ES2266271T3 - C0mposicipon farmaceutica que comprende resveratrol para tratar los trastornos repiratorios inflamatorios. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un agente activo seleccionado de entre el grupo constituido por resveratrol, sus sales, ésteres o amidas farmacológicamente aceptables, y combinaciones de cualesquiera de los anteriores, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente que padece, o que presenta una predisposición a desarrollar, inflamación de los alvéolos.
Description
Composición farmacéutica que comprende
resveratrol para tratar los trastornos respiratorios
inflamatarios.
La presente invención se refiere de manera
general a la utilización de composiciones para el tratamiento de
trastornos respiratorios inflamatorios, incluyendo la bronquitis.
Más particularmente,la invención se refiere a la utilización de
resveratrol
(3,5,4'-trihidroxi-estilbeno) y
análogos del mismo que resultan útiles, por ejemplo, en el
tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD),incluyendo la bronquitis crónica, y de otras enfermedades
pulmonares inflamatorias crónicas, incluyendo la fibrosis quística,
la bronquiectasia y las enfermedades pulmonares intersticiales
(ILD). La invención resulta de utilidad en los campos de la
medicina, de la farmacología y de la administración de fármacos.
Se ha observado que existe una serie de
compuestos fenólicos biológicamente activos presentes en el vino,
particularmente en el vino tinto. Entre estos compuestos se
incluyen, por ejemplo, catequina, epicatequina, quercetina, rutina,
trans-resveratrol, cis-resveratrol,
glucósido de cis-resveratrol y glucósido de
trans-resveratrol. Ver, por ejemplo, Goldberg et
al., Anal. Chem. 68:1688-1694, 1996. Se ha
demostrado que estos compuestos protegen a las lipoproteínas de baja
densidad frente a la oxidación. Los isómeros del resveratrol, en
particular, se ha descubierto que promueven la relajación vascular a
través de la producción de óxido nítrico por parte del endotelio, y
que modulan la síntesis de eicosanoides de una manera que sugiere su
utilización en la prevención de la oclusión arterial coronaria y en
consecuencia en la enfermedad cardiaca isquémica crónica y aguda,
incluyendo el infarto de miocardio (Id. en las páginas
1688-89). Este descubrimiento explica aparentemente
los estudios que demuestran que el consumo moderado de vino tinto
tiende a presentar un efecto protector frente a la enfermedad
cardiaca (Bertelli et al., Inst. J. Tiss. Reac.
XVII(1):1-3, 1995).
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Se ha identificado el resveratrol
(3,5,4'-trihidroxiestilbeno) como un constituyente
no sólo de las pieles de la uva (Soleas et al., Am. J. Enol.
Vitic. 46(3):346-352, 1995), sino que se ha
descubierto también que se encuentra presente en los cacahuetes, en
el eucalipto y en otras especies de plantas (Goldberg et al.,
Am. J. Enol. Vitic. 46(2):159-165, 1995). Se
ha concentrado un gran interés en la actividad antifúngica del
compuesto y su correlación con la resistencia a las infecciones
fúngicas (Id. en 159). El resveratrol puede obtenerse
comercialmente (típicamente como isómero trans, por ejemplo de Sigma
Chemical Company, St. Louis, MO), o puede aislarse a partir del vino
o de las pieles de la uva, o puede sintetizarse químicamente. La
síntesis se lleva típicamente a cabo mediante la reacción de Wittig,
uniendo dos fenoles sustituidos a través de un doble enlace de
estireno, tal como describen Moreno-Manas et
al., Anal. Quim. 81:157-61, 1985, y como han
modificado posteriormente otros (Jeandet et al., Am. J. Enol.
Vitic. 42:41-46, 1991; Goldberg et al., Anal.
Chem. 66:3959-63, 1994).
Existen más estudios sobre el
trans-resveratrol que sobre el isómero cis; sin
embargo, el isómero cis aparentemente resulta igualmente importante
desde un punto de vista biológico. Se han propuesto y evaluado
numerosos usos para los isómeros del resveratrol. Jang et
al., Science 275:218-220, 1997, han demostrado
que el resveratrol presenta actividad quimiopreventiva del cáncer en
ensayos que representaban tres etapas principales de la
carcinogénesis. Es decir, los autores han descubierto que el
compuesto: (1) actúa como antioxidante y antimutágeno y que induce
enzimas metabolizadores de fármaco de fase II; (2) media en efectos
antiinflamatorios e inhibe la ciclooxigenasa y la hidroperoxidasa;
y (3) induce la diferenciación celular en la leucemia promielocítica
humana. Además, tal como se ha indicado anteriormente, el
resveratrol se ha estudiado extensivamente por su correlación con la
utilidad cardiovascular del vino tinto (ver, por ejemplo, Bertelli
et al., supra; Pace-Asciak et
al., Chimica Acta 235:207-2191, 1995; y Frankel
et al., 24 de abril de 1993, The Lancet 341:1104). También se
han propuesto usos neurológicos (Lee et al., Society for
Neuroscience Abstracts 20(1-2):1648, 1994).
Más recientemente, se ha demostrado que el resveratrol inhibe la
transcripción de COX-2 (Subbaramaiah et al.,
J. Biol. Chem. 273:21875-82, 1998; Martínez et
al., Biochem. Pharmacol. 59:865-70, 2000), así
como que inhibe la actividad enzimática de COX-1
(Jang et al., Science 275:218-20, 1997),
sugiriendo que el resveratrol ejerce un efecto sobre la
transcripción al afectar los factores de transcripción, además de la
inhibición directa de manera similar a los NSAIDs de la actividad
enzimática de COX. La evidencia reciente sugiere que los
antibióticos macrólidos presentan un efecto antiinflamatorio de
sustitución de los esteroides que es independiente de su actividad
antibiótica y de cualquier efecto sobre el metabolismo de los
esteroides (Cazzola et al., Monaldi Arch. Chest. Dis.
55(3):231-6, 2000). El mecanismo de reducción
por los macrólidos de la hipersensibilidad bronquial en los
asmáticos que sugiere la evidencia se asemeja al mecanismo sugerido
por Jang et al., supra, 2000, una combinación de
inhibición de COX y de síntesis incrementada de citoquinas
antiinflamatorias, inhibiendo la quimotaxis inicial de los PMNs y la
respuesta linfocitaria mixta, que finalmente resulta en la
inflamación eosinofílica observada en la inflamación bronquial
(Cazzola et al., supra, 2000). La patente WO
nº 00/13685 describe la utilización de inhibidores de
COX-2 de una fuente natural en el tratamiento de la
amigdalitis, la faringitis y la periodontosis.
Además, se ha descubierto que el resveratrol
resulta útil como agente quimiopreventivo del cáncer. Entre los
agentes quimiopreventivos del cáncer conocidos se incluyen los
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), tales como la
indometacina, la aspirina, el piroxicam y el sulindac, todos los
cuales inhiben la ciclooxigenasa, en lo sucesivo abreviada COX A. La
actividad inhibidora de COX resulta importante en la
quimioprevención del cáncer debido a que COX cataliza la conversión
del ácido araquidónico en sustancias proinflamatorias, tales como
las prostaglandinas, que pueden estimular el crecimiento de las
células tumorales y suprimir la vigilancia inmunológica (Plescia
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72:1848, 1975; Goodwin,
Am. J. Med. 77:7, 1984). Además, COX puede activar carcinógenos en
formas que dañan el material genético (Zenser et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 227:545, 1983; Wild et al.,
Carcinogenesis 8:541, 1987). Algunos investigadores han buscado
nuevos agentes quimiopreventivos del cáncer mediante la evaluación
de cientos de extractos vegetales para encontrar un potencial de
inhibición de COX. Se ha identificado un extracto derivado de
Cassia quinquangulata Rich (Leguminosae) como potente
inhibidor de COX, y a partir del fraccionamiento guiada por
bioensayo, se ha identificado el trans-resveratrol
como el compuesto activo (ver Mannila et al., Phytochemistry
33:813, 1998), y Jayatilake et al., J. Nat. Prod. 56:1805,
1993).
Sin embargo, hasta el momento no es conocida la
administración de resveratrol para el tratamiento de los trastornos
respiratorios inflamatorios. La presente invención se basa en el
descubrimiento inesperado de que la administración de resveratrol
resulta extremadamente efectiva en el tratamiento de los trastornos
respiratorios inflamatorios, y resulta todavía más efectiva que la
administración oral, parenteral o pulmonar de corticoesteroides.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, un
objetivo principal de la invención consiste en satisfacer la
necesidad indicada anteriormente en la técnica proporcionando un
procedimiento para el tratamiento de las enfermedades respiratorias
inflamatorias, incluyendo COPD.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona la utilización de un agente activo
seleccionado de entre el grupo constituido por resveratrol, sales,
ésteres o amidas farmacológicamente aceptables del mismo, y
combinaciones de cualquiera de ellos, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un paciente que padece, o está
predispuesto a desarrollar, inflamación de los alvéolos. El
medicamento puede administrarse al paciente mediante administración
pulmonar.
En una forma de realización, el resveratrol se
encuentra en forma estereoisoméricamente pura, es decir, en forma
cis o en forma trans.
El trastorno puede ser un resultado de la
exposición ocupacional o ambiental al humo, a polvos orgánicos o
inorgánicos, o a un alérgeno. El polvo orgánico o inorgánico puede
derivarse de uno o más materiales seleccionados de entre el grupo
constituido por sílice, asbesto, berilio, carbón, carbono, madera,
almidón, azúcar, harina, polímeros sintéticos, materiales
celulósicos, arcilla, hormigón, cal y tierra.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención se proporciona la utilización de un primer agente activo
seleccionado de entre el grupo constituido por resveratrol, sales,
ésteres o amidas farmacológicamente aceptables del mismo, y
combinaciones de cualquiera de los anteriormente indicados, y un
segundo agente activo seleccionado de entre el grupo constituido
por glucocorticoides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos,
antibióticos macrólidos, broncodilatadores, y combinaciones de los
mismos, en la preparación de un medicamento para la utilización en
el tratamiento de un paciente que padece, o presenta una
predisposición a desarrollar, inflamación de los alvéolos.
Se proporcionan otros objetivos, ventajas y
nuevas características de la invención en parte en la descripción
siguiente, y en parte resultarán evidentes para los expertos en la
materia a partir del examen de lo siguiente, o pueden aprenderse
mediante la puesta en práctica de la invención.
Generalmente, el agente activo de la presente
invención es cis-resveratrol,
trans-resveratrol, o un complejo en el que uno o más
de los grupos hidroxilo de los compuestos se encuentran conjugados
con un monosacárido o disacárido, por ejemplo el glucósido de
cis-resveratrol, el glucósido de
trans-resveratrol, etc. Sin embargo, tal como
apreciarán los expertos en la materia, y como se comenta en detalle
a continuación en la presente memoria, pueden utilizarse asimismo
otras formas de los agentes activos. La inflamación de los alvéolos
puede producirse en, por ejemplo, la COPD (que incluye la bronquitis
crónica y el enfisema) y en la fibrosis pulmonar intersticial difusa
(DIPF), conocida asimismo como trastorno pulmonar intersticial
(ILD).
En una forma de realización, una formulación
farmacéutica de la presente invención comprende un agente activo tal
como se ha indicado anteriormente, con
cis-resveratrol, trans-resveratrol,
y resultan preferidos los conjugados de
cis-resveratrol o de
trans-resveratrol con monosacáridos o con
disacáridos. La formulación comprende asimismo un portador
farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración pulmonar
del fármaco. La formulación puede contener uno o más agentes activos
y/o excipientes adicionales, con la condición de que los excipientes
no presenten un efecto perjudicial sobre el paciente o un efecto
química o físico perjudicial sobre cualquier componente en la
formulación.
Previamente a la descripción detallada de la
presente invención, debe entenderse, a menos que se indique lo
contrario, que la presente invención no se encuentra limitada a
ninguna formulación, portador o régimen de administración de fármaco
particulares, debido a que éstos pueden variar. Asimismo, se indica
que la terminología utilizada en la presente memoria presenta el fin
de describir únicamente las formas de realización particulares.
Debe indicarse que, tal como se utiliza en la
presente memoria y en las reivindicaciones, las formas singulares
"un", "y" y "el" comprenden los referentes plurales a
menos que el contexto indique claramente lo contrario. De esta
manera, por ejemplo, las referencias a "un agente activo" en
una formulación incluyen dos o más agentes activos, la referencia a
"un portador" incluye dos o más portadores, y así
sucesivamente.
En la presente descripción y en las
reivindicaciones adjuntas, se hace referencia a varios términos que
se definen con los significados siguientes:
los términos "agente activo",
"fármaco" y "agente farmacológicamente activo" se utilizan
de manera intercambiable en la presente memoria para referirse a un
material o compuesto químico que, cuando se administra a un
organismo (humano o animal), induce un efecto farmacológico deseado.
Se incluyen los derivados o análogos de los compuestos o clases de
compuestos indicados específicamente que inducen asimismo el efecto
farmacológico deseado.
La expresión "portador farmacéuticamente
aceptable" se refiere a un material o materiales que resultan
adecuados para la administración de fármacos y que no resulten no
deseables biológicamente o de otra manera, es decir, que puedan
administrarse a un individuo conjuntamente con un agente activo sin
causar ningún efecto biológico no deseable o interaccionar de una
manera perjudicial con cualquiera de los demás componentes de la
formulación farmacéutica en la que se encuentra contenido.
De manera similar, la expresión
"farmacológicamente aceptable" referida a una sal, éster u otro
derivado de un agente activo tal como se proporciona en la presente
memoria es una sal, éster u otro derivado que no resulta no deseable
biológicamente o de otra manera.
Las expresiones "cantidad efectiva" o
"cantidad terapéuticamente efectiva" de un agente tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a una cantidad no tóxica
aunque suficiente del agente para proporcionar el efecto terapéutico
deseado. La cantidad exacta requerida varía de sujeto a sujeto,
dependiendo de la edad, peso y condición general del sujeto, de la
severidad de la condición que se trata, del criterio del médico, y
similares. De esta manera, no resulta posible especificar una
"cantidad efectiva" exacta. Sin embargo, un experto ordinario
en la materia podrá determinar una cantidad "efectiva"
apropiada en cualquier caso individual utilizando únicamente
experimentación rutinaria.
Los términos "tratando" y
"tratamiento" tal como se utilizan en la presente memoria se
refiere a la reducción de la severidad y/o de la frecuencia de los
síntomas, a la eliminación de los síntomas y/o de la causa
subyacente, a la prevención de la incidencia de síntomas y/o a su
causa subyacente, y a la mejora o remedio de daños. De esta manera,
por ejemplo, el presente procedimiento de "tratamiento" del
asma, tal como se utiliza el término "tratando" en la presente
invención, comprende tanto la prevención del asma en un individuo
predispuesto como el tratamiento del asma en un individuo
clínicamente sintomático.
Los términos "condición", "enfermedad"
y "trastorno" se utilizan intercambiablemente en la presente
memoria como referidos a un estado fisiológico que puede prevenirse
o tratarse mediante la administración de una formulación
farmacéutica tal como se describe en la presente memoria.
El término "paciente" tal como se utiliza
en el tratamiento de "un paciente" se refiere a un individuo
mamífero que padece, o que presenta la tendencia a padecer, una
condición, enfermedad o trastorno tal como se especifica en la
presente memoria, e incluye tanto seres humanos como animales.
El término "pulmonar" tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a cualquier parte, tejido u órgano
que se encuentra directa o indirectamente implicado en el
intercambio de gases, es decir el intercambio O_{2}/CO_{2}, en
un paciente. El termino "pulmonar" contempla las vías
respiratorias tanto superiores como inferiores e incluye, por
ejemplo, la boca, nariz, faringe, orofaringe, laringofaringe,
laringe, tráquea, carina, bronquios, bronquiolos y alvéolos. De esta
manera, la expresión "administración pulmonar de fármaco" se
refiere a la administración de la formulación indicada en la
presente memoria a cualquier parte, tejido u órgano que se encuentra
directa o indirectamente implicado en el intercambio de gases en un
paciente.
El término "resveratrol" pretende referirse
al isómero cis del resveratrol, al isómero trans del resveratrol, o
a una mezcla de los dos isómeros. El término pretende asimismo
incluir tanto el agente activo de origen natural y el compuesto tal
como puede sintetizarse químicamente en el laboratorio. Además,
cuando se utiliza en la presente memoria el término
"resveratrol", pretende comprender las sales, ésteres y amidas
farmacológicamente aceptables del resveratrol.
El término "opcional" u
"opcionalmente" se refiere a que la circunstancia indicada a
continuación puede producirse o no, de manera que la descripción
incluye casos en los que se produce la circunstancia y casos en los
que no se produce. Por ejemplo, indicar que un aditivo se encuentra
"presente opcionalmente" en una formulación en la presente
memoria comprende tanto la formulación que contiene el aditivo como
la formulación que no contiene el
aditivo.
aditivo.
La invención, tal como se ha indicado
anteriormente, implica la utilización de resveratrol para la
administración a un individuo con el fin de tratar un trastorno
respiratorio inflamatorio. El resveratrol puede administrarse en una
forma natural, es decir, tal como se aísla de las pieles de uva, del
vino o de otras composiciones derivadas de plantas, o puede
administrarse tal como se sintetiza químicamente en el laboratorio
(por ejemplo utilizando los procedimientos de
Moreno-Manas et al., Jeandet et al., o
Goldberg et al., 1994, citados anteriormente en la presente
memoria), o tal como se obtienen comercialmente, por ejemplo de
Sigma Chemical Company (St. Louis, MO). Un procedimiento preferido
para obtener el resveratrol de una fuente natural es extraer el
compuesto de P. capsudatum o de las raíces secas de C.
quinquangulata, que puede recolectarse en Perú. El material
vegetal molido seco puede extraerse con un solvente adecuado, por
ejemplo metanol, seguido preferentemente de la concentración y
dilución con agua. Tras lavar con hexano o un solvente orgánico no
polar igualmente adecuado, la capa acuosa puede partirse con, por
ejemplo, acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se separa
a continuación en fracciones utilizando, por ejemplo,
cloroformo-metanol (0 a 30% de metanol) como
eluyente sobre una columna cromatográfica de gel de sílice. Las
fracciones con concentraciones más elevadas de resveratrol pueden
combinarse y someterse a una cromatografía de columna adicional
hasta obtener el producto en un rendimiento suficientemente
elevado.
El agente activo puede administrarse en la forma
de una sal, éster o amida farmacológicamente activa o como una
combinación de los mismos. Las sales, ésteres y amidas de
resveratrol pueden prepararse utilizando procedimientos estándar
conocidos por los expertos en la materia de la química orgánica
sintética y de la formulación farmacéutica, descritos, por ejemplo,
por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms
and Structure", 4a edición (New York:
Wiley-Interscience, 1992) y en Remington’s
Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Easton, P.A.: Mack Publishing
Company, 1995). Por ejemplo, se preparan las sales de adición de
base a partir de fármaco neutro mediante medios convencionales, que
implican la reacción de uno o más de los grupos hidroxilo libres del
agente activo con una base adecuada. Generalmente, la forma neutra
del fármaco se disuelve en un solvente orgánico polar, tal como
metanol o etanol, y la base se añade a la misma. La sal resultante
precipita o puede extraerse de la solución mediante la adición de un
solvente menos polar. Entre las bases adecuadas para formar sales de
adición de base se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, bases
inorgánicas, tales como hidróxido sódico, hidróxido de potasio,
hidróxido amónico, hidróxido de calcio, trimetilamina, o similares.
La preparación de ésteres implica la funcionalización de los grupos
hidroxilo presentes posiblemente en la estructura molecular del
fármaco. Los ésteres típicamente son derivados
acil-sustituidos de grupos alcohol libres, es decir,
grupos que se derivan de ácidos carboxílicos de fórmula RCOOH, en la
que R es alquilo, y preferentemente alquilo inferior. Los ésteres
pueden reconvertirse en ácidos libres, si se desea, mediante la
utilización de procedimientos convencionales de hidrogenolisis o de
hidrólisis. La preparación de amidas puede llevarse a cabo de manera
análoga. Otros derivados de los agentes activos pueden prepararse
utilizando técnicas estándar conocidas por los expertos en la
materia de la química orgánica sintética, o pueden deducirse por
referencia a la literatura pertinente.
Los derivados preferidos del
cis-resveratrol y trans-resvertrol
son aquellos en los que uno o más de los grupos hidroxilo de los
compuestos, típicamente el grupo 3-hidroxilo, se
conjuga con un monosacárido o disacárido, generalmente la posición 1
de un monosacárido. Entre los ejemplos de sacáridos que pueden
conjugarse con la molécula de resveratrol se incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, glucosa, galactosa, maltosa, lactosa y sacarosa.
El glucósido de cis-resveratrol y el glucósido de
cis-resveratrol resultan particularmente
preferidos.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la
invención comprende la utilización de formulaciones farmacéuticas
que comprenden resveratrol en asociación con un portador o diluyente
farmacéutico. La formulación puede administrarse oralmente, mediante
inyección parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o
subcutánea), o mediante la administración pulmonar. Las
formulaciones se proporcionan en formas de dosificación apropiadas
para cada vía de administración.
Entre las formas de dosificación sólidas para la
administración oral se incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En las formas de dosificación sólidas, el agente
activo se mezcla con por lo menos un portador inerte
farmacéuticamente aceptable, tal como sacarosa, lactosa o almidón.
Estas formas de dosificación también pueden comprender, tal como en
la práctica normal, una sustancia adicional diferente de un
diluyente inerte, por ejemplo un agente lubricante, tal como
estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas y las píldoras,
las formas de dosificación pueden comprender asimismo un agente
tamponador. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse además con
recubrimientos entéricos.
Entre las formas líquidas de dosificación para
la administración oral las emulsiones, soluciones, suspensiones y
jarabes farmacéuticamente aceptables, conteniendo los elixires un
diluyente inerte utilizado frecuentemente en la técnica. Estas
composiciones también pueden incluir uno o más adyuvantes, tales
como un agente humectante, un agente emulsionante, un agente de
suspensión, un agente edulcorante, un agente saborizante o un agente
perfumante.
Entre las preparaciones para la administración
parenteral se incluyen las soluciones estériles acuosas o no
acuosas, la suspensiones y las emulsiones. Son ejemplos de solventes
o vehículos no acuosos el propilenglicol, el polietilenglicol, los
aceites vegetales, tales como el aceite de oliva y el aceite de
maíz, la gelatina, y los ésteres orgánicos inyectables, tales como
el oleato de etilo. Estas formas de dosificación pueden contener
asimismo uno o más adyuvantes, tales como un agente conservante, un
agente humectante, un agente emulsionante y un agente dispersante.
Las formas de dosificación pueden esterilizarse mediante, por
ejemplo, filtración a través de un filtro que retiene las
bacterias, mediante la incorporación de agentes esterilizantes a las
composiciones, mediante la irradiación de las composiciones, o
mediante calentamiento de las composiciones. También pueden
prepararse utilizando agua estéril, o algún otro medio inyectable
estéril, previamente a la utilización.
Las formulaciones farmacéuticas para la
administración oral o parenteral pueden asimismo comprender una
microemulsión que contiene resveratrol, y pueden contener
portadores, vehículos, aditivos, etc. farmacéuticamente aceptables,
particularmente adecuados a la administración oral o parenteral de
fármacos. Alternativamente, puede administrarse una microemulsión
que contenga resveratrol por vía oral o parenteral sin
modificación.
Las microemulsiones son dispersiones
termodinámicamente estables e isotrópicamente transparentes de dos
líquidos inmiscibles, tales como aceite y agua, estabilizados por
una película interfacial de moléculas surfactantes (Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992, volumen
9). Para la preparación de microemulsiones, resultan necesarios un
surfactante (emulsionante), un cosurfactante (coemulsionante), una
fase aceite y una fase agua. Entre los surfactantes adecuados se
incluyen cualquier surfactante que resulte útil en la preparación de
emulsiones, por ejemplo los emulsionantes que se utilizan
típicamente en la preparación de cremas. El cosurfactante (o
"coemulsionante") se selecciona generalmente de entre el grupo
de derivados poliglicerol, derivados glicerol y alcoholes grasos.
Las combinaciones preferidas de emulsionante/coemulsionante
generalmente, aunque no necesariamente, se seleccionan de entre el
grupo constituido por: monoestearato de glicerilo y estearato de
paliohietileno; polietilenglicol y palmitoestearato de etilenglicol;
y triglicéridos caprílicos y cápricos y macrogolglicéridos de
oleilo. La fase agua incluye no sólo agua sino también, típicamente,
tampones, glucosa, propilenglicol, polietilenglicoles,
preferentemente polietilenglicoles de bajo peso molecular (por
ejemplo PEG 300 y PEG 400) y/o glicerol, y similares, mientras que
la fase aceite generalmente comprende, por ejemplo, ésteres de
ácidos grasos, aceites vegetales modificados, aceites de silicona,
mezclas de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, monoésteres
y diésteres de PEG (por ejemplo macrogolglicéridos de oleilo),
etc.
Entre las formulaciones de polvos secos para la
administración pulmonar se incluyen el agente activo y cualquier
portador adecuado para la administración pulmonar de fármaco, aunque
resultan preferidos generalmente como portadores los azúcares
farmacéuticos, por ejemplo fructosa, galactosa, lactitol, lactosa,
maltitol, maltosa, manitol, melezitosa, mioinositol, palatinita,
rafinosa, estaquiosa, sacarosa, trehalosa, xilitol, hidratos de los
mismos y combinaciones de los mismos. Los componentes seleccionados
inicialmente se combinan y después se mezclan para formar una mezcla
homogénea y uniforme de polvos. Las técnicas para la preparación de
estos polvos son bien conocidas en la técnica; en resumen, la
preparación incluye típicamente las etapas de reducir el tamaño de
partícula de cada componente (según resulte necesario), combinar los
componentes individuales y mezclar. Las técnicas de reducción del
tamaño de partícula utilizan, a título de ejemplo, molinos, tales
como un molino de chorro de aire o un molino de bolas. Los tamaños
de partícula con un diámetro comprendido entre aproximadamente 0,1
\mum y aproximadamente 65 \mum resultan necesarios para la
administración pulmonar. Entre los procedimientos de mezcla se
incluyen pasar los polvos combinados a través de un tamiz y mezclar
los polvos individuales en un mezclador de polvos, tal como un
"mezclador de doble cono" o un "mezclador en V". Con
independencia de la técnica utilizada, los polvos resultantes deben
ser homogéneos y uniformes. Típicamente, los agentes activos
constituirán entre aproximadamente 0,10% y aproximadamente 99% (p/p)
de la formulación total.
Puede asimismo administrarse formulaciones
pulmonares que resultan útiles en la presente invención en forma de
composiciones en aerosol. Las formulaciones en aerosol son conocidas
por los expertos en la materia y se describen, por ejemplo, en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra. En
resumen, la formulación en aerosol útil en la invención es una
solución en aerosol, en la que los agentes activos son solubles en
el portador (por ejemplo el propelente), o una dispersión en
aerosol, en la que los agentes activos se suspenden o se dispersan
en todo el portador o portadores y solvente opcional. En las
formulaciones en aerosol, el portador típicamente es un propelente,
habitualmente un gas licuado o mezcla de gases licuados. Por
ejemplo, el portador puede ser un hidrocarburo fluorado. Los
hidrocarburos fluorados preferidos se seleccionan de entre
triclomonofluorometano, diclorodifluometano,
diclorotetrafluoroetano, cloropentafluoroetano,
1-cloro-1,1-difluorodiano,
1,1-difluoroetano, octafluorociclobutano,
1,1,1,2-tetrafluoroetano(HFA-134a),
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano
(HFA-227) y combinaciones de los mismos. Tal como
apreciará fácilmente un experto en la materia, las formulaciones en
aerosol de la invención pueden incluir uno o más excipientes. Las
formulaciones en aerosol pueden contener, por ejemplo: un solvente
(por ejemplo agua, etanol y mezclas de los mismos) para incrementar
la solubilidad del agente activo; un antioxidante (por ejemplo ácido
ascórbico) para inhibir la degradación oxidativa de los agentes
activos; un agente dispersante (por ejemplo trioleato de sorbitán,
alcohol oleílico, ácido oleico, lecitina, aceite de maíz, y
combinaciones de los mismos) para prevenir la aglomeración de
partículas; y/o un lubricante (por ejemplo miristato de isopropilo)
para proporcionar deslizamiento entre partículas y lubricar el
componente, por ejemplo la válvula y muelle del inhalador.
Tal como se ha descrito con referencia a las
formulaciones de polvo seco, el tamaño de partícula liberado de las
formulaciones en aerosol debe ser apropiado para la administración
pulmonar. Los aerosoles de solución producen inherentemente
partículas de tamaño reducido al accionar el inhalador debido a que
el agente activo resulta expulsado junto con la solución portadora,
es decir, propelente, a medida que se evapora. En consecuencia, la
administración de aerosol de solución produce partículas de tamaño
suficientemente reducido, por ejemplo comprendidas en un intervalo
entre aproximadamente 0,1 \mum y aproximadamente 65 \mum de los
agentes activos. Sin embargo, los aerosoles de dispersión contienen
agentes activos no disueltos en los que el tamaño de partícula
permanece constante, es decir, el tamaño de las partículas en el
aerosol de dispersión no resulta modificado durante la
administración del agente activo. Por lo tanto, los agentes activos
deben presentar un tamaño de partícula apropiado antes de formularse
en un aerosol de dispersión. De esta manera, las técnicas para
reducir el tamaño de partícula tales como las que se han descrito
anteriormente para las formulaciones de polvo seco resultan
igualmente aplicables a la preparación de agentes activos con un
tamaño de partícula apropiado en un aerosol de dispersión. Además,
los mismos intervalos de tamaño de partícula preferentes para las
formulaciones de polvo citadas resultan aplicables a los aerosoles
de dispersión.
Las formulaciones en aerosol útiles en la
invención pueden prepararse mediante la utilización de un
procedimiento de relleno en frío. En primer lugar, los componentes
de la formulación en aerosol y un recipiente de aerosol se enfrían
hasta aproximadamente -40ºC, de manera que el
portador, es decir el propelente, se encuentre en estado líquido. A
continuación, todos los componentes excepto el portador se
introducen en el recipiente de aerosol. A continuación, se añade el
portador y se mezclan los componentes. A continuación, se inserta en
su sitio un conjunto de válvula. Finalmente, el conjunto de válvula
se engarza de manera que el recipiente sea hermético al aire. El
recipiente montado con la formulación de inhalante puede dejarse que
vuelva a la temperatura ambiental tras el montaje. Como alternativa
del procedimiento de relleno en frío, la formulación en aerosol
puede prepararse mediante la transferencia de un portador desde un
recipiente de depósito tras la introducción de todos los componentes
excepto el portador en un recipiente para aerosol y después se
inserta un conjunto de válvula y se engarza en su sitio. A
continuación, el portador líquido se dosifica bajo presión a través
del conjunto de válvula desde un recipiente de depósito o tanque.
Tras dosificar el portador en el recipiente, éste se comprueba para
asegurarse de que no hay fugas del contenido presurizado. En ambos
procedimientos de preparación de formulaciones en aerosol, el agente
activo constituye típicamente entre aproximadamente 0,1% en peso y
aproximadamente 40% en peso de la formulación total. Preferentemente
los agentes activos constituyen entre aproximadamente 1% en peso y
aproximadamente 15% en peso de la formulación
total.
total.
Las formulaciones pulmonares útiles en la
presente invención pueden asimismo ser una composición líquida para
la inhalación, como es bien conocido en la técnica (ver, por
ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy,
supra). Preferentemente, el líquido es una suspensión acuosa,
aunque también pueden utilizarse soluciones acuosas. Entre las
formulaciones líquidas se incluyen uno o más portadores además de
los agentes activos. Generalmente, el portador es una solución de
cloruro sódico con una concentración que permite que la formulación
sea isotónica respecto al líquido corporal normal. Además del
portador, las formulaciones líquidas pueden contener agua y/o
excipientes, incluyendo un conservador antimicrobiano (por ejemplo
cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, clorobutanol, alcohol
feniletílico, timerosal y combinaciones de los mismos), un agente
tamponador (por ejemplo ácido cítrico, metafosfato de potasio,
fosfato de potasio, acetato sódico, citrato sódico, y combinaciones
de los mismos), un surfactante (por ejemplo polisorbato 80, lauril
sulfato sódico, monopalmitato de sorbitán y combinaciones de los
mismos) y/o un agente de suspensión (por ejemplo ágar, bentonita,
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropil
metilcelulosa, tragacanto, Veegum y combinaciones de los mismos). La
combinación de los componentes seguido de la mezcla convencional da
lugar a una formulación líquida adecuada para la inhalación.
Típicamente, los agentes activos constituyen entre aproximadamente
0,01% y aproximadamente 40% de la formulación total.
Pueden utilizarse diversos procedimientos para
administrar formulaciones pulmonares, sean de polvo seco, de aerosol
o de líquido. Los inhaladores de polvo seco son bien conocidos por
los expertos en la materia y se utilizan para administrar las
formulaciones de polvo seco anteriormente indicadas. Entre los
dispositivos de inhalación de polvo seco adecuados para administrar
las presentes formulaciones se incluyen, por ejemplo, TURBOHALER®
(Astra Pharmaceutical Products, Inc., Westborough, MA), ROTAHALER®
(Allen & Hanburys, Ltd., London, Inglaterra). Las formulaciones
en aerosol pueden administrarse por medio de inhaladores de dosis
medida presurizados. Las formulaciones líquidas de la invención
pueden administrarse por medio de una botella de pulverización con
bomba o nebulizador.
También pueden incluirse otros agentes activos
en las formulaciones de la invención, incluyendo otros agentes
antiinflamatorios que dilatan las vías respiratorias y permiten una
administración más profunda, especialmente para la COPD que implica
inflamación de los alvéolos. Los agentes que llevan a cabo estas dos
funciones, notablemente los agonistas
\beta-adrenérgicos de acción prolongada,
incluyendo el salmeterol (particularmente el xinafoato de
salmeterol) y los inhibidores de fosfodiesterasa, incluyendo la
hipoxantina teofilina, se ha demostrado que ejercen un efecto
antiinflamatorio sinérgico en los procesos fisiopatológicos
inflamatorios en el pulmón (Pang et al., Am. J. Respir. Cell
Mol. Biol. 23(1):79-85, 2000).
Entre los ejemplos de agentes activos
adicionales adecuados para su coadiministración con el resveratrol
en el tratamiento de los trastornos respiratorios inflamatorios se
incluyen, aunque sin limitarse a ellos, broncodilatadores,
incluyendo los agonistas \beta-adrenérgicos, los
anticolinérgicos, los inhibidores de la fosfodiesterasa adecuados
para la inhalación, y los corticoesteroides. También pueden
utilizarse otras combinaciones de broncodilatadores. Los agonistas
\beta-adrenérgicos de acción prolongada resultan
particularmente preferentes, debido a que no sólo proporcionan una
acción antiinflamatoria, sino que también provocan la administración
más profunda en el pulmón; ello resulta especialmente importante
para la enfermedad inflamatoria alveolar. De manera similar, puede
incluirse cualquier glucocorticoide terapéuticamente adecuado para
su administración mediante inhalador, éster salino u otro derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo para la coadministración
mediante inhalador.
Tal como se ha indicado anteriormente, los
broncodilatadores resultan útiles para garantizar la administración
de agente activo profundamente dentro de los pulmones. Esto resulta
especialmente importante para la COPD y en las ILDs, en las que la
inflamación se encuentra dentro de los alvéolos. Los
broncodilatadores típicos del tipo anticolinérgico incluyen, a
título de ejemplo no limitativo, compuestos atropínicos, tales como
el ipratropio, que se ha demostrado que es fuertemente sinérgico
(Dusser, Ann. Fr. Anesth. Reanim. 17(supl.
2):40s-42s) con agonistas \beta, especialmente
agonistas \beta_{2}, en la broncodilatación para el asma agudo y
se espera que ejerzan efectos similares cuando se utilicen para
abrir las vías respiratorias para asegurar la administración
profunda a los alvéolos para la administración del agente
antiinflamatorio. Entre los broncodilatadores típicos de la clase de
agonistas \beta-adrenérgicos se incluyen, aunque
sin limitarse a ellos, albuterol, bitolterol, clenbuterol,
fenoterol, formoterol, levalbuterol (es decir, el
(R)-albuterol homoquiral), metaproterenol,
pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, salmetereol y
terbutalina. El broncodilatador puede encontrarse presente en la
formulación en forma de sal, éster, amida, profármaco, u otro
derivado, o puede funcionalizarse de diversas maneras, tal como
apreciarán los expertos en la materia.
Pueden combinarse con el resveratrol otros
fármacos antiinflamatorios, con el resultado esperado general de que
la combinación resultante será sinérgica, y que podrá identificarse
a partir de los numerosos ejemplos de combinaciones
antiinflamatorias sinérgicas conocidas en la técnica. Los
corneoesteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(NSAIDs) son agentes potenciales de terapia de combinación, y ya se
utilizan en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria de las vías
respiratorias. El cromolín sulfato y la nueva clase de inhibidores
de leucotrienos también se utilizan en el tratamiento de la
enfermedad inflamatoria. Entre los agentes que no son principalmente
antiinflamatorios que se ha demostrado que presentan actividad
antiinflamatoria se incluyen los agonistas \beta de acción
prolongada y la teofilina, tal como se ha indicado anteriormente, y
los antibióticos macrólidos (Cazzola, supra, 2000), que
incluye la eritromicina y sus derivados, por ejemplo la azitromicina
y la claritromicina.
La invención resulta útil para el tratamiento de
seres humanos y animales que padecen, o presentan la tendencia a
padecer, inflamación de los alvéolos. Por ejemplo, las composiciones
resultan de utilidad en la prevención o en el tratamiento de la
inflamación local del pulmón que se observa en la COPD, incluyendo
la bronquitis crónica y el enfisema. La enfermedad pulmonar
intersticial (ILD) incluye la alveolitis fibrosante, la sarcoidosis,
la bronquiectasia y las enfermedades pulmonares fibróticas. La causa
de ILD es desconocida pero podría encontrarse asociada a la
exposición a polvos inorgánicos y orgánicos o a la radiación,
incluyendo la exposición ocupacional y ambiental. La alveolitis por
hipersensibilidad causada por alérgenos puede conducir a la ILD; la
ILD idiopática es de origen desconocida y probablemente incluye la
alveolitis autoinmunológica. Entre las enfermedades inflamatorias
ocupacionales del pulmón que pueden resultar en ILD se incluyen la
asbestosis, la beriliosis pulmonar, la neumoconiosis del minero, la
silicosis y la bisinosis (polvo del algodón). La invención resulta
además útil para la quimioprevención de la implicación fibrótica
debilitante de la ILD sin las desventajas potenciales asociadas con
la terapia de corticoesteroides de largo plazo, cuando el
tratamiento se inicia antes o tempranamente en la patogénesis de la
fibrosis, por ejemplo en la etapa, o previamente a la etapa cuando
la inflamación pulmonar es un proceso fisiopatológico
asintomá-
tico.
tico.
La invención resulta asimismo útil como un
sustituto para los corticoesteroides, por ejemplo en el tratamiento
de pacientes que muestran efectos secundarios sistémicos
significativos en respuesta a la administración de
corticoesteroides, por ejemplo insuficiencia endocrina reguladora de
HPA. La invención también resulta útil como un sustituto para los
glucocorticoides en la monoterapia o terapia de combinación de
pacientes asmáticos que son resistentes, una condición en la que el
proceso inflamatorio local en el pulmón es histológicamente
insensible a los esteroides. La invención resulta útil además como
un sustituto para los corticoesteroides en la monoterapia o terapia
de combinación en pacientes no expuestos a esteroides parar
conservar el estado de no exposición a los esteroides, por ejemplo
en niños en los que efectos endocrinos sistémicos menores podrían
presentar consecuencias graves en el desarrollo. La invención
análogamente resulta útil en un régimen alternante de
corticoesteroide y agente inhalado de la invención en monoterapia o
en terapia de combinación. La invención también resulta útil en el
tratamiento de condiciones respiratorias inflamatorias en pacientes
inmunocomprometidos, incluyendo los pacientes inmunocomprometidos
por la enfermedad por VIH.
La invención puede asimismo resultar útil en
relación a la quimioprevención, especialmente para la enfermedad
fibrótica crónica, tal como la ILD y para prevenir el estrechamiento
irreversible de las vías respiratorias y la destrucción pulmonar en
la COPD. En la quimioprevención, los pacientes considerados en
riesgo o en las primeras etapas de enfermedad inflamatoria
determinable histológicamente se tratan previamente al desarrollo de
una obstrucción pulmonar significativa según las mediciones de los
cambios en el volumen inspirado y expirado forzadamente, de la
hipoxemia (nivel de O_{2}) o de la acidosis respiratoria, se
encuentre compensada o no compensada metabólicamente.
La dosis de agente activo se encuentra
comprendida en el intervalo entre aproximadamente 0,015 y
aproximadamente 135 mg al día, preferentemente de entre
aproximadamente 0,80 y aproximadamente 100 mg por kg al día para la
administración oral, preferentemente en 1 a 8 dosis al día. Para la
administración pulmonar, la dosis de agente activo se encuentra
comprendida en el intervalo entre aproximadamente
1,67 x 10^{-5} y aproximadamente 0,66 mg por kg al día,
preferentemente entre aproximadamente 0,066 y aproximadamente 0,66
mg por kg al día, preferentemente en 1 a 8 dosis al día. Los
expertos en la materia apreciarán que la cantidad y espaciado
óptimos de las dosis individuales quedarán determinadas por la
naturaleza y extensión de la condición que se trata, el modo de
administración, y el individuo particular sometido a tratamiento, y
que estos óptimos pueden determinarse mediante técnicas
convencionales. Es decir, un régimen de dosificación óptimo para
cualquier paciente particular, es decir, el número y frecuencia de
dosis, pueden determinarse utilizando el curso convencional de
ensayos de determinación de tratamiento.
Debe entenderse que, aunque la invención se ha
descrito haciendo referencia a las formas de realización específicas
preferidas de la misma, la descripción anterior, así como los
ejemplos siguientes, pretenden ilustrar la invención. Otros
aspectos, ventajas y modificaciones resultarán evidentes para los
expertos en la materia a los que se refiere la invención.
Los ejemplos siguientes se proporcionan con el
fin de proporcionar a los expertos en la materia una exposición y
descripción completas de cómo preparar y utilizar las formulaciones
de la invención. Se han realizado esfuerzos para garantizar la
exactitud de los datos numéricos (por ejemplo de las cantidades,
temperaturas, etc.), aunque deben esperarse algunos errores y
desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son
partes en peso, la temperatura se encuentra en ºC y la presión es
exactamente o aproximadamente la presión atmosférica. Todos los
solventes, reactivos y componentes de formulación eran de grado
farmacéutico.
La forma inducible del enzima NO sintasa, iNOS
(NOS2), que es sabido que se expresa durante la inflamación, se cree
que es la responsable de los niveles incrementados de NO en los
pacientes asmáticos. Los agentes que es sabido que inducen iNOS en
las células epiteliales primarias humanas, tales como la
interleuquina-1\beta, el factor \alpha de
necrosis tumoral, y el interferón \gamma (citomix) resultan útiles
en el ensayo del resveratrol para la inhibición de la expresión y
actividad de iNOS y su comparación con el efecto frente a los
esteroides.
Las células epiteliales primarias humanas se
cultivan a partir de tejido donante normal. Los cultivos de
explantes de tejido obtenidos a partir de donantes de trasplante
pulmonar humano normal proporcionaron las células epiteliales
primarias humanas (HPE). Las células HPE se cultivaron en medio
nutritivo F12 de Ham que contenía 5% (v/v) de suero de feto bovino
(FCS), hidrocortisona 1 \muM, EGF 5 ng/ml (factor de crecimiento
epitelial), insulina 10 \mug/ml, ácido retinoico 10 nM,
transferrina 5 \mug/ml, triyodotironina 2 \mug/ml, NaHCO_{3}
1,5 \mug/ml, penicilina 100 \mug/ml, estreptomicina 100
\mug/ml y anfotericina B 0,25 \mug/ml; las células se incubaron
a 37ºC en una atmósfera humidificada que contenía 95% (v/v) de aire,
5% (v/v) de CO_{2}. Las células HPE se cultivaron durante las
últimas 24 horas previamente a los tratamientos experimentales bajo
las mismas condiciones excepto en que el medio F12 de Ham libre de
aditivos se sustituyó por el medio F12 de Ham suplementado indicado
anteriormente.
Estas células se estimularon durante 24 horas
con citomix 50 ng/ml (interferón 0 en ausencia o en presencia de
resveratrol, o uno de entre los glucocorticoides, la dexametasona y
la budesonida). La actividad de iNOS se mide mediante la
determinación del nitrato y de la acumulación de nitrito/nitrato. El
nitrito se midió mediante una modificación del procedimiento de
Misko et al., Anal. Biochem. 214:11-16,
1993. En resumen, el sobrenadante se aclaró mediante centrifugación
a 10.000 g durante 10 minutos, de una mezcla de 200 \mul de medio
de solución estándar y de 100 \mul de carbón al 2% (p/v) en
dextrano al 0,2% (p/v), se mezcló con 10 \mul de
2,3-diaminonaftaleno 0,05 mg/ml en HCl 0,625 M y se
incubó en l la oscuridad durante 10 minutos. La reacción se detuvo
mediante la adición de 10 \mul de NaOH 1,4 M, y la fluorescencia
se midió con un fluorímetro Biolite F1 (Labtech; Uckfield, UK)
fijando la longitud de onda de emisión a 460 nm, la longitud de
onda de excitación a 360 nm; y la sensibilidad de 40% a 50%. La
concentración de nitrito en las muestras se calculó por referencia a
una curva estándar de concentraciones conocidas de nitrito,
permitiendo una sensibilidad del ensayo de 0,1 \muM.
El resveratrol era el único agente capaz de
inhibir la formación de nitrito. Tanto la dexametasona como la
budesonida no pudieron inhibir la acumulación de nitrito en el medio
de cultivo celular a concentraciones comprendidas en el intervalo
entre 10^{-9} M y 10^{-5} M. Se determinaron los valores de EC50
como 3,6 \pm 2,9 \muM para la acumulación de nitrito, y de 0,88
\pm 0,47 \muM para la acumulación de nitrito/nitrato. La
expresión de ARNm para iNOS se evaluó mediante
PCR-RT del ARN extraído de las células utilizando el
minikit RNeasy de Qiagen según las instrucciones del fabricante
(Crawley, Sussex, UK). La PCR-RT se llevó a cabo de
acuerdo con los procedimientos rutinarios. En resumen, la
transcripción inversa se llevó a cabo a partir de 5 \mug de ARN
calentado hasta 70ºC durante 5 minutos previamente a su incubación
durante una hora a 42ºC en una solución para la transcripción
inversa (en tampón 1 x de transcriptasa inversa:transcriptasa
inversa de AMV 0,25 \mug/\mul:desoxinucleótidos trifosfato
(dNTP) 1,0 mM; ARNsin 1 \mug/\mul; y cebadores aleatorios 0,01
\mug/\mul, seguido de la desnaturalización a 90ºC durante 4
minutos, y la dilución mediante la adición de 80 \mul de H_{2}O.
El PCR se llevó a cabo en el ADNc resultante utilizando 5 \mul de
la solución anterior incubada en un volumen final de 25
\mul que contenía, además de ADNc: tampón 1 x KCl, dNTP 2 mM,
cebadores específicos 5 ng/\mul y polimerasa Taq 0,02
\mug/\mul (cebador forward:
5'-GAGCTTCTACCTACAAGCTATC-3' (SEC ID
nº 1); cebador inverso:
5'-CCTGATGTTGCCATTGTTGGT-3' (SEC ID
nº 2); ciclos de T utilizados: [94ºC durante 45 segundos/56ºC
durante 45 s/72ºC durante 60 s]-32 ciclos seguidos
de 10 minutos a 72ºC). Se llevó a cabo la PCR-RT de
GAPDH como control interno (cebador forward:
5'-ATTCCATGGCACCGTCAAGGCT-3' (SEC ID
nº 3); cebador inverso:
5'-TCAGGTCCACCACTGACACGT-3' (SEC ID
nº 4); ciclos de T utilizados: [94ºC durante 45 segundos/56ºC
durante 45 s/72ºC durante 60 s]-26 ciclos seguido de
10 minutos a 72ºC). Los cebadores específicos para la PCR de iNOS
proporcionaron un producto PCR de 312 pb; los cebadores específicos
para la PCR de GADPH proporcionaron un producto PCR de 571 pb. Los
productos PCR se identificaron en gel de agarosa al 2% (p/v). Las
muestras que no contenían transcriptasa inversa se utilizaron como
controles negativos.
Se trataron células epiteliales primarias
durante 4 horas con citomix en presencia de resveratrol, o uno de
entre dexametasona y budesonida, y se sometieron a ensayo para ARNm
de iNOS. Sólo el resveratrol inhibió la expresión de iNOS según
medición del ARNm.
Se utilizó la línea celular A549 de células
epiteliales de las vías respiratorias humanas para estudiar la
inhibición por el resveratrol de la liberación de
IL-8 (interleuquina 8) y de GM-CSF
(factor estimulante de las colonias de
macrófagos-granulocitos) debida a la estimulación
con 1 ng/ml con IL-1\beta (interleuquina 1
\beta). Las células A549, las células BEAS-2B y
las células 16HBE-16o^{-} se estimularon con
niveles de 1 ng/ml de IL-1\beta en presencia
de
resveratrol.
resveratrol.
Las células, incluyendo las células A549, se
cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) al 10%
(v/v), suero de feto bovino (FCS), 100 \mug/ml de penicilina y 100
\mug/ml de estreptomicina. La liberación de IL-8
se midió con un kit ELISA disponible comercialmente (R&D
Systems). La EC_{50} para la inhibición de la liberación de
IL-8 por estas células se determinó que era de 111 ±
2,9 \muM para las células BEAS-2B, de 8,9 \pm
3,5 \muM para las células 16HBE-16o^{-} y de 72
\pm 11 \muM para las células A549. El resveratrol también
inhibió la liberación de GM-CSF en células A549
estimuladas con 1 ng/ml de IL-1\beta con una
EC_{50} de 22 \pm 8 \muM.
La liberación de GM-CSF se midió
en medio de cultivo mediante el ensayo sándwich utilizando un
anticuerpo monoclonal de rata de captura (Ab, mAb) contra
GM-CSF y un mAB biotinilado de rata
anti-GM-CSF humano. Se recubrieron
placas de 96 pocillos con el mAB de rata de captura contra
GM-CSF, diluido 1:500 en NaHCO_{3} 0,1 M
dejándolas durante la noche a 4ºC. Tras el lavado con tampón de
lavado (NaCl: 145 mM, KCl: 4 mM, NaH_{2}PO_{4}: 10 mM,
Tween-20: al 0,05% (v/v), pH 7,4), las placas se
bloquearon mediante la aplicación de FCS al 10% (v/v) a temperatura
ambiente durante 2 horas. Tras el lavado, se añadieron las muestras
y los estándares a las placas de pocillos y se incubaron a 4ºC
durante la noche. Tras un lavado extensivo adicional, las placas se
incubaron durante 45 minutos con mAB biotinilado de rata
anti-GM-CSF humano diluido 1:1000 en
FCS al 10% (v/v) en tampón de lavado, y a continuación se incubaron
durante 30 minutos con una dilución 1:400 de
avidina-peroxidasa en FCS al 10% (v/v) en tampón de
lavado.
A continuación, se revelaron las placas con
solución de sustrato ABTS (ácido
2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolín-6-sulfónico)):
0,547 mM, ácido cítrico: 0,1 M, pH: 4,35, H_{2}O_{2}: 0,03%
(v/v)). Se midió la absorbancia en las placas reveladas, a 405 nm, y
se calculó la concentración de GM-CSF haciendo
referencia a una curva estándar, con un límite de detección de 32 pg
de GM-CSF/ml.
A continuación, se evaluó la expresión de los
genes inflamatorios en células transformadas con genes informadores
de luciferasa que contenían sitios para factores de transcripción
(Tf, Tfs). Las células A549 se transfectaron establemente mediante
procedimientos rutinarios con informadores luciferasa que contenían
los factores de transcripción NF-\kappaB, TRE
(AP-1, elemento sensible a TPA) y CRE (elemento
sensible a AMPc). La actividad de luciferasa de los lisados
celulares resuspendidos mezclados con 100 mml de tampón de lisis
celular (40 mml de lisado resuspendido: 40 mml de reactivo de
ensayo) se midió utilizando el sistema de ensayo de luciferasa
(Promega), midiendo la luz emitida con un luminómetro Turner Desgins
TD-20/20 (Steptech Instruments Ltd., Stevenage,
UK).
El resveratrol inhibió la transcripción
dependiente de NF-\kappaB por completo, con un
valor de EC_{50} de 21 \pm 7 \muM. La dexametasona inhibió la
transcripción dependiente de NF-\kappaB únicamente
en el 41%, con un valor de EC_{50} de 16 \pm 12 \muM. El
resveratrol inhibió la transcripción dependiente de TRE en el 85%,
con un valor de EC_{50} de 7 \pm 4 \muM. La dexametasona
inhibió la transcripción dependiente de CRE en el 62%, con un valor
de EC_{50} de 3,4 \pm 3 \muM. El resveratrol inhibió la
transcripción dependiente de CRE en el 91%, con un valor de
EC_{50} de 30 \pm 17 \muM. La dexametasona inhibió la
transcripción dependiente de CRE en el 62%, con un valor de
EC_{50} de 3,4 \pm 3 \muM.
\newpage
Ejemplo comparativo
3
Se evaluó el resveratrol clínicamente para su
eficacia en el tratamiento del asma. Se utilizaron de manera general
los procedimientos de las referencias siguientes en la evaluación de
la enfermedad asmática: Wohl et al., N. Engl. J. Med.
343(15):1113-4, 2000; Agertoft et al.,
N. Engl. J. Med. 343(15):1064-9, 2000. Los
pacientes se asignaron aleatoriamente, y ciegamente, a cuatro grupos
aproximadamente iguales que recibieron o 0 (placebo), 200, 2.000 ó
5.000 mg/día de resveratrol durante aproximadamente seis meses en
dosis orales de 0, 50, 500 ó 750 mg administrados 4 veces diarias
durante aproximadamente seis meses. Se realizó un seguimiento médico
de los pacientes para los síntomas clínicos del asma durante el
estudio, incluyendo la frecuencia y severidad de los ataques agudos
de asma. Además, se obtuvieron muestras de suero sanguíneo y de
esputo inducido de los pacientes en los días 0, 30, 90 y 180, y se
sometieron a ensayo para IL-8 (Tang et al.,
J. Asthma 37(5):409-13, 2000 [que describe la
utilización de IL-8 sérico (sIL-8)]
y de proteína catiónica eosinofílica (ECP) (Baba et al., J.
Asthma 37(5):339-408, 2000 [que describe la
utilización de ECP sérico (sECP)] mediante procedimientos
rutinarios. Además, se pueden medir los niveles de oxido nítrico
(NO) y de monóxido de carbono (CO) exhalado a intervalos más
frecuentes, tal como cada dos semanas. También se evaluó el volumen
espiratorio forzado (FEV) y el volumen inspiratorio forzado (FIV)
con el fin de medir el grado de obstrucción como medida directa de
la morbilidad clínica y para determinar la correlación con los
indicadores histopatológicos y otros indicadores de enfermedad
clínica, tal como el NO exhalado. El examen inmunohistopatológico de
muestras biopsias de tejido pulmonar extraídas en los mismos
intervalos que las muestras de sangre también se realizó para
obtener evidencia histopatológica del grado e histología de la
inflamación. El trabajo experimental llevado a cabo de acuerdo con
los procedimientos documentados muestra que el resveratrol y los
compuestos relacionados de la presente invención resultan efectivos
para el tratamiento del asma.
Ejemplo comparativo
4
Se evaluó clínicamente el resveratrol para su
eficacia en el tratamiento del asma al administrarlo pulmonarmente.
Los procedimientos de las referencias siguientes se utilizan
generalmente en la evaluación de la enfermedad asmática: Wohl et
al., N. Engl. Med. 343(15):1113-4, 2000;
Agertoft et al., N. Engl. J. Med.
343(15):1064-9, 2000. Los pacientes con asma
se trataron una o más veces al día con dosis administradas
pulmonarmente con un inhalador de resveratrol. Los pacientes se
asignaron aleatoriamente, y ciegamente, a grupo aproximadamente
iguales que recibieron o 0 (placebo), 4, 8 ó 20 mg/día de
resveratrol en dosis inhaladas de 0, 1, 2 ó 5 mg administrados 4
veces al día durante aproximadamente seis meses. Se realizó un
seguimiento médico de los pacientes para síntomas clínicos de asma
durante el estudio, incluyendo la frecuencia y severidad de los
ataques agudos de asma. Además, se obtuvieron muestras de suero
sanguíneo y de esputo inducido de los pacientes en los días 0, 30,
90 y 180 y se sometieron a ensayo para IL-8 (Tang
et al., J. Asthma 37(5):409-13, 2000
[que describe la utilización de IL-8 sérico
(sIL-8)] y de proteína catiónica eosinofílica (ECP)
(Baba et al., J. Asthma 37(5):339-408,
2000 [que describe la utilización de ECP sérico (sECP)] mediante
procedimientos rutinarios. Además, pueden medirse los niveles de
óxido nítrico (NO) y de monóxido de carbono (CO)exhalado a
intervalos más frecuentes, tal como cada dos semanas. También se
evaluó el volumen espiratorio forzado (FEV) y el volumen
inspiratorio forzado (FIV) con el fin de medir el grado de
obstrucción de las vías respiratorias como medida directa de la
morbilidad clínica y para determinar la correlación con los
indicadores histopatológicos y otros indicadores de la enfermedad
clínica, tales como el NO exhalado. Se llevó a cabo el examen
inmunohistopatológico de muestras biopsias de tejido pulmonar
extraídas en los mismos intervalos que las muestras de sangre para
obtener evidencia histopatológico del grado e histología de la
inflamación. El trabajo experimental llevado a cabo de acuerdo con
los procedimientos documentados muestra que el resveratrol y
compuestos relacionados de la presente invención resultan efectivos
en el tratamiento del asma.
Ejemplo
5
Se seleccionaron pacientes no expuestos a
esteroides que padecían diferentes COPD y se dividieron en
poblaciones de acuerdo a su COPD. Se estudiaron apropiadamente las
poblaciones con bronquitis crónica y con enfisema. Las poblaciones
se dividieron en términos de la progresión de su COPD en
subpoblaciones con alteraciones leves, de etapa intermedia o
moderadas, y avanzadas de la función pulmonar. El estudio se diseñó
generalmente siguiendo los estudios del asma con modificaciones
apropiadas a la evaluación clínica e histopatológica de la
enfermedad COPS, y las referencias indicadas en los ejemplos
anteriores pueden aplicarse según resulte apropiado. Una diferencia
importante es que el estudio de la COPD debe durar 1 a 2 años o más,
debido a la naturaleza crónica de la COPD. Cada subpoblación se
divide igualmente y aleatoriamente en tres grupos. El primer grupo
se trata con resveratrol oral, subdividiendo aleatoriamente y
ciegamente el grupo en cuatro subgrupos aproximadamente iguales que
recibieron o 0 (placebo), 200, 2.000 ó 3.000 mg/día de resveratrol
durante aproximadamente 12 a 24 meses en dosis orales de 0, 50, 500
ó 750 mg administrados 4 veces al día durante aproximadamente 12 a
24 meses. El segundo grupo se trató con resveratrol pulmonar,
subdividiendo aleatoriamente y ciegamente el grupo en cuatro
subgrupos aproximadamente iguales que recibieron o 0 (placebo), 4, 8
ó 20 mg/día de resveratrol en dosis inhaladas de 0, 1, 2 ó 5 mg
administrados 4 veces al día durante aproximadamente 12 a 24 meses.
El tercer grupo se trató con budesonida pulmonar, subdividiendo
aleatoriamente y ciegamente el grupo en cuatro subgrupos
aproximadamente iguales, que recibieron o 0 (placebo), 200, 400 ó
800 g/día de budesonida en dosis inhaladas de una vez al día (las
dosis pueden dividirse para la administración de 4X diarias, aunque
no resulta necesario debido a la vida media relativamente larga en
plasma y tejidos de los esteroides).
Se realizó un seguimiento médico de los
pacientes para los síntomas clínicos de COPD durante el estudio,
incluyendo la frecuencia y severidad de las exacerbaciones
acidóticas respiratorias hipoxémicas. Además, se obtuvieron muestras
de sangre y de esputo inducido de los pacientes en los días 0, 30,
60, 90, 120, 180 y cada 30 días a partir de entonces, y se llevaron
a cabo recuentos de neutrófilos y las muestras se sometieron a
ensayo para IL-8 y para actividad de mieloperoxidasa
mediante procedimientos rutinarios. Además, pueden medirse los
niveles de óxido nítrico (NO) y de monóxido de carbono (CO)
exhalados a intervalos más frecuentes, tal como cada dos semanas.
También se evaluó el volumen espiratorio forzado (FEV) y el volumen
inspiratorio forzado (FIV) con el fin de medir el grado de
obstrucción de las vías respiratorias como medida directa de la
morbilidad clínica y para determinar la correlación con los
indicadores histopatológicos y otros indicadores de enfermedad
clínica. También se realizó un examen inmunohistopatológico de
muestras biopsias de tejido pulmonar extraídas en los mismos
intervalos que las muestras de sangre, para obtener evidencia
histopatológica del grado de histología de la inflamación. El
trabajo experimental llevado a cabo de acuerdo con los
procedimientos documentados muestra que el resveratrol y compuestos
relacionados de la presente invención administrados pulmonar y
oralmente resultan más reactivos en el tratamiento de la COPD que
los esteroides inhalados y muestran menos efectos sistémicos que en
los pacientes tratados con glucocorticoesteroides inhalados. La
COPD
se demuestra que es más sensible a la terapia en la enfermedad temprana que en la enfermedad más progresiva.
se demuestra que es más sensible a la terapia en la enfermedad temprana que en la enfermedad más progresiva.
Ejemplo comparativo
6
Se dividieron aleatoria y ciegamente en tres
grupos niños asmáticos nunca expuestos a esteroides con asma
suficientemente severa para requerir la terapia pulmonar crónica de
esteroides. La duración del estudio debía ser larga, debido a que
los esteroides pulmonares para el asma son una terapia crónica, de
esta manera 1 a 2 años o más resulta una duración óptima. El primer
grupo se trató con resveratrol oral, subdividiendo el grupo
aleatoria y ciegamente en cuatro subgrupos aproximadamente iguales
que recibieron o 0 (placebo), 200, 2.000 ó 3.000 mg/día de
resveratrol durante aproximadamente 12 a 24 meses en dosis orales de
0, 50, 500 ó 750 mg administrados 4 veces diarias durante
aproximadamente 12 a 24 meses. El segundo grupo se trató con
resveratrol pulmonar, subdividiendo aleatoria y ciegamente el grupo
en cuatro subgrupos aproximadamente iguales que recibieron o 0
(placebo), 4, 8 ó 20 mg/día de resveratrol en dosis inhaladas de 0,
1, 2 ó 5 mg administrados 4 veces al día durante aproximadamente 12
a 24 meses. El tercer grupo se trató con budesonida pulmonar,
subdividiendo el grupo aleatoria y ciegamente en cuatro subgrupos
aproximadamente iguales que recibieron o 0 (placebo), 200, 400 ó
800 \mug/día de budesonida en dosis inhaladas de una vez al día
(las dosis pueden dividirse para la administración de 4X diarias,
pero no resulta necesario debido a las vidas medias relativamente
largas en plasma y en tejidos de los esteroides).
Los procedimientos de las referencias siguientes
pueden utilizarse en la evaluación de la enfermedad asmática: Wohl
et al., N. Engl. J. Med.
343(15):1113-4, 2000; Agertoft et al.,
N. Engl. J. Med. 343(15):1064-9, 2000. Se
realizó un seguimiento médico de los pacientes para los síntomas
clínicos del asma durante el estudio, incluyendo la frecuencia y
severidad de los ataques agudos de asma. Además, se obtuvieron
muestras de suero sanguíneo y de esputo inducido de los pacientes en
los días 0, 30, 90 y 180, y se sometieron a ensayo para
IL-8 (Tang et al., J. Asthma
37(5):409-13, 2000 [que describe la
utilización de IL-8 sérico (sIL-8)]
y de proteína catiónica eosinofílica (ECP)(Baba et al., J.
Asthma 37(5):339-408, 2000 [que describe la
utilización de ECP sérico (sECP)] mediante procedimientos
rutinarios. Además, pueden medirse los niveles de óxido nítrico (NO)
y de monóxido de carbono (CO) exhalados a intervalos más frecuentes,
tal como cada dos semanas. También se evaluó el volumen espiratorio
forzado (FEV) y el volumen inspiratorio forzado (FIV) con el fin de
medir el grado de obstrucción de las vías respiratorias como medida
directa de la morbilidad clínica y para determinar la correlación
con los indicadores histopatológicos y otros indicadores de la
enfermedad clínica, tales como el NO exhalado. También se realizó un
examen inmunohistopatológico de muestras biopsias de tejido pulmonar
extraídas en los mismos intervalos que las muestras de sangre con
el fin de obtener evidencia histopatológica del grado e histología
de la inflamación. El trabajo experimental llevado a cabo de acuerdo
a los procedimientos documentados muestra que el resveratrol oral y
pulmonar y compuestos relacionados de la presente invención resulta
efectivo como sustituidos del tratamiento antiinflamatorio con
esteroides inhalados en el tratamiento del asma, y puede sustituir
clínicamente los glucocorticoides inhalados con igual efecto
terapéutico sobre todos los parámetros medidos y con efectos
secundarios sistémicos reducidos, incluyendo una supresión reducida
del crecimiento al iniciar la terapia.
Ejemplo comparativo
7
En lugar de pacientes infantiles asmáticos nunca
expuestos a esteroides (se seleccionaron niños debido a la gravedad
incrementada de los efectos endocrinos sistémicos en los niños,
aunque análogamente pueden estudiarse pacientes adultos)
seleccionados en el Ejemplo 6, se seleccionaron pacientes
resistentes a la terapia existente de esteroides pulmonares. A parte
de esto, el estudio es análogo al estudio en el Ejemplo 7, excepto
en que los dos primeros grupos, el resveratrol oral o inhalado
suplementa la dosis inhalada de esteroides que se administra
previamente al inicio de la evaluación, mientras que en el tercer
grupo se ha doblado la dosis de esteroides inhalados que se han
administrado previamente al estudio. Alternativamente, el tercer
grupo puede recibir prednisona oral en la dosis sistémica apropiada.
Aparte de lo anteriormente expuesto, la evaluación se lleva a cabo
idénticamente a la del Ejemplo 6. El trabajo experimental llevado a
cabo de acuerdo con los procedimientos documentados demuestra que el
resveratrol oral y pulmonar y compuestos relacionados de la presente
invención es tan efectivo o más como suplemento a la terapia de
esteroides existente para el tratamiento antiinflamatorio que el
doblado de la dosis inhalada de esteroides en el tratamiento del
asma. Por lo tanto, la suplementación con resveratrol reuslta
clínicamente preferible a incrementar los glucocorticoides inhalados
con igual o mejor efecto terapéutico sobre todos los parámetros
medidos y efectos secundarios sistémicos reducidos en comparación
con el doblado de la dosis de steroides, incluyendo una supresión
reducida del crecimiento al iniciar la dosis incrementada.
Se evaluó clínicamente el resveratrol para la
eficacia en el tratamiento de la COPD. El estudio se diseñó
generalmente siguiendo los estudios del asma con modificaciones
apropiadas a la evaluación clínica e histopatológico de la
enfermedad COPD, y las referencias indicadas en los ejemplos
anteriores pueden aplicarse según resulte apropiado. Se trataron
fumadores una o más veces al día con cápsulas de gelatina que
contenían resveratrol. Las diferentes poblaciones de pacientes de
COPD se subdividieron en subpoblaciones: pacientes de enfisema,
pacientes de bronquitis y otras COPD. Los pacientes se dividieron
aleatoria y ciegamente en cuatro grupos aproximadamente iguales que
recibieron o 0 (placebo), 200, 2.000 ó 3.000 mg/día de resveratrol
durante aproximadamente seis meses en dosis orales de 0, 50, 500 ó
750 mg administrados 4 veces al día durante aproximadamente seis
meses.
Se realizó un seguimiento médico de los
pacientes para los síntomas clínicos de COPD durante el estudio,
incluyendo la frecuencia y la severidad de las exacerbaciones
acidóticas hipoxémicas y respiratorias. Además, se obtuvieron
muestras de esputo inducido de los pacientes en los días 0, 30, 90 y
180 y se llevaron a cabo recuentos de neutrófilos y las muestras se
sometieron a ensayo para IL-8 y mieloperoxidasa
mediante procedimientos rutinarios. También se evaluó el volumen
espiratorio forzado (FEV) y el volumen inspiratorio forzado (FIV)
con el fin de medir el grado de obstrucción de las vías
respiratorias como medida directa de la morbilidad clínica y para
determinar la correlación con los indicadores histopatológicos y
otros indicadores de la enfermedad clínica. El examen
inmunohistopatológico de las muestras biopsias de tejido pulmonar
extraídas en los mismos intervalos que las muestras de sangre para
evidencia histopatológica para el grado e histología de la
inflamación. El trabajo experimental llevado a cabo de acuerdo con
los procedimientos documentados demuestra que el resveratrol oral y
los compuestos relacionados de la presente invención resultan
efectivos para el tratamiento de la COPD.
La administración pulmonar de resveratrol para
la COPD puede evaluarse mediante el procedimiento anterior en el
Ejemplo 8, utilizando las dosis inhaladas especificadas en el
Ejemplo 4. Específicamente, los subgrupos recibieron o 0 (placebo),
4, 8 ó 20 mg/día de resveratrol en dosis inhaladas de 0, 1, 2 ó 5 mg
administrados 4 veces diarias durante todo el estudio. El trabajo
experimental llevado a cabo de acuerdo con los procedimientos
documentados demuestra que el resveratrol pulmonar y los compuestos
relacionados de la presente invención resultan efectivos para el
tratamiento de las COPD.
Se evaluó clínicamente el resveratrol en la
quimioprevención de las COPD en fumadores. El estudio se diseñó
generalmente siguiendo los estudios del asma con modificaciones
apropiadas a la evaluación clínica e histopatológica de la
enfermedad COPD, y pueden aplicarse según resulte apropiado las
referencias indicadas en los ejemplos anteriores. Los fumadores sin
COPD o con COPD leve se trataron una o más veces al día con cápsulas
de gelatina que contenían resveratrol. La población de fumadores se
subdividió en subpoblaciones: libre clínica e histopatológicamente
de enfermedad, clínicamente asintomático con inflamación
histopatológica, y con COPD levemente sintomática, implicando algo
de bronquitis crónica pero sin alteración pulmonar causante de
hipoxemia o acidosis. Cada subpoblación se dividió aleatoria y
ciegamente en cuatro grupos aproximadamente iguales que recibieron o
0 (placebos), 200, 2.000 ó 3.000 mg/día de
resveratrol durante aproximadamente seis meses en dosis orales de 0,
50, 500 ó 750 mg administrados 4 veces al día durante 2 a 5 años. El
estudio debe prolongarse durante el máximo tiempo durante el que
pueda realizarse el seguimiento de la población de pacientes.
Se realizó un seguimiento médico de los
pacientes para síntomas clínicos de COPD durante el estudio,
incluyendo la aparición de síntomas y la frecuencia y severidad de
los mismos. Además, se obtuvieron muestras de esputo inducido de los
pacientes en los días 0, 30, 60, 90, 120, 180 y cada 30 días a
partir de entonces, y se llevaron a cabo recuentos de neutrófilos y
las muestras se sometieron a ensayo para IL-8 y
mieloperoxidasa mediante procedimientos rutinarios. También se
evaluó el volumen espiratorio forzado (FEV) y el volumen
inspiratorio forzado (FIV) con el fin de medir el grado de
obstrucción de las vías respiratorias como medida directa de la
morbilidad clínica y para determinar la correlación con los
indicadores histopatológicos y otros indicadores de enfermedad
clínica. También se realizó el examen inmunohistopatológico de
muestras biopsias de tejido pulmonar extraídas en los mismos
intervalos que las muestras de sangre con el fin de obtener
evidencia histopatológica del grado e histología de la inflamación.
El trabajo experimental llevado a cabo de acuerdo con los
procedimientos documentados muestra que el resveratrol oral y
compuestos relacionados del a presente invención resultan efectivos
para la quimioprevención de las COPD en fumadores sin provocar
efectos secundarios significativos que se esperarían de la
administración de esteroides, siendo la quimioprevención más
efectiva cuando se inicia tan pronto como resulte posible durante
el proceso fisiopatológico. El presente estudio puede llevarse a
cabo análogamente para la administración pulmonar de resveratrol en
las dosis indicadas en los ejemplos anteriores.
Se evaluó clínicamente el resveratrol para la
eficacia en la quimioprevención de las ILDs en fumadores. El estudio
se diseñó generalmente siguiendo el estudio de quimioprevención de
las COPD (Ejemplo 10) con modificaciones apropiadas a la evaluación
clínica e histopatológica de las ILDs, y las referencias indicadas
en los ejemplos anteriores pueden aplicarse según resulte
apropiado. Los indiiduos en riesgo sin o con COPD leve se trataron
una o más veces al día con cápsulas de gelatina que contenían
resveratrol. Puede estudiarse una población de individuos en riesgo
de una ILD específica, tal como la silicosis, o varias de estas
poblaciones, tales como los arenadores (silicosis) y mineros del
carbón, puede estudiarse en paralelo. Las diferentes poblaciones se
subdividen en subpoblaciones: libres clínica e histopatológicamente
de enfermedad, clínicamente asintomáticos con inflamación
histopatológico, y levemente sintomáticos de ILD, implicando algo de
fibrosis pero sin alteraciones pulmonares que causen hipoxemia o
acidosis. Cada subpoblación se dividió aleatoria y ciegamente en
cuatro grupos aproximadamente iguales que recibieron o 0 (placebo),
200, 2.000 ó 3.000 mg/día de resveratrol durante aproximadamente
seis meses en dosis orales de 0, 50, 500 ó 750 mg administrados 4
veces al día durante 2 a 5 años. El estudio debe prolongarse
durante el máximo tiempo durante el que pueda realizarse el
seguimiento de la población de pacientes.
Se realizó un seguimiento médico de los
pacientes para síntomas clínicos de ILD durante el estudio,
incluyendo la aparición de síntomas y la frecuencia y severidad de
los mismos. Además, se obtuvieron muestras de esputo de los
pacientes en los días 0, 30, 60, 90, 120, 180 y cada 30 días a
partir de entonces, y se llevaron a cabo recuentos de neutrófilos y
se sometieron a ensayo las muestras para IL-8 y para
mieloperoxidasa mediante procedimientos rutinarios. Se evaluó
asimismo el volumen espiratorio forzado (FEV) y el volumen
inspiratorio forzado (FIV) con el fin de medir el grado de
obstrucción de las vías respiratorias como medida directa de la
morbilidad clínica y para determinar la correlación con indicadores
histopatológicos y otros indicadores de enfermedad clínica. También
se realizó un examen inmunohistopatológico de muestras biopsias de
tejido pulmonar extraídas en los mismos intervalos que las muestras
de sangre para obtener evidencia histopatológica del grado e
histología de la inflamación. El trabajo experimental llevado a cabo
de acuerdo con los procedimientos documentados demuestra que el
resveratrol oral y los compuestos relacionados de la presente
invención resultan efectivos para la quimioprevención de las ILDs
sin producir efectos secundarios significativos que resultarían de
esperar de la administración de esteroides, con un efecto
quimiopreventivo máximo cuando la terapia se inicia tan pronto como
resulte posible en el curso histopatológico de la enfermedad. Este
estudio puede llevarse a cabo análogamente para la administración
pulmonar de resveratrol en las dosis indicadas en los ejemplos
anteriores.
Claims (32)
1. Utilización de un agente activo
seleccionado de entre el grupo constituido por resveratrol, sus
sales, ésteres o amidas farmacológicamente aceptables, y
combinaciones de cualesquiera de los anteriores, para la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente que
padece, o que presenta una predisposición a desarrollar,
inflamación de los alvéolos.
2. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el agente activo es cis-resveratrol o una
sal, un éster o una amida farmacológicamente aceptable del
mismo.
3. Utilización según la reivindicación 2, en
la que el agente activo es cis-resveratrol.
4. Utilización según la reivindicación 2, en
la que el agente activo es un conjugado de
cis-resveratrol y un mono- o disacárido.
5. Utilización según la reivindicación 4, en
la que el agente activo es glucósido de
cis-resveratrol.
6. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el agente activo es trans-resveratrol o una
sal farmacológicamente aceptable, éster o amida de la misma.
7. Utilización según la reivindicación 6, en
la que el agente activo es trans-resveratrol.
8. Utilización según la reivindicación 6, en
la que el agente activo es un conjugado de
trans-resveratrol y un mono- o disacárido.
9. Utilización según la reivindicación 8, en
la que el agente activo es glucósido de
trans-resveratrol.
10. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el agente activo comprende una mezcla de
cis-resveratrol y
trans-resveratrol.
11. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el agente activo se administra oralmente.
12. Utilización según la reivindicación 1, en
la que el agente activo se administra en los alvéolos.
13. Utilización según la reivindicación 1, en
la que la inflamación de los alvéolos se produce en una COPD.
14. Utilización según la reivindicación 13, en
la que la COPD es la bronquitis crónica.
15. Utilización según la reivindicación 1, en
la que la inflamación de los alvéolos se produce en una enfermedad
pulmonar intersticial (ILD).
16. Utilización según la reivindicación 15, en
la que la ILD es la alveolitis fibrosante, la sarcoidosis o la
enfermedad pulmonar fibrótica.
17. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en combinación con un agente activo
adicional.
18. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en la que el medicamento comprende además
un agente activo adicional.
19. Utilización según la reivindicación 18, en
la que el agente activo adicional se selecciona de entre el grupo
constituido por glucocorticoides, fármacos antiinflamatorios no
esteroideos, antibióticos macrólidos, broncodilatadores, inhibidores
de receptores de leucotrienos, cromolín sulfato y combinaciones de
los mismos.
20. Utilización según la reivindicación 19, en
la que el agente activo adicional se selecciona de entre el grupo
constituido por inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos de acción prolongada, y
combinaciones de los mismos.
21. Utilización según la reivindicación 20, en
la que el agente activo adicional se selecciona de entre el grupo
constituido por teofilina, xinafoato de salmeterol y una combinación
de los mismos.
22. Utilización de un primer agente activo
seleccionado de entre el grupo constituido por resveratrol, sus
sales, ésteres o amidas farmacológicamente aceptables, y
combinaciones de cualesquiera de los anteriores, y un segundo agente
activo seleccionado de entre el grupo constituido por
glucocorticoides, fármacos antiinflamatorios no esteroides,
antibióticos macrólidos, broncodilatadores, y combinaciones de los
mismos, en la preparación de un medicamento destinado a su
utilización en el tratamiento de un paciente que padece, o presenta
una predisposición a desarrollar, inflamación de los alvéolos.
23. Utilización según la reivindicación 22, en
la que el medicamento comprende además un agonista
\beta_{2}-adrenérgico de acción prolongada como
tercer agente activo y un portador adecuado para la administración
pulmonar de fármaco, y el medicamento está destinado a la
administración por inhalación.
24. Utilización según la reivindicación 23, en
la que el medicamento se encuentra en la forma de un polvo seco.
25. Utilización según la reivindicación 24, en
la que el portador es un azúcar farmacéutico.
26. Utilización según la reivindicación 25, en
la que las partículas del polvo seco presenta un diámetro
comprendido en el intervalo entre 0,1 \mum y 65 \mum.
27. Utilización según la reivindicación 22, en
la que el medicamento está destinado a la administración oral o
parenteral.
28. Utilización según la reivindicación 26, en
la que los antibióticos macrólidos se seleccionan de entre el grupo
constituido por eritromicina, azitromicina y claritromicina.
29. Utilización según la reivindicación 23, en
la que el agonista \beta_{2}-adrenérgico de
acción prolongada es xinafoato de salmeterol.
30. Utilización según la reivindicación 22, en
la que la inflamación de los alvéolos se produce en una enfermedad
pulmonar crónica (COPD) o en una enfermedad pulmonar intersticial
(ILD).
31. Utilización según la reivindicación 30, en
la que la COPD es la bronquitis crónica.
32. Utilización según la reivindicación 30, en
la que la ILD es la alveolitis fibrosante, la sarcoidosis, o la
enfermedad pulmonar fibrótica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/694,108 US6878751B1 (en) | 2000-10-19 | 2000-10-19 | Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01976492T Expired - Lifetime ES2266271T3 (es) | 2000-10-19 | 2001-10-19 | C0mposicipon farmaceutica que comprende resveratrol para tratar los trastornos repiratorios inflamatorios. |
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|---|---|
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Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003039557A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-15 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for prevention and treatment of inflammatory disease, autoimmune disease, and transplant rejection |
| US20070218151A1 (en) * | 2002-03-12 | 2007-09-20 | Universidade Do Estado Do Rio De Janeiro | Process for obtention of decoctions of Vitis labrusca and Vitis vinifera skins |
| ES2275778T3 (es) * | 2002-06-06 | 2007-06-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Solubilizacion de farmacos en propulsores de hfa mediante emulsiones. |
| MXPA04012560A (es) * | 2002-06-13 | 2005-10-19 | Wyeth Corp | Inhibidores de la actividad genica inflamatoria y biosintesis de colesterol. |
| US7273889B2 (en) * | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Innovative Drug Delivery Systems, Inc. | NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity |
| EP1556018A1 (en) * | 2002-09-30 | 2005-07-27 | Acusphere, Inc. | Sustained release porous microparticles for inhalation |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| EP1644006A1 (en) * | 2003-05-28 | 2006-04-12 | Université de Liège | Pharmaceutical composition for the treatment and/or the prevention of atherosclerosis from infectious origin |
| MXPA06003838A (es) * | 2003-10-10 | 2006-07-03 | Resverlogix Corp | Tratamiento de enfermedades asociadas con el elemento mejorador de egr-1. |
| EP1753708B1 (en) | 2004-01-20 | 2018-02-21 | Brigham Young University | Novel sirtuin activating compounds and methods for making the same |
| CA2570961C (en) * | 2004-06-21 | 2015-09-01 | University Of Mississippi | Anticancer and antiprotozoal dihydroartemisinene and dihydroartemisitene dimers with desirable chemical functionalities |
| EP2316941A3 (en) * | 2005-02-25 | 2012-03-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to IL-4R alpha |
| WO2006102407A2 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Children's Medical Center Corporation | Orthotic device for preventing and/or correcting deformational posterior plagiocephaly |
| CA2609549A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of eye disorders with sirtuin modulators |
| US20060293261A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Clarithromycin or a salt thereof for the treatment or prevention of pulmonary disorders caused by the destruction of pulmonary alveoli |
| US20070149466A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-06-28 | Michael Milburn | Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders |
| EP1898897A2 (en) * | 2005-07-07 | 2008-03-19 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders |
| WO2007041719A2 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy using budesonide and antisense oligonucleotide targeted to il4-receptor alpha |
| WO2007070843A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| US20070270366A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-11-22 | Karras James G | Double stranded nucleic acid molecules targeted to il-4 receptor alpha |
| ES2414957T3 (es) * | 2005-12-21 | 2013-07-23 | Solaeromed Inc. | Tratamiento de enfermedades respiratorias |
| US20070207201A1 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-06 | Wyeth | Liquid and Semi-Solid Pharmaceutical Formulations and Processes |
| FR2898493B1 (fr) * | 2006-03-16 | 2008-08-08 | Af Consulting | Compositions cosmetiques, pharmaceutiques, alimentaires et veterinaires dont l'action d'activation de genes de type sirtuin permet de retarder le vieillissement des mammiferes et ses effets nefastes |
| DE602006013787D1 (de) * | 2006-03-28 | 2010-06-02 | Epitech Group Srl | Eine Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Pathologien, die durch die allgemeine Immunantwort verursacht werden |
| US8524654B2 (en) * | 2007-05-21 | 2013-09-03 | The Uab Research Foundation | Prolyl endopeptidase inhibitors for reducing or preventing neutrophilic inflammation |
| US20100210735A1 (en) * | 2007-08-06 | 2010-08-19 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Modulating the Activity of Nuclear Receptors in Order to Treat Hypoxia-Related Disorders |
| WO2009026473A2 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized therapeutic compositions and formulations |
| EP2247299A4 (en) * | 2007-12-21 | 2012-06-06 | Univ Rochester | MOLECULAR TARGETS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION |
| MX356760B (es) | 2008-01-11 | 2018-06-12 | Dartmouth College | Triterpenoides sinteticos y metodos de uso en el tratamiento de enfermedad. |
| GB0801032D0 (en) * | 2008-01-21 | 2008-02-27 | Univ York | Immune modulation |
| JP5684578B2 (ja) * | 2008-03-03 | 2015-03-11 | エヌエーディー ライフ プロプライエタリー リミテッド | リスベラトロールの医薬製剤、および細胞障害を治療するためのその使用方法 |
| AU2009237579C1 (en) | 2008-04-18 | 2016-05-12 | Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17 |
| US7915402B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-03-29 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring |
| CN102066397B (zh) * | 2008-04-18 | 2013-09-11 | 里亚塔医药公司 | 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法 |
| WO2009129548A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives |
| US8341614B2 (en) * | 2008-06-06 | 2012-12-25 | Apple Inc. | Memory management for closures |
| EP2309860B1 (en) | 2008-07-22 | 2014-01-08 | Trustees of Dartmouth College | Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof |
| ES2362065B1 (es) * | 2009-12-15 | 2012-05-18 | Consejo Superior De Investigaciones Cient�?Ficas (Csic) | Compuestos con actividad antiinflamatoria. |
| PL2558105T3 (pl) | 2010-04-12 | 2020-04-30 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | Metylowany bardoksolon do leczenia otyłości |
| CN101791292A (zh) * | 2010-04-13 | 2010-08-04 | 江庆澜 | 虎杖苷喷雾剂在作为哮喘治疗药物中的应用 |
| US20120121730A1 (en) * | 2010-10-07 | 2012-05-17 | Trinity Laboratories, Inc. | Pharmaceutical and nutraceutical compositions for treating respiratory disease and associated phlegm |
| EA025568B1 (ru) | 2010-12-17 | 2017-01-30 | Рита Фармасьютикалз, Инк. | Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления |
| US8933119B2 (en) | 2011-01-03 | 2015-01-13 | The William M. Yarbrough Foundation | Method for treating phytophotodermatitis |
| US10308599B2 (en) | 2011-01-03 | 2019-06-04 | The William M. Yarbrough Foundation | Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use |
| US11407713B2 (en) | 2011-01-03 | 2022-08-09 | The William M. Yarbrough Foundation | Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use |
| US11279674B2 (en) | 2011-01-03 | 2022-03-22 | The William M. Yarbrough Foundation | Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use |
| US10273205B2 (en) | 2011-01-03 | 2019-04-30 | The William M. Yarbrough Foundation | Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating isothiocyanate functional surfactants and associated methods for treating biofilms |
| US10647668B2 (en) | 2011-01-03 | 2020-05-12 | The William M. Yarbrough Foundation | Isothiocyanate functional surfactant and associated method of use |
| US10640464B2 (en) | 2011-01-03 | 2020-05-05 | The William M. Yarbrough Foundation | Use of isothiocyanate functional surfactants as Nrf2 inducers to treat epidermolysis bullosa simplex and related diseases |
| US9962361B2 (en) | 2011-01-03 | 2018-05-08 | The William M. Yarbrough Foundation | Isothiocyanate functional surfactants, formulations incorporating the same, and associated methods of use |
| US8865765B2 (en) | 2011-01-12 | 2014-10-21 | The William M. Yarbrough Foundation | Method for treating eczema |
| US9532969B2 (en) | 2011-02-08 | 2017-01-03 | The William M. Yarbrough Foundation | Method for treating psoriasis |
| EA026847B1 (ru) | 2011-03-11 | 2017-05-31 | Рита Фармасьютикалз, Инк. | C4-монометилтритерпеноидные производные и способы их применения |
| PE20150160A1 (es) | 2012-04-27 | 2015-02-19 | Reata Pharmaceuticals Inc | Derivados de 2,2-difluoropropionamida de bardoxolona metilo, formas polimorficas y metodos de uso de los mismos |
| WO2013188818A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof |
| US10080734B2 (en) | 2012-07-26 | 2018-09-25 | The William M. Yarbrough Foundation | Method for treating autism and other neurodevelopmental disorders |
| US10335387B2 (en) | 2012-07-26 | 2019-07-02 | The William M. Yarbrough Foundation | Method for treating infectious diseases with isothiocyanate functional compounds |
| US9949943B2 (en) | 2012-07-26 | 2018-04-24 | The William M. Yarbrough Foundation | Method for treating neurodegenerative diseases |
| US10434082B2 (en) | 2012-07-26 | 2019-10-08 | The William M. Yarbrough Foundation | Isothiocyanate functional compounds augmented with secondary antineoplastic medicaments and associated methods for treating neoplasms |
| US10434081B2 (en) | 2012-07-26 | 2019-10-08 | The William M. Yarbrough Foundation | Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor |
| US10441561B2 (en) | 2012-07-26 | 2019-10-15 | The William M. Yanbrough Foundation | Method for treating benign prostatic hyperplasia (BPH), prostatitis, and prostate cancer |
| US9839621B2 (en) | 2012-07-26 | 2017-12-12 | The William M. Yarbrough Foundation | Method for treating bladder cancer |
| US8865772B2 (en) | 2012-07-26 | 2014-10-21 | The William M. Yarbrough Foundation | Method for treating skin cancer |
| UY35023A (es) | 2012-09-10 | 2014-03-31 | Reata Pharmaceuticals Inc | Derivados c17-alcandiilo y alquendiilo del ácido oleanólico y sus métodos de uso |
| US9512094B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-12-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| US9278912B2 (en) | 2012-09-10 | 2016-03-08 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof |
| AU2014207707B2 (en) | 2013-01-15 | 2018-11-01 | Nusirt Sciences, Inc. | Treating pulmonary conditions |
| CN113350324A (zh) * | 2013-08-21 | 2021-09-07 | 协和大学 | 树状聚合物-白藜芦醇复合物 |
| WO2016179328A1 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Children's Medical Center Corporation | Devices and methods for supporting and containing premature babies and small-for-age infants |
| CA2998681C (en) | 2015-09-23 | 2024-02-06 | Reata Pharmaceuticals, Inc. | C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of il-17 and other uses |
| ES2673942B1 (es) | 2016-11-23 | 2019-04-09 | Consejo Superior Investigacion | Compuestos acilados para el tratamiento de patologias oculares |
| EP4019013A1 (en) | 2020-12-24 | 2022-06-29 | Bionotus GCV | Treatment of pulmonary disorders |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1577196A (en) * | 1977-06-03 | 1980-10-22 | Ile De France | Compositions containing erythromycin and metoclopramide |
| GB9218027D0 (en) * | 1992-08-25 | 1992-10-14 | Fisons Plc | Novel method of treatment |
| US5411986A (en) | 1993-03-12 | 1995-05-02 | The Johns Hopkins University | Chemoprotective isothiocyanates |
| IT1276225B1 (it) | 1995-10-17 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per |
| US6551616B1 (en) * | 1997-04-11 | 2003-04-22 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
| US5972995A (en) | 1997-10-16 | 1999-10-26 | Children's Hospital Medical Center Of Northern California | Compositions and methods for cystic fibrosis therapy |
| US6414037B1 (en) | 1998-01-09 | 2002-07-02 | Pharmascience | Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof |
| US6022901A (en) | 1998-05-13 | 2000-02-08 | Pharmascience Inc. | Administration of resveratrol to prevent or treat restenosis following coronary intervention |
| EP1109553B1 (en) | 1998-09-08 | 2006-04-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases of the head and neck |
| EP1140050B1 (en) | 1998-12-24 | 2003-12-03 | 1333366 Ontario Inc. | A composition useful to treat periodontal disease |
| PE20010540A1 (es) | 1999-07-30 | 2001-05-15 | Procter & Gamble | Composicion de fitoalexinas estilbenicas util para la profilaxis y tratamiento de sintomas asociados con el resfriado y enfermedades similares a la influenza |
| IT1318425B1 (it) | 2000-03-24 | 2003-08-25 | D B P Dev Biotechnological Pro | Impiego del resveratrolo per il trattamento di eczema desquamativo,acne e psoriasi. |
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