ES2263220T3 - Metodo para la dosificacion de una preparacion medica. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la dosificación de un medicamento para su dispensación a un único paciente de una vez, caracterizado por que se utiliza un dispositivo con una función controlada mecánica o electrónicamente, en el cual se extraen desde un almacenamiento del medicamento un cierto número de unidades o dosis parciales igual de grandes, que consisten en tabletas o píldoras individuales, cada una de las cuales contiene una cantidad determinada, igualmente grande, de una sustancia médica activa y que, conjuntamente, constituyen una dosis terapéutica total predeterminada de dicha sustancia médica, de tal manera que cada una de dichas unidades o dosis parciales contiene desde aproximadamente el 20 por ciento hasta aproximadamente el 2 por ciento en peso de dicha dosis total terapéutica que se ha de administrar a dicho paciente individual en una única ocasión, y dichas unidades o dosis parciales se extraen del almacenamiento del dispositivo y son transportadas para su dispensación por medio deun movimiento esencialmente continuo dentro del dispositivo, de modo que dicho movimiento es interrumpido una vez que se han desplazado hasta la dispensación el número de unidades o dosis parciales que corresponden a la dosis terapéutica total predeterminada.

Description

Método para la dosificación de una preparación médica.

La presente invención hace referencia general a un procedimiento para la dosificación de un medicamento. Más exactamente, la invención hace referencia a un procedimiento para la extracción de una cierta cantidad de medicamento de un almacenamiento del medicamento; una cantidad que corresponde a una dosis predeterminada (dosis total) de la sustancia médica activa, y para la administración o dispensación de esta cantidad a un consumidor.

Antecedentes de la invención

En relación con la administración de medicamentos listos para su uso, pueden identificarse dos grupos principales de formas o preparaciones de dosificación. El grupo mayor consiste en medicamentos conocidos como medicamentos dosificados. Ejemplos de tales preparaciones son las tabletas, las cápsulas, las ampollas para inyección y otras, en las cuales cada unidad de preparación contiene una dosis predeterminada de sustancia médica activa. Puede decirse que una de las mayores ventajas de esta forma de preparación es que la dosificación del medicamento está constituida o incorporada en la forma de dosificación. Naturalmente, esto plantea grandes exigencias por lo que se refiere a la mayor variación que se permite en el contenido de medicamento de las unidades de preparación independientes.

El otro grupo de medicamentos consiste en medicamentos no dosificados. Pertenecen a este grupo formas de dosificación como los ungüentos, las mezclas, los polvos, los granulados, los inyectables de gran volumen y otros. De tales formas de dosificación se extrae, en cada ocasión en la que se administra el medicamento, la cantidad correspondiente a la dosis requerida en un caso específico. La razón por la que se utilizan las formas no dosificadas es que, en muchos casos, no es posible predecir la cantidad de dosis exacta de la sustancia médica activa que se requiere para su administración al paciente.

La frontera entre los medicamentos dosificados y los no dosificados no está claramente definida. Así, es posible encontrar paquetes de medicamentos en dosis individuales y no dosificados.

Un problema frecuente de la administración de un medicamento es que la cantidad de dosis requerida para su administración a un cierto paciente es conocida, pero la elección de las dosis, en forma de tabletas o de cápsulas, por ejemplo, es relativamente limitada. Es frecuente que haya de romperse una tableta con el fin de dividir la dosis inicial en mitades o incluso en cuartos. A pesar de esta división de la dosis, puede quedar todavía incertidumbre con respecto a la precisión de la dosis, esto es, a la dosis eficaz más pequeña posible. Este problema no está limitado únicamente a preparaciones sólidas, esencialmente carentes de agua, sino que existe también la necesidad evidente de un ajuste exacto de una dosis de medicamento en una forma disuelta o dispersa.

Por medio de la presente invención, este inconveniente es ahora eliminado en gran medida.

Descripción general de la invención

La invención está basada en un nuevo principio para la dosificación de un medicamento. De acuerdo con la invención, un procedimiento para la dosificación de un medicamento está caracterizado según se describe en la reivindicación 1.

Preferiblemente, las unidades son transportadas desde el almacenamiento y suministradas al exterior para su dispensación en un movimiento esencialmente continuo, y el transporte es interrumpido una vez que se ha dispensado el número determinado de unidades. En una realización preferida de la invención, las unidades son transferidas desde el almacenamiento a unos espacios, cada uno de los cuales contiene una sola unidad, con lo que los espacios son desplazados para la dispensación de las unidades y el desplazamiento es interrumpido una vez que se ha transferido un número predeterminado de las unidades hasta los espacios y desplazado hasta la dispensación.

El documento EP-A2-0887066 se refiere a un aparato de conteo o cómputo de píldoras automático y de alta velocidad, que está diseñado de manera que evite que las píldoras se ensucien o rompan en el procedimiento de cómputo. No se menciona nada acerca de ningún cómputo separado de un cierto número de dosis parciales para constituir una dosis terapéutica predeterminada que se ha de administrar de forma subsiguiente a un único paciente, cual es la idea básica que subyace en la presente invención.

Descripción del dibujo

El dibujo que se acompaña, las Figuras 1 y 2, muestra vistas esquemáticas de una realización de un dispositivo para la puesta en práctica del procedimiento de acuerdo con la invención. La Figura 3 muestra en detalle un disco de dosificación para uso en el dispositivo.

Descripción detallada de la invención

Anteriormente, para la dosificación de un medicamento dado en una forma no dosificada, el procedimiento habitual venía siendo separar por pesada la cantidad de la sustancia médica activa que correspondía a la dosis que se había de proporcionar al paciente, tras lo cual esta cantidad de dosis pesada se dispensaba al paciente. La alternativa ha venido siendo separar por medición un cierto volumen de la sustancia médica activa que corresponde a la dosis requerida, y dispensar entonces este volumen de dosis al paciente. Cuando el paciente, en diferentes ocasiones, o cuando pacientes diferentes, uno tras otro, requiere o requieren dosis diferentes, esto ha venido causando dificultades a la hora de separar por pesada o separar por medición las diferentes cantidades de dosis y ha surgido un alto riesgo de errores y confusión.

De acuerdo con la presente invención, en primer lugar, el medicamento se divide en un cierto número de unidades o porciones de dosis parciales, cada una de las cuales contiene una cantidad determinada e igual de la sustancia médica activa. A continuación, se forma la cantidad de dosis requerida o dosis total, al juntar entre sí el número determinado de unidades que corresponde a la cantidad en peso de medicamento requerida para la dosis en cuestión, tras lo cual se dispensa. De esta forma, es, en este caso, el número de unidades lo que determina la cantidad de la dosis, y no una cantidad de peso o de volumen medida. Puesto que todas las unidades contienen la misma cantidad determinada de la sustancia médica activa, el número de unidades requerido para una dosis determinada es fácil de establecer. Debido al hecho de que las unidades (dosis parciales) contienen tan solo una pequeña cantidad de medicamento, se requieren, en consecuencia, varias unidades para obtener la dosis terapéutica total. Precisamente este hecho constatado constituye realmente la base de un posible ajuste fino de la dosis total en etapas pequeñas. Con la ayuda de un dispositivo de separación y suministro controlado por un contador, es posible extraer fácilmente del almacenamiento el número requerido de unidades y conducirlas a un dispositivo dispensador. Cuando se han de dispensar cantidades de dosis variables, es más fácil reajustar el contador que reajustar un dispositivo para la pesada o la medición.

Además, el cómputo y la dispensación de las unidades pueden llevarse a cabo en condiciones más higiénicas y seguras de acuerdo con la invención. A la hora de separar por pesada o medición una cierta cantidad en peso o en volumen de una sustancia en masa o a granel en forma de polvo, existe siempre un cierto riesgo de contaminación, derramamiento y formación de polvo. Este riesgo se elimina por completo por medio del procedimiento de acuerdo con la presente invención, en el que puede utilizarse un sistema esencialmente cerrado.

De esta forma, las unidades deberán contener tan solo una pequeña parte de la dosis total deseada y, preferiblemente, consisten en tabletas con un diámetro comprendido en el intervalo entre 1 y 13 mm. En los casos de tabletas con un diámetro comprendido en la parte superior del intervalo, el porcentaje en peso de la sustancia médica activa será normalmente muy pequeño. En consecuencia, si se utiliza una tableta más pequeña, el porcentaje en peso de la sustancia médica activa se incrementa. Con independencia del tamaño de la tableta, se haya implicada, a este respecto, una micro-dosis de medicamento en la tableta o una "tableta de micro-dosis". En una realización preferida, las unidades de medicamento consisten en pequeñas tabletas con un peso máximo de aproximadamente 20 mg, un diámetro comprendido en el intervalo entre 2 y 8 mm, y entonces, principalmente, entre 2 y 5 mm, y un espesor de aproximadamente 1,5 mm. La ventaja de utilizar tabletas pequeñas es que se obtiene un dispositivo que puede manejarse o gestionarse con mayor facilidad. En consecuencia, en la siguiente descripción, se expondrá fundamentalmente esta realización preferida con mayor detalle. Esto no implica, sin embargo, que se excluya en ningún modo el uso de tabletas más grandes. El factor decisivo es que contengan tan solo una parte de la dosis total final.

Las tabletas pequeñas que constituyen la realización preferida podrían denominarse también "micro-tabletas" y pueden fabricarse, de conformidad con las tabletas convencionales, por medio de métodos bien conocidos por una persona experta en la técnica. Las unidades, sin embargo, pueden también consistir, además de en tabletas, en otras unidades más pequeñas, sólidas y esencialmente carentes de agua, tales como partículas o píldoras, las cuales, de preferencia, deberán ser de un tamaño comprendido en el intervalo de entre 1 y 4 mm aproximadamente. Dichas partículas o píldoras pueden consistir en granos granulados a los que se ha conferido un tamaño milimétrico, fabricados, por ejemplo, por revestimiento de píldoras de azúcar inerte o por extrusión/conformación en esferas. Con independencia del tamaño escogido para las porciones o las unidades, sin embargo, deberá tenerse siempre como objetivo una distribución estrecha en cuanto al tamaño.

Así pues, con el uso de tabletas o píldoras que contienen una cantidad constante de la sustancia médica activa, puede ajustarse la dosis total exacta que se ha de administrar en una ocasión concreta, mediante la variación del número de unidades de medicamento, tales como micro-tabletas o píldoras. Si, por ejemplo, una micro-tableta contiene un promedio de 5 mg de sustancia médica activa, para administrar una dosis total de 100 mg se requieren, en consecuencia, 20 micro-tabletas. Al mismo tiempo, la dosis puede variarse en intervalos de 5 mg.

Generalmente, cada una de las unidades de medicamento contiene entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 2% del peso de la dosis total que se ha de administrar y dispensar. En consecuencia, esto implica que una dosis total consiste en entre aproximadamente 5 y 50 dosis parciales. Sin embargo, estos valores no son cruciales para la invención, sino que también son posibles valores situados fuera del intervalo establecido en lo anterior. Sin embargo, ha de observarse que las ventajas de la invención que implican el ajuste fino de la dosis total dispensada ya no se utilizarán en la misma medida si las dosis parciales contienen, cada una de ellas, una proporción sustancial de la dosis total. Por otra parte, si las dosis parciales contienen, cada una de ellas, una proporción muy pequeña de la dosis total, puede resultar problemático manejar el gran número de dosis parciales que se requieren para formar una dosis total.

El procedimiento de acuerdo con la invención no está limitado a ningún tipo específico de sustancia médica activa, sino que puede utilizarse para cualquier sustancia que pueda componerse o constituirse en la forma de porciones o unidades sólidas. Son de particular interés aquí los medicamentos en estado sólido, pero también pueden utilizarse medicamentos en estado líquido, en forma de soluciones, emulsiones y suspensiones. Pueden componerse o constituirse entonces los medicamentos en estado líquido como unidades en forma de cápsulas, tales como micro-cápsulas, o como un portador sólido en partículas, combinado con el medicamento. Es esencial el hecho de que las unidades producidas han de poder ajustarse de tal modo que todas ellas contengan una cantidad esencialmente igual de grande de sustancia médica activa.

Es de interés primordial utilizar dichos medicamentos que requieren una dosificación estrictamente individual, en los casos en que las ventajas de la invención se pondrán claramente de manifiesto. Por otra parte, son de interés los medicamentos con una estrecha ventana o margen terapéutico, es decir, los medicamentos para los que el intervalo entre una dosis eficaz y una dosis que causa efectos secundarios indeseables es particularmente estrecho. Como ejemplos no limitativos de medicamentos que pueden llegar a ser elecciones posibles pueden mencionarse la morfina y la L-dopamina.

Un dispositivo para aplicar el procedimiento de acuerdo con la invención (podría denominarse también "máquina de dosificación automática") habrá de poder ajustarse con el fin de suministrar un cierto número de unidades o porciones de medicamento, o dosis parciales, y puede realizarse en la práctica de diferentes maneras. Como demandas concomitantes que pueden realizarse para dicho dispositivo, pueden mencionarse las siguientes:

a) El dispositivo ha de tener la capacidad de mantener un suministro adecuado de unidades de medicamento (entre 100 y 10.000, por ejemplo) con el fin de no requerir un rellenado demasiado frecuente.

b) El dispositivo deberá ser reutilizable con una instalación para el rellenado adecuado con las unidades de medicamento.

c) Debe ser fácil ajustar y extraer el número de unidades de medicamento que se requiere. Son elecciones posibles aquí tanto una función mecánica como una función controlada electrónicamente.

d) Un dispositivo incluido para la dispensación deberá diseñarse de tal manera que las unidades de medicamento dispensadas sean recogidas en un receptáculo que el paciente puede utilizar para la ingestión del medicamento.

e) El dispositivo debe mantener unas condiciones higiénicas impecables. Así pues, ha de ser fácil de limpiar. Sin embargo, no se requieren por lo común condiciones de trabajo completamente asépticas.

En la siguiente descripción se describe con gran detalle, con referencia a los dibujos que se acompañan, un ejemplo de un dispositivo para poner en práctica el procedimiento de acuerdo con la invención. Este dispositivo no forma parte de la invención reivindicada.

La Figura 1 muestra una vista en corte esquemática de un dispositivo de dosificación y dispensación, y la Figura 2 muestra una vista en corte a lo largo de la línea II-II de la Figura 1. La Figura 3 muestra, en un detalle más cercano, el disco o cilindro rotativo que se utiliza para la dosificación.

El dispositivo comprende un alojamiento (1) dentro del cual tiene cabida un espacio de almacenamiento (2) para tabletas de un medicamento. A través de una unión (3), por ejemplo, una rosca de tornillo, el espacio de almacenamiento (2) puede unirse a un recipiente de medicamento (no mostrado) de un tipo estándar o convencional, por ejemplo, un recipiente de plástico. En su fondo, el espacio de almacenamiento está conformado a modo de embudo y se abre o desemboca en una ranura o canal (4) de un tamaño tal, que puede pasar una única unidad de una vez a través del canal. En la realización preferida de micro-tabletas, la ranura deberá ser, de esta forma, de aproximadamente 1,5 mm de anchura. Por otra parte, el recipiente de almacenamiento puede dotarse de dispositivos para la prevención del encabalgamiento de las unidades cuando son suministradas al exterior. Este tipo de dispositivos es bien conocido para la persona experta en la técnica.

La ranura (4) desemboca en un espacio (5) en el que se encuentra situado un disco o cilindro rotativo (6), que puede ser llevado a rotación, a través del eje (7), por medio del motor (8). El disco (6) está dotado de un cierto número de rebajes en su borde periférico, que se muestran en detalle ampliado en la Figura 3. Cada uno de los rebajes es de un tamaño tal, que sujeta una única unidad, tal como una micro-tableta. El espesor del disco (6) y las dimensiones del espacio (5) se ajustan también de manera que se haga esto posible.

El espacio (5) desemboca en un canal (9) de suministro al exterior, destinado a conducir al exterior las micro-tabletas hasta un recipiente de recogida (10), que puede consistir, por ejemplo, en una copa o cubeta de medicamento del tipo convencional, desde la cual el paciente puede ingerir la dosis de medicamento dispensada.

Durante su transporte hasta el recipiente de recogida (10), las micro-tabletas pasan por un sensor (11) que puede consistir, por ejemplo, en un fotodetector. El sensor (11) recibirá un impulso por parte de cada micro-tableta que pasa por él y está conectado a un contador (12) que puede ser ajustado de acuerdo con el número de unidades, tales como micro-tabletas, que se han de incluir en una dosis lista para ser utilizada. Una vez que ha pasado el número requerido por el sensor (11), el contador (12) suministrará una señal al motor (8), que será entonces detenido. Se ha suministrado entonces la dosis de medicamento ajustada al interior del recipiente de recogida (10). Tras la disposición de un nuevo recipiente de recogida (10) y la puesta a cero del contador (12), el dispositivo está listo para dispensar una nueva dosis. Con el reinicio del contador, puede ajustarse y dispensarse fácilmente otra dosis, diferente de la anterior.

Otra posibilidad de establecer el número de micro-tabletas que han sido dispensadas, consiste en contar el número de revoluciones del motor con la ayuda de un contador de revoluciones adecuados. Con el conocimiento del número de espacios existentes en el disco, es posible establecer fácilmente cuántas revoluciones efectúa el motor para el número requerido de tabletas que se han de dispensar. Una vez que se ha alcanzado este número de revoluciones, el contador proporcionará una señal, como en el caso anterior, de tal modo que el motor sea detenido.

De esta forma, durante el procedimiento de dispensación, las micro-tabletas serán transportadas por la rotación del disco (6) en un movimiento esencialmente continuo, y suministradas al exterior para su dispensación. Este transporte será interrumpido una vez que se haya dispensado el número de unidades establecido en el contador, y el sensor proporciona una señal referente a esto.

La Figura 2 muestra una vista en corte del dispositivo a lo largo de la línea II-II de la Figura 1, vista perpendicularmente a la vista de la Figura 1. Aquí, el alojamiento (1) se muestra con el espacio de almacenamiento (2) y la ranura o canal (4) en su fondo. Se pone también de manifiesto que el disco (6) con el eje (7) en el espacio (5) está dotado de unos rebajes (20) para la sujeción de una micro-tableta en cada rebaje. El espacio (5) se ha dimensionado de tal manera que une la pared interna al diámetro exterior del disco (8) con tan solo un pequeño espacio libre entre medias. De este modo, se encuentra encerrada de forma segura una micro-tableta en cada uno de los rebajes (20) y no puede abandonar el rebaje durante la rotación del disco, hasta que el rebaje queda situado enfrente de la abertura del canal de dispensación (9). Esta abertura está situada a una cierta distancia periférica de la ranura de alimentación (4), de tal modo que el disco rotativo (6), provisto de los rebajes (20), funcionará como un bloqueo contra la alimentación al exterior y evitará el suministro de más de una micro-tableta de una vez al interior del canal de dispensación.

La Figura 3 muestra una vista en planta del disco rotativo (6) provisto del eje (7). Se muestra claramente que el disco (6) está provisto, a lo largo de su contorno o periferia, de rebajes o muescas (20) que se encuentran, de preferencia, uniformemente distribuidas a lo largo de la periferia del disco. En la Figura, los rebajes se muestran con un diseño "suave" tal, que proporciona a la periferia del disco un aspecto "ondulado", si bien son también posibles otros diseños. Por ejemplo, las transiciones entre los rebajes y la periferia pueden ser más abruptas para hacer que el disco se parezca más a una rueda de engranaje. Una persona experta en la técnica puede establecer un diseño adecuado basándose en simples ensayos de rutina. Ha de apreciarse que los rebajes no deben ser diseñados de una manera que cree el riesgo de que las tabletas puedan ser aplastadas entre la periferia del disco (6) y la pared interior del espacio (5).

Un dispositivo del tipo que se muestra en la Figura ha resultado ser utilizable con gran ventaja para la dosificación y dispensación de medicamentos en la forma de unidades pequeñas, tales como micro-tabletas. Las unidades de medicamento con otras formas, tales como las píldoras, los gránulos o las micro-cápsulas, pueden requerir modificaciones del dispositivo, especialmente por lo que se refiere al diseño del disco rotativo o del cilindro (6). Dichas modificaciones, sin embargo, caen dentro de la competencia de una persona experta en la técnica.

Son también posibles otras realizaciones, en principio diferentes, del dispositivo. De esta forma, el dispositivo de dosificación puede estar constituido por un disco horizontal del tipo de carrusel con orificios pasantes uniformemente distribuidos cerca de la periferia. Estos orificios se han dimensionado, cada uno de ellos, de manera que sujetan, por ejemplo, una única micro-tableta o pastilla, y el disco está dispuesto de manera que se haga girar en pasos en torno a un eje vertical. Cuando el disco se hace girar un paso, la abertura inferior de un orificio se descubrirá con el fin de hacer que caiga una unidad desde este orificio hacia abajo, al interior de un recipiente de recogida. De forma simultánea, se llena otro orificio del disco, desde un recipiente de almacenamiento, con una única unidad que se aporta desde arriba. Las aberturas inferiores de los orificios se cierran por medio de un dispositivo de bloqueo en todas las posiciones, a excepción de aquélla desde la cual cae la unidad hacia abajo, al interior del recipiente de almacenamiento. Con ello, las unidades aportadas como relleno serán transportadas gradualmente a la posición desde la cual son dispensadas al interior del recipiente de recogida mediante el giro paso a paso del disco. Por medio de un sensor se determina el número de pasos o giros realizados por el disco, y el sensor, acoplado a un contador, proporcionará una señal para interrumpir el giro una vez que se haya dispensado el número requerido de unidades.

Con independencia del modo como está diseñado mecánicamente el dispositivo, éste está equipado, en la realización preferida, con un contador que tiene una ventana de presentación y un teclado. Por medio de éste, el usuario puede ajustar y leer la dosis requerida, y presionar a continuación un botón de "vaciado", con lo que se dispensará automáticamente la dosis requerida en un recipiente de recogida adecuado. Dicho dispositivo puede también instalarse con una disposición para el reajuste y el bloqueo de la dosis establecida, además de la puesta a cero de las funciones.

La construcción mecánica de un dispositivo de dosificación no se asocia a dificultad alguna para una persona experta en la técnica, una vez que esta persona ha captado la idea general de la invención y las realizaciones que se muestran. Tampoco presenta ninguna dificultad la selección de los materiales adecuados para la construcción.

Por medio de la presente invención se aporta un procedimiento que satisface un deseo largamente sentido de modificar de forma rápida y sencilla, así como realizar un ajuste fino de la dosis (la dosis efectiva más pequeña posible) de un medicamento para un paciente.

En la presente descripción se han ilustrado la invención y su funcionamiento con referencia a realizaciones y ejemplos específicos. Sin embargo, es obvio que éstos son meros ejemplos y no se pretende que limiten el ámbito de la invención. Es evidente para una persona experta en la técnica que son posibles otras diversas modificaciones y variantes dentro del ámbito de las presentes reivindicaciones de patente, y que la invención se encuentra limitada únicamente por éstas.

Claims (3)

1. Un procedimiento para la dosificación de un medicamento para su dispensación a un único paciente de una vez, caracterizado porque se utiliza un dispositivo con una función controlada mecánica o electrónicamente, en el cual se extraen desde un almacenamiento del medicamento un cierto número de unidades o dosis parciales igual de grandes, que consisten en tabletas o píldoras individuales, cada una de las cuales contiene una cantidad determinada, igualmente grande, de una sustancia médica activa y que, conjuntamente, constituyen una dosis terapéutica total predeterminada de dicha sustancia médica, de tal manera que cada una de dichas unidades o dosis parciales contiene desde aproximadamente el 20 por ciento hasta aproximadamente el 2 por ciento en peso de dicha dosis total terapéutica que se ha de administrar a dicho paciente individual en una única ocasión, y dichas unidades o dosis parciales se extraen del almacenamiento del dispositivo y son transportadas para su dispensación por medio de un movimiento esencialmente continuo dentro del dispositivo, de modo que dicho movimiento es interrumpido una vez que se han desplazado hasta la dispensación el número de unidades o dosis parciales que corresponden a la dosis terapéutica total predeterminada.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual las unidades procedentes del almacenamiento son transferidas a unos espacios, cada uno de los cuales contiene una única unidad, tras lo cual los espacios son desplazados hasta la dispensación de las unidades.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porque dichas tabletas tienen un diámetro comprendido en el intervalo entre 1 y 13 mm, preferiblemente, entonces, en el intervalo entre 2 y 8 mm, y de la forma más preferida, en el intervalo entre 2 y 5 mm, y dichas píldoras tienen un tamaño comprendido esencialmente en el intervalo entre 1 y 8 mm, y, preferiblemente, entonces, en el intervalo entre 1 y 4 mm.