ES2264925T3 - Metodo para convertir el acido ursodeoxilico en composiciones farmaceuticas solubles. - Google Patents
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Abstract
Método para preparar complejos de inclusión solubles de ácido ursodeoxicólico con ciclodextrinas, que comprende las siguientes etapas: a) preparación de una suspensión acuosa de ácido ursodeoxicólico y un aglutinante seleccionado entre ciclodextrinas; b) calentamiento de la suspensión que se deriva de la etapa a) hasta obtener una solución clara; caracterizado por el hecho que: c) el pH del ácido de la solución que se deriva de la etapa b) se neutraliza en valores comprendidos entre 6, 5 y 7, 5; d) la solución que se deriva de la etapa c) se seca hasta obtener un polvo cristalino soluble en agua, constituido por complejos de inclusión de ácido ursodeoxicólico con dicho aglutinante de ciclodextrina.
Description
Método para convertir el ácido ursodeoxicólico
en composiciones farmacéuticas solubles.
La presente invención se refiere a un método
para convertir el ácido ursodeoxicólico en forma soluble. La
presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas
que contienen ácido ursodeoxicólico soluble y a su correspondiente
uso.
El ácido ursodeoxicólico (UDCA) es un ácido que
está fisiológicamente presente en la bilis humana, donde representa
un pequeño porcentaje del total de ácidos biliares. El UDCA tiene la
posibilidad de aumentar, en los humanos, la capacidad de
sulubilización de la bilis con respecto al colesterol, transformando
la bilis litogénica en bilis no litogénica. Gracias a esta
característica, el UDCA se usa en la práctica clínica para prevenir
la formación de cálculos biliares de colesterol o para disolverlos,
en el caso de haberse formado.
El ácido ursodeoxicólico es una sustancia
prácticamente insoluble. Hasta ahora, se ha usado únicamente para
preparar composiciones farmacéuticas de forma sólida que por
consiguiente han limitado su uso clínico como ingrediente activo
farmacológico.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
ácido ursodeoxicólico sólido para la administración oral (en
cápsulas o comprimidos), se administran con dificultad a niños o
pacientes con dificultades para deglutir. Las formas sólidas que se
tienen a disposición en la actualidad sobre el mercado son cápsulas
o comprimidos con una dosificación de 150-300 mgr de
UDCA de liberación rápida y de 225-450 de UDCA de
liberación controlada. Con este tipo de dosificación es difícil
dosificar con exactitud, a pacientes pediátricos, las formas
farmacéuticas sólidas orales en función del peso corporal sin
incurrir en importantes errores de posología. Las cápsulas no se
pueden subdividir y los comprimidos no son fáciles de dividir en
partes menores que la mitad (1/3, 1/4 parte del comprimido) en
función del peso corporal del paciente.
En la patente de invención VP55.022.616 se
prepararon compuestos de inclusión de
beta-ciclodextrina con ácidos cólicos. Allí se
describieron las composiciones farmacéuticas de inyección que
contienen a esos compuestos de inclusión.
En el pasado se realizaron algunos intentos de
solubilizar el UDCA, haciendo uso de varios métodos. También sobre
el ácido ursodeoxicólico se han experimentado los métodos de
solubilización tradicionalmente empleados para moléculas
orgánicas.
El primer método consiste en la formación de
sales, generalmente de sodio. Sin embargo las sales de sodio de
ácido ursodeoxicólico, cuando se calientan durante ciertas fases de
la preparación farmacéutica, tales como por ejemplo la
esterilización, tienden a precipitar durante la etapa de
enfriamiento.
El segundo método consiste en el agregado de
surfactantes a las sales de sodio del UDCA. En este caso, la
solubilización se logra únicamente a altos valores de pH
(9,5-11). Asimismo, durante la etapa de
calentamiento es posible observar tanto la formación de burbujas en
la solución durante la etapa de calentamiento como la descomposición
de las sustancias tensoactivas a alta temperatura con pérdida de su
actividad.
El tercer método consiste en el uso de
disolventes orgánicos tales como por ejemplo alcohol bencílico. Sin
embargo, debido a su alta toxicidad, las autoridades sanitarias
italianas desde hace mucho tiempo han prohibido el empleo de
disolventes orgánicos en las preparaciones de composiciones
farmacéuticas.
Finalmente se ha ensayado un método que preve la
formación de un éster soluble del ingrediente activo del UDCA. Al
comienzo este tipo de enfoque se ha explotado para la preparación de
esteres de algunos antibióticos. Para mejorar la absorción de los
antibióticos pertenecientes al grupo de
beta-lactaminas (ampicilina, cefalexina y otros), se
sintetizaron los esteres del ingrediente activo. Los ingredientes
activos en la forma de esteres dieron origen a composiciones
farmacéuticas sólidas. La estabilidad de esos esteres se reduce de
manera considerable en una solución. Debido a la reducida
estabilidad, los ingredientes activos en la forma de esteres se
rompen fácilmente ya a nivel del estómago con una notable reducción
de la disponibilidad del ingrediente activo.
La falta de disponibilidad de una forma soluble
del ingrediente activo de UDCA a usar para preparar composiciones
farmacéuticas líquidas para administración oral o inyectable
prácticamente ha impedido el empleo del mismo ingrediente activo en
algunas categorías de pacientes, tales como pacientes pediátricos y
pacientes ancianos. En particular, una forma farmacéutica líquida
del ingrediente activo de UDCA convertida en soluble es esencial
para pacientes con limitada capacidad de absorción intestinal o para
aquellos con graves afecciones hepáticas, tales como hepatitis
crónica activa, afecciones colestáticos del adulto y niños tales
como cirrosis biliar primitiva, colestatis inducida por
ciclosporina o asociados a nutrición parenteral, colestasis en curso
de fibrosis cística.
Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad
de tener a disposición un método para convertir en soluble el
ingrediente activo de UDCA, sin los inconvenientes de la técnica
conocida.
\newpage
En particular, sigue existiendo la necesidad de
tener a disposición formas solubles del ingrediente activo de UDCA a
usar para preparar composiciones farmacéuticas líquidas.
En otros términos, para la administración oral o
inyectable a utilizar también en pacientes a los cuales no se les
puede administrar formas farmacéuticas sólidas se prefieren las
composiciones farmacéuticas en su forma líquida, incluido el UDCA
convertido en soluble.
Uno de los objetivos de la presente invención es
el de proporcionar un método para convertir el ingrediente activo de
UDCA en soluble.
Otro objetivo de la presente invención es el de
proporcionar un método para la preparación de composiciones
farmacéuticas líquidas, que incluyen la forma soluble del UDCA.
Además, un objetivo adicional de la presente
invención es el de proporcionar composiciones farmacéuticas de forma
líquida, incluida la forma soluble del UDCA, para uso oral o
inyectable.
Esos y otros objetivos, que se pondrán aún más
de manifiesto a partir de la descripción que sigue, los ha logrado
la parte Solicitante, quien ha hallado útil convertir el UDCA en
soluble a través de la formación de complejos de inclusión con al
menos un aglutinante.
Los objetivos enumerados arriba y aún otros que
se podrán aún más de manifiesto a lo largo de la descripción que
sigue substancialmente se logran mediante un método, composiciones
farmacéuticas y su uso como está definido en las reivindicaciones
que están más adelante.
El objeto de la invención es un método para
convertir el ingrediente activo del ácido ursodeoxicólico (UDCA) en
soluble a través del uso de al menos un aglutinante perteneciente a
la clase oligosacárida. En particular, el uso de al menos un
aglutinante de polaridad y dimensiones apropiadas permite obtener un
complejo de inclusión a través de la integración del
"host-guest" (ingrediente activo - molécula
aglutinante). Las moléculas aglutinantes empleadas en la presente
invención se pueden elegir a partir de la clase ciclodextrina,
preferentemente se usan \alpha-ciclodextrinas,
\beta-ciclodextrinas o
\gamma-ciclodextrinas; aún más preferiblemente se
usan \beta-ciclodextrinas.
La \beta-ciclodextrina
(abreviada CD) es un oligosacárido cíclico derivado de hidrólisis
enzimática de almidón común. La
\beta-ciclodextrina, gracias a su peculiar
estructura cíclica, tiene la capacidad de formar complejos de
inclusión con otras moléculas, de apropiadas dimensiones y
polaridad, aumentando su grado de solubilidad en el agua y su
biodisponibilidad.
Otro objeto de la presente invención está dado
por las composiciones farmacéuticas que incluyen ácido
ursodeoxicólico convertido en soluble a través del empleo de un
aglutinante, elegido por ejemplo a partir de ciclodextrinas,
mediante la formación de complejos de inclusión solubles.
El ácido ursodeoxicólico (UDCA) y la
\beta-ciclodextrina (CD) tienden a formar
complejos de inclusión hidrosolubles. En particular, una realización
preferida de la presente invención consta de composiciones
farmacéuticas que incluyen ácido ursodeoxicólico soluble en agua a
través de la formación de complejos de inclusión solubles en una
relación molar de 1:2. El complejo se puede preparar haciendo
reaccionar el ingrediente activo y el aglutinante en una solución
acuosa a una temperatura apenas por debajo de la temperatura de
ebullición y neutralizando el pH de la solución obtenida de esta
manera.
En una realización preferida, el ácido
ursodeoxicólico se convierte en soluble por medio del agregado de
\beta-ciclodextrina a través de síntesis química
de un complejo molecular constituido por dos moléculas de
aglutinante de \beta-ciclodextrina y una molécula
de ácido ursodeoxicólico. El ácido ursodeoxicólico se puede
considerar un compuesto bifuncional, desde el punto de vista de la
formación de un complejo con \beta-ciclodextrina,
puesto que una extremidad de la molécula se puede incorporar
exclusivamente en la cavidad de una molécula individual de
\beta-ciclodextrina (CD), y la otra extremidad se
puede incorporar en otra molécula de
\beta-ciclodextrina (CD).
Preferentemente, el proceso de solubilización de
UDCA en presencia de \beta-ciclodextrina, descrito
en la presente invención, se lleva a cabo a partir de una suspensión
acuosa concentrada de dos polvos en una relación molar de 1:2,
respectivamente, y calentando la suspensión agitando continuamente
hasta alcanzar temperaturas cercanas a la ebullición. Una vez
alcanzada una temperatura comprendida entre 75 y 90ºC, aún mejor
comprendida entre 80 y 86ºC, se obtiene la total clarificación de la
suspensión, por efecto de la reacción de inclusión del ácido
ursodeoxicólico en las dos moléculas de
\beta-ciclodextrina que forma un complejo soluble
en agua y la solución obtenida de esta manera se agita a la
temperatura comprendida entre 75 y 90ºC por un período de tiempo
comprendido entre 5 y 20 minutos, aún mejor entre 10 y 15 minutos.
Una vez transcurrido este lapso de tiempo se efectúa la
neutralización del pH de la solución. El pH de la solución al
momento de la reacción está comprendido entre 3 y 4. Preferentemente
el pH de la solución al momento de la reacción puede estar
comprendido entre 3,2 y 3,6. Si, una vez terminado el enfriamiento,
el pH no se ha neutralizado, entonces se tiene la precipitación del
complejo, puesto que su solubilidad en agua es proporcional al pH.
El pH de la solución se neutraliza entre valores comprendidos entre
6 y 8. Preferentemente, el pH de la solución se neutraliza entre
valores que están comprendidos entre 6,5 y 7,5. El rendimiento de la
reacción se puede estimar en al menos el 90%.
El complejo de inclusión (1 ácido
ursodeoxicólico:2 \beta-ciclodextrina) se puede
usar para preparar composiciones farmacéuticas según cualquier forma
farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, las composiciones
farmacéuticas son líquidas, tal como por ejemplo con forma de jarabe
e inyectable, habiendo logrado transportar ácido ursodeoxicólico en
solución acuosa.
Algunos detalles de la presente invención se
pondrán aún más de manifiesto a partir de la descripción dada en los
siguientes ejemplos:
Ejemplo
1
11,35 gr. (10 milimoles) de
\beta-ciclodextrina (CD) y 1,92 gr. de ácido
ursodeoxicólico (UDCA) (5 milimoles) se colocan en un vaso de
laboratorio de 50 ml. de vidrio Pyrex. Se agregan al menos
12-15 ml. de agua y una armadura magnética, y se
calienta el vaso de laboratorio en baño Maria y bajo vigorosa
agitación sobre un agitador magnético con placa de calentamiento. La
suspensión tiene aspecto lechoso y su pH es de aproximadamente 3,5.
Una vez alcanzada la temperatura de 83ºC, la suspensión se clarifica
y la solución obtenida de esta manera se mantiene bajo agitación a
la temperatura de 85ºC por al menos 10 minutos. Una vez
transcurridos los 10 minutos, el pH se neutraliza y la solución se
seca en un horno a una temperatura de 80ºC. Al final de la etapa de
secado, se obtiene un polvo blanco cristalino.
Ejemplo
2
El complejo de inclusión (1 ácido
ursodeoxicólico:2 \beta-ciclodextrina) 41,47 gr.
se disuelve en agua y con el agregado de adecuados suavizadores
tales como sorbitol en polvo o ya disuelto en agua, aspartamo,
saborizantes y correctores de sabor, fueron llevados a 200 ml para
tener una dosificación general de 300 mg de UDCA cada 5 ml.
Ejemplo
3
El complejo de inclusión (1 ácido
ursodeoxicólico:2 \beta-ciclodextrina) 20,735 gr.
se disuelve en agua y con el agregado de adecuados suavizadores,
saborizantes y correctores de sabor, fueron llevados a 200 ml para
tener una dosificación general de 150 mgr. de UDCA cada 5 ml.
Ejemplo
4
El complejo de inclusión (1 ácido
ursodeoxicólico: 2 \beta-ciclodextrina) 11,82 gr.
se disuelve en un litro de agua de soluciones inyectables para
preparar una solución intravenosa igual a 2 mgr/ml de UDCA.
El complejo de inclusión (1 ácido
ursodeoxicólico: 2 \beta-ciclodextrina), obtenido
según el método de la presente invención, fue examinado por medio de
espectroscopia NMR protónica en el Departamento de Química de la
Universidad de Roma "La Sapienza".
La asignación de las bandas de ácido
ursodeoxícólico se realizó sobre la base de la comparación con datos
de textos sobre el tema (J. Lipid Red. 26
1068-1078 1985) (espectros de literatura ejecutados
con metanol deuterado). El complejo fue examinado por medio de
espectroscopia NMR bidimensional TOCSY y ROESY.
El experimento TOCSY permite clarificar aspectos
constitucionales, puesto que está en condiciones de resaltar
interacciones a través de los enlaces presentes en moléculas
individuales (confirmación de la estructura de moléculas
individuales). Después de obtener esta confirmación, se llevó a cabo
el experimento ROESY, para resaltar las interacciones a través del
espacio presente dentro de las moléculas que constituyen el complejo
y la interacción - también a través del espacio - entre los grupos
químicos de los dos integrantes del complejo.
La presencia de esos contactos es prueba de la
interacción entre la molécula de ácido ursodeoxicólico y de
\beta-ciclodextrina.
Las resonancias magnéticas a través de tal
experimento resaltan las interacciones a una distancia de hasta 5
10^{-10} m (\ring{A}) entre grupos funcionales pertenecientes a
moléculas diferentes.
El examen del complejo por medio del experimento
ROESY ha resaltado interacciones de este tipo entre las resonancias
referidas a ácido ursodeoxicólico y las resonancias de
\beta-ciclodextrina.
La presencia de tales contactos, algunos de los
cuales fueron comparables en tamaño a efectos intramoleculares, es
sumamente indicador de las interacciones (corto alcance) entre
diferentes grupos de las dos moléculas diversas y, por consiguiente,
de la presencia del complejo.
Los espectros fueron ejecutados en una solución
de D_{2}O al 99,96% disolviendo 5 mgr. del complejo en 5 ml.
Otro objeto de la presente invención está dado
por el uso del ácido ursodeoxicólico puesto a disposición a través
de la formación de complejos de inclusión para la preparación de
composiciones farmacéuticas a destinar a pacientes para prevenir la
formación de cálculos biliares de colesterol o facilitar su
disolución, en el caso que se hayan
formado.
formado.
Administrado a humanos en forma líquida oral, el
UDCA soluble está inmediatamente disponible a nivel del intestino,
facilitando su absorción. La \beta-ciclodextrina
no supera la barrera de la mucosa intestinal y tampoco se halla en
el plasma o en la orina. La \beta-ciclodextrina la
metaboliza en el colon la microflora bacteriana, produciendo
dextrinas lineales, maltosa y glucosa.
Las ventajas del complejo de inclusión (1 ácido
ursodeoxicólico:2 \beta-ciclodextrina) en solución
acuosa son de naturaleza clínica y farmacéutica:
- el ácido ursodeoxicólico, sometido al proceso
de la presente invención, es altamente soluble, y, por
consiguiente, se puede usar para la preparación de formulaciones
líquidas orales (jarabe, gotas, gránulos, para soluciones
extemporáneas) e inyectables.
- el UDCA, convertido en soluble en agua con el
método de la presente invención, está caracterizado por alta
estabilidad, por lo tanto se puede usar para la preparación de
remedios y se puede conservar bajo normales condiciones de
temperatura, humedad y luminosidad, sin perder su eficacia a lo
largo del tiempo. A tal efecto, se llevaron a cabo las siguientes
pruebas.
Prueba
1
Una solución acuosa del complejo a la
concentración de 11,82 mgr/ml se colocó en botellas de vidrio
incoloras cerradas con una cápsula de rosca y se dejó bajo
condiciones de temperatura y luminosidad normales por seis meses. La
solución no presentó turbidez y el análisis químico no ha demostrado
ningún signo de degrado.
Prueba
2
Una solución acuosa del complejo a la
concentración de 23,64 mgr/ml, obtenida como en el ejemplo 1, se
colocó en una estufa controlada mediante un termostato a 40ºC por un
intervalo de tiempo de 6 meses. Se llevaron a cabo análisis para
identificar las características químicas-físicas y
no se detectaron turbidez ni degrado por subproductos.
- la biodisponibilidad del UDCA,
convertido en soluble en agua agregando
\beta-ciclodextrina, aumentó después de
administrar el complejo en solución, se observaron un AUC y picos de
concentración (Cmáx) más elevados que las formas sólidas orales; se
halló que el tiempo de pico máximo era más corto. Por consiguiente,
para la misma dosificación, la administración de UDCA solubilizada
por medio de \beta-ciclodextrina tiene la ventaja
de garantizar una mayor cantidad de droga disponible para la acción
terapéutica;
- la \beta-ciclodextrina no
presenta toxicidad y es permitida por la FAO/WHO como aditivo
para la preparación de productos alimenticios;
- el UDCA, convertido en soluble en agua por el
agregado de \beta-ciclodextrina, halla fácil
aplicación para la administración oral en la edad pediátrica, a
pacientes con dificultades para deglutir (ancianidad); también se
puede usar para la preparación de soluciones a inyectar de manera
parenteral que permiten el empleo del UDCA en patologías
caracterizadas por reducida absorción de droga, en particular en las
formas colestáticas intrahepática de adultos y niños.
La parte Solicitante ha conducido una prueba
comparativa entre la absorción de UDCA derivado del complejo de
inclusión (1 ácido ursodeoxicólico:2
\beta-ciclodextrina) en solución y de UDCA
derivado de un sólido de liberación rápida que en la actualidad se
puede hallar sobre el mercado (cápsulas de 300 mgr.).
La dosis administrada fue, para ambas formas,
300 mgr.; la prueba fue conducida sobre 5 sujetos adultos, en buen
estado de salud y en ayunas.
Para controlar la variación de respuesta se
adoptó un diseño por grupos de parejas (paired sample), es decir uno
donde cada sujeto asumió ambas formulaciones en dos sesiones
diferentes separadas de un intervalo de 7 días. Este intervalo es
suficiente para que la droga asumida durante la primera sesión sea
totalmente eliminada antes de asumir la segunda. De este modo se
evita el fenómeno de interacción y los resultados de las dos
sesiones se pueden considerar independientes.
Los niveles de suero de UDCA fueron determinados
espectrofotométricamente con un apropiado kit adquirido a tal
efecto.
Los tiempos de muestra se definieron sobre la
base de las propiedades del UDCA, cuya absorción rápida y completa a
nivel intestinal es muy conocida. Los primeros cuatro puntos están
más cerca que los otros porque se esperaba una absorción más rápida
del UDCA soluble con respecto a las formulaciones tradicionales.
En la lámina 1 (tabla) se exhiben los resultados
de los niveles de suero del UDCA, donde las concentraciones
obtenidas en pmoles/litro después de convertir los datos medidos con
el espectrofotómetro en O.D. (Optical Density, en castellano
densidad óptica) están resaltadas con círculos negros.
El efecto de solubilización sobre la cinética de
absorción del UDCA está demostrado mediante los datos exhibidos de
forma gráfica en la lámina 2 anexa (Gráfico 1) y en la lámina 3
(Gráfico 2). La curva concentración/tiempo de valores promedios para
UDCA a partir de
UDCA-\beta-ciclodextrina soluble
tiene un pico alto y precoz (Cmáx=11,8 y Tmáx=45 min). El AUC
computado con la regla de los trapecios es igual a 778, ver la
lámina 2 (Gráfico 1).
Por el contrario, el perfil de la curva después
de 300 mgr. de UDCA en cápsula de liberación rápida es diferente,
teniendo un aspecto plano con respecto a la anterior y bimodal, que
expresa un fenómeno de recirculación, con AUC=697, es decir -11% con
respecto al anterior. Cmáx es menor y Tmáx está postergado, pero
esas medidas tienen sólo un significado relativo debido al pico dual
verificado, ver la lámina 3 (Gráfico 2).
La comparación permite deducir las
características específicas de la absorción de
UDCA-\beta-ciclodextrina que
demuestra, para la misma dosis que el sólido disponible sobre el
mercado, que la disponibilidad es superior del 12% y que el tiempo
de absorción es más corto.
La biodisponibilidad relativa, a igualdad de
dosis y claridad total constante, es igual a 1,11.
Claims (8)
1. Método para preparar complejos de inclusión
solubles de ácido ursodeoxicólico con ciclodextrinas, que comprende
las siguientes etapas:
a) preparación de una suspensión acuosa de ácido
ursodeoxicólico y un aglutinante seleccionado entre
ciclodextrinas;
b) calentamiento de la suspensión que se deriva
de la etapa a) hasta obtener una solución clara;
caracterizado por el hecho que:
c) el pH del ácido de la solución que se deriva
de la etapa b) se neutraliza en valores comprendidos entre 6,5 y
7,5;
d) la solución que se deriva de la etapa c) se
seca hasta obtener un polvo cristalino soluble en agua, constituido
por complejos de inclusión de ácido ursodeoxicólico con dicho
aglutinante de ciclodextrina.
2. Método según la reivindicación 1, en el cual
el ácido ursodeoxicólico y dicho aglutinante de ciclodextrina forman
complejos de inclusión en una relación molar de 1:2.
3. Método según la reivindicación 2, en el cual
el aglutinante se selecciona entre
\alpha-ciclodextrinas.
4. Método según la reivindicación 2, en el cual
el aglutinante se selecciona entre
\beta-ciclodextrinas.
5. Método según la reivindicación 2, en el cual
el aglutinante se selecciona entre
\gamma-ciclodextrinas.
6. Método según la reivindicación 1, en el cual
en dicha etapa a), el ácido ursodeoxicólico y dicho aglutinante
están suspendidos en agua en una relación molar de 1:2.
7. Método según la reivindicación 1, en el cual
en dicha etapa b), la suspensión es llevada a una temperatura
comprendida entre 80 y 90ºC.
8. Método según la reivindicación 1, en el cual
en dicha etapa d), la temperatura de secado está comprendida entre
70 y 90ºC.
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|---|---|---|---|
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