ES2274729B1 - Derivados de 5-carboxilato y 5-carboxamida 2-sustituidos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina con propiedades cannabinoides. - Google Patents
Derivados de 5-carboxilato y 5-carboxamida 2-sustituidos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina con propiedades cannabinoides. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de 5-carboxilato y 5-carboxamida 2-sustituidos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina con propiedades cannabinoides. Derivados de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida de estructura química I y de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato de alquilo de estructura química II, con propiedades cannabinoides; donde: R{sub,1} y R{sub,2}, iguales o distintos, son miembros del grupo formado por alquilo lineal o ramificado (C1-C7), cicloalquilo (C5-C8), heteroarilo, arilo o aralquilo, en donde el grupo fenilo puede contener 1, 2 ó 3 sustituyentes del grupo formado por alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, nitro o amino. R{sub,3} es un miembro del grupo formado por hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (C1-C3). R{sub,4} es un miembro del grupo formado por pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, derivados alquílicos de biciclo[2.2.1]heptilo, alquilo lineal o ramificado (C1-C7), cicloalquilo (C5-C8), heteroarilo, arilo y aralquilo en donde el grupo fenilo puede contener 1, 2 ó 3 sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, nitro, amino o halógeno. X es un miembro del grupo formado por hidroxi, alcoxi lineal o ramificado, así como también sus sales de ácidos orgánicos e inorgánicos.
Description
Derivados de 5-carboxilato y
5-carboxamida 2-sustituidos de
1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina
con propiedades cannabinoides.
Sector farmacéutico. La presente invención se
refiere a nuevos derivados de 5-carboxilato y
5-carboxamida 2-sustituidos de
1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina
con propiedades cannabinoides que modifican, o modulan, la
actividad del sistema cannabinoide directa o indirectamente y
pueden comportarse como agonistas, antagonistas o agonistas inversos
cannabinoides dependiendo de los sustituyentes del sistema
heterocíclico.
Los cannabinoides constituyen un conjunto de
compuestos psicoactivos presentes en una resina secretada a partir
de las hojas y brotes florecidos de la planta cannabis
sativa. El principal responsable de las propiedades
psicoactivas de la planta es el
\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol
(\Delta^{9}-THC), (A. C. Howlett y col.,
Neuropharmacology 2004, 47,
345-58).
345-58).
En los últimos años se han presentado
suficientes evidencias científicas acerca de las propiedades
terapéuticas de los cannabinoides, como pueden ser analgesia (P.
Goya y col., Mini Rev. Med. Chem. 2003, 3,
765-72; E. C.
Mbvundula y col., Inflammopharmacology 2004, 12, 99-114), disminución de la presión intraocular (I. Tomida y col., Br. J. Ophthalmol. 2004, 88, 708-13), efecto antiemético en vómitos inducidos por quimioterapia antineoplásica (K. Jordan y col., Eur. J. Cancer 2005, 41, 199-205). Asimismo, se está estudiando su posible aplicación como antiasmáticos (K. F. Chung, Expert Opin. Investig. Drugs 2005, 14, 19-27), y en problemas relacionados con el apetito (S. P. Vickers y col., Curr. Drug Targets 2005, 6, 215-23). Más recientemente, algunos compuestos naturales y agentes sintéticos agonistas de receptores cannabinoides han mostrado efectos antineoplásicos in vivo e in vitro (G. Velasco y col., Neuropharmacology 2004, 47, 315-23) (W. Hall y col., Lancet Oncol 2005, 6, 35-42). Además, algunas aportaciones recientes indican otros posibles usos de estas sustancias como neuroprotector en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas e isquemia cerebral, en la enfermedad de Alzheimer (J. L. Croxford, CNS Drugs 2003, 17, 179-202; M. R. Pazos y col., Life Sci. 2004, 75, 1907-15) y la aplicación de sus propiedades relajantes musculares en diversas enfermedades como esclerosis múltiple, traumatismos medulares y alteraciones del movimiento (J. Killestein y col., Drugs 2004, 64, 1-11).
Mbvundula y col., Inflammopharmacology 2004, 12, 99-114), disminución de la presión intraocular (I. Tomida y col., Br. J. Ophthalmol. 2004, 88, 708-13), efecto antiemético en vómitos inducidos por quimioterapia antineoplásica (K. Jordan y col., Eur. J. Cancer 2005, 41, 199-205). Asimismo, se está estudiando su posible aplicación como antiasmáticos (K. F. Chung, Expert Opin. Investig. Drugs 2005, 14, 19-27), y en problemas relacionados con el apetito (S. P. Vickers y col., Curr. Drug Targets 2005, 6, 215-23). Más recientemente, algunos compuestos naturales y agentes sintéticos agonistas de receptores cannabinoides han mostrado efectos antineoplásicos in vivo e in vitro (G. Velasco y col., Neuropharmacology 2004, 47, 315-23) (W. Hall y col., Lancet Oncol 2005, 6, 35-42). Además, algunas aportaciones recientes indican otros posibles usos de estas sustancias como neuroprotector en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas e isquemia cerebral, en la enfermedad de Alzheimer (J. L. Croxford, CNS Drugs 2003, 17, 179-202; M. R. Pazos y col., Life Sci. 2004, 75, 1907-15) y la aplicación de sus propiedades relajantes musculares en diversas enfermedades como esclerosis múltiple, traumatismos medulares y alteraciones del movimiento (J. Killestein y col., Drugs 2004, 64, 1-11).
Hasta la fecha se han aislado y clonado dos
receptores cannabinoides, el receptor CB1 clonado en 1990 que se
encuentra principalmente en el sistema nervioso central y el
receptor CB2 clonado en 1993, localizado fundamentalmente a nivel
del sistema inmune. Ambos receptores pertenecen a la superfamilia
de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) caracterizados por la
existencia de siete hélices transmembranales (K. H. Raitio y col.,
Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1217-37; R. G.
Pertwee Life Sci. 2005, 76, 1307-24). El
término cannabinoide incluye los derivados aislados de la planta y
sus análogos sintéticos, los endocannabinoides o cannabinoides
endógenos y una serie de estructuras heterocíclicas diversas que
han mostrado su capacidad de interaccionar con los receptores
cannabinoides con diferente selectividad CB1/CB2 y capacidad de
actuar como agonistas o antagonistas/agonistas inversos (R. G.
Pertwee Life Sci. 2005, 76, 1307-24).
Si bien las estructuras químicas de los
compuestos que interaccionan con los receptores cannabinoides son
muy variadas e incluyen algunos compuestos heterocíclicos tales como
pirazoles, triazoles, indoles etc., hasta la fecha, no se ha
descrito ninguna estructura de 1,1-dióxido de
1,2,6-tiadiazina con propiedades cannabinoides (A.
C. Howlett y col., Pharmacol. Rev. 2002, 54,
161-202).
En la bibliografía se encuentran diferentes
referencias correspondientes a carboxamidas y carboxilatos de
1,1-dióxido de 1,2,6-tiadiazina. Los
derivados más relacionados con los productos reivindicados, se
encuentran recogidos en una referencia y una patente y se refieren
a derivados de
1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-3-carboxamida
y 3-carboxilato (J. B. Wright, J. Org. Chem. 1964,
29, 1905-1909 and Patent, Upjohn Co. US
3223703, 1963, Chem. Abstr. 1966, 64, 8218).
Otros derivados de
4-carboxamidas y 4-carboxilatos se
encuentran recogidos en una referencia, P. Goya y col., Eur. J.
Med. Chem. Chim. Ther. 1986, 21, 531-533,
correspondiente a las
1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-4-carboxamida
y una patente referida a
1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-4-carboxilatos
de etilo (Patent, Upjohn, US 3203954, 1965, Chem. Abstr. 1965,
63, 14888h).
Otros derivados de
1,1,3-trioxo-1,2,6-tiadiazina-4-carboxilato
de etilo se encuentran recogidos en:
H. Hansen y col., Liebigs Ann. Chem. 1979,
950-958; P. Goya y col., J. Heterocycl. Chem. 1978,
15, 253-256; P. Goya y col., J. Heterocycl.
Chem. 1981, 18, 459-462 y Tsann Long Su y
col., Chem. Ber. 1981, 114, 1269-
1278.
1278.
Se describen por primera vez derivados de
1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina
con propiedades cannabinoides.
En la presente descripción, se designan como
compuestos con "propiedades cannabinoides" aquellos que
mimetizan (directa o indirectamente) los efectos de los
cannabinoides (agonistas) o que son capaces de bloquear o modular
(directa o indirectamente) el efecto de cannabinoides bien conocidos
(antagonistas). Estos efectos se han estudiado en ensayos en órganos
aislados clásicamente utilizados para evaluar agonistas y
antagonistas cannabinoides. Para confirmar su posible interés se han
realizado ensayos in vivo en ratón, donde se estudian efectos
atribuibles a la estimulación del sistema cannabinoide (agonistas) o
el bloqueo de la actividad cannabinoide (antagonistas).
Los compuestos de la presente invención
corresponden a derivados de
1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
de estructura I y a derivados de
1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de alquilo de estructura II:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1} y R_{2}, iguales o distintos, son
miembros del grupo formado por alquilo lineal o ramificado
(C1-C7), cicloalquilo (C5-C8),
heteroarilo, arilo o aralquilo, en donde el grupo fenilo puede
contener 1, 2 o 3 sustituyentes del grupo formado por alquilo,
halógeno, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, nitro o amino.
R_{3} es un miembro del grupo formado por
hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (C1-C3).
R_{4} es un miembro del grupo formado por
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, derivados
alquílicos de biciclo[2.2.1]heptilo, alquilo lineal o
ramificado (C1-C7), cicloalquilo
(C5-C8), heteroarilo, arilo y aralquilo en donde el
grupo fenilo puede contener 1, 2 o 3 sustituyentes del grupo
formado por alquilo, hidroxi, nitro, amino o halógeno.
X es un miembro del grupo formado por hidroxi,
alcoxi lineal o ramificado, así como también sus sales de ácidos
orgánicos e inorgánicos.
La preparación y obtención de los compuestos
recogidos en la presente invención se puede realizar según el
esquema de reacción descrito en la Figura 1.
La ruta sintética descrita en la Figura 1
comprende dos etapas:
La primera consiste en la reacción de sulfamidas
monosustituidas de estructura III con
2,4-dioxoésteres de estructura IV para dar los
compuestos de estructura II
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen la
significación antes mencionada y X es un grupo alcoxi.
Las sulfamidas N-monosustituidas como por
ejemplo la N-bencilsulfamida, N-hexilsulfamida y
N-ciclohexilsulfa-
mida, fueron preparadas a partir de las aminas comerciales y sulfamida en solución acuosa o acuoso-etanólica según el procedimiento descrito por Mc.Dermott y col., Org. Prep. Proc. Int. 1984, 16 (1), 49-71. Las sulfamidas aromáticas como por ejemplo N-fenilsulfamida, N-4-clorofenilsulfamida y N-2,4-diclorofenilsulfamida se obtuvieron por reacción de cloruro de sulfamoilo con las aminas correspondientes según procedimiento descrito por Kohn y col., J. Org. Chem. 1990, 55, 6098-6104.
mida, fueron preparadas a partir de las aminas comerciales y sulfamida en solución acuosa o acuoso-etanólica según el procedimiento descrito por Mc.Dermott y col., Org. Prep. Proc. Int. 1984, 16 (1), 49-71. Las sulfamidas aromáticas como por ejemplo N-fenilsulfamida, N-4-clorofenilsulfamida y N-2,4-diclorofenilsulfamida se obtuvieron por reacción de cloruro de sulfamoilo con las aminas correspondientes según procedimiento descrito por Kohn y col., J. Org. Chem. 1990, 55, 6098-6104.
Los 2,4-dioxoésteres, como, por
ejemplo, 4-clorobenzoilpiruvato de etilo,
4-bromobenzoilpiruvato de etilo y
4-cloro-3-metilbenzoilpiruvato
de etilo se sintetizaron a partir de la correspondiente acetofenona
y oxalato de dietilo según describe Seki y col., J. Het. Chem. 1997,
773-780.
La segunda etapa de la ruta sintética se llevo a
cabo mediante un procedimiento desarrollado para hidrazinas por
Benderley y col., Tetrahedron Lett. 1988, 29,
739-740, y consiste en la reacción de los ésteres de
estructura II con aminas, para dar los compuestos de estructura I,
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen la significación
antes mencionada.
La caracterización de la ACTIVIDAD CANNABINOIDE
de los nuevos compuestos descritos en la presente invención se llevó
a cabo analizando su actividad en tejidos aislados clásicamente
utilizados para evaluar agonistas y antagonistas cannabinoides. Se
utilizó para los ensayos en tejidos aislados el conducto deferente
de ratón (L. Lay y col., Eur. J. Pharmacol., 2000, 391,
151-161; R.G. Pertwee y col., Eur. J. Pharmacol.,
1995, 284, 241-247). En este tejido existen
receptores cannabinoides (fundamentalmente CB1) similares a los que
se encuentran en el sistema nervioso central. Los agonistas
cannabinoides, estimulando estos receptores, reducen la fuerza de
las contracciones inducidas por estimulación eléctrica. Los
antagonistas cannabinoides son capaces de bloquear de forma
selectiva este efecto (R.G. Pertwee y col., Eur. J. Pharmacol.,
1996, 315, 195-201; R.G. Pertwee y col., Eur.
J. Pharmacol., 1995, 284, 241-247; R.G.
Pertwee y col., Br. J. Pharmacol., 1992, 105,
980-984; R.G. Pertwee y col., Eur. J. Pharmacol.,
1996, 296, 169-172; R.G. Pertwee y col., Br.
J. Pharmacol., 1997, 121, 1716-1720).
Con el fin de evaluar la potencia y efectividad
de los nuevos compuestos se han comparado sus efectos con los de un
agonista (WIN 55,212-2) y un antagonista (SR
141716A) bien caracterizados (M. Bouaboula y col., Mol. Pharmacol.,
1998, 55, 473-480; M. Portier y col., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 288, 582-589;
P.M. Zygmunt y col., Nature, 1999, 400,
452-457; R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 1999,
6, 635-664; L. Basilico y col., Eur. J.
Pharmacol., 1999, 376, 265-271; A.A. Izzo y
col., Br. J. Pharmacol., 2000, 129, 984-990;
M.H. Rhee y S.K. Kim, J. Vet. Sci., 2002, 3,
179-184). Entre los compuestos de nueva síntesis
ensayados se han encontrado moléculas que se comportan como
agonistas o antagonistas cannabinoides. Se incluyen los resultados
obtenidos con dos ejemplos (14 y 16) de compuestos con estas
características (Figuras 2 y 3).
En presencia del compuesto
N-(1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida,
ejemplo 14 de la presente invención, se observó una inhibición
concentración-dependiente de la contracción inducida
por estimulación eléctrica, siendo este efecto selectivamente
bloqueado por el antagonista CB 1 SR 141716A, por lo que el efecto
inhibidor puede atribuirse a la estimulación de los receptores
cannabinoides presentes en este tejido. La potencia del nuevo
compuesto es menor que la del WIN 55,212-2:
Concentración eficaz 50% (CE 50) = 1,7 x 10^{-6} M [1,3 x
10^{-6} M - 2,1 x 10^{-6} M] para WIN 55,212-2 y
para el nuevo compuesto
N-(1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida,
ejemplo 14 de la presente invención, la CE 50 fue = 1,2 x 10^{-5}
M [7,9 x 10^{-6} M - 1,7 x 10^{-5} M]. Con respecto a la
eficacia, el nuevo compuesto es similar al del agonista de
referencia, ambos compuestos alcanzaron un efecto máximo (E max) del
mismo rango: WIN 55,212-2 Emax = 58\pm6,9% y
N-(1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
(Ejemplo 14) E max = 61,4\pm13,9% (Figura 2).
En presencia de una concentración 10^{-6} M
del compuesto
N-(piperidin-1-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida,
ejemplo 16 de la presente invención, el efecto de WIN
55,212-2 fue significativamente bloqueado. El efecto
fue del mismo rango que el producido por la presencia de la misma
concentración (10^{-6} M) en el baño de órganos del antagonista de
referencia SR 141716A (Figura 3). El pA_{2} calculado para
N-(piperidin-1-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
(ejemplo 16) fue: pA_{2} = 7,3 y el calculado para el antagonista
de referencia SR 141716A fue pA_{2} = 7,24.
La similitud entre el efecto del nuevo compuesto
y el del antagonista cannabinoide utilizado como control SR 141716A
permite aceptar que el efecto del nuevo compuesto es mediado por
bloqueo de receptores cannabinoides.
Es importante resaltar el hecho de que el
compuesto
N-(piperidin-1-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida,
ejemplo 16 de la presente invención, no indujo ninguna modificación
significativa de la fuerza de las contracciones en comparación con
la fuerza registrada en tejidos control o incubados con el
disolvente, lo que demuestra que carece de actividad intrínseca, por
tanto no se comporta como agonista parcial ni como agonista
inverso.
La supresión de las conductas nociceptivas es
uno de los efectos bien conocidos de la administración de
cannabinoides (R. D. Sofia y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1973,
186, 646-655; A, H, Lichtman y B.R. Martin,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1991, 258, 517-523;
W. J. J. Martin y col., Neurosci., 1996, 16,
6601-6611; S. P. Welch y col., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1998, 286, 1301-1308; F.L. Smith y
col., Pharmacol. Biochem. Nehav., 1998, 60,
183-191; J.D. Richardson y col., Pain, 1998,
75, 11-19; R. G. Pertwee, Prog. Neurobiol.,
2001, 63, 569-611; J.M. Walker y col., Chem.
Phys. Lipid., 2002, 121, 159-172).
Como ejemplo de la potencial actividad in
vivo de estos compuestos, se muestra en la Figura 4, el efecto
del compuesto
N-(piperidin-1-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida,
ejemplo 16 de la presente invención. Como ya se ha descrito, este
compuesto presentó actividad antagonista en tejidos aislados. Se ha
comprobado que administrado por vía intraperitoneal es capaz de
inhibir la analgesia que induce el agonista cannabinoide WIN
55,212-2 cuando se administra al ratón.
Gracias a sus propiedades cannabinoides, los
compuestos según la invención pueden utilizarse como principios
activos de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos en
los que están implicados los receptores cannabinoides.
Los compuestos de la presente invención podrían
utilizarse, por ejemplo para el tratamiento, la prevención o la
mejora del glaucoma, del asma bronquial y bronquitis crónica, de las
alergias tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis
alérgica, de la artritis, del dolor, de las enfermedades asociadas a
los transplantes de órganos, de los desórdenes motores asociados al
síndrome de Tourette, a la enfermedad de Parkinson o a la corea de
Huntington, de los gliomas malignos, de la esclerosis múltiple, de
la emesis y otros efectos tóxicos o indeseables asociada a
quimioterapia anticancerosa y del apetito.
Las aplicaciones terapéuticas principales de los
compuestos según la invención de naturaleza antagonista son la
supresión del apetito, la reducción de disquinesia provocada por
L-DOPA en enfermos de Parkinson, el tratamiento de
esquizofrenia aguda y una mejora de las disfunciones cognitivas y de
memoria asociadas a la enfermedad de Alzheimer.
Además, los compuestos de la presente invención
como agonistas o antagonistas de receptores cannabinoides pueden
utilizarse como herramientas farmacológicas para la caracterización
farmacológica del receptor y la confirmación de actividades de
agonistas y antagonistas.
La invención se ilustra con referencia a las
Figuras que se adjuntan, en las que:
La Figura 1, representa el esquema sintético de
la preparación de los compuestos de la presente invención de
estructura química I y II;
La Figura 2 muestra en la gráfica superior el %
de inhibición de la respuesta contráctil inducida por
concentraciones crecientes del compuesto utilizado como ejemplo de
actividad agonista
N-(1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
(ejemplo 14) y del agonista cannabinoide utilizado como compuesto de
referencia, WIN 55,212-2. Tanto el efecto del
ejemplo 14 como el de WIN 55,212-2 se antagonizan
por la adición de SR 141716A en el baño de órganos como se muestra
en la gráfica inferior.
La Figura 3 muestra el efecto de
N-(piperidin-1-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
(ejemplo 16), compuesto utilizado para mostrar la actividad
antagonista. La gráfica muestra la inhibición inducida por WIN
55,212-2 en tejidos control, incubados con el
antagonista de referencia SR 141716A (10^{-6} M) y con el
compuesto de nueva síntesis (10^{-6} M).
La Figura 4 representa el efecto analgésico
provocado por la administración del agonista cannbainoide WIN
55,212-2 (1,5 mg/kg) en animales control, en
animales pretratados con distintas dosis del nuevo compuesto
N-(piperidin-1-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida,
mostrado como ejemplo 16 y del antagonista de referencia SR 141716A.
El efecto analgésico se evaluó mediante el test de la placa
caliente. La respuesta antinociceptiva de los compuestos se
cuantifica mediante la valoración del Máximo Efecto Posible
(M.E.P.), que se define según la siguiente fórmula (Harris y
Pierson, 1964; Dewey y Harris, 1975):
M.E.P. (%) =
\frac{TL-TC}{30-TC} \ x \
100
TC = Tiempo Control: tiempo transcurrido desde
que se posa al animal sobre la placa, hasta que se lame las patas,
antes del tratamiento.
TL = Tiempo de Latencia: tiempo transcurrido
desde que se posa al animal sobre la placa hasta que se lame las
patas, después del tratamiento.
30: Tiempo de corte (seg): periodo de tiempo
máximo que se mantiene al animal sobre la placa caliente; si
transcurrido este tiempo el animal no se ha lamido las patas, se
retira de la placa para evitar lesiones tisulares.
La disolución de 0,23 g (0,7 mmol) de
4-(4-bromofenil)-2,4-dioxobutanoato
de etilo y 0,143 g (0,7 mmol) de N-bencilsulfamida en 40 ml
de diglime seco se burbujea con cloruro de hidrógeno durante algunos
minutos; se refluye durante 24 h, se evapora el disolvente y el
crudo se purifica por cromatografía en columna, utilizando como
eluyente CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose 0,053 g de sólido amarillo.
Rto.: 33%; P. f.: 152-154ºC. EM (ES+)
[M+H]^{+} 449 (100%), 451 (94%). Anal.: Calculado
(C_{19}H_{17}BrN_{2}O_{4}S, 449,45): C: 50,79; H: 3,81; N:
6,23; S: 7,14 Hallado: C: 50,55; H: 3,60; N: 5,98; S: 6,95.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,120 g (0,4 mmol) de
4-(4-bromofenil)-2,4-dioxobutanoato
de etilo y 0,07 g (0,4 mmol) de N-ciclohexilsulfamida en 30
ml de EtOH recién destilado; se refluye durante 24 h, se evapora el
disolvente y el crudo se purifica por cromatografía en columna,
utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose 0,008 g de
sólido amarillo. Rto.: 5%; P. f.: 159-161ºC. EM
(ES+) [M+H]^{+} 441 (92%), 443 (100%) Anal.: Calculado
(C_{18}H_{14}Cl_{2}N_{2}O_{4}S, 425,29): C: 50,83; H:
3,32; N: 6,59; S: 7,54 Hallado: C: 50,67; H: 3,51; N: 6,80; S:
7,24.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,094 g (0,37 mmol) de
4-(4-clorofenil)-2,4-dioxobutanoato
de etilo y 0,069 g (0,37 mmol) de N-bencilsulfamida en 40 ml
de etanol seco; se refluye durante 24 h, se evapora el disolvente y
el crudo se purifica por cromatografía en columna, utilizando como
eluyente CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose 0,028 g de sólido amarillo.
Rto.: 53%; P. f.: 135-137ºC. EM (ES+)
[M+H]^{+} 405 (100%), 407 (44%). Anal.: Calculado
(C_{19}H_{16}ClN_{2}O_{4}S, 308,8): C: 56,36; H: 4,23; N:
6,92; S: 7,92 Hallado: C: 56,23; H: 4,00; N: 6,81; S: 8,21.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,363 g (1,4 mmol) de
4-(4-clorofenil)-2,4-dioxobutanoato
de etilo y 0,364 g (1,4 mmol) de
N-2,4-diclorobencilsulfamida en 30 ml de EtOH
recién destilado; se refluye durante 5 días, se evapora el
disolvente y el crudo se purifica por cromatografía en columna,
utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose 0,166 g de
aceite amarillo. Rto.: 24%; P. f.: aceite. EM (ES+)
[M+H+Na]^{+} 495 (100%), 497 (98%).
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,336 g (1,2 mmol) de
4-(4-cloro-3-metilfenil)-2,4-dioxobutanoato
de etilo y 0,24 g (1,3 mmol) de N-bencilsulfamida en 40 ml de
EtOH recién destilado; se refluye durante 3 días, se evapora el
disolvente y el crudo se purifica por cromatografía en columna,
utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose 0,152 g de
sólido amarillo. Rto.: 36%; P. f.: 109-111ºC. EM
(ES+) [M+H]^{+} 419 (100%), 421 (36%). Anal.: Calculado
(C_{20}H_{19}ClN_{2}O_{4}S, 418,89): C: 57,34; H: 4,57; N:
6,69; S: 7,65 Hallado: C: 57,21; H: 4,89; N: 6,63; S: 7,58.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,316 g (d=1,126, 2 mmol) de 2,4-dioxovalerato de
etilo y 0,344 g (2 mmol) de N-fenilsulfamida en 50 ml de
diglime; se refluye durante 30 h y se añade agua, apareciendo un
sólido que es filtrado y secado a vacío, obteniéndose 0,120 g de
sólido anaranjado. Rto.: 66%; P. f.: 136-138ºC. EM
(ES+) [M+H]^{+} 295 (100%). Anal.: Calculado
(C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}S, 294,07): C: 53,05; H: 4,79; N:
9,52; S: 10,89. Hallado: C: 52,96; H: 4,58; N: 9,37; S: 11,02.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1, utilizando como reactivo de partida
0,640 g (d=1,126, 4 mmol) de 2,4-dioxovalerato de
etilo y 0,75 g (4 mmol) de N-bencilsulfamida en 50 ml de
diglime; se refluye durante 30 h, se evapora el disolvente y el
crudo se purifica por cromatografía en columna, utilizando como
eluyente CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose 0,890 g de aceite amarillo.
Rto.: 72%; P. f.: aceite; EM (ES+) [M+H]^{+} 309 (100%).
Anal.: Calculado (C_{14}H_{16}N_{2}O_{4}S, 308,8): C: 54,53;
H: 5,23; N: 9,08; S: 10,40; Hallado C: 54,65; H: 5,40; N: 9,27; S:
10,15.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,29 ml (d=1,126, 2,0 mmol) de 2,4-dioxovalerato de
etilo y 0,36 g (2,0 mmol) de N-hexilsulfamida en 30 ml de
diglime seco; se refluye durante 24 h, se evapora el disolvente y el
crudo se purifica por cromatografía en columna, utilizando como
eluyente CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose 0,30 g de aceite amarillo.
Rto.: 50%; P. f.: aceite EM (ES+) [M+H]^{+}
303 (100%); Anal.: Calculado (C_{13}H_{22}N_{2}O_{4}S, 302,39): C: 51,64; H: 7,33; N: 9,26; S: 10,60; Hallado: C: 51,47; H: 7,60; N: 9,37; S: 10,48.
303 (100%); Anal.: Calculado (C_{13}H_{22}N_{2}O_{4}S, 302,39): C: 51,64; H: 7,33; N: 9,26; S: 10,60; Hallado: C: 51,47; H: 7,60; N: 9,37; S: 10,48.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,29 ml (d=1,126, 2 mmol) de 2,4-dioxovalerato de
etilo y 0,356 g (2 mmol) de N-ciclohexilsulfamida en 40 ml de
diglime seco; se refluye durante 24 h, se añade H_{2}O, se deja a
temperatura ambiente y se filtra y seca el sólido que aparece, 0,188
g de sólido naranja. Rto.: 31%; P. f.: 114-116ºC. EM
(ES+) [M+H]^{+} 301(100%); Anal.: Calculado
(C_{13}H_{2}ON_{2}O_{4}S, 300,37): C: 51,98; H: 6,71; N:
9,33; S: 10,68; Hallado: C: 51,77; H: 7,00; N: 9,17; S:
10,52.
10,52.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,465 ml (d=1,126, 2,0 mmol) de 2,4-dioxovalerato de
etilo 97% y 0,413 g (0,37 mmol) de
N-4-clorofenilsulfamida en 50 ml de diglime
seco; se refluye durante 24 h, se evapora el disolvente y el crudo
se purifica por cromatografía en columna, utilizando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}: MeOH/NH3 4,9:0,1, obteniéndose 0,037 g de sólido
marrón. Rto.: 16%; P. f.: 146-148ºC; EM (ES+)
[M+H]^{+} 329 (100%), 331 (45%). Anal: Calculado
(C_{13}H_{13}ClN_{2}O_{4}S, 328,77): C: 47,49; H: 3,99; N:
8,52; S: 9,75 Hallado: C: 47,69; H: 4,02; N: 8,11; S: 10,02.
A una disolución de 0,083 g de hidrocloruro de
N-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-amina
(0,5 mmol), liberado en disolución de 20 ml de NaOH 5% y 2x20 ml de
éter dietílico, en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se
añaden gota a gota, a temperatura ambiente y atmósfera de nitrógeno,
0,25 ml de trimetilaluminio en hexano (0,5 mmol) y se agita la
disolución durante 1 h. Entonces, se añade 0,037 g de
2-bencil-3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,08 mmol), en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} recién destilado,
se refluye durante 24 h, se añade HCl 2N y se calienta la mezcla a
40ºC durante media hora. Se separa la fase acuosa de la orgánica y
ésta se seca con Na_{2}SO_{4} anhidro; el crudo se purifica por
cromatografía en columna, utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2};
se obtienen 0,035 g de sólido amarillo. Rto.: 76%; P. f.:
180-182ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 526 (100%);
[M+H+2]^{+} 528 (33%). Anal.: Calculado
(C_{28}H_{32}ClN_{3}O_{3}S, 526,09): C: 63,92; H: 6,13; N:
7,99; S: 6,09; Hallado: C: 63,71; H: 6,34; N: 7,80; S: 5,76.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,056 g de
2-bencil-3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,13 mmol), 0,06 ml de N-aminopiperidina (d=0,928,
0,6 mmol), 0,25 ml de trimetilaluminio en hexano (0,6 mmol) en 5 ml
de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,034 g de sólido amarillo. Rto.: 56%; P. f.:
145-147ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 473 (100%);
[M+H+2]^{+} 475 (33%). Anal.: Calculado
(C_{23}H_{25}ClN_{4}O_{3}S, 472,99): C: 58,40; H: 5,33; N:
11,85; S: 6,78; Hallado: C: 58,57; H: 5,56; N: 11,65; S: 6,50.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,037 g de
2-(2,4-diclorobencil)-3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,08 mmol), 0,04 ml de N-ciclohexilamina (d=0,867,
0,4 mmol), 0,2 ml de trimetilaluminio en hexano (0,4 mmol) en 5 ml
de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,028 g de sólido amarillo. Rto.: 68%; P. f.:
147-149ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 542 (100%);
540 (91%) [M+H+2]^{+} 544 (35%). Anal.: Calculado
(C_{24}H_{24}Cl_{3}N_{3}O_{3}S, 540,89): C: 53,90; H:
4,47; N: 7,77; S: 5,93; Hallado: C: 52,99; H: 4,70; N: 7,60; S:
6,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,047 g de
2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,12 mmol), 0,141 g de hidrocloruro de
N-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-amina
(0,92 mmol), liberado en disolución de 20 ml de NaOH 5% y 2x20 ml de
éter dietílico, 0,46 ml de trimetilaluminio en hexano (0,92 mmol) en
4 ml de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h,
se obtienen 0,019 g de sólido amarillo. Rto.: 88%; P. f.:
160-162ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 512 (100%);
[M+H+2]^{+} 514 (33%). Anal.: Calculado
(C_{27}H_{30}ClN_{3}O_{3}S, 512,06): C: 63,33; H: 5,91; N:
8,21; S: 6,26; Hallado: C: 63,07; H: 5,69; N: 8,06; S: 5,99.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,024 g de
2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,06 mmol), 0,03 ml de anilina (d=1,022, 0,3 mmol), 0,15
ml de trimetilaluminio en hexano (0,3 mmol) en 4 ml de
CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,011 g de sólido amarillo. Rto.: 41%; P. f.:
187-189ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 452 (100%);
[M+H+2]^{+} 454 (33%). Anal.: Calculado
(C_{23}H_{18}ClN_{3}O_{3}S, 451,93): C: 61,13; H: 4,01; N:
9,30; S: 7,10; Hallado: C: 60,96; H: 4,24; N: 9,08; S: 7,31.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,15 g de
2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,37 mmol), 0,2 ml de N-aminopiperidina (d=0,928,
1,85 mmol), 0,92 ml de trimetilaluminio en hexano (1,85 mmol) en 5
ml de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,125 g de sólido amarillo. Rto.: 74%; P. f.:
184-186ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 459 (100%);
[M+H+2]^{+} 461 (33%). Anal.: Calculado
(C_{22}H_{23}ClN_{4}O_{3}S, 458,12): C: 57,57; H: 5,05; N:
12,21; S: 6,99; Hallado: C: 57,44; H: 5,30; N: 12,08; S: 6,75.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,04 g de
2-(2,4-diclorobencil)-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,08 mmol), 0,126 g de hidrocloruro de
N-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-amina
(0,5 mmol), liberado en disolución de 20 ml de NaOH 5% y 2x20 ml de
éter dietílico, 0,33 ml de trimetilaluminio en hexano (0,6 mmol) en
5 ml de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h,
se obtienen 0,025 g de sólido amarillo. Rto.: 54%; P. f.:
65-67ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 582 (100%); 580
(97%) [M+H+2]^{+} 584 (37%). Anal.: Calculado
(C_{27}H_{28}Cl_{3}N_{4}O_{3}S, 580,95): C: 55,82; H:
4,86; N: 7,23; S: 5,52; Hallado: C: 56,01; H: 4,78; N: 7,16; S:
5,40.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,06 g de
2-(2,4-diclorobencil)-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,12 mmol), 0,07 g de N-aminopiperidina (d=0,928,
0,6 mmol), 0,3 ml de trimetilaluminio en hexano (0,6 mmol) en 4 ml
de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,027 g de sólido naranja. Rto.: 43%; P. f.:
208-210ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 529 (100%);
527 (95%) [M+H+2]^{+} 531 (39%). Anal.: Calculado
(C_{22}H_{21}Cl_{3}N_{4}O_{3}S, 527,85): C 50,06 H 4,01 N
10,61 S 6,07; Hallado: C: 50,24; H: 3,75; N: 10,48; S: 6,13.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,065 g de
2-(2,4-diclorobencil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,12 mmol), 0,07 ml de N-aminopiperidina (d=0,928,
0,6 mmol), 0,3 ml de trimetilaluminio en hexano (0,6 mmol) en 4 ml
de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,046 g de sólido naranja. Rto.: 65%; P. f.:
215-217ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 573 (100%);
571 (61%) [M+H+2]^{+} 575 (55%). Anal.: Calculado
(C_{22}H_{21}BrCl_{2}N_{4}O_{3}S, 572,3): C: 46,17; H:
3,70; N: 9,79; S: 5,60; Hallado: C: 46,35; H: 3,90; N: 9,63; S:
5,35.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,047 g de
2-hexil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,12 mmol), 0,06 ml de N-aminopiperidina (d=0,928,
0,6 mmol), 0,29 ml de trimetilaluminio en hexano (0,6 mmol) en 4 ml
de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 5 h; el
crudo se purifica por cromatografía en columna, utilizando como
eluyente CH_{2}Cl_{2}; se obtienen 0,035 g de sólido amarillo.
Rto.: 65%; P. f.: 132-134ºC. EM (ES+):
[M+H]^{+} 453 (100%); [M+H+2]^{+} 455 (37%). AE:
Calculado (C_{21}H_{29}ClN_{4}O_{3}S, 452,16): C: 55,68; H:
6,45; N: 12,37; S: 7,08; Hallado: C: 55,89; H: 6,31; N: 12,19; S:
7,28.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,037 g de
2-bencil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,08 mmol), 0,05 ml de
N-1-aminopiperidina (d = 0,928, 0,45 mmol),
0,22 ml de trimetilaluminio en hexano (0,45 mmol) en 4 ml de
CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se obtienen 0,027 g de sólido
amarillo. Rto.: 57%; P.f.: 194-196ºC. EM (ES+)
[M+H]^{+} 505 (100%), 503 (92%); Anal.: Calculado
(C_{22}H_{23}BrN_{4}O_{3}S, 503,41): C: 52,49; H: 4,61; N:
11,13; S: 6,37; Hallado: C: 52,37; H: 4,50; N: 10,98; S: 6,28.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,05 g de
2-bencil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,11 mmol), 0,053 ml de N-aminomorfolina (d=1,059,
0,55 mmol), 0,27 ml de trimetilaluminio en hexano (0,55 mmol) en 5
ml de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,038 g de sólido amarillo. Rto.: 68%; P. f.:
199-201ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 507 (100%),
505 (91%). Anal.: Calculado (C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{3},
505,38): C: 49,91; H: 4,19; N: 11,09; S: 6,34 Hallado: C: 50,08; H:
4,43; N: 11,30; S: 6,16.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,008 g de
2-ciclohexil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,018 mmol), 0,01 ml de
N-1-aminopiperidina (d=0,928, 0,64 mmol),
0,04 ml de trimetilaluminio en hexano (0,64 mmol) en 3 ml de
CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,004 g de sólido amarillo. Rto.: 44%; P. f.:
85-87ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 495 (88%), 497
(100%).
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida 0,047 g de
2-fenil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,16 mmol), 0,09 ml de
N-1-ciclohexilamina (d= 0,867, 0,8 mmol),
0,4 ml de trimetilaluminio en hexano (0,8 mmol) en 3 ml de
CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,005 g de sólido marrón. Rto.: 9%; P. f.:
200-202ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 348 (100%),
Anal.: Calculado (C_{17}H_{21}N_{3}O_{3}S, 347,43): C:
58,77; H: 6,09; N: 12,09; S: 9,23; Hallado C: 58,80; H: 6,30; N:
11,95; S: 8,60.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,142 g de
2-bencil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,47 mmol), 0,25 ml de
N-1-aminopiperidina (d= 0,928, 2,3 mmol),
1,15 ml de trimetilaluminio en hexano (2,3 mmol) en 2 ml de
CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,037 g de sólido amarillo. Rto.: 29%; P. f.:
85-87ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 363 (100%),
Anal.: Calculado (C_{17}H_{22}N_{4}O_{3}S, 362,45): C:
56,33; H: 6,12; N: 15,46; S: 8,85; Hallado: C: 56,60; H: 5,89; N:
15,32; S: 8,64.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,028 g de
2-hexil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,09 mmol), 0,05 ml de N-aminopiperidina (d=0,928,
0,5 mmol), 0,25 ml de trimetilaluminio en hexano (0,5 mmol) en 4 ml
de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,007 g de sólido amarillo. Rto.: 22%; P. f.:
150-152ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 357 (100%);
Anal.: Calculado (C_{16}H_{28}N_{4}O_{3}S, 356,48): C:
53,91; H: 7,92; N: 15,72; S: 8,99; Hallado: C: 53,57; H: 7,94; N:
15,35; S: 8,76.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,05 g de
2-ciclohexil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,16 mmol), 0,09 ml de N-aminopiperidina (d=0,928,
0,8 mmol), 0,4 ml de trimetilaluminio en hexano (0,8 mmol) en 4 ml
de CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,007 g de sólido amarillo. Rto.: 13%; P. f.:
142-144ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 355 (100%);
Anal.: Calculado (C_{16}H_{26}N_{4}O_{3}S, 354,47): C:
54,21; H: 7,39; N: 15,81; S: 9,05; Hallado: C: 54,50; H: 7,60, N:
15,67; S: 8,94.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito
anteriormente en el ejemplo 1 utilizando como reactivo de partida
0,037 g de
2-(4-clorofenil)-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo (0,11 mmol), 0,06 ml de
N-1-aminopiperidina (d=0,928, 0,56 mmol),
0,27 ml de trimetilaluminio en hexano (0,56 mmol) en 4 ml de
CH_{2}Cl_{2} recién destilado, se refluye durante 24 h, se
obtienen 0,01 g de sólido amarillo. Rto.: 24%; P. f.:
185-187ºC. EM (ES+) [M+H]^{+} 383 (100%),
385 (38%); Anal.: Calculado (C_{16}H_{19}ClN_{4}O_{3}S,
382,87): C: 50,19; H: 5,00; N: 14,63; S: 8,32; Hallado C: 50,44; H:
5,04; N: 14,50; S: 8,21.
Claims (8)
1. Derivados de
1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
de estructura química I,
donde:
R_{1} y R_{2}, iguales o distintos, son
miembros del grupo formado por alquilo lineal o ramificado
(C1-C7), cicloalquilo (C5-C8),
heteroarilo, arilo o aralquilo, en donde el grupo fenilo puede
contener 1, 2 o 3 sustituyentes del grupo formado por alquilo,
halógeno, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, nitro o amino.
R_{3} es un miembro del grupo formado por
hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (C1-C3).
R_{4} es un miembro del grupo formado por
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, derivados
alquílicos de biciclo[2.2.1]heptilo, alquilo lineal o
ramificado (C1-C7), cicloalquilo
(C5-C8), heteroarilo, arilo y aralquilo en donde el
grupo fenilo puede contener 1, 2 o 3 sustituyentes del grupo formado
por alquilo, hidroxi, nitro, amino o halógeno.
X es un miembro del grupo formado por hidroxi,
alcoxi lineal o ramificado, así como también sus sales de ácidos
orgánicos e inorgánicos.
2. Derivados de
1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-
carboxilato de estructura química II,
donde:
R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen la misma
significación anteriormente mencionada y
X es un miembro del grupo formado por hidroxi,
alcoxi, lineal o ramificado, así como también sus sales de ácidos
orgánicos e inorgánicos.
3. Derivados de
1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
según la reivindicación 1, de nombre químico:
N-(1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-bencil-3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(piperidin-1-il)-2-bencil-3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-ciclohexil-2-(2,4-diclorobencil)-3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxa-
mida
mida
N-(piperidin-1-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-fenil-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-(2,4-diclorobencil)-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(piperidin-1-il)-2-(2,4-diclorobencil)-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(piperidin-1-il)-2-(2,4-diclorobencil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
\
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(piperidin-1-il)-2-hexil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(piperidin-1-il)-2-bencil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(morfolin-1-il)-2-bencil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(piperidin-1-il)-2-ciclohexil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-ciclohexil-2-fenil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(piperidin-1-il)-2-bencil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(morfolin-1-il)-2-bencil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(piperidin-1-il)-2-hexil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(piperidin-1-il)-2-ciclohexil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
N-(piperidin-1-il)-2-(4-clorofenil)-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida.
4. Derivados de
1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
según la reivindicación 2, de nombre químico:
2-bencil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
dietilo
2-(2,4-diclorobencil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-hexil-3-(4-bromofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-bencil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-hexil-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-(2,4-diclorobencil)-3-(4-clorofenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-bencil-3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-(2,4-diclorobencil)-3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-fenil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-bencil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-hexil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-ciclohexil-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo
2-(4-clorofenil)-3-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de etilo.
5. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento de trastornos en los que
están implicados los receptores cannabinoides.
6. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento, entre otros, de la
prevención o la mejora del glaucoma, asma bronquial, bronquitis
crónica, alergias tales como la dermatitis de contacto o la
conjuntivitis alérgica, artritis, dolor, enfermedades asociadas a
los transplantes de órganos, desórdenes motores asociados al
síndrome de Tourette, la enfermedad de Parkinson, corea de
Huntington, gliomas malignos, esclerosis múltiple, emesis y otros
efectos tóxicos o indeseables asociados a quimioterapia
anticancerosa, trastornos del apetito, esquizofrenia aguda y mejora
de las disfunciones cognitivas y de memoria asociadas a la
enfermedad de Alzheimer.
7. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1-4 para el desarrollo de
herramientas farmacológicas para la caracterización farmacológica de
receptores y confirmación de actividades agonistas y
antagonistas.
8. Preparado farmacéutico que comprende:
a) como sustancia activa una cantidad efectiva
de un derivado de
1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxamida
de estructura química I o derivados de
1,1-dioxo-1,2-dihidro-1^{\lambda
6}-1,2,6-tiadiazina-5-carboxilato
de estructura química II,
donde:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} y X tienen
la significación dada en la reivindicación 1 y 2; y
b) uno o mas excipientes farmaceuticamente
aceptables.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200502759A ES2274729B1 (es) | 2005-11-11 | 2005-11-11 | Derivados de 5-carboxilato y 5-carboxamida 2-sustituidos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina con propiedades cannabinoides. |
| PCT/ES2006/070172 WO2007054601A1 (es) | 2005-11-11 | 2006-11-08 | Derivados de 5-carboxilato y 5-carboxamida 2-sustituidos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina con propiedades cannabinoides |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200502759A ES2274729B1 (es) | 2005-11-11 | 2005-11-11 | Derivados de 5-carboxilato y 5-carboxamida 2-sustituidos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina con propiedades cannabinoides. |
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|---|---|
| ES2274729A1 ES2274729A1 (es) | 2007-05-16 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200502759A Expired - Fee Related ES2274729B1 (es) | 2005-11-11 | 2005-11-11 | Derivados de 5-carboxilato y 5-carboxamida 2-sustituidos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina con propiedades cannabinoides. |
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|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3223703A (en) * | 1963-08-01 | 1965-12-14 | Upjohn Co | 3-carbalkoxy- and 3-carbamoyl-5-subtituted - (2h) - 1,2,6 - thiadiazine - 1,1-dioxides and process |
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- 2005-11-11 ES ES200502759A patent/ES2274729B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-11-08 WO PCT/ES2006/070172 patent/WO2007054601A1/es active Application Filing
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HOWLWTT et al., Pharmacological Reviews, 2002, vol. 54 (2), páginas 161-202. "Classification of cannabinoid receptors" páginas 161-173. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2274729A1 (es) | 2007-05-16 |
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| EC2A | Search report published |
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