ES2272313T3 - Particulas en polvo con superficie lisa para usar en terapia de inhalacion. - Google Patents

Abstract

Partículas para usar como vehículo en la preparación de formulaciones farmacéuticas para la administración pulmonar de ingredientes activos micronizados mediante un inhalador de polvo, en el que el diámetro medio de dichas partículas es mayor de 90 mum y la rugosidad superficial es menor de o igual a 1, 1 tras la determinación de la dimensión fractal como se describe en la página 14, línea 15 - página 15, línea 11 y su superficie está recubierta al menos parcialmente con un aditivo seleccionado entre lubricantes, anti- adherentes y polímeros solubles.

Description

Partículas en polvo con superficie lisa para usar en terapia de inhalación.

Sumario de la invención

La invención se refiere a partículas de vehículo (el vehículo) para usar en la preparación de mezclas en polvo para inhalación destinadas a la administración pulmonar de fármacos micronizados mediante un inhalador de polvo seco y el procedimiento para su preparación.

De acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere a un nuevo vehículo, compuesto por una sustancia cristalina en forma de polvo, en el intervalo de tamaño de decenas a cientos de micrómetros, cuyas partículas tienen una superficie perfectamente lisa.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la producción de dichas partículas. El procedimiento reivindicado puede hacer que la superficie de las partículas del vehículo sea lisa, sin desigualdades, o huecos, grietas y bordes afilados, que representan sitios de alta energía superficial a los que las partículas de fármaco pueden adherirse, sin que sean retirados en la estación de producción de nubes de aerosol.

El procedimiento reivindicado permite también mejorar la uniformidad de las características superficiales de sustancias disponibles en el mercado, que se emplean habitualmente como vehículos para polvos para inhalación, cuyas características son, en general, bastante variables.

Finalmente, un tercer aspecto de la invención comprende partículas de vehículo que se obtienen con dicho procedimiento de alisado, cuya superficie se recubre o se recubre parcialmente con un aditivo adecuado. Mediante el procedimiento reivindicado las partículas del aditivo no se liberan desde las partículas de vehículo durante la inhalación y por lo tanto no alcanzan las ramificaciones pulmonares más pequeñas donde ocurre la absorción.

Los polvos para inhalación obtenidos mezclando las partículas de vehículo lisas (con o sin recubrimiento) con un fármaco micronizado dieron lugar a una fracción de fármaco particularmente muy respirable.

Técnica antecedente

Los fármacos destinados a terapia de inhalación, realizada mediante la administración de polvos secos, se caracterizan por un tamaño de partícula de unos pocos micrómetros. El tamaño de partícula se cuantifica midiendo un diámetro de esfera equivalente característico, conocido como diámetro aerodinámico, que expresa la capacidad de las partículas para ser transportadas en forma de suspensión en una corriente de aire (aerosolización). En general, las partículas con un diámetro aerodinámico de menos de 6,4 micrómetros se consideran respirables, es decir que pueden penetrar en los pulmones.

La administración de estos fármacos en forma de polvo micronizado requiere el uso de inhaladores de polvo seco (DPI) adecuados.

Los DPI a su vez pueden dividirse en dos tipos básicos:

i)

inhaladores de dosis única, para la administración de dosis únicas subdivididas del compuesto activo;

ii)

inhaladores de polvo seco multidosis (MDPI), precargados con cantidades de principios activos suficientes para ciclos de tratamiento más largos.

Aunque la micronización de las partículas de fármaco es esencial para la penetración hasta las ramificaciones pulmonares más profundas durante la inhalación, se sabe también que cuando más finas sean las partículas, más fuertes son las fuerzas de cohesión. En inhaladores multidosis, dichos efectos dificultan la carga de las dosis de polvo desde el sistema de depósito a la cámara de aerosolización, ya que las fuerzas de cohesión reducen la fluidez de las partículas y promueven su aglomeración y/o su adhesión a las paredes. Los efectos mencionados anteriormente confieren, por lo tanto, la eficacia y reproducibilidad de la dosis suministrada y son perjudiciales para la fracción respirable.

Los inhaladores multidosis trabajan apropiadamente cuando se usan los denominados polvos fluidos, formulados de manera general mezclando el fármaco micronizado con un material de vehículo (generalmente lactosa, preferiblemente \alpha-lactosa monohidrato) compuesto por partículas gruesas, aproximadamente igual o mayor de 100 micrómetros. En dichas mezclas, las partículas activas micronizadas se adhieren principalmente a la superficie de las partículas de vehículo mientras están en el dispositivo inhalador; al contrario, durante la inhalación, ocurre una redispersión de las partículas de fármaco desde la superficie de las partículas de vehículo permitiendo a las primeras alcanzar el sitio de absorción en los pulmones.

La mezcla con el vehículo facilita también la introducción y retirada de la preparación de inhalación, en una dosis regular, desde el depósito de un inhalador multidosis o su dosificación en recipientes de dosis única. La mezcla del fármaco micronizado con el vehículo grueso conduce por lo tanto a la producción de una mezcla en la que el fármaco micronizado se distribuye uniformemente sobre las partículas de vehículo como resultado de las interacciones, normalmente de una naturaleza electrostática, que se establecen entre las partículas de fármaco y las partículas de vehículo. Dichas interacciones conducen a la producción de una mezcla denominada ordenada. Es muy importante que las interacciones sean débiles y reversibles, de manera que, como el transporte en la corriente de aire y la respirabilidad del polvo dependen del tamaño de partícula, solo las partículas de fármaco micronizadas podrán depositarse en los pulmones, mientras que las partículas gruesas de vehículo se depositarán, debido a su masa, en las vías respiratorias superiores. Debido a las interacciones débiles entre los dos componentes de la mezcla, respirar a través del inhalador provoca la separación de las partículas de fármaco micronizadas desde las partículas de vehículo gruesas y por lo tanto la inhalación de partículas más pequeñas y la deposición de las partículas gruesas en la cavidad orofaríngea. En consecuencia, es de gran interés práctico encontrar nuevos vehículos para inhaladores y nuevas técnicas para la producción de mezclas

\hbox{fármaco-vehículo que sean fáciles de
manejar y que pueden generar una gran fracción
respirable.}

El uso de un vehículo, de hecho, no está libre de inconvenientes en que las fuerzas interpartícula fuertes entre los dos ingredientes pueden evitar la separación de las partículas de fármaco micronizadas desde la superficie de los vehículos gruesos sobre la inhalación, comprometiendo de esta manera la disponibilidad del fármaco al tracto respiratorio.

En la técnica antecedente hay muchos ejemplos de procedimientos para modificar las condiciones superficiales del vehículo con el objetivo de reducir la fuerza de las interacciones entre las partículas durante la inhalación, sin provocar la separación previa de las partículas de fármaco en el inhalador.

Ganderton (GB 2 240 337) informa de que las condiciones superficiales de las partículas, en particular su rugosidad, son críticas para el comportamiento del vehículo durante la inhalación y reivindica vehículos farmacéuticos, tales como lactosa, compuestos por partículas cuya rugosidad está controlada por un procedimiento de cristalización. La rugosidad de dichas partículas se evalúa usando medidas de área superficial, basadas en permeametría de gas. El valor de área superficial medido mediante esta técnica, respecto al valor teórico del área superficial, proporciona un índice numérico de rugosidad denominado escala Ganderton.

De todas formas se sabe que las medidas basadas en dicho parámetro (permeametría de gas) solo proporcionan datos fiables en el caso de polvos compuesto por partículas con un diámetro menor de 45 \mum (intervalo por debajo del tamiz). De hecho, usando dicho procedimiento, no pueden detectarse diferencias entre la lactosa antes y después del tratamiento de alisado en el caso de partículas con un diámetro medio de aproximadamente \mum. además, los valores obtenidos no son fiables (\equiv2,5) como se demuestra en el Ejemplo 1.

En cualquier caso, el procedimiento de la técnica antecedente hace posible únicamente reducir la rugosidad superficial de las partículas de vehículo, puesto que pueden tener un grado de rugosidad superficial de hasta 1,75, determinado de acuerdo con el procedimiento de permeametría.

Staniforth (WO 95/11666) reivindica un procedimiento de molienda realizado preferiblemente en un molino de bolas, denominado corrasión (por analogía con el efecto del viento en las rocas), que altera las características superficiales del vehículo retirando asperezan en forma de pequeños granos; pudiendo estos granos a su vez unirse a las grietas del área superficial de las partículas, saturando así los sitios de alta energía. Como resultado de este tratamiento preliminar del vehículo, las partículas de fármaco micronizadas se depositan preferentemente en sitios de baja energía y así están sometidos a fuerzas más débiles de adhesión interpartícula.

Se sabe también a partir de la bibliografía los diversos tipos de lactosa comercial pueden tener un grado moderado de rugosidad superficial.

En Kawashima y col. (Int J Pharm 172, 1998, 179-188) se dan ejemplos de lactosa cristalina con rugosidad entre 1,33 y 1,13, evaluada en base al perímetro de las partículas determinado con microscopio de barrido electrónico (escala utilizada por Kawashima).

Podczeck F (J Adhesion Sci Technol 12, 1998, 1323-1339) informa que Pharmatose 125 M (una lactosa disponible en el mercado) se caracteriza por una rugosidad superficial, expresada en \mum, de 1,12 \pm 0,74 (escala utilizada por Podczeck).

Los valores presentados se refieren, sin embargo, a lotes de lactosa con una distribución granulométrica entre aproximadamente 30 y 90 \mum y caracterizados por un diámetro medio de aproximadamente 60 \mum. Se sabe, sin embargo, que cuanto más finas sean las partículas, tienen una forma mucho más regular y por lo tanto se caracterizan intrínsecamente por un menor valor de rugosidad.

Por otro lado, el funcionamiento de algunos inhaladores multidosis requiere el uso de vehículos óptimos de alta fluidez, una característica que solo puede conferirse usando partículas con una mayor distribución granulométrica.

La disgregación del principio activo del vehículo durante la inhalación puede hacerse también más eficaz por adición de una fracción de partículas finas del mismo vehículo. La patente de Boheringer EP 0 663 815 reivindica el uso de vehículos para controlar y optimizar la cantidad de fármaco liberado durante fase de aerosolización, que comprenden mezclas adecuadas de partículas gruesas con tamaño > 20 \mum y de partículas finas con tamaño < 10 \mum.

Finalmente, en la técnica antecedente, se han empleado aditivos con propiedades lubricantes, deslizantes o anti-adherentes, mezclados en seco con el vehículo, con el objetivo de reducir las fuerzas de atracción entre fármaco y vehículo. Por ejemplo, la mezcla de estearato de magnesio con lactosa cristalina puede reducir las fuerzas de adhesión entre fármaco y vehículo, cuando esta mezcla se usa como vehículo de inhalación. Para explicar la eficacia del estearato de magnesio en la aerosolización de polvos para inhalación, pueden tenerse en cuenta las investigaciones realizadas sobre mezclas en polvo para comprimidos (Staniforth y col., J. Pharm. Pharmacol. 1982, 34, 141-145). Estas investigaciones mostraron que la presencia de lubricantes provoca una disminución de la cohesión de los comprimidos porque forman una capa lubricada sobre las partículas de polvo que se van a comprimir juntas, interfiriendo de esta manera con el enlace entre las mismas. Este mecanismo se considera también responsable para la disminución de la fuerza de adhesión de las partículas de fármaco micronizadas sobre las partículas de vehículo (Kassem, tesis, London University, 1990).

En el documento WO 96/23485, las partículas se mezclan con una sustancia con propiedades anti-adherentes o antifricción, compuesta por uno o más compuestos seleccionados entre aminoácidos (en particular leucina), fosfolípidos o tensioactivos; la deposición del aditivo sobre el vehículo se realiza preferiblemente en forma seca, y no da lugar a un recubrimiento completo del vehículo, sino a un cubrimiento discontinuo para saturar los sitios de alta energía. Preferiblemente, las partículas de vehículo y el aditivo se someten al procedimiento de corrasión en un molino de bolas como se describe en el documento WO 95/11666.

Se deduce del examen de la técnica antecedente que en el caso de un polvo para inhalación, compuesto por un una mezcla fármaco-vehículo, la disgregación eficaz del principio activo desde el vehículo durante la inhalación depende de las fuerzas interpartícula fármaco-vehículo y depende, por lo tanto, de las características superficiales de este último.

Además, se ha descubierto en ciertos casos que los lotes comerciales de lactosa obtenidos del mismo fabricante, aunque poseen las mimas características fisicoquímicas y tecnológicas, presentaban comportamiento sustancialmente diferente para inhalación, de manera que no podían considerarse equivalentes. Una diferencia en el área superficial entre estos lotes puede detectarse, por ejemplo, mediante el procedimiento BET de múltiples puntos, incluso en los casos cuando no puede apreciarse por permeametría de gas o por el procedimiento BET de un único punto.

Las imágenes obtenidas con el microscopio de barrido electrónico mostraron, a su vez, que esta diferencia podía atribuirse a las diferentes condiciones de rugosidad superficial de las partículas. En los lotes de lactosa examinados, se observó que había un porcentaje y distribución granulométrica de partículas finas diferente.

La presencia de partículas finas en la lactosa para inhalación puede ser útil para optimizar la respirabilidad de un principio activo mezclado con un vehículo grueso, como se reivindica en la patente EP 0 663 815. Sin embargo, como solo la fracción fina por debajo de 10 \mum es eficazmente responsable de la disminución de las fuerzas interpartícula, mientras que la fracción mayor de 10 \mum hace disminuir la fluidez del polvo, es importante poder controlar el porcentaje y distribución de las partículas finas de acuerdo con el uso al que se dirige el vehículo.

Como ya se ha observado, los excipientes disponibles en el mercado, siendo sustancias usadas ampliamente en el campo farmacéutico y destinados a diversas aplicaciones, muestran pequeñas variaciones aunque sustanciales, por ejemplo, del área superficial o de la distribución de partículas finas, que puede afectar a su rendimiento cuando se usan para propósitos particulares, tales como vehículos para polvos para inhalación.

Aunque se ha informado ampliamente de que alterando las características superficiales del vehículo es posible aumentar la fracción respirable del fármaco inhalado, nunca antes se había descrito un procedimiento de tratamiento de partículas de vehículo para polvos para inhalación que pueden eliminar las variaciones aleatorias de las características superficiales provocadas por los procedimientos de fabricación habituales.

Objeto de la invención

Ahora se ha descubierto que pre-tratando el vehículo en un mezclador-granulador de alta velocidad es posible obtener partículas de vehículo con diámetro medio mayor de 90 \mum, lisas y homogéneas, caracterizadas por una rugosidad superficial de menos de 1,1, y preferiblemente entre 1,0 y 1,1 (escala fractal), adecuada para preparar polvos para inhalación.

Un primer aspecto de la invención se refiere por lo tanto a un nuevo tipo de vehículo para polvos para inhalación, caracterizado por partículas que tienen superficies perfectamente lisas y bordes o esquinas redondeados. En estas partículas, la rugosidad superficial, que a menudo crea problemas cuando se usan los vehículos para la preparación de polvos para inhalación, se ha eliminado completamente, haciendo a las partículas perfectamente lisas.

Un segundo aspecto de la invención se refiere al procedimiento de preparación de estos vehículos compuestos por partículas con superficie perfectamente lisa. El procedimiento reivindicado permite obtener dichas partículas lisas partiendo de un polvo industrial compuesto por partículas irregulares, sin alterar sustancialmente su tamaño medio y su geometría.

El vehículo de la invención puede prepararse usando un mezclador-granulador de alta velocidad, un aparato diseñado y usado normalmente para aglomerar partículas sólidas y no para alisarlas individualmente. Este generalmente comprende una cámara cilíndrica con un fondo achaflanado, en el que se inserta una paleta rotatoria, y una vez que empieza a girar a una velocidad adecuada provoca que el polvo contenido dentro de la cámara cilíndrica ruede a lo largo de las paredes de la cámara. La cámara de mezcla se cierra herméticamente con una cubierta, que contiene un pulverizador para añadir líquido, y puede funcionar en condiciones controladas de temperatura y presión. Hasta ahora, este tipo de equipo se ha usado exclusivamente para la preparación de gránulos o perlas, es decir para aglomerar las partículas individuales, mediante un aglutinante líquido, para dar estructuras más complejas, denominadas gránulos.

Ahora se ha descubierto que en ciertas condiciones, el uso de dicho aparato permite alterar las características superficiales y la forma de las partículas de excipientes farmacéuticos, tales como los propuestos como vehículos para polvos para inhalación, sin aglomerarlos y sin cambiar significativamente su estructura cristalina y sus propiedades fisicoquímicas. El procedimiento de la invención, que se ha denominado "alisado de partículas", hace posible alterar las características superficiales de las partículas de vehículo para uso en inhalación, sin provocar su aglomeración en gránulos o perlas, y se explica en detalle en los ejemplos dados a continuación. Como resultado de este procedimiento de alisado, se obtiene un polvo compuesto por partículas individuales. Además, el procedimiento solo da lugar a una ligera reducción del tamaño de partícula pertinente al producto de partida, sin aumentar la fracción de partículas finas. El vehículo de la invención, compuesto por partículas individuales lisas, es por lo tanto claramente diferente de los vehículos en los que se aglomeran las partículas para formar perlas, es decir formas granulares obtenidas aglomerando juntas varias partículas individuales, como las descritas en los documentos WO 95/24889, WO 95/09615, WO 95/09616.

El procedimiento de la invención es rápido y conveniente, y produce partículas con superficies lisas con bordes y esquinas redondeadas, eliminando de su superficie las asperezas y grietas presentes originalmente, es decir sitios de alta energía en los que las partículas activas pueden adherirse fuertemente. Además, como resultado del procedimiento reivindicado que consiste en las etapas de humectación y secado lento, como se explicará con más detalle posteriormente, las partículas finas presentes en el polvo antes del alisado se eliminan del producto final. El procedimiento de la invención hace posible, por lo tanto, eliminar las pequeñas diferencias aleatorias que son inherentes al procedimiento de fabricación industrial, y son perjudiciales para su eficacia cuando se usan como vehículos para polvos para inhalación.

Otra ventaja del procedimiento de la invención es que hace posible obtener partículas que son perfectamente lisas y que por lo tanto se caracterizan por una rugosidad superficial muy baja, partiendo de partículas con un tamaño de partícula más grueso, por ejemplo, entre 30 y 600 \mum (preferiblemente entre 90 y 150 \mum).

El procedimiento de alisado se realiza en etapas repetidas de humectación con un disolvente y secado de las partículas de vehículo. Para humectar las partículas se usa preferiblemente una solución acuosa o acuosa-alcohólica, y se provoca que las partículas en polvo rueden por las paredes de de la cámara de mezcla cuando se somete a mezcla rápida mediante la paleta rotatoria del granulador de alta velocidad. Se muestran las fotografías tomadas con el microscopio de barrido electrónico SEM, de muestras de partículas de lactosa tomadas al principio (a), durante (b y c) y al final (d) del procedimiento de alisado, (Fig. 1). Este procedimiento conduce a un alisado superficial de las partículas de lactosa, eliminando los bordes afilados y cualquier fisura, sin cambiar significativamente el tamaño y la forma de las partículas. El procedimiento conduce también a la eliminación de la fracción de partículas finas que estaban presentes en el polvo original. Los gráficos en la Fig. 1, superpuestos sobre las imágenes de las partículas, proporcionan una evaluación cuantitativa del cambio en la rugosidad como resultado del procedimiento de alisado, mediante un sistema de análisis de imágenes aplicado a las fotografías de las partículas. Este enfoque hace posible medir, sobre la superficie de las partículas, la variación en el nivel gris como función de la posición (la región medida para cada partícula se indica mediante el rectángulo sombreado reproducido en la Figura). La rugosidad superficial de las partículas se cuantifica desde la desviación de la linealidad de las líneas reproducidas en el diagrama, que relacionan la variación en el nivel de gris de la imagen con respecto a la superficie de la partícula. Cuanto más lisa sea la partícula, más uniforme es el nivel de gris de su imagen, y por lo tanto más recta es la línea. La medida cuantitativa de rugosidad puede obtenerse a partir de la medida de la dimensión fractal de su línea que expresa el nivel de gris como una función de la posición sobre la superficie del cristal (escala fractal). Cuanto más se desplace esta línea de la línea recta, más diferente será el valor de la dimensión fractal de la dimensión topológica, que es la unidad para una línea recta. De hecho, la dimensión fractal de las partículas lisas es igual a uno, como se explica en B. H. Kaye (Part. Part. Syst. Charact. 1993, 10, 99-110).

TABLA 1

Etapas del procesado	Dimensión fractal
Lactosa de partida	1,23
Etapa Nº 1	1,08
Etapa Nº 7	1,06
Lactosa alisada	1

La Tabla 1 muestra los valores de la dimensión fractal correspondientes a las líneas de "rugosidad" mostradas en la Fig. 1, de acuerdo con las diversas etapas de alisado indicadas. Se considera que las partículas son aceptablemente lisas cuando la dimensión fractal es < 1,1.

El alisado superficial, la redistribución de la fracción de partículas finas en las fisuras y el redondeo de los bordes se obtienen mediante un mecanismo de solubilización y deposición controlada de la lactosa, debido a la humectación con el disolvente pulverizado sobre el polvo seguido de secado lento, mientras la mezcla se somete a una mezcla rápida. Como la cámara del mezclador tiene forma cilíndrica y la paleta rotatoria (impulsor) está situada en el centro de la base de la cámara, provoca que el polvo ruede sobre las paredes de dicha cámara. Durante este balanceo, ocurre el redondeo de los bordes de las partículas individuales, sin provocar ninguna aglomeración de las partículas debido a la elección del tipo y cantidad de disolvente usado. Las características superficiales de las partículas de vehículo son una consecuencia directa del procedimiento de tratamiento. El resultado final es la reducción o eliminación de los sitios de alta energía de la superficie de las partículas, que surgen en las operaciones originales de fabricación del vehículo. El alisado de las partículas de lactosa mediante el procedimiento de la invención hace posible obtener un vehículo para los polvos para inhalación de mayor rendimiento con respecto a la fracción respirable de fármaco, en comparación con el polvo que no se había alisado.

Descripción de las condiciones preferidas

Las partículas de vehículo pueden prepararse con cualquier material inerte fisiológicamente aceptable. Los vehículos preferidos son aquellos compuestos por azúcares cristalinos tales como glucosa, manosa, galactosa, sorbitol, manitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, rafinosa, ciclodextrinas y mezclas de los mismos. Los vehículos que comprenden \alpha-lactosa monohidrato son aún más preferidos. Las partículas del vehículo pueden tener un tamaño entre 30 y 600 \mum, preferiblemente entre 90 y 150 \mum.

Para realizar el procedimiento de la invención, pueden usarse ventajosamente mezcladores-granuladores de alta velocidad tales como el Roto J Zanchetta (Zanchetta S. p. A. Lucca), o el Diosna P50 (Dierksohne, Osnabruck, Alemania).

Los alcoholes alifáticos de cadena corta, o mezclas agua-alcohol, pueden usarse ventajosamente como disolventes. Las condiciones preferidas prevén el uso de una mezcla agua:alcohol de 9:3 a 3:4 v/v; las condiciones más preferidas son aquellas en las que la proporción agua:etanol es 5:3 v/v; son aún más preferidas aquellas en las que la proporción es 3:3 v/v.

La proporción óptima entre volumen de solución y cantidad de vehículo a alisar es entre 5 ml/100 g y 70 ml/100 g, preferiblemente 53 ml/100 g.

Las condiciones de operación del mezclador-granulador de alta velocidad son: velocidad rotatoria de la paleta de mezcla (impulsor) entre 25 y 600 rev/min; temperatura de la camisa externa de la cámara de mezcla entre 20ºC y 90ºC, preferiblemente 50ºC; presión de la solución de nebulización entre 1 y 10 bar, preferiblemente 3,5 bar; diámetro de la boquilla de nebulización entre 0,7 y 2,0 mm, preferiblemente 1,0 mm; vacío dentro de la cámara de mezcla entre -0,2 y -0,8 bar, preferiblemente -0,7 bar.

El tiempo de mezcla total de las partículas de vehículo en polvo durante el alisado está comprendido preferiblemente entre 120 y 300 minutos, con un periodo de secado, después de cada etapa de pulverización de la solución de alisado, de entre 10 y 30 minutos.

Los aditivos pueden seleccionarse entre aquellos que pertenecen a la clase de lubricantes, tales como estearato de magnesio, benzoato sódico, estearilfumarato sódico o a la clase de anti-adherentes tales como leucina e isoleucina. Otros aditivos que pueden usarse ventajosamente son polímeros solubles tales como hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, ciclodextrinas.

Con respecto al volumen de la solución, el aditivo se añade en cantidades preferiblemente entre el 0,05% y el 2%, más preferiblemente entre el 0,25% y el 1%, aún más preferiblemente del 0,45%,

La formulación final debería contener del 0,1 al 1% en peso de un lubricante, más preferiblemente el 0,25% en peso de estearato de magnesio.

Los tiempos de pulverización de la solución o suspensión de aditivo son entre 5 y 30 segundos.

Las formulaciones para inhalación que pueden obtenerse mezclando principios activos en forma de polvo micronizado (diámetro medio \leq 6,4 \mum) con polvos de vehículo obtenidos por el procedimiento reivindicado constituyen otro objeto de la invención.

Los ingredientes activos preferidos son los fármacos administrados normalmente en forma micronizada para el tratamiento de enfermedades respiratorias por inhalación, por ejemplo esteroides tales como dipropionato de beclometasona, flunisolida y budesonida, \beta-agonistas tales como salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, sus sales y mezclas de los mismos, anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio. Sin embargo, puede usarse cualquier principio activo adecuado para administración endobronquial.

El procedimiento de la invención se ilustra en detalle mediante los siguientes ejemplos, que no limitan su aplicación de ninguna manera.

La Fig. 1 y la Tabla 1 dan las dimensiones fractales respecto a la rugosidad superficial de la partícula de \alpha-lactosa monohidrato antes, durante y al final del alisado.

Ejemplo 1 Polvo de inhalación hecho con dipropionato de beclometasona (BDP) mezclado con un vehículo de \alpha-lactosa monohidrato alisada (ejemplo comparativo) Procedimiento de fabricación

a) Las partículas de vehículo de la invención se prepararon de la siguiente manera:

750 g de lactosa \alpha-monohidrato (fracción de tamaño 90-150 \mum) se cargaron en el granulador de alta velocidad (Zanchetta Roto Junior, Lucca, I), con la camisa calefactora a una temperatura de 50ºC y con un vacío de -0,7 bar. Después de poner en marcha el impulsor de mezcla a una velocidad de 50 rev/min, se pulverizaron 40 ml de una mezcla 3:5 v/v de alcohol etílico:agua destilada sobre el polvo durante un tiempo de 10 segundos. Una vez completada la etapa de pulverización, la velocidad del impulsor de mezcla se aumentó a 450 rev/min durante 15 minutos, para provocar que las partículas en polvo rodaran a lo largo de la pared circular del mezclador y promover el secado de dichas partículas en polvo. Las etapas de pulverización y secado, como se han descrito, se repitieron 10 veces, hasta que se añadió un volumen total de solución de 400 ml.

b) Al final de la etapa de alisado, el polvo se retiró de la cámara de mezcla y se puso en un horno de circulación de aire durante 240 minutos a 60ºC.

c) Posteriormente, las partículas en polvo secas se pusieron y mantuvieron en una cámara aclimatada a una temperatura de 20ºC y al 60% de HR. Se descubrió que las partículas de lactosa alisadas, que se fotografiaron usando un microscopio de barrido electrónico, poseían una morfología con esquinas redondeadas y una superficie lisa, como puede observarse en la Fig. 1, que muestra la variación de rugosidad de las partículas de lactosa durante las etapas de alisado.

El tamaño de las partículas de lactosa antes y después del alisado, expresado como diámetro geométrico medio (dg) y desviación típica geométrica (\sigma_{g}) no se había alterado sustancialmente:

	lactosa de partida	d_{g}: 123,9 \mum	\sigma_{g}: 1,05
	lactosa después del alisado	d_{g}: 119,3 \mum	\sigma_{g}: 1,10

El factor de rugosidad calculado mediante SEM se presenta en la Tabla 1.

El factor de rugosidad se calculó también de acuerdo con Ganderton (GB 2 240 237), es decir calculando la proporción entre el área superficial específica, determinada por la permeametría al aire y el área superficial geométrica específica.

Los resultados se presentan en la Tabla 2.

TABLA 2

Composición	Factor de Rugosidad
BDP/lactosa	2,7
BDP/lactosa alisada	2,4

Los resultados demuestran que usando el área superficial específica obtenida mediante el procedimiento de permeametría al aire descrito en el documento GB 2 240 237, no pueden detectarse diferencias entre la lactosa original y la alisada. Además, en ambos casos, usando como partículas de vehículo de partida de tamaño mayor de 90 \mum, el factor de rugosidad volvió a ser mayor de 1,75, que es el valor del límite superior de la patente mencionada anteriormente.

Para comprobar el cambio potencial en la estructura cristalina, se realizaron difracción de rayos X en polvo y análisis por calorimetría de exploración diferencial a la lactosa de partida y sobre la lactosa alisada. Ambos patrones térmico y de difracción demostraron que la estructura cristalina de la lactosa no había cambiado por el procedimiento de alisado.

d) El polvo para inhalación, compuesto por una mezcla fármaco/vehículo, se preparó de la siguiente manera:

se mezclaron 0,684 g de BDP con 80 g de lactosa alisada, en tres etapas diferentes:

i.

pre-mezclar durante 10 minutos toda la cantidad de BDP con aproximadamente 9/10 del vehículo, en un mezclador de cámara rotatoria (Turbula®), usando un recipiente de acero cilíndrico con un volumen de aproximadamente 300 ml;

ii.

disgregar los agregados en un tamiz metálico con orificios de 300 \mum;

iii.

"lavar" el tamiz usado para la disgregación con el resto del vehículo y mezclar todo el polvo combinado durante 30 minutos en el recipiente de acero del mezclador Turbula®.

La dosis de mezcla de inhalación que se cargó en el inhalador para suministro estaba formada por 24,8 mg de vehículo y 0,2 mg de BDP.

Control de la fracción respirable del polvo para inhalación

Se cargó una cantidad de polvo para inhalación en un inhalador de polvo Pulvinal® (Chiesi Farmaceutici, Italia) y se mantuvo en una cámara acondicionada a 20ºC y 60% de HR durante aproximadamente 3 días antes de empezar cada ensayo de aerosolización.

La fracción respirable del polvo para inhalación preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 se evaluó usando un impactador de doble etapa (Aparato de tipo A para la evaluación aerodinámica de partículas finas descrito por el FU IX, 4º suplemento 1996). El instrumento está hecho con diversos componentes de vidrio, conectados juntos para formar dos cámaras capaces de separar el polvo para inhalación como una función de sus dimensiones aerodinámicas, denominada la cámara de separación superior (Etapa 1) y la cámara de separación inferior (Etapa 2). Un adaptador de caucho proporciona conexión al inhalador Pulvinal® que contiene la dosis de polvo para inhalación. El aparato se conecta a una bomba de vacío que produce un flujo de aire a través de las cámaras de separación y el inhalador conectado a las mismas. Durante la etapa de suministro, las diferencias de forma y tamaño de las partículas del polvo para inhalación, así como la corriente de aire, provocan la deposición discreta de las partículas en las cámaras de separación. Insertando el inhalador en el adaptador de caucho apropiado y aplicando un flujo de aire de 60 l/min durante 10 segundos (un flujo que reproduce la capacidad inspiratoria de un paciente asmático), fue posible separar las partículas del polvo suministrado en las dos etapas del aparato (Etapa 1 y Etapa 2). El valor límite del diámetro aerodinámico, d_{ae}, para la deposición en la cámara de separación inferior es de 6,4 \mum. Las partículas con un d_{ae} mayor se depositan en la Etapa 1 y las partículas con d_{ae} menores en la Etapa 2. Está presente un volumen mínimo de disolvente en ambas etapas (30 ml en la Etapa 2 y 7 ml en la Etapa 1), compuesto por una mezcla acetonitrilo:agua 6:4 v/v, para evitar el impacto de las partículas en las paredes del aparato y para facilitar su recuperación.

Después de la nebulización de una dosis de polvo en el impactador de doble etapa, el aparato se desmonta y las cantidades de fármaco depositadas en las dos cámaras de separación se recuperan lavando con una mezcla de disolvente y se lleva a un volumen de 100 ml en dos matraces graduados, uno para la Etapa 1 y uno para la Etapa 2, respectivamente. Después se analizan las cantidades recogidas en los dos matraces.

Resultados

Los resultados respecto a la determinación de la fracción respirable se dan en la Tabla 3 en comparación con una preparación similar obtenida mezclando BDP y lactosa no alisada (preparación de referencia). La fracción respirable se expresa como el porcentaje de partículas de principio activo encontradas en la Etapa 2 respecto a la cantidad de principio activo suministrada.

Los resultados demuestran un aumento significativo en la fracción respirable.

TABLA 3

Composición	Fracción respirable (%)
BDP/lactosa	9,0 \pm 1,0
BDP/lactosa alisada	21,8 \pm 2,7

Ejemplo 2 Polvo para inhalación de dipropionato de beclometasona mezclado con vehículo de \alpha-lactosa monohidrato alisada en presencia de isoleucina

a) Las partículas de vehículo de lactosa alisada en presencia de isoleucina se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 (a), recubriendo las partículas usando una solución acuosa-alcohólica (5:3 v/v) que contenía isoleucina igual al 0,75% de la cantidad de lactosa usada. La Fig. 2 muestra las partículas alisadas y la evaluación gráfica de su rugosidad.

b) El polvo para inhalación se preparó mezclando BDP con lactosa alisada en presencia de isoleucina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (d).

c) La determinación de la fracción respirable de la mezcla preparada se realizó usando el inhalador de polvo Pulvinal®, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Los resultados se dan en la Tabla 4.

Los resultados muestran que hay un aumento significativo en la fracción respirable, así como con respecto a la preparación que contiene lactosa alisada sin aditivo (Tabla 3).

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TABLA 4

Composición	Fracción respirable (%)
BDP/lactosa	9,0 \pm 1,0
BDP/lactosa alisada con isoleucina	30,5 \pm 2,8

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Ejemplo 3

Polvo para inhalación de dipropionato de beclometasona mezclado con vehículo de \alpha-lactosa monohidrato alisada en presencia de estearato de magnesio

a) Las partículas de vehículo de lactosa alisada en presencia de estearato de magnesio se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 (a), recubriendo las partículas usando una suspensión acuosa-alcohólica (5:3 v/v) que contenía estearato de magnesio igual al 0,25% de la cantidad de lactosa usada. La Fig. 3 muestra las partículas alisadas y la evaluación gráfica de su rugosidad. Las imágenes del microscopio demuestran también la ausencia de partículas finas que se adhieren a la superficie del cristal de lactosa alisada, indicando que las partículas de estearato de magnesio permanecen atrapadas sobre la superficie alisada.

b) El polvo para inhalación se preparó mezclando BDP con lactosa alisada en presencia de estearato de magnesio de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (d).

c) La determinación de la fracción respirable se realizó usando el inhalador de polvo Pulvinal®, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Los resultados se presentan en la Tabla 5. También en este caso, se observó un aumento significativo en la fracción respirable, así como con respecto a la preparación que contenía lactosa alisada sin aditivo.

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TABLA 5

Composición	Fracción respirable (%)
BDP/lactosa	9,0 \pm 1,2
BDP/lactosa alisada con estearato de magnesio	31,0 \pm 1,8

Ejemplo 4 Polvo para inhalación de dipropionato de beclometasona mezclado con vehículo de \alpha-lactosa monohidrato alisada en presencia de estearato de magnesio. Rendimientos a diferentes flujos de aire

a) Las partículas de vehículo de la invención se prepararon de la siguiente manera:

se cargaron 750 g de lactosa \alpha-monohidrato (fracción de tamaño 90-150 \mum) en el granulador de alta velocidad (Zanchetta Roto Junior, Lucca, I), con la camisa calefactora a una temperatura de 50ºC y con un vacío de -0,7 bar. Después de poner en marcha el impulsor de mezcla a una velocidad de 50 rev/min, se pulverizaron 40 ml de una mezcla 1:1 v/v de alcohol etílico:agua destilada, que contenía estearato de magnesio igual al 0,25% de la cantidad de lactosa usada, sobre el polvo durante un tiempo de 10 segundos. Una vez completada la etapa de pulverización, la velocidad del impulsor de mezcla se aumentó a 450 rev/min durante 15 minutos, para provocar que las partículas en polvo rodaran a lo largo de la pared circular del mezclador y promovieran el secado de dichas partículas en polvo. Las etapas de pulverización y secado, como se ha descrito, se repitieron 10 veces, hasta añadir un volumen total de solución de 400 ml.

b) Al final de la etapa de alisado, las partículas en polvo se retiraron de la cámara de mezcla y se pusieron en un horno de circulación de aire durante 240 minutos a 60ºC.

c) Después, el polvo seco se puso y se mantuvo en una cámara aclimatada a una temperatura de 20ºC y 60% de HR.

d) El polvo para inhalación se preparó mezclando BDP con lactosa alisada en presencia de estearato de magnesio de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (d).

e) La determinación de la fracción respirable de la mezcla preparada se realizó usando el inhalador de polvo Pulvinal®, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La fracción respirable se determinó también después de aplicar un flujo de aire de 30 l/min.

Los resultados se dan en la Tabla 6, en comparación con la preparación de referencia. Los resultados muestran que hay un aumento significativo en la fracción respirable a ambos flujos de aire. Esto permite usar el polvo de la invención con inhaladores de polvo seco de resistencia media así como con los de alta resistencia.

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TABLA 6

Composición	Fracción respirable (%)	Fracción respirable (%)
	(30 l/min)	(60 l/min)
BDP/lactosa	-	9,0 \pm 1,0
BDP/lactosa alisada con	62,7 \pm 1,0	68,6 \pm 1,5
estearato de magnesio

Ejemplo 5 Polvo para inhalación de una dosis baja de dipropionato de beclometasona mezclado con vehículo de \alpha-lactosa monohidrato alisada en presencia de estearato de magnesio

a) Las partículas de vehículo de lactosa alisada en presencia de estearato de magnesio se prepararon como se describe en el Ejemplo 4 (a).

b) Se mezclaron 0,068 g de BDP con 80 g de lactosa alisada en presencia de estearato de magnesio, en tres etapas diferentes:

i.

pre-mezcla durante 10 minutos de toda la cantidad de BDP con aproximadamente 9/10 del vehículo, en un mezclador de cámara rotatoria (Turbula®), usando un recipiente de acero cilíndrico con un volumen de aproximadamente 300 ml;

ii.

disgregación de los agregados sobre un tamiz metálico con orificios de 300 \mum;

iii.

"lavado" del tamiz usado para la disgregación con el resto del vehículo y mezcla de todo el polvo combinado durante 60 minutos en el recipiente de acero del mezclador Turbula®.

La dosis de mezcla de inhalación que se cargó en el inhalador para suministro estaba compuesta por 24,98 mg de vehículo y 0,02 mg de BDP.

c) La determinación de la fracción respirable de la mezcla preparada se realizó usando el inhalador de polvo Pulvinal®, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Los resultados se dan en la Tabla 7, en comparación con la preparación de referencia. Los resultados muestran que hay un aumento significativo en la fracción respirable y por lo tanto el procedimiento de la invención también es adecuado para preparar polvos para inhalación que contienen ingredientes activos de baja potencia.

TABLA 7

Composición	Fracción respirable (%)
BDP dosis baja/lactosa alisada	46 \pm 12,4
con estearato de magnesio

Claims (19)

1. Partículas para usar como vehículo en la preparación de formulaciones farmacéuticas para la administración pulmonar de ingredientes activos micronizados mediante un inhalador de polvo, en el que el diámetro medio de dichas partículas es mayor de 90 \mum y la rugosidad superficial es menor de o igual a 1,1 tras la determinación de la dimensión fractal como se describe en la página 14, línea 15 - página 15, línea 11 y su superficie está recubierta al menos parcialmente con un aditivo seleccionado entre lubricantes, anti-adherentes y polímeros solubles.

2. Partículas de acuerdo con la reivindicación 1, que están compuestas por uno o más sacáridos seleccionados entre glucosa, manosa, galactosa, sorbitol, manitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, rafinosa y ciclodextrina.

3. Partículas de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, compuesta por \alpha-lactosa monohidrato.

4. Partículas de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 con un diámetro medio entre 90 y 150 \mum.

5. Partículas de acuerdo con la reivindicación 1 en las que el lubricante es estearato de magnesio, benzoato sódico, o estearilfumarato sódico.

6. Partículas de acuerdo con la reivindicación 1 en las que el anti-adherente es leucina o isoleucina.

7. Partículas de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el polímero soluble es hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, o ciclodextrinas.

8. Un procedimiento para preparar las partículas de la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de someter las partículas de un vehículo a etapas repetidas de humectación con un disolvente y secado, en el que el disolvente contiene un aditivo seleccionado entre lubricantes, anti-adherentes y polímeros solubles.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende realizar las etapas repetidas de humectación y secado en un granulador de alta velocidad compuesto por una cámara de mezcla cilíndrica (recipiente) equipado con una paleta rotatoria (impulsor) y una boquilla pulverizadora, en el que dicho granulador de alta velocidad puede funcionar en condiciones controladas de temperatura y presión.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el tiempo de mezcla es entre 120 y 300 minutos.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 en el que se obtienen partículas de vehículo con un diámetro medio entre 90 y 150 \mum sustancialmente libres de partículas finas.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el aditivo está presente en una cantidad entre el 0,05 y el 2% p/v.

13. Una formulación farmacéutica en polvo para inhalación que comprende las partículas de la reivindicación 1 y uno o más fármacos micronizados en la que los fármacos micronizados tienen un diámetro medio de partícula menor de o igual a 6,4 \mum.

14. Una formulación farmacéutica en polvo de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el ingrediente activo micronizado es un \beta-agonista.

15. Una formulación farmacéutica en polvo de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el \beta-agonista se selecciona entre el grupo de salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina o sus sales.

16. Una formulación farmacéutica en polvo de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el ingrediente activo es un esteroide anti-inflamatorio.

17. Una formulación farmacéutica en polvo de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el esteroide anti-inflamatorio se selecciona entre el grupo de dipropionato de beclometasona, flunisolida y budesonida.

18. Una formulación farmacéutica en polvo de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el ingrediente activo micronizado es un anti-colinérgico.

19. Una formulación farmacéutica en polvo de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el anti-colinérgico se selecciona entre el grupo de bromuro de ipratropio o bromuro de oxitropio.