o Tipo IV expuesta a radiación solar
(320-400 nm) durante 45 minutos sin el fármaco
8-MOP o 5-MOP no muestra rojez ni
reacción fototóxica (es decir "quemadura solar") cuando se
examinó 48 horas a 72 horas después de la exposición. Sin embargo,
en piel fotosensibilizada con 8-MOP oral o
5-MOP oral, la piel expuesta a radiación solar
durante sólo 10 minutos puede mostrar gradualmente un grado
creciente de fototoxicidad o quemadura solar cuando se examinó de
48 a 72 horas después de la exposición. La dosis de radiación
ultravioleta necesaria para producir fotosensibilidad en la piel y
fototoxicidad se define como la dosis fototóxica mínima (MPD). Por
lo tanto, los psoralenos 8-MOP y
5-MOP fotosensibilizan la piel y causan un grado
apreciable de reacción fototóxica. Específicamente, con
8-MOP y 5-MOP administrado
oralmente, una dosis mucho más baja (tres o cinco veces más baja)
de radiación UVA es necesaria para producir rojez y fototoxicidad.
Usando PUVA como un ensayo, se pueden establecer las propiedades
fotoprotectoras de una preparación midiendo su habilidad para
inhibir fototoxicidad en piel fotosensibilizada con
8-MOP y 5-MOP.
Como se ha mencionado anteriormente,
seleccionamos cuatro sujetos normales de piel Tipo III o IV para
demostrar la habilidad de PE para retrasar la reacción fototóxica
de 8-MOP y 5-MOP. Se administró
8-MOP a dos sujetos en una dosis de
0.45-0.6 mg por kg, aproximadamente
1.5-2 horas antes de la exposición a radiación
solar UVA. Se administró 5-MOP, un fármaco más suave
que 8-MOP, a dos sujetos diferentes en una dosis
más alta de 1.0-1.2 mg por kg, 1.5-2
horas antes de la exposición. Para cada grupo de sujetos, la dosis
fototóxica mínima (MPD) se determinó examinando cada sujeto en
busca de rojez y daño causado por el sol 72 horas después de la
exposición solar.
Posteriormente, evaluamos las propiedades
fotoprotectoras de PE determinando la dosis fototóxica mínima (MPD)
para UV necesaria para sujetos que reciben aplicación tópica de PE
después de la administración oral de 8-MOP (0.6
mg/kg) o 5-MOP (1.0-1.2 mg/kg)
1.5-2 horas antes de la exposición al sol del
mediodía.
Cada sujeto recibió aplicaciones tópicas (2
\mul/cm^{2}) de formulaciones que contenían 10%, 25%, y 50% de
PE en forma de loción en zonas preasignadas delimitadas por
plantillas adhesivas con 2 x 2 cm de ventanas de exposición. Una de
las zonas con plantillas se usó para la aplicación de filtro solar
Std SPF 15 para que sirviera como estándar interno. Un punto de
plantilla adicional no recibió ninguna aplicación tópica y este
punto sirvió como un punto de control no tratado para evaluar el
valor MPD de piel sin ninguna fotoprotección.
Los resultados de 8-MOP
administrado oralmente y PE aplicado tópicamente están
representados a continuación.
| MPD medido a las 72 hrs | Factor Protección | ||
| (en min.) | (en J/cm^{2})* | ||
| (1) 8-MOP oral (piel no tratada) | 7.5 | 2.0 | - - |
| (2) 8-MOP oral + 10% PE tópico | > 30.0 | > 8.0 | > 4.0 |
| (3) 8-MOP oral + 25% PE tópico | > 30.0 | > 8.0 | > 4.0 |
| (4) 8-MOP oral + 50% PE tópico | > 30.0 | > 8.0 | > 4.0 |
| (5) 8-MOP oral + Std SPF 15 | > 30.0 | > 8.0 | > 4.0 |
| *Flujo de componente UVA. Un minuto de exposición = 0.267 J/cm^{2} |
Los resultados de 5-MOP
administrado oralmente y PE aplicado tópicamente están
representados a continuación.
| MPD medido a las 72 hrs | Factor Protección | ||
| (en min.) | (en J/cm^{2})* | ||
| (1) 5-MOP oral (piel no tratada) | 20.0 | 5.3 | - - |
| (2) 5-MOP oral + 10% PE tópico | > 30.0 | > 8.0 | > 1.5 |
| (3) 5-MOP oral + 25% PE tópico | > 45.0 | > 12.0 | > 2.2 |
| (4) 5-MOP oral + 50% PE tópico | > 45.0 | > 12.0 | > 2.2 |
| (5) 5-MOP oral + Std SPF 15 | > 57.5 | > 17.0 | > 3.0 |
| *Flujo de componente UVA. Un minuto de exposición = 0.267 J/cm^{2} |
Estos datos muestran que PE administrado
oralmente es fotoprotector de piel fotosensible por
8-MOP o 5-MOP. Debería recordarse
que 5-MOP administrado oralmente es menos fototóxico
que 8-MOP administrado oralmente. Esto explica la
necesidad de dosis más elevadas para determinación de MPD con
5-MOP que las necesarias para determinación de MPD
de 8-MOP. Como en los experimentos previos, con el
fin de evitar el riesgo de causar importantes quemaduras solares
incluyendo reacciones de ampollas en sujetos humanos, los tiempos
de exposición se limitaron a propósito. Como resultado, los reales
MEDs de estas aplicaciones y de los factores de protección quedan
por ser establecidos (aunque PE claramente proporcionó un factor de
protección de al menos 1.5 y al menos 4.0).
Los efectos fotoprotectores de PE administrado
oralmente también fueron evaluados en sujetos que recibieron los
fármacos fotosensibilizadores de piel 8-MOP y
5-MOP del siguiente modo:
Se seleccionaron cuatro sujetos de piel Tipo III
o IV. A dos de estos cuatro sujetos se les administraron dosis
orales de 8-MOP (0.6 mg/kg) dos horas antes de la
exposición al sol. A los otros dos sujetos se les administró
5-MOP (1.0-1.2 mg/kg) 2 horas antes
de la exposición al sol. Las dosis fototóxicas mínimas (MPD) de la
piel no protegida de estos sujetos sometidos a tests fueron
evaluadas a las 72 horas para obtener los valores de control de MPD
sin PE.
Cada uno de estos mismos sujetos fue de nuevo
testado sobre piel previamente no expuesta con PE como un
fotoprotector. Se les administraron dosis orales de 1440 mg PE (720
mg PE 18 horas antes de la exposición solar y 720 mg de PE tres
horas antes de la exposición solar). Posteriormente, al igual que
antes, se les administró una dosis oral de bien
8-MOP (0.6 mg/kg) o 5-MOP (1.0- 1.2
mg/kg) dos horas antes de la exposición solar. Los sujetos fueron
examinados 72 horas después de la exposición para determinar MPD en
la presencia de PE administrado oralmente y psoraleno.
Los resultados de los tests con
8-MOP administrado oralmente y PE administrado
oralmente son los siguientes:
| MPD medido a las 72 hrs | Factor Protección | ||
| (en min.) | (en J/cm^{2})* | ||
| (1) 8-MOP solo (control) | 7.5 | 2.0 | - - |
| (2) 8-MOP oral + 1440 mg PE oral | 52.5 | 14.0 | 7.0 |
| *Flujo de componente UVA. Un minuto de exposición = 0.267 J/cm^{2} | |||
Los resultados de los tests con
5-MOP administrado oralmente y PE administrado
oralmente son los siguientes:
| MPD medido a las 72 hrs | Factor Protección | ||
| (en min.) | (en J/cm^{2})* | ||
| (1) 5-MOP solo (control) | 15.0 | 4.0 | - - |
| (2) 5-MOP oral + 1440 mg PE oral | 45.0 | 12.0 | 3.0 |
| *Flujo de componente UVA. Un minuto de exposición = 0.267 J/cm^{2} | |||
Estos resultados establecen la propiedad de
fotoprotección de fototoxicidad de PE administrado oralmente. Este
extracto natural aumenta los valores MPD para fotosensibilización
de piel por los psoralenos 5-MOP u
8-MOP por un factor multiplicado por 3 a 7 veces,
respectivamente.
La formación de radicales O_{2}'' (aniones
superóxidos) se llevó a cabo usando riboflavina (RF), un generador
bien conocido para aniones superóxidos (ver Carraro y Pathak, J.
Invest. Dermatol. 90:267-275, 1988; Beauchamp
and Fridovich, Anal. Biochem. 44:276-287,
1971). La producción de O_{2}'' se determinó
espectrofotométricamente controlando la reducción de riboflavina
fotosensibilizada de tetrazolium azul nitro (NBT) a diformazan azul
nitro (NBF) a 560 nm por la reacción NBT + 4O_{2}'' NBF +
4O_{2}. La generación de O_{2}'' se estimó de manera
cuantitativa como una función para aumentar la dosis de exposición
de UVA (1-10 J/cm^{2}) y registrando el valor de
aumento en densidad óptica a 560 nm para la solución irradiada. El
enfriamiento de producción de O_{2}'' se confirmó empleando
superóxido dismutasa (50 unidades/mL) y una parte alícuota de una
solución diluida incolora de PE (0.01% o menos). El potencial de
depuración de PE también fue evaluado aumentando la dosis de
irradiación de UVA (0.5-10 J/cm^{2}) y observando
el porcentaje que se templa del O_{2}'' generado añadiendo una
parte alícuota de PE en el sistema de reacción.
Los resultados pertenecientes a esta
investigación se muestran en Fig. 1 y Fig. 2. La fuente de
radiación usada fue policromática y produjo una mayor fracción de
UVB así como alguna fracción de radiación UVA. La radiación UV
produjo O_{2}'' y está claro el aumento en la generación de
O_{2}'' con radiación aumentada. PE solo contribuyó en pequeña
medida a la producción de O_{2}''. Sin embargo, en la presencia
de riboflavina, hubo una generación importante de O_{2}''. Cuando
la generación O_{2}'' fue estudiada en la presencia de
riboflavina y PE (0.01%), se observó una sustancial reducción en la
producción de O_{2}''. Cuando riboflavina y UVA o riboflavina y
sistemas UVB se utilizaron para la generación de O_{2}'', la
adición de PE produjo 42.2% y 55% de reducciones en producción de
O_{2}'' respectivamente. No pudimos producir el 100% de templado
en la producción de O_{2}'' debido a la opacidad y turbidez que
resultaron con concentraciones más elevadas de PE en interferencia
con la determinación espectrofotométrica.
La formación y detección de ^{1}O_{2}
(oxígeno de singlete) se llevó a cabo por medio de conocidos
métodos (ver Kraljic y Moshni, Photochem. Photobiol.
28:577-581, 1978). Una solución de 5 mL de
N,N-dimetil-p-nitrosoanilina
(RNO, 0.35-9.4 x 10^{-5}M) en 0.05 M fosfato
búfer, pH 7.0, se mezcló con 10^{-2} histidina (HIS, usada como
un aceptor selectivo de ^{1}O_{2}) y un conocido
fotosensibilizador, como derivado de hematoporfirina, rosa de
bengala, metileno azul, o un psoraleno
(3-carbethoxipsoraleno) a concentración 10^{-5}M.
Estas soluciones con RNO y un fotosensibilizador fueron irradiadas
con UVA (1-10 J/cm^{2}) y la consiguiente
decoloración de RNO fue todo registrado espectrofotométricamente a
440 nm. El potencial de depuración de PE fue comparado con los
depuradores conocidos ^{1}O_{2} (p. ej., NaN_{3} o
1,4-diazabiciclo (2.2.2) octano (DABCO)) usados
como compuestos de referencia. La inhibición de producción de
^{1}O_{2} se expresó como un porcentaje de los valores de
control (sin NaN_{3} o DABCO).
Los datos en la producción de ^{1}O_{2}
obtenidos con rosa de bengala (RB 10-5M) con o sin
la presencia de PE se muestran en la Fig. 3. A diferencia de
NaN_{3} y DABCO, que son bien conocidos templadores de
^{1}O_{2} y que produjeron casi 100% de inhibición en la tasa
de producción de ^{1}O_{2}, los efectos de PE en la inhibición
de producción de ^{1}O_{2} fueron menos pronunciadas. Se
observó menos del 10% de inhibición en la producción de
^{1}O_{2}.
| % w/w | ||||
| Ingrediente | Loción | Gel | Solución | Crema |
| PE | 6.00 | 6.00 | 6.00 | 15.00 |
| Hygroplex HHg | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| Vitamina E | 0.20 | - - | - - | 0.50 |
| acetato | ||||
| Cetil alcohol | 3.00 | - - | - - | - - |
| EDTA Na^{2+} | 0.10 | 0.10 | - - | - - |
| Glicerina | 5.10 | 9.25 | 6.00 | 6.00 |
| Hidroxietil | 1.02 | 1.85 | - - | - - |
| celulosa | ||||
| Perfume | 0.12 | 0.12 | 0.20 | 0.30 |
| Agua destilada | s/q | s/q | s/q | s/q |
| Kathon CG | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.30 |
| (bactericida) | ||||
| Butilhidroxitolueno | - - | 0.01 | 0.01 | - - |
| Polisorbato | - - | - - | 0.20 | - - |
| (Tween 80) | ||||
| Alcohol 96 | - - | - - | 10.00 | 2.0 |
| Ixafin 15 | - - | - - | - - | 15.00 |
| Metilparabeno | - - | - - | - - | 0.20 |
| Propilparabeno | - - | - - | - - | 0.10 |
| Tensioderm | - - | - - | - - | 1.00 |
| Miristrato de | - - | - - | - - | 1.50 |
| Isopropilo | ||||
Se añaden 18 kg de almidón de maíz a 12.6 kg de
jarabe de PE concentrado y se mezcla hasta que se logra una masa
homogénea. La masa se diseca en una cabina con calor a
35-40ºC durante 8 horas. Después, la masa se seca y
se filtra a través de una malla N 40 DIN. Tras 45' de mezcla, se
añaden 18 kg de lactosa y 1.5 kg de estearato de magnesio. Se
rellenan cápsulas duras de gelatina (tamaño 0) con los polvos
resultantes. El peso medio de cada cápsula es 495 mg y
contiene:
\newpage
| PE | 126 mg* | ||
| Almidón de maíz | 180 mg | ||
| Lactosa | 180 mg | ||
| Estearato de magnesio | 15 mg | ||
| * Se usa un 5% de exceso para compensar la pérdida de potencial durante el proceso de fabricación. |
Como alternativa, los 18 kg de lactosa pueden
sustituirse por 10 kg de celulosa microcristalina y 8 kg de
pirrolidona polivinilo.
A pesar de que la invención se ha descrito con
respecto a varias realizaciones preferentes, resultará evidente
para un experto en la técnica el hecho de que se pueden llevar a
cabo varias modificaciones y variaciones. Por lo tanto, la
invención no debe entenderse como limitada a las realizaciones
particulares aquí mencionadas sino que debe entenderse como
abarcadora de tales variaciones y modificaciones que estén
comprendidas dentro del espíritu y ámbito de las reivindicaciones
aquí adjuntas.
Claims (22)
1. Una preparación para aplicación tópica que
consta de una cantidad efectiva de fotoprotección a partir de un
fotoprotector de extracto de Polypodium y un portador
farmacéuticamente aceptable para aplicación tópica, donde el
extracto de Polypodium se selecciona de un grupo consistente
en Polypodium leucotomos, Polypodium percussum, y
Polypodium triseriale.
2. Una preparación como la reivindicada en la
reivindicación 1, donde dicha preparación incluye al menos
aproximadamente 1 de extracto de Polypodium por peso,
preferentemente al menos aproximadamente 10% por peso, más
preferentemente aproximadamente 25% por peso, y más preferentemente
aproximadamente 50% por peso.
3. Una preparación como la reivindicada en la
reivindicación 1, donde dicha preparación incluye entre 1% y menos
de 3% de extracto de Polypodium.
4. Una preparación como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha
preparación proporciona un factor de protección solar (SPF) para
una dosis eritematosa mínima (MED) evaluada a las 24 horas de al
menos 2 cuanto se aplica en una concentración de 2 \mul/cm^{2}
a piel normal de Tipo I a Tipo IV.
5. Una preparación como la reivindicada en la
reivindicación 4, donde dicha preparación proporciona un factor de
protección solar de al menos 5.
6. Una preparación como la reivindicada en la
reivindicación 4, donde dicha preparación proporciona un factor de
protección solar de al menos 10.
7. Una preparación como la reivindicada en la
reivindicación 4, donde dicha preparación proporciona un factor de
protección solar de al menos 15.
8. Una preparación como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha
preparación se prepara mediante una extracción de alcohol de una
hoja de rizoma de una planta de Polypodium.
9. Una preparación como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la
preparación incluye una composición seleccionada de un grupo
consistente en agentes de filtro solar físicos, agentes de filtro
solar químicos y agentes cosméticos.
10. Una preparación como la reivindicada en la
reivindicación 9, donde dicho portador incluye un agente de filtro
solar físico seleccionado de un grupo consistente en dióxido de
titanio, dióxido de titanio tratado con silicona, óxido de zinc,
óxido ferroso, cloruro férrico, talco, óxido de cromo, y óxido de
cobalto.
11. Una preparación como la reivindicada en la
reivindicación 9, donde dicho agente de filtro solar químico se
selecciona de un grupo consistente en ácido
para-amino benzoico, ésteres de ácido
para-amino benzoico, salicilatos, cinamatos,
benzofenonas, dihidroxiacetona, parsol 1789, o melanina.
12. Un producto de envasado que consta de un
recipiente, una preparación como la reivindicada en cualquiera de
las reivindicaciones precedentes dentro de dicho recipiente, e
instrucciones para aplicación tópica de dicha preparación para
proporcionar fotoprotección.
13. Uso de un extracto de Polypodium
fotoprotector en la fabricación de un medicamento para
fotoprotección tópica, donde el medicamento es aplicado tópicamente
antes de la exposición a radiación ultravioleta.
14. Uso de la preparación como la reivindicada
en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la
fabricación de un medicamento para uso en un método para
proporcionar fotoprotección a un individuo con piel normal que
consiste en aplicar tópicamente una cantidad efectiva para
fotoprotección de dicha preparación a la piel antes de la exposición
a radiación ultravioleta.
15. Un uso como el reivindicado en la
reivindicación 13, donde el medicamento consta de una cantidad de
extracto de Polypodium fotoprotector eficaz para
fotoprotección cuando se aplica tópica a la piel y un portador
tópico farmacéuticamente aceptable, donde el medicamento además
consta de una composición seleccionada del grupo consistente en
agentes físicos de filtro solar, agentes químicos de filtro solar y
agentes cosméticos.
16. Un uso como el reivindicado en la
reivindicación 15, donde dicho portador incluye un agente físico de
filtro solar seleccionado del grupo consistente en consistente en
dióxido de titanio, dióxido de titanio tratado con silicona, óxido
de zinc, óxido ferroso, cloruro férrico, talco, óxido de cromo, y
óxido de cobalto.
17. Un uso como el reivindicado en la
reivindicación 15, donde dicho agente químico de filtro solar se
selecciona de un grupo consistente en ácido
para-amino benzoico, ésteres de ácido
para-amino benzoico, salicilatos, cinamatos,
benzofenonas, dihidroxiacetona, parsol 1789, o melanina.
18. Un uso como el reivindicado en la
reivindicación 15, donde dicho extracto se selecciona del grupo
consistente en un extracto de Polypodium aureum, un extracto
de Polypodium crassifolium, un extracto de Polypodium
decumanum, un extracto de Polypodium lanceolatum, un
extracto de Polypodium leucotomos, un extracto de
Polypodium percussum, un extracto de Polypodium
triseriale, o un extracto de Polypodium vulgare.
19. Uso de un extracto de Polypodium
fotoprotector en la fabricación de un medicamento para uso en un
método de protección contra reacción de quemadura solar y/o
protección contra reacción de oscurecimiento inmediato del pigmento
así como reacción de bronceado retardado, reacción en un individuo
con piel normal que comprende administración oral de una cantidad
eficaz para fotoprotección antes de la exposición a radiación
ultravioleta.
20. Un uso como el reivindicado en la
reivindicación 19, donde el medicamento se administra a un
individuo con piel normal, en una cantidad eficaz para que el
extracto de Polypodium proporcione protección contra
reacción de quemadura solar y/o inducción de pigmentación de
melanina en los 2 días anteriores a la exposición de radiación
ultravioleta.
21. Un uso como el reivindicado en la
reivindicación 20, donde dicho individuo es un adulto y dicha dosis
oscila entre 720 mg y 1440 mg tomados durante un periodo de 24
horas previo a la exposición de radiación ultravioleta.
22. Un uso como el reivindicado en la
reivindicación 21, donde dicho individuo es un adulto y dicha dosis
oscila entre 360 mg y 720 mg tomados durante un periodo de 3 horas
previo a la exposición de radiación ultravioleta.
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